CN1774238A - 治疗鼻窦炎的制剂和方法 - Google Patents

治疗鼻窦炎的制剂和方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1774238A
CN1774238A CNA200480010070XA CN200480010070A CN1774238A CN 1774238 A CN1774238 A CN 1774238A CN A200480010070X A CNA200480010070X A CN A200480010070XA CN 200480010070 A CN200480010070 A CN 200480010070A CN 1774238 A CN1774238 A CN 1774238A
Authority
CN
China
Prior art keywords
particle
steroid class
preparation
particle diameter
diameter less
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA200480010070XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN1774238B (zh
Inventor
I·查伍德里
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mailan Professional Co ltd
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US10/414,756 external-priority patent/US7811606B2/en
Priority claimed from US10/657,550 external-priority patent/US8912174B2/en
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of CN1774238A publication Critical patent/CN1774238A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1774238B publication Critical patent/CN1774238B/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
    • A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
    • A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
    • A61L2/0029—Radiation
    • A61L2/0035—Gamma radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions

Abstract

本发明涉及治疗或预防哺乳动物鼻窦炎的方法和制剂，包括真菌诱发的鼻窦炎。在一种实施方式中，本发明的制剂包含具有特定粒径分布特性的甾类抗炎剂。制剂还可以包含抗真菌剂、抗生素或抗病毒剂。

Description

治疗鼻窦炎的制剂和方法
I.相关申请
本申请是No.10/414,682和10/414,756申请的部分继续申请。这两份申请都是在2003年4月16日提交的。每一申请全文引用在此作为参考。
II.发明领域
本发明涉及治疗哺乳动物(例如人)鼻窦炎的制剂和方法，包括但不限于真菌诱发的鼻窦炎。本发明的制剂包含一种甾类成分，例如氟替卡松或倍氯米松，其中该甾类成分具有特定的粒径分布特性。制剂还可以包含抗生素、抗真菌剂或抗病毒剂，或其任意组合。尽管本发明的制剂可以采取任意形式，不过优选地它们是无菌的水性悬液或溶液，能够经由喷雾泵对鼻-鼻旁粘膜进行鼻内给药。而且，甾类成分可以单独或者与抗真菌剂、抗生素或抗病毒剂联合给药。
III.发明背景
鼻窦炎一般被描述为鼻腔和/或鼻窦的炎症，牵涉鼻粘膜。当炎症的迹象或症状持续8-12周或以上时，即被诊断为慢性鼻窦炎(CRS)。据估计七分之一美国人患有慢性鼻窦炎(CRS)。CRS的症状包括鼻塞、嗅觉丧失、鼻或鼻后溢液、鼻充血和面部疼痛/压迫(通常在病患窦区)。
CRS降低正常的身体与社会功能，CRS患者通常生活质量全面下降。而且，CRS经常与其他共同致病性病症有关，例如哮喘、湿疹和其他媒介。在CRS患者中有20-35％见有哮喘，在中度至重度哮喘患者中有高达75％见有CRS。
现在已知鼻窦炎可以由粘液中的真菌所致。相信有些人对某些见于大多数(如果不是全部)人体粘液中的真菌产生免疫应答。这种免疫应答导致活化的白细胞、即嗜曙红细胞进入粘液。活化的嗜曙红细胞向粘液中释放重要的碱性毒性蛋白，攻击和杀死真菌，但是也损伤鼻与窦粘膜。重要的碱性蛋白也损伤上皮，这允许细菌感染组织。
真菌诱发的鼻窦炎中有一种类型是变应性真菌性鼻窦炎(AFS)。AFS一般被诊断为：(1)鼻息肉的存在；(2)变应性粘蛋白；(3)CT扫描证明有CRS；(4)真菌培养物或组织学阳性；和/或(5)病史、皮试或血清学证明有对真菌的变态反应。AFS经常引起CRS或者与CRS有关。
目前对真菌诱发鼻窦炎的治疗包括抗真菌药物治疗，以除去抗原负担。也可以应用局部或全身性皮质甾类来控制与CRS有关的粘膜组织炎症。这种炎症被认为归因于与CRS有关的组织与骨破坏。最近，已经发现具有特定粒径分布特性的甾类抗炎剂、例如丙酸氟替卡松(FP)和二丙酸倍氯米松(BDP)当鼻内给药时提供增加了的生物利用度、增加了的功效和/或延长了的治疗效果。
CRS还可能以鼻窦(鼻-鼻旁区)的慢性细菌感染为特征或者与之有关，这经常重叠于自我永存的、嗜曙红细胞-富集的鼻窦炎性过程之上。目前，抗生素疗法适用于治疗和消除与CRS有关的细菌感染长达六周或以上。
IV.发明概述
本发明一般涉及治疗哺乳动物(例如人)鼻窦炎的制剂和方法，包括但不限于真菌诱发的鼻窦炎。在一种实施方式中，本发明的制剂包含一种甾类，单独或者与抗真菌剂或抗生素的组合。相信用抗真菌剂治疗患者将足以降低患者粘液中的真菌生物水平，以便鼻窦炎的一种或多种症状得以防止进展、或者减轻、或者防止恶化。
在一种实施方式中，该制剂包含约4mg至约30mg的抗真菌剂两性霉素β。在替代实施方式中，本发明的制剂包含约20至约70mg的抗真菌剂氟康唑或伊曲康唑。
本发明也基于这样的领悟，当患者或个体第一次寻求医师的帮助时或者到开始治疗之时，他或她可能已经发展有鼻窦炎、可能为CRS的一种或多种症状。因而，也将有益的是为患者提供一种抗炎甾类，以治疗与鼻窦炎有关的粘膜组织炎症，因为这类炎症可能引起或者归因于鼻-鼻旁区中的组织与骨破坏。
最近已经发现某些具有特定粒径分布特性的甾类抗炎剂当鼻内给药时提供增加了的生物利用度、增加了的功效或延长了的治疗效果。在一种实施方式中，本发明的制剂包含约25至约400mcg甾类抗炎剂，包括但不限于氟替卡松或其药学上可接受的衍生物，具有下列粒径分布特性：约10％的药物物质粒子具有约0.90微米的粒径；约25％的药物物质粒子具有小于1.6微米的粒径；约50％的药物物质粒子具有小于3.2微米的粒径；约75％的药物物质粒子具有小于6.10微米的粒径；约90％的药物物质粒子具有小于10.0微米的粒径。
在替代实施方式中，本发明的制剂包含约0.2至约3mg的甾类抗炎剂倍氯米松或其药学上可接受的衍生物，具有下列粒径分布特性：约10％的药物物质粒子具有约0.75微米的粒径；约25％的药物物质粒子具有小于1.5微米的粒径；约50％的药物物质粒子具有小于2.0微米的粒径；约75％的药物物质粒子具有小于3.5微米的粒径；约90％的药物物质粒子具有小于5.0微米的粒径；大于90％或约100％的药物物质粒子具有小于10微米的粒径。
在很多情形中，真菌诱发的鼻窦炎可能伴有鼻-鼻旁粘膜的细菌感染或者与之有关。在一种实施方式中，本发明的制剂包含抗生素。在替代实施方式中，该制剂包含约1至约800mg的抗生素硫酸新霉素。
本发明的制剂可以是使制剂与鼻-鼻旁粘膜直接接触的剂型。在一种实施方式中，该制剂是无菌的水性溶液或悬液。在替代实施方式中，制剂位于计量剂量喷雾泵中。
本发明也一般涉及治疗鼻窦炎的方法，包括真菌诱发的鼻窦炎。在一种替代实施方式中，可以向患有鼻窦炎的个体给以本发明的甾类成分，单独或者与抗真菌剂、抗生素或抗病毒剂的组合或结合。例如，甾类成分的给药可以独立于抗真菌剂或抗生素，或者每一这些成分的给药可以是同时(例如在单一制剂中)或单独、并行、先后或随后，相对于彼此而言，或者它们的任意组合。
V.发明的详细说明
本发明涉及治疗个体鼻窦炎的一种或多种症状的制剂。鼻窦炎发生在鼻-鼻旁区。鼻窦炎的症状非限制性地包括面部疼痛、压迫和/或发胀；嗅觉丧失；鼻塞或不通；鼻或鼻旁溢液；鼻溢；嗅觉减退/ansomnia；发热；头痛；口臭；疲劳；牙痛；咳嗽；和耳朵疼痛、压迫和/或发胀。检查后，稠粘液的存在或者鼻或鼻旁被粘液或息肉阻塞的肉眼所见经常提示有鼻窦炎症。
鼻息肉也可能与鼻窦炎有关或者是其指征。鼻息肉是鼻-鼻旁粘膜的向外生长，通常是光滑的、胶状的、半透明的、圆形或梨形的和暗淡的。一般而言，鼻息肉位于鼻的侧壁，通常在中鼻道中或者沿着中上鼻甲。大多数鼻息肉来自筛骨窦，但是有些息肉来源于上颌蝶窦。鼻息肉团块主要由水肿液组成，含有稀疏的纤维细胞和一些粘液腺。鼻与鼻旁息肉的表面上皮一般显露鳞状组织转化。嗜曙红细胞通常在息肉中适量至大量存在，现在已知鼻息肉液含有大于正常浓度的IgA、IgE、IgG和IgM抗体，以及异常高浓度的IL-5，这是一种对嗜曙红细胞活化和存活有贡献的细胞因子。
可以理解，本发明的范围涉及治疗鼻窦炎，包括但不限于任意鼻窦炎症，包括但不限于急性、亚急性、复发性急性与慢性鼻窦炎，并且可能伴有粘膜中的真菌、病毒或微生物、被它们恶化、与它们有关或者由它们导致(在完全或部分程度上)。例如，鼻窦炎可以包括真菌诱发的鼻窦炎，例如由对粘膜真菌或其他微生物的免疫应答所致。在一种替代实施方式中，真菌诱发的鼻窦炎是变应性真菌性鼻窦炎或AFS。
制剂
在一种可供选择的实施方式中，本发明涉及治疗鼻窦炎的制剂。在一种实施方式中，制剂包含甾类抗炎剂，单独或者与抗真菌剂、抗生素或抗病毒剂的组合。本文所用的治疗表示预防、防止或改善鼻窦炎或与之有关的一种或多种症状，或者任意有益地改变鼻窦炎或与之有关的一种或多种症状或者防止恶化的方式。本文所用的改善表示任意减轻鼻窦炎的一种或多种症状，包括但不限于真菌诱发的鼻窦炎，无论永久或暂时的，持续或临时的。
抗真菌剂
用于本文的抗真菌剂包括任意有效治疗鼻窦炎的成分，包括真菌诱发的鼻窦炎。优选地，该制剂的抗真菌剂减少真菌生物在粘液中的存在至这样一种水平，以便减轻与真菌诱发鼻窦炎有关的特有炎性反应和所致损伤，无论永久或暂时的，持续或临时的，或者终止、治疗或预防之。
例如，在本发明的一种可供选择的实施方式中，用于本文的抗真菌剂可以包括任意预防真菌生物生长或杀死真菌生物的成分，例如抗真菌的多烯大环内酯、四烯大环内酯、五烯大环内酯、氟化嘧啶、咪唑、三唑、吡咯、卤化酚醚、硫代氨基甲酸酯和烯丙基胺等等。另外，抗真菌剂可以是篡改真菌细胞壁组分或充当甾醇抑制剂的成分。本发明范围内的具体抗真菌剂非限制性地包括两性霉素β、氟胞嘧啶、酮康唑、米康唑、伊曲康唑、氟康唑、灰黄霉素、克霉唑、益康唑、特康唑、布康唑、奥昔康唑、硫康唑、沙康唑、voriconazole、环吡酮胺、卤普罗近、托萘酯、萘替芬、制霉菌素、那他霉素、盐酸特比萘芬、吗啉、十一碳烯酸布替萘芬、Whitefield软膏、丙酸和辛酸以及能够利用本领域熟知的方法鉴别为抗真菌剂的那些成分。优选地，该制剂的抗真菌剂是两性霉素β或氟康唑。
注意到特定的患者可能具备充当病原因素的真菌生物，它耐受于特定的抗真菌剂。在这样一种情况下，本发明的实施方式牵涉用有效的抗真菌剂(例如防止充当病原因素的真菌生物生长或者杀死该真菌生物的抗真菌剂)治疗该患者。利用本领域已知的收集和培养方法可以鉴别这类充当病原因素的真菌生物。
在一种可供选择的实施方式中，本发明的制剂可以包含任意量的抗真菌剂，只要减少、预防或消除真菌诱发鼻窦炎或者与之有关的一种或多种症状，而不产生显著的毒性。在一种实施方式中，有效量可以是任意大于或等于存在于特定个体粘液中的真菌生物或隔离种群的最低抑制浓度(MIC)，在给药后不会对个体诱发显著的毒性。有些抗真菌剂可能具有相对大的有效浓度范围，而其他可能具有相对窄的有效浓度范围。另外，有效量可以因具体真菌生物或隔离种群而异，因为某些生物和隔离种群或多或少敏感于特定的抗真菌剂。利用普遍可用的或容易查明的信息可以确定个别抗真菌剂的这类有效量，这些信息涉及抗真菌有效浓度、动物毒性浓度和组织渗透性比率。
例如，无毒的抗真菌剂通常可以按任意在粘液内表现抗真菌活性的量直接或间接给药。另外，不渗透粘膜上皮的抗真菌剂通常可以按任意在粘液内表现抗真菌活性的量直接给药至粘液。利用本文所提供的信息，也可以借助常规体外或体内实验法确定这类有效量。例如，真菌诱发鼻窦炎患者可以接受抗真菌剂的直接给药，给药量接近于从体外分析计算的MIC。如果患者不能响应，那么可以增加给药量，例如十倍。接受这种更高的浓度后，可以监测患者对治疗和毒性症状的响应性，再相应地进行调节。
在一种实施方式中，该制剂包含约0.01ng至约1000mg每kg哺乳动物体重每次给药的制剂，其中制剂是直接给药至鼻-鼻旁粘膜的。特别适合于给药的抗真菌剂是伊曲康唑、酮康唑或voriconazole。voriconazole的MIC值从约0.003μg/mL至约4μg/mL不等，这依赖于所测试的具体真菌生物或隔离种群。就氟康唑而言，MIC值从约0.25μg/mL至大于约64μg/mL不等。
有多种因素可以影响抗真菌剂在本文所提供的制剂中的实际含量。例如，制剂的给药频率、治疗的持续时间、其他抗真菌剂的组合、给药的部位、炎症的程度和治疗区域的解剖构造可能需要增加或减少抗真菌剂在该制剂中的实际含量。
表1列举本发明抗真菌剂的优选范围和剂量。
                                表1
                            抗真菌剂和剂量
通用名   商标名   类别   优选范围   更优选范围   最优选范围   最优选剂量
两性霉素β   Fungizone   抗真菌剂   0.5-150mg   4-30mg   7.5-15mg   10mg Q12H
氟康唑   Diflucan   抗真菌剂   0.5-150mg   20-70mg   25-50mg   10mg Q12H
伊曲康唑   Sporanox   抗真菌剂   0.5-150mg   20-70mg   25-50mg   30mg Q12H
甾类抗炎剂
用于本文的甾类抗炎剂包括氟替卡松、倍氯米松及其药学上可接受的衍生物和它们的任意组合。本文所用的药学上可接受的衍生物包括其任意的盐、酯、烯醇醚、烯醇酯、酸、碱、溶剂化物或水合物。本领域技术人员利用已知用于这类衍生化的方法可以制备这类衍生物。
在一种替代实施方式中，甾类抗炎剂具有特定的粒径分布特性。本文所用的粒径表示由本领域技术人员熟知的常规粒径测量技术所测量的平均粒径，例如沉降场流分级法、光子关联能谱法或环形离心法等等。
氟替卡松
优选地，该制剂的鼻内甾类是丙酸氟替卡松。丙酸氟替卡松是一种合成的皮质甾类，实验式为C25H31F3O5S。它的化学名为S-(氟甲基)6α，9-二氟-11β，17-二羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸酯17-丙酸盐。丙酸氟替卡松为白色至灰白色粉末，分子量为500.6；特别不溶于水，可自由溶于二甲基亚砜和二甲基甲酰胺，微溶于甲醇和95％乙醇。
在一种实施方式中，本发明的制剂可以包含具有下列粒径分布特性的皮质甾类抗炎剂(例如丙酸氟替卡松)：约10％或以下的甾类粒子具有小于0.90微米的粒径；约25％或以下的甾类粒子具有小于1.6微米的粒径；约50％或以下的甾类粒子具有小于3.2微米的粒径；约75％或以下的甾类粒子具有小于6.10微米的粒径；约90％或以下的甾类粒子具有小于10微米的粒径。
在可供选择的实施方式中，本发明的制剂包含具有下列粒径分布行为的甾类抗炎剂：约10％的甾类粒子具有小于0.70微米的粒径；约25％的甾类粒子具有小于1.30微米的粒径；约50％的甾类粒子具有小于2.5微米的粒径；约75％的甾类粒子具有小于4.0微米的粒径；约90％的甾类粒子具有小于6.0微米的粒径；大于90％或约100％的甾类粒子具有小于10微米的粒径。优选地，该甾类是丙酸氟替卡松。
在一种优选的实施方式中，本发明的制剂包含具有下列粒径分布行为的甾类：约10％的甾类粒子具有小于0.50微米的粒径；约25％的甾类粒子具有小于0.90微米的粒径；约50％的甾类粒子具有小于1.7微米的粒径；约75％的甾类粒子具有小于3.5微米的粒径；约90％的甾类粒子具有小于5.5微米的粒径。
在另一种可供选择的实施方式中，大于90％或约100％的甾类粒子具有小于15微米的粒径，优选小于10微米，更优选小于8微米，最优选小于7微米。
倍氯米松
也优选地，该制剂的甾类抗炎剂是二丙酸倍氯米松或其一水合物。二丙酸倍氯米松的化学名为9-氯-11b，17，21-三羟基-16b-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮17，21-二丙酸盐。该化合物可以是白色粉末，分子量为521.25；仅微溶于水(Physicians’Desk Reference，RTM)，易溶于氯仿，自由溶于丙酮和醇。
本发明的制剂可以包含具有下列粒径分布行为的甾类抗炎剂(例如二丙酸倍氯米松)：约10％或以下的甾类粒子具有小于0.75微米的粒径；约25％或以下的甾类粒子具有小于1.5微米的粒径；约50％或以下的甾类粒子具有小于2.0微米的粒径；约75％或以下的甾类粒子具有小于3.5微米的粒径；约90％或以下的甾类粒子具有小于5.0微米的粒径；大于90％或约100％的甾类粒子具有小于10微米的粒径。
在可供选择的实施方式中，本发明的制剂包含具有下列粒径分布行为的甾类抗炎剂：约10％的甾类粒子具有小于0.35微米的粒径；约25％的甾类粒子具有小于0.70微米的粒径；约50％的甾类粒子具有小于1.25微米的粒径；约75％的甾类粒子具有小于2.0微米的粒径；约90％的甾类粒子具有小于3.0微米的粒径；大于90％或约100％的甾类粒子具有小于6.5微米的粒径。优选地，该甾类是二丙酸倍氯米松。
在一种优选的实施方式中，本发明的制剂包含具有下列粒径分布行为的甾类抗炎剂：约10％的甾类粒子具有小于0.40微米的粒径；约25％的甾类粒子具有小于0.70微米的粒径；约50％的甾类粒子具有小于1.3微米的粒径；约75％的甾类粒子具有小于2.0微米的粒径；约90％的甾类粒子具有小于3.0微米的粒径；大于90％或约100％的甾类粒子具有小于6.0微米的粒径。
在另一种可供选择的实施方式中，本发明的制剂包含具有下列粒径分布行为的甾类抗炎剂：约10％的甾类粒子具有小于0.60微米的粒径；约25％的甾类粒子具有小于0.90微米的粒径；约50％的甾类粒子具有小于1.5微米的粒径；约75％的甾类粒子具有小于2.5微米的粒径；约90％的甾类粒子具有小于3.5微米的粒径；大于90％或约100％的甾类粒子具有小于6.0微米的粒径。
在另一种可供选择的实施方式中，大于90％或约100％的甾类粒子具有小于15微米的粒径，优选小于10微米，更优选小于8微米，最优选小于7微米。在另一种优选的实施方式中，大于90％或约100％的甾类粒子具有4与7微米之间或5与6微米之间的粒径。在另一种实施方式中，大于90％或约100％的甾类粒子具有小于10微米的粒径，优选小于7微米、小于6微米、小于5微米或小于4微米。
提供根据本发明的甾类抗炎剂相信是一种更有效的向鼻-鼻旁区提供药物治疗的途径，由此增加甾类的生物利用度和功效。可以理解，每一No.10/414,682和10/414,756申请所述粒径分布特性可以适合于本文所述的任意抗炎剂。优选的抗炎剂是氟替卡松和倍氯米松。而且，这些申请所述剂量也可以适用于本发明。每一这些申请全文引用在此作为参考。
另外，本发明的制剂可以包含氟替卡松或倍氯米松单独或者与一种或多种其他甾类抗炎剂的组合。用于本文的甾类抗炎剂的实例包括但不限于倍他米松、曲安西龙、地塞米松、泼尼松、莫米松、氟尼缩松和布地奈德。其他用于本文的抗炎剂列在下表2中。
                                  表2
                            甾类抗炎剂和剂量
  通用名   商标名   类别   优选范围   更优选范围   最优选范围   最优选剂量
  乙酰半胱氨酸   MucomistMucosil   粘液溶解剂   125-500mg   150-450mg   200-400mg   300mg Q12H
  阿米卡星   Amikin   氨基葡萄糖苷   50-500mg   75-300mg   100-200mg   166mg Q8-12H
  两性霉素   Fungizone   抗真菌剂   2.5-45mg   4-30mg   7.5-15mg   10mg Q12H
  阿托品   抗胆碱能剂   10-700mcg   25-400mcg   75-30mcg   200mcg Q12H
  氮斯汀   Astelin   抗组胺剂   137-1096mcg   204-822mcg   382-616mcg   411mcg Q12H
  阿奇霉素   Zithromax   大环内酯   50-400mg   75-300mg   150-200mg   167mg Q12H
  氨曲南   Azactam   单内酰胺   250-1000mg   300-900mg   475-750mg   450mg Q8H
  倍氯米松   VancerilBeclovent   甾类抗炎剂   0.1-4mg   0.2-3mg   0.2-2mg   0.8mg Q12H
  倍他米松   Celestone   甾类抗炎剂   0.1-4mg   0.2-3mg   0.2-2mg   0.8mg Q12H
  头孢唑林   Ancef，Kefzol   头孢菌素(I代)   250-1000mg   300-900mg   575-700mg   650mg Q8H
  头孢吡肟   Maxipime   头孢菌素(IV代)   125-1000mg   200-900mg   575-700mg   650mg Q12H
  头孢尼西   Moniacid   头孢菌素(II代)   250-1000mg   300-900mg   575-700mg   600mg Q24H
  头孢派酮   Cefobid   头孢菌素(III代)   250-1000mg   300-900mg   575-700mg   600mg Q12H
  头孢噻肟   Claforan   头孢菌素(III代)   250-1000mg   300-900mg   575-700mg   600mg Q8-12H
  头孢替坦   Cefotan   头孢菌素(头霉素)   250-1000mg   300-900mg   575-700mg   600mg Q8-12H
  头孢西丁   Mefoxin   头孢菌素(头霉素)   250-1000mg   300-900mg   575-700mg   600mg Q12H
  头孢他啶   Fortaz，Ceptaz   头孢菌素(III代)   250-1000mg   300-900mg   475-750mg   550mg Q12H
  头孢唑肟   Cefizox   头孢菌素(III代)   250-1000mg   300-900mg   575-700mg   600mg Q8-12H
  头孢曲松   Rocephin   头孢菌素(III代)   250-1000mg   300-900mg   575-700mg   650mg Q12H
  头孢呋辛   Ceftin   头孢菌素(II代)   100-600mg   200-520mg   250-400mg   285mg Q8H
  头孢匹林   Cefadyl   头孢菌素(I代)   250-1000mg   300-900mg   575-700mg   650mg Q12H
  环丙沙星   Cipro   喹诺酮   25-200mg   50-175mg   75-110mg   90mg Q12H
  克林霉素   Cleocin   林可链霉酰胺   50-600mg   75-500mg   125-300mg   225mg Q12H
  色甘酸钠   Intal/Nasalcrom   肥大细胞稳定剂   5-100mg   7.5-75mg   10-50mg   20mg Q12H
  地塞米松   Decadron   甾类抗炎剂   0.1-4mg   0.2-3mg   0.2-2mg   0.8mg Q12H
  阿法链道酶   Pulmozyme   粘液溶解剂   0.5-5mg   1-4mg   2-3mg   1.5mg Q12H
  多西环素   Vibramycin   四环素   10-100mg   15-80mg   25-65mg   27mg Q12H
  乳糖酸红霉素   Erythrocin   大环内酯   50-600mg   60-350mg   100-300mg   150mg Q8H
  氟康唑   Diflucan   抗真菌剂   12.5-150mg   20-70mg   25-50mg   30mg Q12H
  氟尼缩松   AerobidNasalide   甾类抗炎剂   0.1-4mg   0.2-3mg   0.2-2mg   0.8mg Q12H
  氟比洛芬   Ocufen   非甾类抗炎剂   0.01-2mg   0.05-1mg   0.1-0.5mg   0.15mg Q12H
  氟替卡松  Flonase   甾类抗炎剂   10-700mcg   25-400mcg   75-300mcg   200mcg Q24H
  庆大霉素  Garamycin   氨基苷   10-200mg   30-150mg   80-120mg   95mg Q8-12H
  布洛芬  Motrin   非甾类抗炎剂   25-400mg   30-300mg   50-150mg   100mg Q12H
  异丙托品  Atrovent   抗胆碱能剂   10-700mcg   25-400mcg   75-300mcg   200mcg Q12H
  伊曲康唑  Sporanox   抗真菌剂   12.5-150mg   20-70mg   25-50mg   30mg Q12H
  酮咯酸  Acular   非甾类抗炎剂   0.05-4mg   0.1-2mg   0.3-1mg   0.5mg Q12H
  左氧氟沙星  Levaquin   喹诺酮   40-200mg   50-150mg   60-80mg   70mg Q12H
  Linezolid  Zyvox   多种抗菌剂   50-600mg   75-450mg   100-300ng   200mg Q12H
  氯雷他定  Claritin   抗组胺剂   0.5-10mg   1-7.5mg   1-5mg   2mg Q12H
  美罗培南  Merrin   卡巴培南   200-75mg   250-700mg   300-500mg   33mg Q8H
  美洛西林  Mezlin   青霉素   300-1500mg   375-1000mg   750-950mg   833mg Q6H
  咪康唑  Monistat   抗真菌剂   12.5-300mg   30-200mg   50-100mg   60mg Q12H
  Montelukast  Singulair   抗白三烯剂   0.5-15mg   2-25mg   3-15mg   10mg Q12H
  莫匹罗星  Bactroban   抗菌剂   1-25mg   1.5-20mg   2-15mg   10mg Q6-8H
  萘夫西林  Unipen   青霉素   250-1000mg   300-900mg   575-700mg   600mg Q8H
  奈多罗米  Tilade   肥大细胞稳定剂   1-25mg   3-15mg   5-12mg   7mg Q12H
  氧氟沙星  Floxin   喹诺酮   25-200mg   50-175mg   75-110mg   90mg Q12H
  苯唑西林  Prostaphin   青霉素   250-1000mg   300-900mg   575-700mg   600mg Q8H
  羟甲唑林  Afrin   减充血剂   0.05-0.5mg   0.075-0.4mg   0.1-0.3mg   0.2mg Q12H
  去氧肾上腺素  Neo-Synephine   减充血剂   5-50mg   10-35mg   15-20mg   10mg Q12H
  哌拉西林  Pipracil   青霉素   100-1000mg   125-750mg   250-600mg   460mg Q6H
  碘化钾   防腐剂   30-200mg   40-150mg   50-80mg   60mg Q12H
  利福平  Rifadin   多种   500-5000mg   1000-4000mg   1500-3500mg   2250mg Q12H
  牛磺罗定  Taurolidine   非抗生素抗微生物剂   5-200mg   20-150mg   40-120mg   80mg Q12H
  四氢唑林  Tizine   减充血剂   0.05-0.5mg   0.06-0.4mg   0.1-0.3mg   0.15mg Q12H
  替卡西林+克拉维酸  Timentin   青霉素   500-5000mg   1000-4000mg   1500-3500mg   2250mg Q6-8H
  妥布霉素  Nebcin   氨基苷   10-200mg   30-150mg   80-120mg   95mg Q8-12H
  曲安西龙  AsthmacorAristocort   甾类抗炎剂   0.05-3mg   0.2-2.5mg   0.5-2mg   0.6mg Q12H
  万古霉素  Vancocin   多种抗生素   50-400mg   75-325mg   125-250mg   166mg Q6-8H
  赛洛唑啉  Otrivin   减充血剂   0.05-0.4mg   0.075-0.3mg   0.1-0.2mg   0.125mg Q12H
  Zafirlukast  Accolate   抗白三烯剂   2-60mg   4-50mg   6-30mg   20mg Q12H
抗生素
本发明的制剂可以进一步包含抗生素。另外，由于有一种以上的细菌生物可能与鼻-鼻旁区的细菌感染有关，该制剂可以包含广谱抗生素，例如阿莫西林、红霉素或头孢羟氨苄。作为替代选择，也可以使用具有不同活性谱的抗菌剂组合。用于本发明的抗生素的实例如表3所示。
                                                表3
                                            抗生素和剂量
  通用名   商标名   类别   优选范围   更优选范围   最优选范围   最优选剂量
  阿米卡星   Amikin   氨基苷   1-800mg   5-500mg   50-300mg   150mg Q8H
  阿奇霉素   Zithromax   大环内酯   25-400mg   75-300mg   150-200mg   167mg Q12H
  氨曲南   Azactam   单内酰胺   150-1000mg   300-900mg   475-750mg   450mg Q8H
  头孢唑林   Ancef，Kefzol   头孢菌素(I代)   150-1000mg   300-900mg   575-700mg   650mg Q8H
  头孢吡肟   Maxipime   头孢菌素(IV代)   75-1000mg   200-900mg   575-700mg   650mg Q12H
  头孢尼西   Moniacid   头孢菌素(II代)   150-1000mg   300-900mg   575-700mg   600mg Q24H
  头孢派酮   Cefobid   头孢菌素(III代)   150-1000mg   300-900mg   575-700mg   600mg Q12H
  头孢噻肟   Claforan   头孢菌素(III代)   150-1000mg   300-900mg   575-700mg   600mg Q8-12H
  头孢替坦   Cefotetan   头孢菌素(头霉素)   150-1000mg   300-900mg   575-700mg   600mg Q8-12H
  头孢西丁   Mefoxin   头孢菌素(头霉素)   150-1000mg   300-900mg   575-700mg   600mg Q12H
  头孢他啶   Fortaz，Ceptaz   头孢菌素(III代)   150-1000mg   300-900mg   475-750mg   550mg Q12H
  头孢唑肟   Cefizox   头孢菌素(III代)   150-1000mg   300-900mg   575-700mg   600mg Q8-12H
  头孢曲松   Rocephin   头孢菌素(III代)   150-1000mg   300-900mg   575-700mg   650mg Q12H
  头孢呋辛   Ceftin   头孢菌素(II代)   50-600mg   200-520mg   250-400mg   285mg Q8H
  头孢匹林   Cefadyl   头孢菌素(I代)   150-1000mg   300-900mg   575-700mg   650mg Q12H
  环丙沙星   Cipro   喹诺酮   15-200mg   50-175mg   750110mg   90mg Q12H
  克林霉素   Cleocin   林可链霉酰胺   25-600mg   75-500mg   125-300mg   225mg Q12H
  多西环素   Vibramycin   四环素   10-100mg   15-80mg   25-65mg   27mg Q12H
  乳糖酸红霉素   Erythrocin   大环内酯   25-600mg   60-350mg   100-300mg   150mg Q8H
  庆大霉素   Garamycin   氨基苷   1-800mg   5-500mg   50-300mg   150mg Q8H
  卡那霉素   Kantrex   氨基苷   1-800mg   5-500mg   50-300mg   150mg Q8H
  Linezolid   Zyvox   多种抗菌剂   25-600mg   75-450mg   100-300ng   200mg Q12H
  美洛西林   Mezlin   青霉素   100-1500mg   375-1000mg   750-950mg   833mg Q6H
  莫匹罗星   Bactroban   抗菌剂   1-25mg   1.5-20mg   2-15mg   10mg Q6-8H
  萘夫西林   Unipen   青霉素   150-1000mg   300-900mg   575-700mg   600mg Q8H
  奈替米星   Netromycin   氨基苷   1-800mg   5-500mg   50-300mg   150mg Q8H
  新霉素   Mycifradin   氨基苷   1-800mg   5-500mg   50-300mg   150mg Q8H
  苯唑西林   Prostaphin   青霉素   150-1000mg   300-900mg   575-700mg   600mg Q8H
  巴龙霉素   Humatin   氨基苷   1-800mg   5-500mg   50-300mg   150mg Q8H
  哌拉西林   Pipracil   青霉素   50-1000mg   125-750mg   250-600mg   460mg Q6H
  链霉素   氨基苷   1-800mg   5-500mg   50-300mg   150mg Q8H
  替卡西林+克拉维酸   Timentin   青霉素   200-5000mg   1000-4000mg   1500-3500mg   2250mg Q6-8H
  妥布霉素   氨基苷   1-800mg   5-500mg   50-300mg   150mg Q8H
  万古霉素   Vancocin   多种抗生素   25-400mg   75-325mg   125.250mg   166mg Q6-8H
抗病毒剂
本发明的制剂可以包含治疗有效量的一种或多种抗病毒剂。这些药物可以与本发明甾类药物单独或同时给药。抗病毒剂可以包括阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、依度尿苷、更昔洛韦、膦甲酸、cidovir(vistide)、Vitrasert、Formivirsen、HPMPA(9-(3-羟基-2-膦酰甲氧基丙基)腺嘌呤)、PMEA(9-(2-膦酰甲氧基乙基)腺嘌呤)、HPMPG(9-(3-羟基-2-(膦酰甲氧基)丙基)鸟嘌呤)、PMEG(9-[2-(膦酰甲氧基)乙基]鸟嘌呤)、HPMPC(1-(2-膦酰甲氧基-3-羟基丙基)-胞嘧啶)、利巴韦林、EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲胺)、pyrazofurin(3-[β-D-呋喃核糖基]-4-羟基吡唑-5-酰胺)、3-Deazaguanine、GR-92938X(1-β-D-呋喃核糖基吡唑-3，4-二酰胺)、LY253963(1，3，4-噻二唑-2-基-氰酰胺)、RD3-0028(1，4-二氢-2，3-苯并二硫杂环己烯)、CL387626(4，4’-双[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-双(2-氨甲酰基乙基)磺基亚氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基联苯-2，2’-二磺酸二钠盐)、BABIM(双[5-脒基-2-苯并咪唑基]甲烷)和NIH351。
本文所述成分的其他适合剂量和治疗方法描述在US2001/0006944A1中，公开日2001年7月5日，全文引用在此作为参考。
其他组分
本发明的制剂可以是任意剂型，只要制剂对哺乳动物给药的量、频率和持续时间能够有效预防、减少或消除与鼻窦炎有关的一种或多种症状，包括真菌诱发的鼻窦炎。例如，本发明范围内的制剂可以是固体、液体和/或气雾剂的形式，非限制性地包括粉剂、结晶物、凝胶糊剂、软膏剂、油膏剂、霜剂、溶液、悬液、半液体、喷射剂(spray)、喷雾剂(nebulae)、雾剂、雾化蒸汽、酊剂、丸剂、胶囊剂、片剂和胶帽剂(gelcap)。另外，制剂可以含有其他成分的鸡尾酒试剂，特别是本文所述那些。例如，本发明范围内的制剂可以非限制性地含有一种、两种、三种、四种、五种或以上本文所述不同的抗真菌剂、抗生素、抗病毒剂或其他成分。进而，本发明范围内的制剂可以含有附加的成分，非限制性地包括药学上可接受的水性载体、药学上可接受的固体载体、甾类、粘液溶解剂、抗菌剂、抗炎剂、免疫抑制剂、扩张剂、血管收缩剂、减充血剂、白三烯抑制剂、抗胆碱能剂、抗组胺剂、治疗性化合物及其组合。这类抗病毒剂可以包括IMPDH抑制剂、病毒吸附进入抑制剂、与宿主细胞融合抑制剂、反义寡核苷酸和核苷类似物。
在一种实施方式中，该制剂可以是任意适合于鼻内给药的剂型。在另一种可供选择的实施方式中，本发明的制剂是适合于鼻内给药的溶液或悬液形式。
在一种实施方式中，本发明的制剂可以包含防腐剂、悬浮剂、湿润剂、张性剂和/或稀释剂。在一种实施方式中，本文所提供的制剂可以包含约0.01％至约95％、或约0.01％至约50％、或约0.01％至约25％、或约0.01％至约10％、或约0.01％至约5％的一种或多种药理学上适合的悬浮流体，它在给药后是生理学上可接受的。用于本文的药理学上适合的流体包括但不限于极性溶剂，包括但不限于含有羟基或其他极性基团的化合物。溶剂包括但不限于水或醇类，例如乙醇、异丙醇，和多元醇类，包括丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚、甘油和聚氧乙烯醇。极性溶剂还包括质子溶剂，包括但不限于水、含有一种或多种药学上可接受的盐的盐水溶液、醇、二醇或其混合物。在一种可供选择的实施方式中，用在该制剂中的水应当满足或者超过用于药物的管理要求。
在本文的某些实施方式中，本发明的制剂具有约2.0至约9.0的pH。可选地，本发明的制剂可以含有pH缓冲剂。例如，缓冲剂可以包含任意已知的药理学上适合的缓冲剂，它们在鼻内给药后是生理学上可接受的。缓冲剂的加入可以维持制剂的pH在例如约3.0与约7.0之间。
可以提供无菌或充分的抗微生物防腐作为该制剂的一部分。由于某些本发明制剂打算被鼻内给药，优选地它们不含病原性生物。无菌液体悬液的好处是当悬液制剂被鼻内给药时减少向个体引入污染物的可能性，由此减少机会感染的可能。可以考虑实现无菌的过程可以包括本领域已知的任意适当的灭菌步骤。
在一种实施方式中，在无菌条件下生产本发明的制剂，在无菌环境中进行甾类抗炎剂的微粉化，在无菌条件下进行混合和包装。在一种可供选择的实施方式中，该制剂中的一种或多种成分可以被蒸汽、γ辐射灭菌，或者酌情使用或混合无菌甾类粉末和其他无菌成分制备。而且，可以在无菌条件下制备和处置制剂，或者可以在包装之前或之后灭菌。
除了灭菌以外或者作为替代选择，本发明的制剂可以含有药学上可接受的防腐剂，以最小化微生物污染的可能性。另外，可以在该制剂中使用药学上可接受的防腐剂增加制剂的稳定性。不过应当注意，任意防腐剂必须根据安全性加以选择，因为所治疗的组织可能是对刺激物敏感的。适用于本文的防腐剂包括但不限于保护溶液不被病原性粒子污染的那些，包括苯乙醇、苯扎氯铵、苯甲酸或苯甲酸盐，例如苯甲酸钠。优选地，用在该制剂中的防腐剂是苯扎氯铵或苯乙醇。在某些实施方式中，本文的制剂包含约0.01％至约1.0％w/w苯扎氯铵或者约0.01％至约1％v/w苯乙醇。防腐剂的含量还可以是约0.01％至约1％，优选约0.002％至约0.02％，以组合物的总重量或体积计。
本文所提供的制剂还可以包含约0.01％至约90％、或约0.01％至约50％、或约0.01％至约25％、或约0.01％至约10％、或约0.01％至约1％w/w的一种或多种乳化剂、湿润剂或悬浮剂。用于本文的这类试剂包括但不限于聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酯或聚山梨醇酯，包括但不限于聚乙烯脱水山梨醇一油酸酯(聚山梨醇酯80)、聚山梨醇酯20(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇一月桂酸酯)、聚山梨醇酯65(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇三硬脂酸酯)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇一油酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇一棕榈酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇一硬脂酸酯；卵磷脂；藻酸；藻酸钠；藻酸钾；藻酸铵；藻酸钙；丙-1，2-二醇藻酸酯；琼脂；角叉菜胶；槐树豆胶；瓜儿胶；黄蓍胶；阿拉伯胶；黄原胶；卡拉牙胶；果胶；酰胺化果胶；磷脂铵；微晶纤维素；甲基纤维素；羟丙基纤维素；羟丙基甲基纤维素；乙基甲基纤维素；羧甲基纤维素；脂肪酸的钠、钾和钙盐；脂肪酸的一与二甘油酯；脂肪酸的一与二甘油酯的乙酸酯；脂肪酸的一与二甘油酯的乳酸酯；脂肪酸的一与二甘油酯的柠檬酸酯；脂肪酸的一与二甘油酯的酒石酸酯；脂肪酸的一与二甘油酯的一与二乙酰酒石酸酯；脂肪酸的一与二甘油酯的混合乙酸与酒石酸酯；脂肪酸的蔗糖酯；蔗糖甘油酯；脂肪酸的聚甘油酯；蓖麻油的缩聚脂肪酸的聚甘油酯；脂肪酸的丙-1，2-二醇酯；硬脂酰-2乳酸钠；硬脂酰-2-乳酸钙；硬脂酰酒石酸酯；脱水山梨醇一硬脂酸酯；脱水山梨醇三硬脂酸酯；脱水山梨醇一月桂酸酯；脱水山梨醇一油酸酯；脱水山梨醇一棕榈酸酯；皂树提取物；大豆油的二聚脂肪酸的聚甘油酯；氧化聚合的大豆油；和果胶提取物。在本文的某些实施方式中，该制剂包含聚山梨醇酯80、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和/或葡萄糖。
该制剂可以进一步包含约0.01％至约90％、或约0.01％至约50％、或约0.01％至约25％、或约0.01％至约10％、或约0.01％至约1％的一种或多种药理学上适合的赋形剂和添加剂。赋形剂和添加剂一般没有药理活性，或者至少没有不可取的药理活性。它们的浓度可以因所选择的试剂而异，不过这些试剂的存在与否或者它们的浓度不是发明的必要特征。赋形剂和添加剂可以包括但不限于表面活性剂、保湿剂、稳定剂、配合剂、抗氧化剂或本领域已知的其他添加剂。配合剂包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐，例如二钠盐，柠檬酸、次氨基三乙酸及其盐。在另一种实施方式中，特别是在本文所提供的悬液制剂中，配合剂是乙二胺四乙酸钠。在一种实施方式中，组合物含有乙二胺四乙酸钠，浓度为约0.05mg/mL至约0.5mg/mL或约0.1mg/mL至约0.2mg/mL。而且例如，本发明的制剂可以包含约0.001％至约5重量％湿润剂，以抑制粘膜干燥和防止刺激。可以采用任意多种药学上可接受的湿润剂，例如包括山梨糖醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油或其混合物。
本文所提供的制剂还可以包含约0.01％至约90％、或约0.01％至约50％、或约0.01％至约25％、或约0.01％至约10％、或约0.01％至约10％w/w的一种或多种溶剂或助溶剂，以增加该制剂任意组分的溶解度。用于本文的溶剂或助溶剂包括但不限于羟基化溶剂或其他药学上可接受的极性溶剂，例如醇类，包括异丙醇，二醇类，例如丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚、甘油和聚氧乙烯醇。在另一种实施方式中，本发明的制剂可以包含本领域已知的一种或多种常规稀释剂。优选的稀释剂是纯化的水。
张性剂可以包括但不限于氯化钠、氯化钾、氯化锌、氯化钙及其混合物。其他渗透压调节剂也可以包括但不限于甘露糖醇、甘油和葡萄糖或其混合物。在替代实施方式中，该制剂可以包含约0.01％至约10％w/w，或约1％至约8％w/w，或1％至约6％w/w，优选约5.0％w/w。优选的张性剂是无水葡萄糖。
在一种替代实施方式中，本发明的制剂是稳定的。本文所用的本发明所提供的制剂的稳定性表示在给定温度下大于80％、85％、90％或95％初始量的活性成分存在于制剂中的时间长度。例如，本文所提供的制剂可以被贮存在约15℃与约30℃之间，保持稳定达至少1、2、12、18、24或36个月。而且，制剂可以在25℃下贮存超过1、2、12、18、24或36个月后仍然适合于对需要的患者给药。而且，在另一种替代实施方式中，利用阿仑尼乌斯动力学，在约15℃与约30℃之间贮存超过1、2、12、18、24或36个月后，制剂剩余超过80％、或超过85％、或超过90％、或超过95％初始量的活性成分。
本发明的制剂可以按本领域已知的任意常规方式或者这类手段的微小调整加以制造。例如，制剂可以这样制造，在环境温度或高温下将本文所述成分充分混合，目的是酌情达到各成分的溶解度。
具有特定粒径分布特性的本发明甾类抗炎剂、例如丙酸氟替卡松和二丙酸倍氯米松的制备物可以借助本领域已知的任意常规手段或者这类手段的微小调整而得。例如，药物粒子的悬液当受到“射流研磨”(液体研磨中的高压粒子)技术处理时，容易发生粒径的减小。其他已知用于减小粒径至微米范围的方法包括机械研磨、超声能的应用和其他技术。
另外，本发明的制剂可以包含任意下列组分：(i)抗组胺剂；(ii)非甾类抗炎剂；(iii)减充血剂；(iv)粘液溶解剂；(v)抗胆碱能剂；或(vi)肥大细胞稳定剂。这类组分的实例参见US 2002/0061281A1，公开日2002年5月23日。该文献全文引用在此作为参考。
在一种替代实施方式中，本发明涉及可以用于治疗由下列真菌导致的鼻窦炎的药物组合物：α溶血性链球菌、β溶血性链球菌、粘膜炎布兰汉氏球菌、Diptheroids、流感嗜血杆菌(β-内酰胺酶阳性与阴性)、莫拉克氏菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽假单胞菌、粘质沙雷氏菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、曲霉属、白霉属、白色念珠菌、Flusarium、弯孢霉属、隐球菌属、球孢子菌属和组织胞浆菌属。
给药方式
该制剂的给药可以是使该制剂与鼻-鼻旁粘膜接触的任意给药类型。直接鼻内给药非限制性地包括鼻冲洗、鼻喷雾、鼻吸入和鼻填塞，例如用饱和的纱布，只要所给药的成分与鼻-鼻旁粘膜接触，然后穿过上皮。另外，注射到鼻-鼻旁腔内、例如使用针头或导管，被视为一种直接鼻内给药，只要在撤离针头或导管之后所给药的成分与鼻-鼻旁粘膜接触，然后穿过上皮。可以利用任意装置直接鼻内给以该制剂，非限制性地包括注射器、球、吸入器、罐、喷雾罐、雾化器和面罩。
向鼻-鼻旁结构间接给药可以非限制性包括口服、静脉内、真皮内和腹膜内给药，只要所给药的成分与鼻-鼻旁粘膜接触。另外，可以利用任意装置向鼻-鼻旁结构间接给药，非限制性地包括注射器和可调释放胶囊。
可以按任意适合于本发明制剂给药的常规方式包装该制剂。过去已知用于各种类型鼻用制剂的喷雾给药容器，基本上都将同样适合于本发明制剂，只要容器材料与制剂是相容的。在一种实施方式中，本发明的制剂被包装在这样一种容器中，以便它可以呈雾状分散到每只鼻孔中。例如，容器可以由柔软的塑料制成，以便挤压瓶子两侧迫使喷雾剂穿过喷嘴进入鼻腔。作为替代选择，按压小的泵按钮可以将空气泵入容器，导致液体喷雾剂发送到返回冲程。
在替代实施方式中，本发明的制剂可以被包装在用气体加压的容器中，该气体对用户和溶液成分而言是惰性的。气体可以在压力下溶解在容器中，或者可以由固体材料的溶解或反应生成，生成该气体作为溶解的产物或反应产物。可以使用的适合惰性气体包括氮、氩和二氧化碳。而且，本文的制剂可以作为喷雾剂或气雾剂给药，其中制剂被包含在含有液体推进剂的加压容器中，所述推进剂例如二氯二氟甲烷或氯三氟乙烯等等。
优选地，该制剂被包装在计量剂量喷雾泵或计量雾化泵中，以便泵的每下揿动递送固定体积的制剂(即每一喷雾单元)。就以滴剂或其他局部剂型给药而言，本文的制剂可以适当地被包装在带有常规滴管/封闭装置的容器中，包含吸移管等，优选地递送基本上固定体积的制剂。
治疗方法
本发明还涉及治疗鼻窦炎的方法，包括真菌诱发的鼻窦炎。在一种实施方式中，本发明治疗鼻窦炎的方法包含对需要的哺乳动物给以治疗有效量的本发明制剂的步骤。制剂可以包含本发明的甾类药物单独或者与抗真菌剂、抗生素或抗病毒剂的组合。制剂优选地是鼻内给药的。在一种实施方式中，制剂是直接向鼻-鼻旁粘膜给药的。在替代实施方式中，制剂是经由计量剂量喷雾泵鼻内给药的。一般而言，关于本文所述任意活性成分的任意个体疗程可以容易由他或她的医师来决定。
本发明的方法可以进一步包含给以本发明制剂达足以治疗鼻窦炎的一种或多种症状的持续时间或频率，包括真菌诱发的鼻窦炎。例如，制剂的给药可以是一天1次至约10次达约1天至约100天或以上，或者直至治愈这类真菌诱发的鼻窦炎。在一种实施方式中，本发明的方法包含对诊断为真菌诱发鼻窦炎的哺乳动物经由计量剂量喷雾泵鼻内给以包含治疗有效量的抗真菌剂和甾类抗炎剂的制剂，每天一至三次达至多两周。在替代实施方式中，该制剂的给药可以包含向鼻-鼻旁粘膜施用1、2、3、4、5、6、7或8下该制剂，每天一、二、三、四或五次。
在替代实施方式中，本发明的方法的制剂进一步包含抗生素。不过，当给以抗生素时，医师必须记住耐药性细菌在其种群中的发生率，并且考虑患者的总体健康状态。特别应当注意可能妨碍感染正常恢复和/或预先有并发症倾向的疾病(例如糖尿病、慢性肺疾病、哮喘、囊性纤维变性和免疫缺陷)。另外，医师应当在选择抗生素时考虑患者是否无免疫应答。在一种实施方式中，抗生素给药的周期为1天至约10周。在替代实施方式中，抗生素给药的周期为约1天至约28天。
因此，本发明提供治疗与鼻-鼻旁区细菌感染有关的真菌诱发鼻窦炎的方法，包含下列步骤：给以包含抗真菌剂、甾类抗炎剂和抗生素的制剂直至治愈所述细菌感染，然后给以包含抗真菌剂和甾类抗炎剂的制剂。
在替代实施方式中，本发明提供治疗真菌诱发鼻窦炎的方法，包含下列步骤：给以包含甾类抗炎剂单独或者与抗真菌剂、抗生素或抗病毒剂组合或结合的制剂。例如，甾类药物可以与抗真菌剂或抗生素单独给药，或者每种成分可以同时(例如在单一的制剂中)、并行、随后或先后给药。在另一种实施方式中，每种成分是在其自身制剂中独立给药的，并且依照适合于该特定成分的剂量制度。适合于甾类药物、抗真菌剂、抗生素或抗病毒剂的剂量制度是本领域技术人员已知的。
V.实施例
本文的实施例1-5是预示性实施例，供说明而非限制本发明的制剂和方法。可以理解，对具体组成可以进行并且可能需要进行变化，目的是获得或优化制剂。如果需要的话，对下列预示性实施例的这类调整是正常的，是可以为本领域技术人员所理解的，不应用于限制发明。
相信预示性实施例1-5将适合于对患有与细菌感染有关的真菌诱发鼻窦炎的个体鼻-鼻旁粘膜给药。制剂可以是无菌的。可以理解，本文所述甾类、抗生素、抗真菌剂或其他成分可以以相同的制剂给药，或者可以单独给药，或者它们的任意组合。
实施例1
  两性霉素B   2.0-100.0mg/ml
  硫酸新霉素   5.0-100.0mg/ml
  苯乙醇   0.5-10.0mg/ml
  丙酸氟替卡松   0.25-1.0mg/ml
  微晶纤维素   5.0-15.0mg/ml
  聚山梨醇酯80   0.1-1.0mg/ml
  纯化水   适量
实施例1是本发明制剂的一种预示性实施例，其中约10％的丙酸氟替卡松粒子具有小于0.70微米的粒径；约25％的丙酸氟替卡松粒子具有小于1.30微米的粒径；约50％的丙酸氟替卡松粒子具有小于2.5微米的粒径；约75％的丙酸氟替卡松粒子具有小于4.0微米的粒径；约90％的丙酸氟替卡松粒子具有小于6.0微米的粒径；大于90％或约100％的丙酸氟替卡松粒子具有小于10微米的粒径。借助本领域普通技术人员已知的方法可以制备实施例1的溶液。
实施例2
  氟康唑   1.0-20.0mg/ml
  硫酸新霉素   5.0-100.0mg/ml
  苯乙醇   0.5-10.0mg/ml
  丙酸氟替卡松   0.25-1.0mg/ml
  微晶纤维素   5.0-15.0mg/ml
  聚山梨醇酯80   0.1-1.0mg/ml
  纯化水   适量
实施例2是本发明制剂的一种预示性实施例，其中约10％的丙酸氟替卡松粒子具有小于0.70微米的粒径；约25％的丙酸氟替卡松粒子具有小于1.30微米的粒径；约50％的丙酸氟替卡松粒子具有小于2.5微米的粒径；约75％的丙酸氟替卡松粒子具有小于4.0微米的粒径；约90％的丙酸氟替卡松粒子具有小于6.0微米的粒径；大于90％或约100％的丙酸氟替卡松粒子具有小于10微米的粒径。借助本领域普通技术人员已知的方法可以制备实施例2的溶液。
实施例3
  两性霉素B   2.0-100.0mg/ml
  硫酸新霉素   5.0-100.0mg/ml
  苯扎氯铵   0.1-0.5mg/ml
  葡萄糖   20.0-100.0
  苯乙醇   0.5-10.0mg/ml
  二丙酸倍氯米松   0.25-1.0mg/ml
  纯化水   适量
实施例3是本发明制剂的一种预示性实施例，其中约10％的二丙酸倍氯米松粒子具有小于0.40微米的粒径；约25％的二丙酸倍氯米松粒子具有小于0.70微米的粒径；约50％的二丙酸倍氯米松粒子具有小于1.3微米的粒径；约75％的二丙酸倍氯米松粒子具有小于2.0微米的粒径；约90％的二丙酸倍氯米松粒子具有小于3.0微米的粒径；大于90％或约100％的二丙酸倍氯米松粒子具有小于6.0微米的粒径。借助本领域普通技术人员已知的方法可以制备实施例3。
实施例4
  氟康唑   1.0-20.0mg/ml
  硫酸新霉素   5.0-100.0mg/ml
  苯扎氯铵   0.1-0.5mg/ml
  葡萄糖   20.0-100.0
  苯乙醇   0.5-10.0mg/ml
  二丙酸倍氯米松   0.25-1.0mg/ml
  纯化水   适量
实施例4是本发明制剂的一种预示性实施例，其中约10％的二丙酸倍氯米松粒子具有小于0.40微米的粒径；约25％的二丙酸倍氯米松粒子具有小于0.70微米的粒径；约50％的二丙酸倍氯米松粒子具有小于1.3微米的粒径；约75％的二丙酸倍氯米松粒子具有小于2.0微米的粒径；约90％的二丙酸倍氯米松粒子具有小于3.0微米的粒径；大于90％或约100％的二丙酸倍氯米松粒子具有小于6.0微米的粒径。借助本领域普通技术人员已知的方法可以制备实施例4。
实施例5
  氟康唑   1.0-20.0mg/ml
  苯扎氯铵   0.1-0.5mg/ml
  葡萄糖   20.0-100.0
  苯乙醇   0.5-10.0mg/ml
  二丙酸倍氯米松   0.25-1.0mg/ml
  纯化水   适量
实施例5是本发明制剂的一种预示性实施例，其中约10％的二丙酸倍氯米松粒子具有小于0.40微米的粒径；约25％的二丙酸倍氯米松粒子具有小于0.70微米的粒径；约50％的二丙酸倍氯米松粒子具有小于1.3微米的粒径；约75％的二丙酸倍氯米松粒子具有小于2.0微米的粒径；约90％的二丙酸倍氯米松粒子具有小于3.0微米的粒径；大于90％或约100％的二丙酸倍氯米松粒子具有小于6.0微米的粒径。借助本领域普通技术人员已知的方法可以制备实施例5。
本文实施例仅供说明目的。它们不打算限制发明的范围。进而，应当理解，对本文所述优选实施方式的各种变化和调整将为本领域技术人员所显而易见。在进行这类变化和调整时可以不背离本发明的精神和范围，并且不减少它的优点。因此，这类变化和调整为权利要求书所涵盖。而且，本发明可以适当地包含本文所述要素或步骤、由它们组成或者本质上由它们组成。进而，本文所述发明适当地可以不包含本文没有具体公开的任意要素或步骤或者在没有它们的存在下实施。进而，本文所述的一个或多个步骤可以与另一步骤同时进行。

Claims (70)

1、治疗哺乳动物真菌诱发鼻窦炎的制剂，所述制剂包含：
(a)约1至约700mcg甾类抗炎剂，其中该甾类抗炎剂是氟替卡松或其药学上可接受的衍生物，所述甾类抗炎剂具有下列粒径分布特性：
i.    约10％的甾类抗炎剂粒子具有小于0.90微米的粒径；
ii.   约25％的甾类抗炎剂粒子具有小于1.6微米的粒径；
iii.  约50％的甾类抗炎剂粒子具有小于3.2微米的粒径；
iv.   约75％的甾类抗炎剂粒子具有小于6.2微米的粒径；和
v.    约90％的甾类抗炎剂粒子具有小于10.0微米的粒径；
其中所述制剂适合于对鼻-鼻旁粘膜给药。
2、治疗哺乳动物真菌诱发鼻窦炎的制剂，所述制剂包含：
(a)约1至约700mcg甾类抗炎剂，其中该甾类抗炎剂是倍氯米松或其药学上可接受的衍生物，所述甾类抗炎剂具有下列粒径分布特性：
i.    约10％的甾类抗炎剂粒子具有小于0.75微米的粒径；
ii.   约25％的甾类抗炎剂粒子具有小于1.5微米的粒径；
iii.  约50％的甾类抗炎剂粒子具有小于2.0微米的粒径；
iv.   约75％的甾类抗炎剂粒子具有小于3.5微米的粒径；和
v.    约90％的甾类抗炎剂粒子具有小于5.0微米的粒径；
其中所述制剂适合于对鼻-鼻旁粘膜给药。
3、权利要求1或2的制剂，进一步包含约0.5至约150mg抗真菌剂。
4、权利要求3的制剂，其中该抗真菌剂是两性霉素β。
5、权利要求3的制剂，其中所述制剂包含约7.5至约15mg两性霉素β。
6、权利要求3的制剂，其中所述制剂包含约10mg两性霉素β。
7、权利要求3的制剂，其中所述制剂包含约20至约70mg氟康唑或伊曲康唑。
8、权利要求3的制剂，其中所述制剂包含约25至约50mg氟康唑或伊曲康唑。
9、权利要求3的制剂，其中所述制剂包含约30mg氟康唑或伊曲康唑。
10、权利要求1的制剂，包含约25至约400mcg所述甾类抗炎剂。
11、权利要求1的制剂，包含约75至约300mcg所述甾类抗炎剂。
12、权利要求1的制剂，包含约200mcg所述甾类抗炎剂。
13、权利要求10的制剂，其中该甾类抗炎剂具有下列粒径分布特性：
i.    约10％或以下的甾类抗炎剂粒子具有小于0.90微米的粒径；
ii.   约25％或以下的甾类抗炎剂粒子具有小于1.6微米的粒径；
iii.  约50％或以下的甾类抗炎剂粒子具有小于3.2微米的粒径；
iv.   约75％或以下的甾类抗炎剂粒子具有小于6.10微米的粒径；和
v.    约90％或以下的甾类抗炎剂粒子具有小于10微米的粒径。
14、权利要求1的制剂，其中该甾类抗炎剂是具有下列粒径分布特性的丙酸氟替卡松：
i.    约10％的甾类抗炎剂粒子具有小于0.70微米的粒径；
ii.   约25％的甾类抗炎剂粒子具有小于1.30微米的粒径；
iii.  约50％的甾类抗炎剂粒子具有小于2.5微米的粒径；
iv.   约75％的甾类抗炎剂粒子具有小于4.0微米的粒径；
v.    约90％的甾类抗炎剂粒子具有小于6.0微米的粒径；和
vi.   大于90％或约100％的甾类抗炎剂粒子具有小于10微米的粒径。
15、权利要求1的制剂，其中该甾类抗炎剂是具有下列粒径分布特性的丙酸氟替卡松：
i.    约10％的甾类抗炎剂粒子具有小于0.50微米的粒径；
ii.   约25％的甾类抗炎剂粒子具有小于0.90微米的粒径；
iii.  约50％的甾类抗炎剂粒子具有小于1.7微米的粒径；
iv.   约75％的甾类抗炎剂粒子具有小于3.5微米的粒径；和
v.    约90％的甾类抗炎剂粒子具有小于5.5微米的粒径。
16、权利要求2的制剂，包含约0.2至约3mg所述甾类抗炎剂。
17、权利要求2的制剂，包含约0.2至约2mg所述甾类抗炎剂。
18、权利要求2的制剂，包含约0.8mg所述甾类抗炎剂。
19、权利要求16的制剂，其中该甾类抗炎剂具有下列粒径分布特性：
i.    约10％的甾类抗炎剂粒子具有小于0.35微米的粒径；
ii.   约25％的甾类抗炎剂粒子具有小于0.70微米的粒径；
iii.  约50％的甾类抗炎剂粒子具有小于1.25微米的粒径；
iv.   约75％的甾类抗炎剂粒子具有小于2.0微米的粒径；
v.    约90％的甾类抗炎剂粒子具有小于3.0微米的粒径；和
vi.   大于90％或约100％的甾类抗炎剂粒子具有小于6.5微米的粒径。
20、权利要求16的制剂，其中该甾类抗炎剂具有下列粒径分布特性：
i.    约10％的甾类抗炎剂粒子具有小于0.40微米的粒径；
ii.   约25％的甾类抗炎剂粒子具有小于0.70微米的粒径；
iii.  约50％的甾类抗炎剂粒子具有小于1.3微米的粒径；
iv.   约75％的甾类抗炎剂粒子具有小于2.0微米的粒径；
v.    约90％的甾类抗炎剂粒子具有小于3.0微米的粒径；和
vi.   大于90％或约100％的甾类抗炎剂粒子具有小于6.0微米的粒径。
21、权利要求16的制剂，其中该甾类抗炎剂是具有下列粒径分布特性的二丙酸倍氯米松：
i.    约10％的甾类抗炎剂粒子具有小于0.60微米的粒径；
ii.   约25％的甾类抗炎剂粒子具有小于0.90微米的粒径；
iii.  约50％的甾类抗炎剂粒子具有小于1.5微米的粒径；
iv.   约75％的甾类抗炎剂粒子具有小于2.5微米的粒径；
v.    约90％的甾类抗炎剂粒子具有小于3.5微米的粒径；和
vi.   大于90％或约100％的甾类抗炎剂粒子具有小于6.0微米的粒径。
22、权利要求1的制剂，其中该制剂是无菌的。
23、权利要求1的制剂，其中该制剂进一步包含防腐剂。
24、权利要求23的制剂，其中该防腐剂是苯扎氯铵。
25、权利要求1的制剂，其中该制剂是稳定的。
26、权利要求1的制剂，其中该制剂是水悬液或水溶液。
27、权利要求26的制剂，其中该制剂位于计量剂量喷雾泵式瓶中。
28、权利要求26的制剂，进一步包含约0.01％至约90重量％的一种或多种下列化合物，在干重基础上计算：
(a)微晶纤维素；
(b)羧甲基纤维素钠；
(c)葡萄糖；
(d)苯扎氯铵；
(e)聚山梨醇酯80；和
(g)苯乙醇。
29、权利要求1的制剂，进一步包含抗生素。
30、权利要求29的制剂，其中该抗生素是选自下组的一种或多种：阿米卡星、阿奇霉素、氨曲南、头孢唑林、头孢吡肟、头孢尼西、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢替坦、头孢西丁、头孢他啶、头孢唑肟、头孢曲松、头孢呋辛、头孢匹林、环丙沙星、克林霉素、多西环素、乳糖酸红霉素、庆大霉素、卡那霉素、Linezolid、美洛西林、莫匹罗星、萘夫西林、奈替米星、新霉素、苯唑西林、巴龙霉素、哌拉西林、链霉素、替卡西林、妥布霉素和万古霉素。
31、权利要求29的制剂，其中该制剂包含约1至约800mg硫酸新霉素。
32、权利要求29的制剂，其中该制剂包含约5至约500mg硫酸新霉素。
33、权利要求29的制剂，其中该制剂包含约50至约300mg硫酸新霉素。
34、权利要求29的制剂，其中该制剂包含约150硫酸新霉素。
35、治疗真菌诱发鼻窦炎的制剂，所述制剂包含：
(a)约7.5至约15mg两性霉素β；
(b)约75至约300mcg甾类抗炎剂丙酸氟替卡松，具有下列粒径分布特性：
ii.   约10％的甾类抗炎剂粒子具有小于0.70微米的粒径；
iiii. 约25％的甾类抗炎剂粒子具有小于1.30微米的粒径；
iv.   约50％的甾类抗炎剂粒子具有小于2.5微米的粒径；
v.    约75％的甾类抗炎剂粒子具有小于4.0微米的粒径；
vi.   约90％的甾类抗炎剂粒子具有小于6.0微米的粒径；和
vii.  大于90％或约100％的甾类抗炎剂粒子具有小于10微米的粒径；
其中所述制剂适合于对鼻-鼻旁粘膜给药。
36、治疗真菌诱发鼻窦炎的制剂，所述制剂包含：
(a)约7.5至约15mg两性霉素β；
(b)约0.2至约2mg甾类抗炎剂二丙酸倍氯米松，具有下列粒径分布特性：
ii.   约10％的甾类抗炎剂粒子具有小于0.40微米的粒径；
iii.  约25％的甾类抗炎剂粒子具有小于0.70微米的粒径；
iv.   约50％的甾类抗炎剂粒子具有小于1.3微米的粒径；
v.    约75％的甾类抗炎剂粒子具有小于2.0微米的粒径；
vi.   约90％的甾类抗炎剂粒子具有小于3.0微米的粒径；和
vii.  大于90％或约100％的甾类抗炎剂粒子具有小于6.0微米的粒径；
其中所述制剂适合于对鼻-鼻旁粘膜给药。
37、权利要求35或36的制剂，进一步包含约50至约250mg抗生素硫酸新霉素。
38、权利要求37的制剂，其中所述制剂是无菌的水溶液或水悬液，适合于经由计量剂量喷雾泵式瓶对鼻-鼻旁粘膜给药。
39、权利要求38的制剂，进一步包含约0.01％至约90重量％的一种或多种下列化合物，在干重基础上计算：
(a)微晶纤维素；
(b)羧甲基纤维素钠；
(c)葡萄糖；
(d)苯扎氯铵；
(e)聚山梨醇酯80；和
(g)苯乙醇。
40、治疗真菌诱发鼻窦炎的制剂，所述制剂包含：
(a)约25至约45mg氟康唑或伊曲康唑；
(b)约75至约300mcg甾类抗炎剂丙酸氟替卡松，具有下列粒径分布特性：
ii.   约10％的甾类抗炎剂粒子具有小于0.70微米的粒径；
iii.  约25％的甾类抗炎剂粒子具有小于1.30微米的粒径；
iv.   约50％的甾类抗炎剂粒子具有小于2.5微米的粒径；
v.    约75％的甾类抗炎剂粒子具有小于4.0微米的粒径；
vi.   约90％的甾类抗炎剂粒子具有小于6.0微米的粒径；和
vii.  大于90％或约100％的甾类抗炎剂粒子具有小于10微米的粒径；
其中所述制剂适合于对鼻-鼻旁粘膜给药。
41、治疗真菌诱发鼻窦炎的制剂，所述制剂包含：
(a)约25至约45mg氟康唑或伊曲康唑；
(b)约0.2至约2mg甾类抗炎剂二丙酸倍氯米松，具有下列粒径分布特性：
ii.   约10％的甾类抗炎剂粒子具有小于0.40微米的粒径；
iii.  约25％的甾类抗炎剂粒子具有小于0.70微米的粒径；
iv.   约50％的甾类抗炎剂粒子具有小于1.3微米的粒径；
v.    约75％的甾类抗炎剂粒子具有小于2.0微米的粒径；
vi.   约90％的甾类抗炎剂粒子具有小于3.0微米的粒径；和
vii.  大于90％或约100％的甾类抗炎剂粒子具有小于6.0微米的粒径；
其中所述制剂适合于对鼻-鼻旁粘膜给药。
42、权利要求40或41的制剂，进一步包含约50至约250mg抗生素硫酸新霉素。
43、权利要求42的制剂，其中所述制剂是无菌的水溶液或水悬液，适合于经由计量剂量喷雾泵式瓶对鼻-鼻旁粘膜给药。
44、权利要求43的制剂，进一步包含约0.01％至约90重量％的一种或多种下列化合物，在干重基础上计算：
(a)微晶纤维素；
(b)羧甲基纤维素钠；
(c)葡萄糖；
(d)苯扎氯铵；
(e)聚山梨醇酯80；和
(g)苯乙醇。
45、治疗哺乳动物真菌诱发鼻窦炎的方法，所述方法包含向哺乳动物鼻-鼻旁粘膜施用一种制剂的步骤，所述制剂包含：
(a)约1至约700mcg甾类抗炎剂，其中该甾类抗炎剂是氟替卡松或其药学上可接受的衍生物，所述甾类抗炎剂具有下列粒径分布特性：
i.    约10％的甾类抗炎剂粒子具有小于0.90微米的粒径；
ii.   约25％的甾类抗炎剂粒子具有小于1.6微米的粒径；
iii.  约50％的甾类抗炎剂粒子具有小于3.2微米的粒径；
iv.   约75％的甾类抗炎剂粒子具有小于6.2微米的粒径；和
v.    约90％的甾类抗炎剂粒子具有小于10.0微米的粒径。
46、治疗哺乳动物真菌诱发鼻窦炎的方法，所述方法包含向哺乳动物鼻-鼻旁粘膜施用一种制剂的步骤，所述制剂包含：
(a)约1至约700mcg甾类抗炎剂，其中该甾类抗炎剂是倍氯米松或其药学上可接受的衍生物，所述甾类抗炎剂具有下列粒径分布特性：
i.    约10％的甾类抗炎剂粒子具有小于0.75微米的粒径；
ii.   约25％的甾类抗炎剂粒子具有小于1.5微米的粒径；
iii.  约50％的甾类抗炎剂粒子具有小于2.0微米的粒径；
iv.   约75％的甾类抗炎剂粒子具有小于3.5微米的粒径；和
v.    约90％的甾类抗炎剂粒子具有小于5.0微米的粒径；
其中所述制剂适合于对鼻-鼻旁粘膜给药。
47、权利要求45或46的方法，进一步包含用抗真菌剂治疗该哺乳动物的步骤，所述抗真菌剂选自由两性霉素β、氟康唑和伊曲康唑组成的组。
48、权利要求47的方法，其中所述制剂包含约4mg至约30mg两性霉素β。
49、权利要求47的方法，其中所述制剂包含约10mg两性霉素β。
50、权利要求47的方法，其中所述制剂包含约20至约70mg氟康唑或伊曲康唑。
51、权利要求47的方法，其中所述制剂包含约30mg氟康唑或伊曲康唑。
52、权利要求45的方法，其中所述制剂包含约25至约400mcg所述甾类抗炎剂。
53、权利要求52的方法，其中该甾类抗炎剂具有下列粒径分布特性：
i.    约10％的甾类抗炎剂粒子具有小于0.90微米的粒径；
ii.   约25％的甾类抗炎剂粒子具有小于1.6微米的粒径；
iii.  约50％的甾类抗炎剂粒子具有小于3.2微米的粒径；
iv.   约75％的甾类抗炎剂粒子具有小于6.10微米的粒径；和
v.    约90％的甾类抗炎剂粒子具有小于10微米的粒径。
54、权利要求52的方法，其中该甾类抗炎剂是具有下列粒径分布特性的丙酸氟替卡松：
i.    约10％的甾类抗炎剂粒子具有小于0.50微米的粒径；
ii.   约25％的甾类抗炎剂粒子具有小于0.90微米的粒径；
iii.  约50％的甾类抗炎剂粒子具有小于1.7微米的粒径；
iv.   约75％的甾类抗炎剂粒子具有小于3.5微米的粒径；和
v.    约90％的甾类抗炎剂粒子具有小于5.5微米的粒径。
55、权利要求46的方法，其中所述制剂包含约0.2至约3mg所述甾类抗炎剂。
56、权利要求46的方法，其中所述制剂包含约0.8mg所述甾类抗炎剂。
57、权利要求55的方法，其中该甾类抗炎剂具有下列粒径分布特性：
i.    约10％的甾类抗炎剂粒子具有小于0.35微米的粒径；
ii.   约25％的甾类抗炎剂粒子具有小于0.70微米的粒径；
iii.  约50％的甾类抗炎剂粒子具有小于1.25微米的粒径；
iv.   约75％的甾类抗炎剂粒子具有小于2.0微米的粒径；
v.    约90％的甾类抗炎剂粒子具有小于3.0微米的粒径；和
vi.   大于90％或约100％的甾类抗炎剂粒子具有小于6.5微米的粒径。
58、权利要求55的方法，其中该甾类抗炎剂是具有下列粒径分布特性的二丙酸倍氯米松：
i.    约10％的甾类抗炎剂粒子具有小于0.60微米的粒径；
ii.   约25％的甾类抗炎剂粒子具有小于0.90微米的粒径；
iii.  约50％的甾类抗炎剂粒子具有小于1.5微米的粒径；
iv.   约75％的甾类抗炎剂粒子具有小于2.5微米的粒径；
v.    约90％的甾类抗炎剂粒子具有小于3.5微米的粒径；和
vi.   大于90％或约100％的甾类抗炎剂粒子具有小于6.0微米的粒径。
59、权利要求45或46的方法，其中该制剂是无菌的水悬液或水溶液。
60、权利要求59的方法，其中该制剂位于计量剂量喷雾泵式瓶中。
61、权利要求60的方法，其中该制剂对所述哺乳动物给药是在每只鼻孔中喷一下，每天1至约10次。
62、权利要求45或46的方法，其中所述制剂对所述哺乳动物的鼻-鼻旁粘膜局部给药，每天1至约10次。
63、权利要求45或46的方法，进一步包含对所述哺乳动物给以抗生素的步骤，其中所述哺乳动物被诊断有鼻-鼻旁粘膜的细菌感染。
64、权利要求63的方法，其中该抗生素是口服给药的。
65、权利要求63的方法，其中该抗生素是鼻内给药的。
66、权利要求65的方法，其中该抗生素是硫酸新霉素。
67、权利要求45或46的方法，其中所述制剂进一步包含抗生素。
68、权利要求67的方法，其中该制剂包含约1至约800mg硫酸新霉素。
69、权利要求67的方法，其中该制剂包含约50至约300mg硫酸新霉素。
70、权利要求67的方法，其中该制剂是在计量剂量喷雾泵式瓶中的无菌水悬液或水溶液，其中该制剂对所述哺乳动物给药是在每只鼻孔中喷一下，每天1至约10次。
CN200480010070XA 2003-04-16 2004-03-29 治疗鼻窦炎的制剂和方法 Expired - Fee Related CN1774238B (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/414,682 US9808471B2 (en) 2003-04-16 2003-04-16 Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same
US10/414,756 2003-04-16
US10/414,756 US7811606B2 (en) 2003-04-16 2003-04-16 Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same
US10/414,682 2003-04-16
US10/657,550 2003-09-04
US10/657,550 US8912174B2 (en) 2003-04-16 2003-09-04 Formulations and methods for treating rhinosinusitis
PCT/EP2004/003316 WO2004091576A1 (en) 2003-04-16 2004-03-29 Formulations and methods for treating rhinosinusitis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1774238A true CN1774238A (zh) 2006-05-17
CN1774238B CN1774238B (zh) 2013-09-04

Family

ID=33158745

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800166463A Pending CN1805730A (zh) 2003-04-16 2004-03-29 鼻用药物制剂和使用方法
CN200480010070XA Expired - Fee Related CN1774238B (zh) 2003-04-16 2004-03-29 治疗鼻窦炎的制剂和方法
CN2011102874035A Expired - Lifetime CN102319209B (zh) 2003-04-16 2004-03-29 鼻用药物制剂和使用方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800166463A Pending CN1805730A (zh) 2003-04-16 2004-03-29 鼻用药物制剂和使用方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011102874035A Expired - Lifetime CN102319209B (zh) 2003-04-16 2004-03-29 鼻用药物制剂和使用方法

Country Status (15)

Country Link
US (3) US9808471B2 (zh)
EP (1) EP1613280B1 (zh)
JP (1) JP4680180B2 (zh)
KR (1) KR101312311B1 (zh)
CN (3) CN1805730A (zh)
AU (2) AU2004229147A1 (zh)
BR (1) BRPI0409381A (zh)
CA (1) CA2522292C (zh)
ES (1) ES2643077T3 (zh)
HK (1) HK1164133A1 (zh)
MX (1) MXPA05011107A (zh)
PL (2) PL222060B1 (zh)
RU (1) RU2380090C2 (zh)
WO (1) WO2004091574A1 (zh)
ZA (2) ZA200509239B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101214221A (zh) * 2007-12-27 2008-07-09 黄明 治疗鼻炎鼻窦炎药物制剂
CN106974914A (zh) * 2017-04-28 2017-07-25 山东省千佛山医院 利奈唑胺联合氟康唑的抗真菌产品及其应用

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9808471B2 (en) * 2003-04-16 2017-11-07 Mylan Specialty Lp Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same
US7811606B2 (en) * 2003-04-16 2010-10-12 Dey, L.P. Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same
US8912174B2 (en) 2003-04-16 2014-12-16 Mylan Pharmaceuticals Inc. Formulations and methods for treating rhinosinusitis
US20070020330A1 (en) 2004-11-24 2007-01-25 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
EP2486942B1 (en) 2004-11-24 2018-10-10 Meda Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
US8758816B2 (en) 2004-11-24 2014-06-24 Meda Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
JP4778053B2 (ja) 2005-07-14 2011-09-21 リセラ，インコーポレイテッド 局所的脂肪組織処置のための徐放性増強脂肪分解処方物
TWI345681B (en) * 2006-02-08 2011-07-21 Showa Denko Kk Antistatic agent, antistatic film and articles coated with antistatic film
PL2077830T3 (pl) * 2006-10-17 2013-04-30 Lithera Inc Sposoby, kompozycje i formulacje do leczenia orbitopatii tarczycowej
US20090271021A1 (en) * 2008-04-28 2009-10-29 Popp Shane M Execution system for the monitoring and execution of insulin manufacture
US9132084B2 (en) 2009-05-27 2015-09-15 Neothetics, Inc. Methods for administration and formulations for the treatment of regional adipose tissue
GB2487868B (en) * 2010-01-15 2014-12-10 Neothetics Inc Lyophilized cake formulations
CN102166219B (zh) * 2010-05-25 2013-04-17 杭州天龙药业有限公司 一种鼻腔给药制剂及其应用
GB2485885B (en) 2010-11-24 2015-06-17 Neothetics Inc Selective, lipophilic, and long-acting beta agonist monotherapeutic formulations and methods for the cosmetic treatment of adiposity and contour bulging
DE102011103347B4 (de) * 2011-05-27 2014-10-30 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg Nasale pharmazeutische Formulierung
US8765725B2 (en) 2012-05-08 2014-07-01 Aciex Therapeutics, Inc. Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof
EP2847207B1 (en) 2012-05-08 2019-03-27 Nicox Ophthalmics, Inc. Fluticasone propionate nanocrystals
CN103505412A (zh) * 2012-06-26 2014-01-15 上海臣邦医药科技有限公司 一种吸入用丙酸氟替卡松混悬液的制备方法
CN103893120A (zh) * 2012-12-27 2014-07-02 重庆华邦制药有限公司 提高了稳定性的丙酸氟替卡松喷雾剂
US9815865B2 (en) 2013-01-07 2017-11-14 Nicox Ophthalmics, Inc. Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof
US20140242040A1 (en) * 2013-02-23 2014-08-28 Stemnion, Inc. Methods for preventing and/or treating nasal polyps and rhinosinusitis
US11554229B2 (en) 2013-03-26 2023-01-17 OptiNose Inc. Nasal administration
ES2920802T3 (es) * 2013-03-26 2022-08-09 Optinose As Administración nasal
JP6945614B2 (ja) * 2014-03-26 2021-10-06 オプティノーズ アズ 経鼻投与
MX2016017038A (es) * 2014-06-25 2017-05-01 Optinose As Administracion nasal.
US20180200206A1 (en) * 2015-07-14 2018-07-19 Atossa Genetics Inc. Transpapillary methods and compositions for treating breast disorders
CN104940994B (zh) * 2015-07-14 2017-09-19 江苏威克斯医疗科技有限公司 一种人造鼻粘膜及其用途
CN107320449B (zh) * 2017-08-07 2020-09-15 武汉武药科技有限公司 丙酸氟替卡松鼻喷雾剂及其制备方法
JP7470646B2 (ja) 2018-06-14 2024-04-18 アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド コルチコステロイド医薬組成物を用いて喘息の症状を治療および予防するための方法
USD959279S1 (en) 2020-04-07 2022-08-02 VB Brands LLC Spray bottle
EP4135658A1 (en) * 2020-04-14 2023-02-22 GlaxoSmithKline Consumer Healthcare Holdings (US) LLC Nasal spray formulation with moisturizing benefits

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2989437A (en) 1955-06-08 1961-06-20 Upjohn Co Anti-inflammatory and anti-bacterial decongestant nasal spray compositions
US3091569A (en) 1960-08-26 1963-05-28 Mead Johnson & Co Mucolytic-nu-acylated sulfhydryl compositions and process for treating animal mucus
GB2107715B (en) 1981-10-19 1985-11-13 Glaxo Group Ltd Micronised beclomethasone dipropionate monohydrate and powder inhalation compositions containing it
GB8432063D0 (en) 1984-12-19 1985-01-30 Riker Laboratories Inc Physically modified steroids
EP0302595B1 (en) 1987-07-07 1994-02-02 Beecham Group Plc Pinacidil for treatment of pulmonary hypertension or right heart failure
AU610175B2 (en) 1988-05-25 1991-05-16 Biogal Gyogyszergyar Pharmaceutical composition comprising a compound containing sulfhydryl group(s) for the treatment of otitis
CA2010894A1 (en) 1989-02-28 1990-08-31 Isamu Horikoshi Method of forming a suspension and composition formed by said method
JPH03165833A (ja) 1989-02-28 1991-07-17 Isamu Horikoshi 新規懸濁化方法及びこの方法によって得られる組成物
SE9000207L (sv) 1990-01-22 1991-07-23 Nobel Chemicals Ab Laekemedel samt anvaendningen av detsamma
WO1992004365A1 (en) 1990-09-10 1992-03-19 Schering Corporation Mometasone furoate monohydrate, process for making same and pharmaceutical compositions
US5174475A (en) 1991-03-26 1992-12-29 Glaxo Inc. Sequential dosing of antifungal and antiinflammatory compositions
US5593688A (en) 1993-06-25 1997-01-14 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Liposomal targeting of ischemic tissue
JPH0753358A (ja) 1993-08-17 1995-02-28 Teijin Ltd 吸入剤
GB9410222D0 (en) 1994-05-21 1994-07-06 Glaxo Wellcome Australia Ltd Medicaments
US6113894A (en) 1995-01-23 2000-09-05 Smith; S. Gregory Ophthalmic compositions and process of using
IT1275955B1 (it) 1995-03-22 1997-10-24 Dompe Spa Formulazioni farmaceutiche in forma di gel tissotropico
AU7106996A (en) 1995-09-07 1997-03-27 Fuisz Technologies Ltd. System for rendering substantially non-dissoluble bio-affecting agents bio-available
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
US6576636B2 (en) 1996-05-22 2003-06-10 Protarga, Inc. Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates
US5976573A (en) 1996-07-03 1999-11-02 Rorer Pharmaceutical Products Inc. Aqueous-based pharmaceutical composition
US5958378A (en) 1996-07-03 1999-09-28 Research Development Foundation High dose liposomal aerosol formulations containing cyclosporin A or budesonide
TW416953B (en) 1996-09-25 2001-01-01 Takeda Chemical Industries Ltd Tricyclic compounds for eliciting a prostaglandin I2 receptor agonistic effect, their production and use
FR2756739B1 (fr) 1996-12-05 2000-04-28 Astra Ab Nouvelle formulation de budesonide
DE19653969A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Boehringer Ingelheim Kg Neue wässrige Arzneimittelzubereitung zur Erzeugung treibgasfreier Aerosole
TW503113B (en) 1997-01-16 2002-09-21 Senju Pharma Co Aqueous suspension for nasal administration
US5828330A (en) * 1997-03-19 1998-10-27 Exar Corporation Analog to digital converter having dynamically controlled non-linear output
ATE216244T1 (de) 1997-10-09 2002-05-15 Schering Corp Mometasonfuroat-suspensionen zum zerstäuben
BR9814615A (pt) 1997-10-22 2001-10-16 Jens Ponikau Métodos e materiais para o tratamento e prevenção de inflamação do tecido da mucosa
JP3386349B2 (ja) 1997-10-30 2003-03-17 帝人株式会社 水性懸濁医薬品組成物
SE9704186D0 (sv) 1997-11-14 1997-11-14 Astra Ab New composition of matter
US6423423B2 (en) 1998-05-06 2002-07-23 Calsonic Kansei Corporation Formed strip and roll forming
US6241969B1 (en) 1998-06-26 2001-06-05 Elan Corporation Plc Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery
WO2000012063A1 (fr) 1998-08-26 2000-03-09 Teijin Limited Compositions en poudre s'administrant par voie nasale
IT1303692B1 (it) 1998-11-03 2001-02-23 Chiesi Farma Spa Procedimento per la preparazione di sospensioni di particelle difarmaci da somministrare per inalazione.
US20040141925A1 (en) 1998-11-12 2004-07-22 Elan Pharma International Ltd. Novel triamcinolone compositions
US7521068B2 (en) 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
US6521212B1 (en) 1999-03-18 2003-02-18 United Therapeutics Corporation Method for treating peripheral vascular disease by administering benzindene prostaglandins by inhalation
CN1319020A (zh) 1999-06-03 2001-10-24 约翰逊及约翰逊法国消费者有限公司 抗炎症性疾病的野甘菊提取物
JP2001002589A (ja) 1999-06-18 2001-01-09 Teijin Ltd 穏やかな薬物血中濃度の上昇を可能とする経鼻投与用組成物
US20020061281A1 (en) 1999-07-06 2002-05-23 Osbakken Robert S. Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis
AU6076200A (en) 1999-07-08 2001-01-30 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Exothermic bandage
GB9918559D0 (en) 1999-08-07 1999-10-06 Glaxo Wellcome Kk Novel pharmaceutical formulation
WO2001013885A1 (en) 1999-08-20 2001-03-01 Norton Healthcare Ltd. Method to produce powders for pulmonary or nasal administration
GB9925934D0 (en) 1999-11-03 1999-12-29 Glaxo Group Ltd Novel apparatus and process
FI20002217A (fi) 1999-12-30 2001-07-01 Orion Yhtymae Oyj Inhalaatiopartikkelit
GB0009605D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
US20020013331A1 (en) 2000-06-26 2002-01-31 Williams Robert O. Methods and compositions for treating pain of the mucous membrane
GB0016040D0 (en) 2000-06-29 2000-08-23 Glaxo Group Ltd Novel process for preparing crystalline particles
BR0112461A (pt) 2000-07-14 2003-07-22 Allergan Inc Composições que contém componentes terapeuticamente ativos tendo uma solubilidade aumentada
US7141236B2 (en) * 2000-07-28 2006-11-28 Nektar Therapeutics Methods and compositions for delivering macromolecules to or via the respiratory tract
US6608054B2 (en) * 2001-03-20 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and endothelin antagonists
CA2436814A1 (en) 2000-12-01 2002-07-18 Nephros Therapeutics, Inc. Intravascular drug delivery device and use therefor
DE10060890C2 (de) 2000-12-07 2003-04-03 Meta Motoren Energietech Vorrichtung zum Umschalten des Betriebs eines Ladungswechselventils einer Brennkraftmaschine
US20020132803A1 (en) 2001-01-05 2002-09-19 Mahendra Dedhiya Fluticasone suspension formulation, spray pattern method, and nasal spray apparatus
JP2004520432A (ja) 2001-02-05 2004-07-08 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー オキサゾリジノン抗菌薬の直腸送達のための組成物
GB0105560D0 (en) 2001-03-07 2001-04-25 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical formulations
JP4634694B2 (ja) 2001-03-23 2011-02-16 ルイトポルド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 脂肪アルコール薬物複合体
WO2002076402A2 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Protarga, Inc. Fatty amine drug conjugates
US20020198209A1 (en) 2001-05-03 2002-12-26 Allergan Sales Inc. Compositions having enhanced pharmacokinetic characteristics
WO2003013434A2 (en) 2001-08-06 2003-02-20 Genomed, Llc Methods and compositions for treating diseases associated with excesses in ace
FR2831446B1 (fr) 2001-10-26 2004-03-05 Sanofi Synthelabo Utilisation de l'irbesartan pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention ou le traitement de l'hypertension pulmonaire
KR20030045246A (ko) 2001-12-01 2003-06-11 엘지전자 주식회사 휴대용 단말기의 특정 기능 실행 방법 및 장치
US7008644B2 (en) 2002-03-20 2006-03-07 Advanced Inhalation Research, Inc. Method and apparatus for producing dry particles
ITMI20022674A1 (it) 2002-12-18 2004-06-19 Chiesi Farma Spa Procedimento per la preparazione di formulazioni sterili a base di principi attivi farmaceutici cristallini micronizzati da somministrare come sospensioni acquose per inalazione.
US20040208833A1 (en) 2003-02-04 2004-10-21 Elan Pharma International Ltd. Novel fluticasone formulations
US9808471B2 (en) 2003-04-16 2017-11-07 Mylan Specialty Lp Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same
US7811606B2 (en) 2003-04-16 2010-10-12 Dey, L.P. Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same
US8912174B2 (en) 2003-04-16 2014-12-16 Mylan Pharmaceuticals Inc. Formulations and methods for treating rhinosinusitis

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101214221A (zh) * 2007-12-27 2008-07-09 黄明 治疗鼻炎鼻窦炎药物制剂
CN106974914A (zh) * 2017-04-28 2017-07-25 山东省千佛山医院 利奈唑胺联合氟康唑的抗真菌产品及其应用
CN106974914B (zh) * 2017-04-28 2019-06-21 山东省千佛山医院 利奈唑胺联合氟康唑的抗真菌产品及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0409381A (pt) 2006-04-18
ES2643077T3 (es) 2017-11-21
US7972626B2 (en) 2011-07-05
AU2004229147A1 (en) 2004-10-28
RU2005135335A (ru) 2006-05-10
WO2004091574A1 (en) 2004-10-28
KR101312311B1 (ko) 2013-10-10
CN1805730A (zh) 2006-07-19
JP4680180B2 (ja) 2011-05-11
EP1613280B1 (en) 2017-07-12
US20040208830A1 (en) 2004-10-21
EP1613280A1 (en) 2006-01-11
MXPA05011107A (es) 2006-05-19
HK1164133A1 (en) 2012-09-21
CA2522292C (en) 2011-11-08
CN1774238B (zh) 2013-09-04
ZA200509240B (en) 2007-04-25
PL208784B1 (pl) 2011-06-30
CN102319209A (zh) 2012-01-18
US9808471B2 (en) 2017-11-07
ZA200509239B (en) 2007-04-25
KR20060003010A (ko) 2006-01-09
CA2522292A1 (en) 2004-10-28
US20080050442A1 (en) 2008-02-28
US20060051299A1 (en) 2006-03-09
AU2010203026A1 (en) 2010-08-05
PL377854A1 (pl) 2006-02-20
RU2380090C2 (ru) 2010-01-27
PL222060B1 (pl) 2016-06-30
PL377931A1 (pl) 2006-02-20
CN102319209B (zh) 2013-09-04
JP2006523630A (ja) 2006-10-19
AU2010203026B2 (en) 2012-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1774238B (zh) 治疗鼻窦炎的制剂和方法
US9180126B2 (en) Formulations and methods for treating rhinosinusitis
CN1173702C (zh) 含有糖皮质激素的可药用吸入粉末及消毒该粉末的方法
US8158154B2 (en) Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same
CA2481520A1 (en) Process for preparation of a sterile suspension of corticosteroid particles for administration by inhalation
MXPA04012756A (es) Suspension acuosa esteril que contiene ciclesonida.
AU2004229149B2 (en) Formulations and methods for treating rhinosinusitis
CN1750810A (zh) 低剂量皮质类固醇组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1089676

Country of ref document: HK

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: DE PHARMACEUTICAL LLP

Free format text: FORMER OWNER: MYLAN LAB INC.

Effective date: 20110922

Owner name: MYLAN LAB INC.

Free format text: FORMER OWNER: MERCK PATENT GMBH

Effective date: 20110922

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20110922

Address after: American New Jersey

Applicant after: German Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: West Virginia USA

Applicant before: MYLAN LABORATORIES, Inc.

Effective date of registration: 20110922

Address after: West Virginia USA

Applicant after: MYLAN LABORATORIES, Inc.

Address before: Darmstadt

Applicant before: Merck Patent GmbH

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1089676

Country of ref document: HK

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: MYLAN PROFESSION CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: DE PHARMACEUTICAL LLP

Effective date: 20140912

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20140912

Address after: American New Jersey

Patentee after: Mailan professional Co.,Ltd.

Address before: American New Jersey

Patentee before: German Pharmaceutical Co.,Ltd.

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20130904