MXPA05011107A - Formulaciones farmaceuticas nasales y metodos de uso de las mismas. - Google Patents

Formulaciones farmaceuticas nasales y metodos de uso de las mismas.

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Abstract

Se describen aqui formulaciones farmaceuticas nasales que comprenden una sustancia farmaceutica que tienen un perfil de distribucion de tamano de particula especifico. Ese perfil proporciona una mayor biodisponibilidad, mayor eficacia o efecto terapeutico prolongado de la sustancia farmaceutica cuando se administra intranasalmente. Las formulaciones de la presente invencion pueden comprender uno o mas corticosteroides que tienen un perfil de distribucion de tamano de particula especifico. En una modalidad preferida, el corticosteroide es fluticasona o un derivado farmaceuticamente aceptable de la misma para el tratamiento de uno o mas sintomas de la rinitis. Preferiblemente, la sustancia farmaceutica es el propionato de fluticasona. Las formulaciones de la presente pueden ser proporcionadas como una suspension acuosa adecuada para inhalacion via la ruta intranasal.

Description

FORMULACIONES FARMACEUTICAS NASALES Y METODOS DE OSO DE LAS MISMAS CAMPO DE -LA INVENCION La presente invención está dirigida a formulaciones farmacéuticas nasales que comprenden una sustancia farmacéutica que tiene un perfil de distribución de tamaño de partícula específico. Ese perfil proporciona mayor biodisponibilidad, mayor eficacia o efecto terapéutico prolongado de la sustancia farmacéutica cuando se administra intranasalmente..- En una modalidad alternativa, las formulaciones de ' la" presente invención . comprenden una fluticasona o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma que tiene un perfil de distribución de tamaño de partícula- -especificó-.- La -formulación puede ser proporcionada como ü á'.isus ensió -.."acuosa adecuada para administración in rana-sal -a' -un sujeto, que .necesite dé la misma. ANTECEDENTES DE LA INVENCION Es-- sabido que el tamaño de partícula de una sustancia.- ;- cíaxmacéutica .- - afecta la biodisponibilidad del fármaco £ i '~ eficacia. Los. métodos para elaborar fármacos finamente -divididos --han sido estudiados y se han ñecho esfuerzas-1 por controlar el tamaño e intervalo de tamaño de las ¦· partículas -del fármaco en composiciones farmacéuticas. Sin' embargo, la técnica anterior no describe sustancias Ref: 166569 f rmacéuticas que tengan perfiles de distribución de tamaño de partícula específicos que proporcionen mayor biodisponibilidad, mayor eficacia o efecto terapéutico prolongado del fármaco cuando se administre intranasalmente. Es sabido que los corticosteroides inhalados son unos de los medicamentos antiinflamatorios más eficaces usados en el tratamiento de trastornos respiratorios o enfermedades caracterizadas por la inflamación. Uno de esos corticosteroides, el propionato de- fluticasona (FP) , es particularmente útil en el tratamiento o profilaxis de la rinitis estacional o perenne y también está indicado para el alivio de uno o más síntomas asociados con la rinitis alérgica o no alérgica (vasomotora) estacional o perenne. La rinitis es una reacción--que ocurre e .ios .ojos, la nariz, y garganta cuando los · irritantes acarreados"por el aire, -por ejemplo, disparan la liberación de histamina. La histamina produce inflamación y producción de fluido en los revestimientos frágiles de los pasajes nasales, senos y párpados..- El uso de ucorticósteroides " -como la fluticasona puede producir un. alivio - parcial o total de los síntomas relacionados con la rinitis como los estornudos, congestión, goteo nasal, irritación de nariz., garganta, ojos y oído. El uso de la fluticasona también puede retardar la recurrencia de pólipos nasales en individuos - que hayan padecido polipect'omia nasal. En aquellos ..pólipos que recurren, la fluticasona puede suprimir el crecimiento del pólipo que incrementa su tamaño . Al igual que la mayoría de los corticosteroides y otras sustancias farmacéuticas, el FP es muy ligeramente soluble en agua. Cuando esas sustancias farmacéuticas son administradas intranasalmente, típicamente son suspendidas en una solución acuosa. Sin embargo, cuando esas sustancias son administradas intranasalmente vía un rocío nasal convencional, son absorbidas cantidades menores a las óptimas de sustancia farmacéutica por la mucosa nasal (el tejido blanco) , con el resto siendo tragado o expulsado de la cavidad nasal. En algunos casos, las partículas que no son suficientemente pequeñas son eliminadas del tracto gastrointestinal antes de ser depositadas sobre el área blanco u objetivo. La incapacidad de administrar cantidades óptimas de una sustancia farmacéutica da como resultado una reducción de la biodisponibilidad y eficacia de la sustancia farmacéutica. SUMARIO DE LA INVENCION La presente invención está dirigida a una formulación farmacéutica nasal que . comprende . una sustancia .farmacéutica que tiene un- perfil de distribución de- tamaño de partícula específico que proporciona mayor biodisponibilidad, mayor eficacia o efecto terapéutico prolongado de la sustancia farmacéutica cuando se administra intranasalmente.
Específicamente, en una modalidad alternativa, la formulación de la presente invención comprende una sustancia farmacéutica (por ejemplo, ingrediente activo) que tiene el siguiente perfil de distribución de tamaño de partícula: aproximadamente el 10% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de aproximadamente 0.90 micrómetros; aproximadamente el 25% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 1.6 micrómetros; aproximadamente el 50% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño > de partícula de menos de 3".2 micrómetros; aproximadamente el 75% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula menor de 6.10 micrómetros ; aproximadamente el 90%. de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen- -un -: -tamaño : de. _ artícula:" menor -de 10.0 micrómetros. En una modalidad- - alternativa., -la sustancia farmacéutica es un esteroide corticoide, preferiblemente fluticasona o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma . . . . BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS "FIGURAS . , La Figura 1 muestra . el cambio- del nivel basa! . en los TNSS —reflectores AM y P con el tiempo en la población ITT durante- un periodo de estudio de 14 días. ¦· - -- La Figura 2 muestra el. cambio del nivel :basal en los TNSS reflectores AM. y .PM con el tiempo en la. población PJ? durante un periodo de estudio de 14 días . La Figura 3 muestra el cambio del nivel basal en los TNSS reflectores AM con el tiempo en la población PP durante un periodo de estudio de 14 días . La Figura 4 muestra el cambio del nivel basal en los TNSS reflectores PM con el tiempo en la población PP durante un periodo de estudio de 14 días . DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Las formulaciones proporcionadas aquí son usadas para tratar, prevenir y aliviar uno o más síntomas de una condición médica, trastorno o enfermedad. Como se usa aquí, el tratamiento significa cualquier forma en la cual uno o más de los síntomas de la condición, trastorno o enfermedad son aliviados o alterados,- de manera benéfica ie · otro modo.' El ' tratamiento también abarca cualquier uso farmacéutico o médico de las formulaciones de la presente. Como se usa aquí, el alivio de los síntomas ;de u 'trastorno particular mediante la administración "de úna formulación particular se refiere a cualquier disminución, ya sea permanente- o temporal, duradera o transitoria que pueda .ser. atribuida, a. o esté asociada con la administración' de '.·.13 formulación. Como se usa aquí, una "cantidad terapéuticamente., efectiva" significa una cantidad suficiente _de_ _Bus-tancia ".farmacéutica para .tratar, prevenir y/o aliviar uno o más síntomas de una condición médica, trastorno o enfermedad. También puede incluirse una cantidad segura y tolerable de sustancia farmacéutica, sobre la base de los estándares industriales y/o reguladores . En una modalidad alternativa, las formulaciones proporcionadas aquí son usadas para tratar, prevenir y/o aliviar no o más síntomas de un trastorno respiratorio en un individuo. En otra modalidad alternativa, la presente invención proporciona una formulación para el tratamiento, profilaxis y/o alivio de uno o más síntomas de la rinitis u otros trastornos relacionados, donde la formulación comprende uno o más corticosteroides que tienen un perfil de distribución de tamaño de partícula específico. En una modalidad alternativa, la sustancia farmacéutica es la fluticasona o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. Preferiblemente, la sustancia farmacéutica es el propionato . de fluticasona. De manera sorprendente, se ha encontrado - que una sustancia farmacéutica que tiene los perfiles de distribución de tamaño de partícula de la presente, cuando se administra intranasalmente a un sujeto que necesita de la misma, proporciona mayor biodisponibilidad de la sustancia farmacéutica',,," así como una eficacia mayor y prolongada cuando se compara " con formulaciones convencionales que contienen la misma .sustancia farmacéutica. Las sustancias farmacéuticas para usarse aquí incluyen cualquier compuesto farmacéutico que tenga el perfil de distribución de tamaño de partícula de la presente y sea capaz de tratar, prevenir y/o aliviar uno o más síntomas de una condición médica, trastorno o enfermedad cuando esa sustancia sea administrada intranasalmente a un sujeto que necesite de la misma. MODO DE ADMINISTRACION Las formulaciones de la presente pueden ser empaquetadas para administrarse en cualquier forma convencional, preferiblemente en un aplicador nasal, y de manera preferible, de tal manera que proporcionen una dosis fija de sustancia farmacéutica (por , e emplo, ingrediente activo) . Sin embargo, las formulaciones de la presente pueden ser administradas vía una aplicación nasal de tal manera que proporcionen una dosis no fija de sustancia farmacéutica. Los recipientes de Administración de rocío para varios tipos de formulaciones:: nasales han sido conocidos .en el pasado y sustancialmente todos serán igualmente adecuados para las formulaciones de la presente, considerando por supuesto que los materiales de los cuales está hecho el recipiente son compatibles coñ: las "formulaciones. El medio que contiene la susiianci-a ·: farmacéutica y otros ingredientes- apropiados puede estar contenido en una botella pequeña ? recipiente similar, del cual puede ser distribuido como una niebla a ser dirigido a cada fosa nasal . Usando el aire del ambiente como agente propelente, puede hacerse que la botella, sea hecha de un plástico flexible,' de modo que únicamente oprimiendo los lados de la botella se expulse el rocío hacia fuera a través de la boquilla hacia la cavidad nasal . El aire también puede ser el agente de propulsión para un rociador de bomba, en el cual el usuario manipula un botón de bombeo pequeño el cual bombea aire hacia el recipiente y hace que el rocío líquido sea emitido con la carrera de regreso. De manera alternativa, la botella puede ser presurizada con un gas que sea inerte para el usuario y para los ingredientes de la solución. El gas puede ser disuelto bajo presión en el recipiente o puede ser generado por la disolución o reacción de un material sólido que forme el gas como un producto de disolución o como un producto de reacción. Los gases típicos que pueden ser usados incluyen al nitrógeno, argón y dióxido de carbono. También, cuando la formulación es administrada como un rocío o aerosol, la formulación puede estar contenida en un recipiente presurizado con un propelente líquido incluyendo, pero sin limitarse a diclorodifluoro metano o clorotrifluoro etileno, entre otros propelentes . ¦- ·.-- En otra modalidad alternativa, para la administración como un rocío, las formulaciones de la presente pueden ser colocadas en un dispositivo atomizador apropiado,- por ejemplo-, en un atomizador de bomba o similar. El dispositivo atomizador puede ser provisto con medios apropiados para proporcionar rocío . acuoso a l , nariz. Preferiblemente, está provisto con -medios que aseguran la liberación de un volumen sustancialmente fijo de composición/accionamiento (es decir por unidad de rocío) . En una modalidad, el dispositivo administra una dosis medida. La composición de rocío puede ser suspendida o disuelta en un propelente líquido. Pueden estar presentes agentes estabilizadores y/o suspensores y/o cosolventes . En otras modalidades de la presente, la formulación de la presente invención es adecuada para la administración intranasal vía una bomba de rocío de dosis medida a un sujeto que necesite de la misma. A este respecto, la formulación de la presente invención puede ser preempaquetada en una botella de bomba de rocío de dosis medida, o bomba atomizadora dosificadora. En otra modalidad alternativa, las formulaciones de la presente invención pueden ser administradas en la nariz en forma de gotasr o cualquier otro método que de como resultado la aplicación tópica a- -la mucosa nasal r-La forma de la dosis' para la administración intranasal puede "incluir soluciones", suspensiones o emulsiones del compuesto activo en un excipiente o vehículo líquido en forma de gotas nasales . Los excipientes o vehículos líquidos adecuados incluyen agua, propilen glicol y otros - alcoholes " f rmacéutixiaTOeííte1 aceptabes. Para la administración en -forma :de gota, las formulaciones pueden ser colocadas, de manera adecuada, en un recipiente provisto por ejemplo co : un dispositivo de goteo/cierre convencional, por ejemplo"' que comprende " un ' pipeta o similar, que- roporcione preferiblemente"":un volumen- sustancialmente fijo de composición/gota. Las formas de dosificación pueden ser esterilizadas, cuando se requiera. Las formas de dosificación también pueden contener adyuvantes como conservadores, estabilizadores, agentes emulsificantes o suspensores, agentes humectantes, sales para acelerar la presión osmótica o amortiguadores, según se requiera. En otra modalidad alternativa, las formulaciones de la presente pueden ser administradas en forma de un polvo. Por ejemplo, una composición nasal en polvo puede ser usada directamente como un polvo para una forma de dosificación unitaria. Si se desea, 'el polvo puede ser llenado en cápsulas como cápsulas de gelatina dura. El contenido de la cápsula o dispositivo de una- sola dosis puede ser -administrado usando por ejemplo un insuflador. Preferiblemente, se proporciona con medios que aseguran la dosificación de la cantidad sustancialmente fija de la composición/accionamiento. SUSTANCIA FARMACÉUTICA La presente invención está. dirigida a formulaciones para el tratamiento, profilaxis:,: ·? - alivio de uno o más síntomas de una condición, trastorno o enfermedad.. En una modalidad alternativa, la presente invención está dirigida a formulaciones para el tratamiento, -p ofüaxis, o alivio de uno o más síntomas . de ..la. rinitis - o . cualquier otro trastorno respiratorio. Por ejemplo, las formulaciones descritas aquí son útiles para el tratamiento de la rinitis alérgica estacional (por ejemplo, fiebre del heno) o rinitis alérgica y no alérgica perenne (vasomotora) . Las sustancias farmacéuticas adecuadas para usarse en las formulaciones- de la presente invención incluyen cualquier compuesto farmacéutico aceptable o cualquiera de sus derivados incluyendo, pero- sin limitarse a, cualquier sales, enoles, ésteres, esteres de enoles, ácidos, bases, solvatos o hidratos del mismo. Esos derivados pueden ser preparados por aquellos expertos en la técnica usando métodos conocidos para esa derivación. ' Además, las sustancias farmacéuticas para usarse- -en -las formulaciones y métodos proporcionados aqui incluyen aquellos compuestos que comprenden centros quirales de la configuración (R) o (S) , o una - mezcla de las mismas (por -ejemplo, racemato) . De este ' modo, las sustancias!;-" farmacéuticas para usarse en las composiciones" proporcionadas · aquí- ¦ incluyen compuestos enantioméricaraente puros, mezclas1 ~ es e eoisoméricas o diestereoméricas de los mismos . Debe comprenderse que los centros quirales- de · las sustancias farmacéuticas proporcionadas aquí pueden experimentar epimerización in vivo. De éste: modo:-, .s.un "experto " en- la- técnica ' reconocerá que la administración de -una sustancia farmacéutica en su forma (R) es equivalente, -- r a compuestos que experimentan epimerización in vivQ "^a la administración del compuesto en su -.forma - it )ü-r¾- :? ¿ " -~ : = - - ·· Las sustancias farmacéuticas adecuadas para usarse en las formulaciones de la presente incluyen, pero no se limitan a, corticoesteroides , como la fluticasona y cualquiera de sus derivados farmacéuticamente aceptables. Como se usa aquí, los derivados farmacéuticamente aceptables de una fluticasona incluyen cualesquier sales, ésteres, enol éteres, enol ésteres, ácidos, bases, solvatos o hidratos de la misma. Esos derivados pueden ser preparados por aquellos expertos en la técnica usando métodos conocidos para esa derivación . Preferiblemente, la sustancia farmacéutica de las formulaciones es propionato de fluticasona. El propionato de fluticasona es un corticoesteroide sintético y tiene la forma empírica C25H31F3O5S . Este tiene el nombre químico de S-(fluorometil) ßa, 9-difluoro-l^-17~dihidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-1, 4-^?e?-17ß-?3^?^?3^, 17-propionato y tienen la siguiente fórmula estructural: El propionato de fluticasona es un polvo blanco a blanco mate con un peso molecular de 500.6 y es prácticamente insoluble en agua, libremente soluble en dimetilsulfóxido y dimetilformamida, y ligeramente soluble en metanol y etanol al 95%. Perfil de Distribución de Tamaño de Partícula Las formulaciones de la presente invención pueden comprender un corticoesteroide (por ejemplo dipropionato de beclometasona) que tenga el siguiente perfil de distribución de tamaño de partícula: aproximadamente 10% o menos de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 0.90 micrómetros; aproximadamente 25% o menos de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 1.6 micrómetros ; aproximadamente 50% o menos de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 3.2 micrómetros; aproximadamente 75% o menos de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 6.10 micrómetros; aproximadamente 90% o menos de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula--de- menos de 10 micrómetros. De manera sorprendente, se^ ha- descubierto que lees formulaciones que contienen corticosteroide (por ejemplo, diproprionato de fluticasona) que tienen un perfil de distribución de tamaño de partícula que cae dentro del intervalo anterior proporciona mayor bibdisponibilidad sobre formulaciones convencionales cuando se administran vía la ruta intranasal a un sujeto que necesita de la misma, así como una eficacia del fármaco mayor y prolongada. Como se usa aguí, el tamaño de partícula se refiere a un tamaño de partícula promedio como el medido por las técnicas de medición del tamaño de partícula convencionales bien conocidas por aquellos expertos en la técnica, como fraccionamiento por flujo de .campo de sedimentación, espectroscopia de correlación fotónica, o centrifugación discoidal, entre otras técnicas. En una modalidad alternativa, la formulación de la presente invención comprende una sustancia farmacéutica que tiene- el siguiente perfil de distribución .de. tamaño de partícula.: aproximadamente el 10% de las -partículas de r l sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula dé menos de 0.70 m-icrómetros; aproximadamente el- 25% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos* de :, 1.-30- micrómetros; aproximadamente el 50%: de las partículas :,de la sustancia farmacéutica- tienen un tamaño de-partícula,de menos de 2.5 micrómetros ; aproximadamente el 75% dé las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 4.0 micrómetros; aproximadamente el 90% de las partículas' de la sustanc-ia-farmacéutica tienen un tamaño, de partícula" -de menos de 6.?-micrómetros ; y más de 90% o aproximadamente el 100% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 10 micrómetros. Preferiblemente, la sustancia farmacéutica es el propionato de fluticasona. Las formulaciones de la presente invención también pueden comprender una sustancia farmacéutica que tenga el siguiente perfil de- distribución de tamaño de partícula: aproximadamente el 10% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 0.90, 0.75, 0.70, 0.60, 0.55, 0.50, 0.40, 0.35, 0.30, 0.25, 0.20, 0.15, 0.10 ó 0.05 micrómetros; aproximadamente el 25% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 1.6 ,- 1.5 ¦ 1 · 5 , 1.40, 1.35, 1.30, 1.25 r 1.20, 1.15, 1.10, 1.05, 1.0, 0.95, 0.90, 0.85, 0.80, 0.75, 0.70, 0.65, 0.60, 0.55, 0.50, 0.45, 0.40, 0.35, 0.30, 0.25, 0.20, 0.15 ó 0.10 micrómetros; aproximadamente el 50% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño- de partícula al menos de 3.2 , 3.0;, r2:;--5 , 2.4, 2.3, 2.2, 2.1,. -2.0, 1.9, 1.8, 1.7, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 0.9," 0.8 , 0.7 ó 0.6 micrómetros. Aproximadamente el 75% de" las -partículas de la sustancia farmacéutica tienen- un tamaño, de partícul de menos de 6.0, 5.5-, -5.-0 '4\'5 -4.0 , 3.5,¦ 3.4 , · 3.3-, 3.2, -3.1, 3.0, 2.9, 2.8, 2.7, 2.6, -2,-5, 2-4, 2.3, 2.2,. 2.1., 2.0·, 1.9"; 1.8, 1.7, 1.6, 1.5 ó 1.4 micrómetros ; aproximadamente el 90% de las partículas de la sustancia, farmacéutica tienen- un tamaño de partícula de menos de 10, 9, 8, 7, 6.9, 6.8, 6.7, 6.6, 6.5, 6.4, 6.3, 6.2, 6.1, 6.0, 5.9, 5.8, 5.7, 5.6, 5.5, 5.4, 5.3, 5.2, 5.1, 5.0, 4.9, 4.8, 4.7, 4.6, 4.5, 4.4, 4.3, 4.2, 4.1, 4.0, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.5, 3.4, 3.3, 3.2, 3.1, 3.0, 2.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2 ó 2.1 micrómetros y más de aproximadamente el 90% o aproximadamente el 100% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 10, 9.5, 9.0, 8.5, 8.0, 7.5, 7.0, 6.5, 6.0, 5.5, 5.0, 4.5, ó 4.0 micrómetros. En una modalidad preferida, la formulación de la presente invención comprende una sustancia- farmacéutica que tiene el siguiente perfil de distribución de tamaño de partícula: aproximadamente el 10% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula :". : de i. , menos de -0.50 micrómetros ; aproximadamente- el. 25%- de. las partículas -de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 0.90 micrómetros.; aproximadamente el 50% de las partículas de la sustancia f rma éutica tienen un tamaño de _ partícula de,, menos .-de. 1. ..:mierómetros ; aproximadamente -¦:el. :75%; >de las ^ partículas de la - sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos- de 3.5 micrómetrosí- aproximadamente el 90% de las partículas de la sus ancia .farmacéutica tienenr.un -tamaño..de partícula de menos de- 5 :5 micrómetros^.- = " En otra modalidad alternativa, la formulación de la presente invención comprende una sustancia farmacéutica que tiene el siguiente perfil de distribución de tamaño de partícula: aproximadamente el 10% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 0.40 micrómetros; 25% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 0.80 micrómetros; aproximadamente el 50% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un -tamaño de partícula de menos de 1.60 micrómetros; aproximadamente el 75% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 3.0 micrómetros; aproximadamente el 90% de las partículas de la sustancia, farmacéutica tienen un tamaño, de partícula de menos de.5. micrómetros.^ En otra modalidad alternativa, más del 90% o aproximadamente el 100% de las partículas tienen un tamaño de partícula de menos de 15 micrómetros, preferiblemente de menos de 10 micrómetros, de manera más preferida de menos-,de 8 micrómetros, - de manera más preferible -menos , de'- 7 micrómetros:. - En una- -modalidad -alternativa, las formulaciones en suspensión acuosa .son _ adecuadas para la administración directa- a- un- sujeto vira los pasajes nasales y representan una mejora sobre las técnicas convencionales para administrar las sustancias farmacéuticas intranasalmente, particularment . la fluticasona. Específicamente, debido al perfil de distribución del tamaño de partícula específico de la sustancia farmacéutica, las formulaciones de la presente proporcionan mayor biodisponibilidad de la sustancia farmacéutica así como una mayor eficacia y/o efecto terapéutico prolongado de la sustancia farmacéutica. La formulación de la presente invención puede ser proporcionada como una suspensión acuosa. Como se usa aguí, suspensión incluye, pero no se limita a, mezclas de partículas finas, no sedimentadas de un sólido dentro de una fase líquida. En una modalidad, la formulación de la presente invención es una suspensión . acuosa que comprende de aproximadamente 0.005% hasta aproximadamente 10% en peso de una sustancia farmacéutica. En una modalidad alternativa, la sustancia farmacéutica es la fluticasona. - · En otra modalidad alternativa, la formulación de la presente invención es una suspensión acuosa que comprende aproximadamente 0 .005% hasta aproximadamente 5%, o de aproximadamente 0 .01% hasta aproximadamente 2 .5%, o de aproximadamente 0 .01% hasta aproximadamente 0 .2%, o de aproximadamente •0 ,01% hasta aproximadamente 0 o de ap oximadamente_ -0'. 1% hasta aproximadamente. 0.75% en peso de una sustancia farmacéutica. En una modalidad preferida, la formulación es una suspensión acuosa que comprende de aproximadamente 0.025% hasta aproximadamente 1.0% de una sustancia farmacéutica, donde la sustancia farmacéutica es preferiblemente fluticasona. De manera aún más preferible, la formulación es una suspensión acuosa que comprende de aproximadamente 0.04% hasta aproximadamente 0.06% en peso de una sustancia farmacéutica, donde la sustancia farmacéutica es preferiblemente propionato de fluticasona. En una modalidad preferida, la formulación de la presente invención es una suspensión acuosa que comprende aproximadamente 0.045% en peso -de propionato de fluticasona, donde el propionato de fluticasona tiene -los siguientes perfiles de distribución de tamaño de partícula descritos aquí. En una modalidad alternativa, la formulación nasal de la presente invención · puede comprender un conservador, agente suspensor? .1 agente...: umectante, agente de tonicidad y/o diluente . Las formulaciones . proporcionadas . aquí pueden comprender de aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 90%, o de aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 50%, o de aproximadamente ·.¦0¦.01% hasta aproximadamente 25%, o de aproximadamente .0.01%. hasta aproximadamente 10%, o de aproximadamente ?·.01% -hasta aproximadamente 5% de uno o · más fluidos suspensores f rmacológicamente adecuados los cuales son fisiológicamente aceptables para la administración intranasal . Los fluidos farmacológicamente aceptables para usarse aquí incluyen, pero no se " limitan a, solventes polares, incluyendo) - pero' sin limitarse a, compuestos ' ue contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares . Los solventes incluyen, pero no se limitan a, agua o alcoholes, como el etanol, isopropanol y glicoles, incluyendo el propilen glicol, polietilen glicol, polipropilen glicol, glicol éter, glicerol y polioxietilen alcoholes. Los solventes polares también incluyen solventes próticos, incluyendo, pero sin limitarse a, agua, soluciones salinas acuosas con una o más sales farmacéuticamente aceptables, alcoholes, glicoles o una mezcla de los mismos. En una modalidad alternativa, el agua para usarse de las presentes formulaciones deberá satisfacer o exceder los requerimientos reguladores aplicables para usarse en fármacos inhalados. En ciertas modalidades de- la presente, las formulaciones de la presente invención tienen un- pH de. aproximadamente 2.0 hasta aproximadamente 9.0, de manera preferible de aproximadamente 4.0 hasta aproximadamente 7.0, de manera preferible de aproximadamente 4.0 y aproximadamente 5.0. Opcionalmente, las formulaciones de la presente invención pueden contener un amortiguador de pH. Ese amortiguador puede comprender cualesquier amortiguadores farmacéuticamente adecuados conocidos ~ que sean fisiológicamente aceptables para la -administración intranasal . ·· --·/: . · · ": -. - La esterilidad o preservación antimicrobiana proporcionada puede ser proporcionada como parte de las formulaciones de la presente. Puesto que se pretende que ciertas formulaciones -de la presente invención sean administradas intranasalmente, se .prefiere que ellas estén libres de organismos patógenos. Un beneficio de una suspensión líquida, estéril es que reducer la posibilidad de introducir contaminantes en el individuo cuando la formulación en suspensión sea administrada intranasalmente, reduciendo por lo tanto la probabilidad de una infección oportunista. Los procesos que pueden ser considerados para lograr la esterilidad pueden incluir cualesquier pasos de esterilización apropiados conocidos en la técnica. En una modalidad, la sustancia farmacéutica (por ejemplo, fluticasona) es producida bajo condiciones estériles, la micronización es -efectuada en un ambiente- estéril, y el mezclado y embalaje es conducido, en condiciones estériles. En una modalidad alternativa, . las formulaciones... de: 1.a presente invención pueden ser esterilizadas por filtración y - llenadas en -frascos, incluyendo frascos. de dosis unitaria proporcionando formulaciones de, dosi«-> unitaria estériles las cuales- son . -usadas . en un-- ispositivo de rocío- nasal:-por ejemplo. Cada frasco'- de dosis Unitaria _pue.de- ser estéril y .es administrado de manera adecuada sin contaminar otros frascos o la siguiente dosis.. En una modalidad-alternativa, uno o más ingredientes en la -,formulación.;. ?&--. la -presente t pueden- . ser esterilizados :po^-¾a ar-:. rdi ción gamma..o preparados usando o mezclando polvo esteroideo estéril y otros ingredientes estériles donde sea apropiado. También, las formulaciones pueden ser preparadas y manejadas bajo condiciones estériles, o pueden ser esterilizadas antes o después de ser empaquetadas . Además de o en lugar de la esterilización, las formulaciones de la presente invención pueden contener un conservador farmacéuticamente aceptable para minimizar la posibilidad de contaminación microbiana. Adicionalmente , puede ser usado un conservador farmacéuticamente aceptable en las formulaciones de la presente para incrementar la estabilidad de las formulaciones. Deberá notarse, . sin " embargo-, que - cualquier conservador debe ser elegido*" para = garantizar la seguridad de la inhalación, puesto que los tejidos tratados pueden ser sensibles a los irritantes. Los conservadores -adecuados para usarse aquí incluyen, p-ero - no se- : limitan a, aquéllos que protegen la solución contra - la " contaminación con partículas patógenas, incluyendo el alcohol f eniletílico, cloruro de - enzaineonio , ácido benzoico o benzoatos como ^el- .benzoato - de sodio y el alcohol feniletílico . Preferiblemente., - - el- conservador para usarse en las formulaciones de la presente es el cloruro de benzalconio. En ciertas modalidades, las formulaciones de la presente comprenden de aproximadamente 0.001% hasta aproximadamente 10.0% p/p de cloruro de benzalconio, o de aproximadamente 0.01% v/p de alcohol feniletílico. Los agentes conservadores también pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 0.001% hasta aproximadamente 1%, de manera preferible de aproximadamente 0.002% hasta aproximadamente 0.02%, más preferiblemente 0.02% p/p. En las formulaciones proporcionadas aquí, también pueden comprender de aproximadamente 0.001% hasta aproximadamente 90%, o de aproximadamente 0.001% hasta aproximadamente 50%, ? de aproximadamente 0.001% hasta aproximadamente 25%, O de aproximadamente 0.001% hasta aproximadamente 10%, O de aproximadamente 0.001% hasta aproximadamente 1% de uno o más de un agente emulsificante, agenté humectante o agente suspensor . Esos agentes para usarse -aquí incluyen,' pero no se limitan a, ésteres grasos de polioxietilen-;sorbitán- o' polisorbatos, incluyendo, pero sin limitarse a, monooleato de polietilen sorbitán (Polisorbato -80) , -polisorbato 20 (monolaurato de polioxietilen (20) sorbitán) , polisorbato 65 .(-triestearato de polioxietilen (20) sorbatáh- ," mono*oleato de polioxietilan (20) sorbitán, monopalmi áto 'de -polioxietilen (20) ¦ sorbitán, monoestearato Ipolioxietilen (20) sorbitán; lecitinas; ácido algínico; alginato dfe sodio; alginato de potasio; alginato de amonio; alginato de- calcio; alginato de propan-1, 2-diol; agar; carragenina goma de robina, goma guar, tragacanto, acacia; goma de xantana; goma de karaya; peetina; pectina amidada; fosfatados de amonio; celulosa microscristalina; metilcelulosa; idroxipro il celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa; etilmetilcelulosa; carboximetil celulosa, sales de sodio, potasio y calcio de ácidos grasos; mono- y diglicéridos de ácidos grasos; ésteres de ácido acético de mono- y diglicéridos de ácidos grasos; ésteres de ácido láctico de mono- y diglicéridos de ácidos grasos; ésteres de ácido cítrico de mono- y diglicéridos de ácidos grasos ; ésteres de ácido tartárico de mono- y diglicéridos de ácidos grasos; ésteres de ácido de mono- y diacetiltartárico de mono- y diglicéridos de ácidos grasos; ésteres de ácido acético y tartárico mezclados de usa- -mono-=y diglicéridos de ácidos grasos; ésteres de- - sacarosa de ácidos grasos ; sucrogliceridos ; ésteres de poliglicerol de ácidos grasos; ésteres de poliglicerol de ácidos grasos policondensados de aceite de ricino,- ésteres de- propan-1,2 diol de ácidos grasos; estearoil -2 lactilato de sodio; estearoil -2-lactilato de calcio; tartrato de estearoilo; monoestearato de sorbitán; triestearato de sorbitán; monolaurato de sorbitán; momooleato de sorbitán; monopalmitato de sorbitán; extracto de guilaia; ésteres de poliglicerol de ácidos grasos dimerizados de aceite de soya; aceite de soya polimerizado oxilativamente y extracto de pectina. En. ciertas modalidades de la presente, las formulaciones de la presente comprenden un polisorbato 80, celulosa microcristalina, carboximetil celulosa sódica y/o dextrosa. Las formulaciones de la presente pueden comprender además de aproximadamente 0.001% hasta aproximadamente 90%, o de aproximadamente 0.001% hasta aproximadamente 50%, o de aproximadamente 0.001% hasta aproximadamente 25%, o de aproximadamente 0.001% hasta aproximadamente 10%, o de aproximadamente 0.001% hasta aproximadamente 1%, de uno o más excipientes y aditivos que son farmacológicamente adecuados. Los excipientes y aditivos generalmente no tienen actividad farmacológica, o al menos no actividad farmacológica indeseable . La concentración de esos puede variar con el agente seleccionado, aunque la presencia o ausencia de esos agentes, o su concentración es una característica esencial de la invención. Los excipientes y aditivos pueden incluir, pero no se limitan- tensoactivos , humectantes, estabilizadores, agentes comple antes, antioxidantes u otros aditivos conocidos en la técnica. Los agentes complej antes incluyen, pero no se limitan a, ácido etilendiamintetraacético (EDTA) o una- -sal del -mismo,- como la sal disódica, ácido cítrico, ácido nitrilotriacético . y las sales de los mismos. En otra modalidad, particularmente en las formulaciones en . suspensión proporcionadas aquí, el agente complej nte es edetato de sodio. En una modalidad, las composiciones contienen edetato de sodio a una concentración de aproximadamente 0.05 mg/mL hasta aproximadamente 0.5 mg/mL o de aproximadamente 0.1 mg/mL a aproximadamente 0.2 mg/ml. También, Por ejemplo, las formulaciones de la presente invención pueden comprender de aproximadamente 0.001% hasta aproximadamente 5% en peso de humectante para inhibir las sequedad de la membrana mucosa y para evitar la irritación. Pueden ser empleados cualquiera de una variedad de humectantes farmacéuticamente aceptables, incluyendo el sorbitol, propilenglicol, polietilenglicol, gricerol o mezclas de los mismos, por ejemplo. Las formulaciones proporcionadas aquí ... pueden comprender de aproximadamente 0.001% hasta aproximadamente 90%, o de aproximadamente 0.001% hasta aproximadamente 50%, o de - aproximadamente "0.001% hastar aproximadamente 25%, p. de. aproximadamente -0:0-01'% ¿ "has-ta : aproximadamente 10% o de aproximadamente 0.001% hasta- aproximadamente"10% de rano o rmás solventes o cosolventes para incrementar la solubilidad- de cualquiera- de los componentes de la formulac ón de la presente. Los solventes o cosolventes. -para' usarse", aguí incluyen, pero no se limita a, - solventes" , hidroxüadhs -,. otros solventes polares farmaoéuticamerLte.-.- a.c ptableS'- ·' como alcoholes, incluyendo alcohol isopropílico, glicoles- como -el propilen glicol, polietilen - glicol, polipropileri' ¡glicolv glicol éter - glicerol y alcoholes -~de polióxieti-leiio . En_otra modalidad, , las formulaciones de ¡- presente " invención . pueden comprender uno o más diluentes convencionales conocidos en la técnica. El diluente preferido es agua purificada. Los agentes de tonicidad pueden incluir, pero no se limitan a cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de zinc, cloruro de calcio y mezclas de los mismos. Otros de ajuste osmótico pueden incluir, pero no se limitan a manitol, glicerol, y dextrosa o mezclas de los mismos. En una modalidad alternativa, la formulación de la presente puede comprender de aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 8% p/p, o de aproximadamente 1% hasta aproximadamente 6% p/p, preferiblemente aproximadamente 5% p/p- El agente de tonicidad preferido es Dextrosa, anhidra. En una modalidad alternativa/ las formulaciones de la presente invención -son · estables . Como se usa aquí, la estabilidad de las formulaciones proporcionadas aquí se refiere al periodo de -tiempo a una temperatura dada en el que más del -30%, 85%, 90% o 95% de la cantidad inicial de la sustancia farmacéutica, por ejemplo, fluticasona, está presente en la formulación. Por- ejemplo> -las formulaciones proporcionadas aquí" ueden' ser · almacenadas entre aproximadamente 15°C y aproximadamente 30°C, y permanecer estables durante · al menos 1> 2,- 127 18, 24 ó 36 meses. También,..' las formulaciones-' -pueden- ser adecuadas para la administración .a un sujeto que necesite.de las mismas después de almacenar durante más de 1, 2, 12, 18, 24 o 36 meses a 25°. También, en otra modalidad alternativa, usando la Cinética de Arrhenius, más del 80%, o más del 85%, ó más del 90%, ó más del 95% de la cantidad inicial de la sustancia farmacéutica (por ejemplo, fluticasona) permanece después de almacenar las formulaciones por más de 1, 2, 12, 18, 24 ó 36 meses entre aproximadamente 15°C y aproximadamente 30°C. Las formulaciones de la presente invención pueden ser elaboradas en cualquier manera convencional mezclando perfectamente los ingredientes descritos aquí a temperaturas ambiente o elevadas " para lograr la solubilidad de los ingredientes donde sea "apropiado. La preparación de una sustancia farmacéutica que tiene el perfil de distribución de tamaño de partícula de la presente invención puede ser obtenida por cualesquier medios convencionales.? '^conocidos es la técnica, o por una modificación onenor de "esos'" medios. - Por ejemplo, las suspensiones de partículas farmacéuticas pueden experimentar rápidamente reducción de tamaño de partícula cuando son sometidas a técnicás -"molienda a chorro" (partículas a alta presión : en -molienda , líquida:) . Otros métodos conocidos para reducir el -tamaño., de partícula al intervalo micrométrico incluyen— la molienda : · mecánica, la aplicación de energía ultrasónica y tras.-técnicas . " -En -una 'modalidad alternativa, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de la rinitis, que comprende el paso de administrar a un sujeto que necesite el mismo una cantidad terapéuticamente efectiva o eficaz de las formulaciones descritas aquí. En una modalidad, el método de la presente invención comprende administrar a un sujeto que necesite del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una sustancia farmacéutica, donde la sustancia farmacéutica es la fluticasona, teniendo la sustancia farmacéutica un perfil de distribución del tamaño de partículas descrito aquí. Preferiblemente, la sustancia farmacéutica es propionato de fluticasona. En ciertas modalidades, el sujeto es un mamífero. En otras modalidades el sujeto es un humano. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar la rinitis, que comprende el paso de administrar a un sujeto que necesite del mismo una cantidad · terapéuticamente efectiva de la formulación., de la presente, donde la formulación comprende una suspensión acuosa que comprende de aproximadamente 0.005% hasta aproximadamente 5% en peso de . fluticasona que tiene un perfil de distribución del,, tamaño .-de.- partícula descrito - -aquí.. En ciertas modalidades, la formulació es estéril,' contiene un conservador y/o es estable. En otras modalidades, la presente invención proporciona un método para tratar la rinitis, que comprende el paso de administrar las formulaciones descritas aquí intranasalmente a un sujeto que necesite de las mismas.
Preferiblemente, la formulación es administrada a un sujeto vía un rocío nasal, preferiblemente una bomba de rocío de dosis medida. Cada accionamiento de la bomba proporciona una sola dosis de la sustancia farmacéutica al sujeto. En otra modalidad alternativa, la presente invención comprende una unidad de bomba de rocío atomizador, de medición, que comprende una suspensión microcristalina de propionato de fluticasona. En otra modalidad alternativa, la suspensión comprende celulosa microcristalina, carboximetil celulosa sódica, dextrosa, cloruro de benzalconio, polisorbato 80, y aproximadamente 0.25% v/p de alcohol feniletílico, tiene un pH de entre aproximadamente 5 y 7. Después del cebado inicial (3-6 accionamientos) , cada accionamiento libera de aproximadamente 10 mcg hasta aproximadamente 1,000 mcg, de aproximadamente 100 mcg hasta aproximadamente 500 mcg, de aproximadamente 100 mcg hasta aproximadamente 200 mcg, de manera preferible aproximadamente 50 mcg de propionato de fluticasona a través de un adaptador nasal . Cada botella que contiene las formulaciones de rocío nasal de la presente puede proporcionar aproximadamente 20-600 rocíos medidos, preferiblemente 100 hasta aproximadamente 300 rocíos, de manera preferible al menos 100 rocíos medidos. En una modalidad alternativa, la administración de las formulaciones de la presente puede comprender 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 inhalaciones de la formulación de la presente en cada una de las ventanas nasales una, dos, tres, cuatro o cinco veces al día. Cada inhalación (rocío) puede comprender de aproximadamente 1 mcg hasta aproximadamente 100 mcg, o aproximadamente 1 mcg hasta aproximadamente 100 mcg, de manera preferible de aproximadamente 30 mcg hasta aproximadamente mcg 100 mcg, de manera más preferible de aproximadamente 30 mcg hasta aproximadamente 80 mcg, o de aproximadamente 50 mcg. La dosis total por día de la sustancia farmacéutica puede comprender' aproximadamente 10 mcg y de aproximadamente 1000 mcg, de aproximadamente 10 mcg hasta aproximadamente 500 mcg, de aproximadamente 10 mcg hasta aproximadamente 400 mcg, o de aproximadamente 10- mcg hasta aproximadamente 300 mcg,- de manera preferible aproximadamente "100 mcg hasta aproximadamente 200 mcg, o de manera más preferible aproximadamente 200 mcg. En otra modalidad alternativa, la administración de las -.formulaciones de- la- presente puede comprender 1 y únicamente 1 inhalación en cada ventana -nasal al día. Én una' modalidad alternativa, - la dosis"- inicial de la formulación" de' la presente puede comprender 1 sola una inhalación en 1 cada" ventana nasal una vez al día. En otra modalidad alternativa, esa dosis inicial es -apropiada para adultos . Cada inhalación puede comprender de aproximadamente ' "r 10 - mcg hasta aproximadamente .200 mcg> - de- manera preferible de aproximadamente 100 mcg hasta aproximadamente 50 mcg de fluticasona. Administrar 1 y solo 1 inhalación en cada ventana nasal es más benéfico y ventajoso sobre los regímenes convencionales de la técnica anterior, los cuales requieren más inhalaciones en cada ventana nasal por día. Por ejemplo, otros productos de rocío nasal conocidos, por ejemplo, productos de fluticasona, requerían uno o dos inhalaciones (42 a 84 mcg) en cada ventana nasal dos veces al día (dosis total 168-336 mcg/día) . En contraste, las formulaciones de la presente invención pueden requerir una y solo una inhalación en cada ventana nasal al día. Limitando la dosis, o cantidad de inhalación, por día, los ' individuos probablemente cumplirían con el régimen o programa de dosificación regular para lograr el alivio adecuado, mejorando por lo tanto la calidad de vida del paciente en comparación con otros tratamientos tradicionales:. Jr Además-,- administrar menos inhalaciones proporciona al : individúo más oportunidad de tomar otros medicamentos durante el tratamiento, como por ejemplo, otros esteroides orales o inhalados, reduciendo de este modo la probabilidad,- de sobredosificación o reacción cruzada entre ríos · medicamentos . Además, proporcionar menos inhalaciones * reduciría 1¾ probabilidad de adicción a la sustancia farmacéutica en. la formulación nasal. Además, administrar menos inhalaciones puede reducir la toxicidad y los eventos adversos asociados con dos o más inhalaciones de una sustancia' farmacéutica particular en cada ventana nasal por día. También, los individuos hipersensibles a dos o más dosis de una sustancia - . farmacéutica particular se beneficiarían de recibir 1 -y solo 1 dosis por día. Las formulaciones de la presente pueden ser empaquetadas como equipos o sistemas, los cuales opcionalmente contienen otros componentes, incluyendo instrucciones de uso de las formulaciones. Los artículos de manufactura, que contienen el material de embalaje y una formulación proporcionada en -él,¦·-÷' que · es útil para el tratamiento, prevención o alivio de uno o más síntomas de una condición médica, trastorno o enfermedad (por ejemplo rinitis)" y. -una etiqueta que indique que la formulación es usada para el : tratamiento, prevención o ¿alivio de uno o más síntomas -de:- enfermedades,ra: trastornos asociados con rinitis indeseable y/o no controlada'.. . ._··.-:-... ..: Ejemplo El - siguiente ej emplo -se incluyó -para ilustrar los propósitos- únicamente, y ño; pretende limitar el alcance de la invención. ~-¿f„ -'Z. ·, ¦ Se condujo un estudio .doble: J ciego¦· aleatorizado, controlado por -placebo, multicentro . para evaluar la seguridad y eficacia- .del -Rocío Nasair _dea 5& mcg de Propionato de Fluticasona1 ; ¡Dey^Jén apacientes adolescentes y adultos con rinitis alérgica ocasional. El objetivo principal de este estudio fue determinar la seguridad y eficacia del rocío nasal de 50 mcg de propionato de fluticasona Dey (Dey-FP) comparado con un Placebo durante 2 semanas de tratamiento en pacientes adultos y adolescentes con rinitis alérgica ocasional (SAR) debido al polen de cedro de montaña. El objetivo secundario fue establecer la comparación del Dey-FP con el Rocío Nasal de 50 mcg FLONASE® durante 2 semanas de tratamiento en pacientes adultos y adolescentes con SAR debida al polen de cedro de montaña. El estudio fue aleatorizado, multicentro (7 sitios) , 3 tratamientos (Dey-FP, FLONASEST, y Placbo) , de 2 niveles, (dosis alta y baja) de medidas repetidas controladas con placebo conducido en los Estados Unidos durante la estación de alergias por polen de cedro de montaña 2001/2002. La duración del estudio fue de 3 semanas y consistió de 2 fases: un periodo de selección del nivel basal de 1 semana para datos diarios seguido por una fase de tratamiento de pacientes al azar durante 2 semanas en lugar de a ciegas . Los pacientes fueron observados sobre una base de pacientes externos Día 7, Día 1, Día 7 y Día 14. El periodo de selección del nivel basal inicial para los datos diarios comenzó en la semana 1 (Día -7 + 2 días) antes de la aleatorización para el tratamiento. Los pacientes que cumplieron con los criterios de eligibilidad (criterios de inclusión/exclusión y conclusión de los procedimientos del estudio del nivel basal [dentro de 30 días a partir del Día - 7] ) se les asignó un número de paciente, se les proporcionó antihistamina oral como medicación de rescate, y un Puntaje de Síntomas Nasales Totales (TNSS) por Paciente Diario. Se registraron los TNSS de los pacientes diario (suma de los signos y síntomas de goteo nasal, congestión nasal, estornudos e irritación nasal) y sus valores diarios de cada uno en una escala de 0 a 3 con 0 siendo sin síntomas presentes y 3 siendo síntomas severos presentes . También se registró una cantidad de. antihistamina oral tomada. Una semana más tarde, al concluir el periodo de selección del nivel basal, los pacientes regresaron al sitio de estudio y fueron reevaluados para su elegibilidad. Los ' pacientes que no completaron los diarios o no llenaron ya los criterios de entrada fueron discontinuados . Los pacientes que llenaron todos los criterios de entrada fueron entonces distribuidos aleatoriamente en 1 de 6 grupos de tratamiento: Dosis Alta de Dey-FP, Dosis Baja de Dey-FP, Dosis Alta de "FLONASE, _ Dosis Baja de FLONASE, o Dosis Alta de Placebo o Dosis Baja -de Placebo. La fase de tratamiento al paciente y á ciegas - (Día 1 hasta 14) consistió de un tratamiento autoadministrado una vez al día (1-2 rocíos en cada ventana nasal por administración) . Los Días 7 y 14 (o de terminación temprana) , los pacientes regresaron a los sitios de estudio y fueron evaluados. Las mediciones de eficacia incluyeron información diaria del diario de TNSS reflectores e instantáneos, evaluaciones globales del paciente y médico, y el uso de medicamento de rescate . Las evaluaciones de seguridad fueron la incidencia de eventos adversos, pruebas de laboratorio clínico, hallazgos de exámenes físicos, mediciones de signos vitales, y resultados de ECG (véase el Diagrama de Flujo de Estudio) . También se verificaron y registraron conteos de polen, temperatura del aire exterior, lluvia, y humedad por cada sitio de estudio. • Una historia de SAR de moderada a severa debido a polen de cedro de montaña durante al menos 2 años en individuos de 12 años de edad y mayores; • Hipersensibilidad- ;mediada por IgE confirmada al polen de cedro, de montaña dentro de los últimos 12 meses (se requirió un resultado positivo) ; ' • TNSS mínimos de 8 a un máximo de 12 (una evaluación de 12 horas ya sea AM o PM) en al menos 3 días durante el periodo, . del" nivel basal, uno de los cuales debió haber estado* dentro de 3 días a partir del día 1; • Si está recibiendo inmunoterapia, un régimen de mantenimiento estable durante 30 días antes de enrolarse en el estudio; - ··, ..-.· · • Buena salud \ general y sin enfermedad o tratamiento concomitante que pudiera Jínterierrr- con la interpretación de los resultados del estudio; • Consentimiento informal/autorización pediátrica descrita; y • Deseo de cumplir con los procedimientos de estudio. Los pacientes que llenaron todos los criterios fueron distribuidos aleatoriamente a 1 de 6 grupos de tratamiento: (1) Dosis Baja (100 mcg) de Dey-FP de 50 mcg - 1 roclo en cada ventana nasal diariamente; (2) Dosis Alta (100 mcg) de Dey-FP de 50 mcg - 1 roció en cada ventana nasal dos veces al día; (3) Dosis Baja de Rocío Nasal de FLONASE* (100 mcg) - 1 rocío nasal en cada ventana nasal; (4) (200 mcg) Dosis Alta de Rocío Nasal FLONASE* - 1 rocío en cada ventana nasal 2 veces al día; (5) placebo - 1 rocío en cada ventana nasal una vez al día; y (6) placebo - 1 rocío en cada ventana nasal dos veces al día. El punto final primario para este estudio fue el cambio del nivel basal en los TNSS reflectores de 12 horas combinados (AM y PM) del paciente durante el periodo de tratamiento de 2 semanas. Los análisis del punto final primario fueron entonces a comparación de la Dosis Baja de Dey-FP para la Dosis Alta y Baja de Placebo Total (Días 2-14) y en los Días 7 y 14. Los TNSS consistieron de la suma de los puntajes de evaluación de 12 horas AM más PM combinados en goteo nasal, congestión nasal, estornudos e irritación nasal registrado dos veces al día en la tarjeta del Diario de TNSS del Paciente. El nivel basal fue definido como un promedio del periodo de ensayo de los TNSS reflectores de 12 horas combinados (AM más PM) de los 7 días calendario + 2 días después del Dia 1. Los puntos secundarios para este estudio incluyeron: • El cambio del nivel basal en los TNSS reflectores de 12 horas combinado (AM más PM) , combinados del paciente, totales (días 2-14) ; • El cambio del nivel basal en los TNSS reflectores de 12 horas, (AM más PM) combinados los días 7 y 14; • El cambio de nivel basal en los TNSS reflectores de 12 horas, AM del paciente; · El cambio del nivel basal en los TNSS reflectores de 12 horas, PM, del paciente; • El porciento del cambio del nivel basal en los TNSS reflectores de 12 horas (AM más PM) combinados del paciente ; · El porciento de cambio en el nivel basal en los TNSS reflectores de 12 horas AM del paciente; • El porciento de cambio en el nivel basal en los TNSS reflectores de 12 horas PM del paciente; • El cambio del nivel basal a una semana y dos semanas después del nivel basal en un área bajo la curva de concentración (AUC) de los TNSS reflectores de 12 horas, combinados (A más PM) del paciente; • El cambio del nivel basal a una semana y dos semanas después del nivel basal en un área bajo la curva de concentración (AUC) de los TNSS reflectores de 12 horas AM del paciente; • El cambio del nivel basal a una semana y dos semanas después del nivel basal en un área bajo la curva de concentración (AUC) de los TNSS reflectores de 12 horas PM del paciente; • El cambio del nivel basal en los TNSS instantáneos combinados (AM más PM) del paciente; • El cambio del nivel basal en los TNSS instantáneos AM del paciente; · El cambio del nivel basal en los TNSS instantáneos PM del paciente; • La evaluación global del paciente del cambio en los signos y síntomas de la SAR; • Evaluación global del médico del cambio en los signos y síntomas de la SAR; y • Uso de medicamento de rescate. Los puntos finales de eficacia secundarios fueron comparados a través de todos los grupos de tratamiento. Ambos cambios reflectores e instantáneos del nivel basal en los TNSS de 12 horas (AM más PM, combinados e individuales) para las variables primaria y secundaria fueron ¦ comparados a través de los grupos de tratamiento usando un modelo de análisis de varianza de efecto mezclado (ANOVA) con el Tratamiento, día (Días 2-14) y la interacción del Tratamiento por Día como efectos físicos y pacientes como efecto aleatorio. El área bajo la curva (AUC) de los TNSS reflectores de 12 horas (AM más PM, combinados e individuales) fue calculada para el periodo del nivel basal y la Semana 1 y Semana 2 después del nivel basal usando un método trapezoidal. El cambio del nivel basal en la AUC fue comparado a través de ' los grupos usando un modelo de ANOVA similar como el descrito para la variable de eficacia primaria. Las evaluaciones globales del paciente y el médico con respecto al cambio del nivel basal y los síntomas de la · SAR fueron comparabas entre los grupos usando un modelo ANOVA de una vía. La frecuencia del uso del medicamento de rescate, así como- el porcentaje de pacientes que necesitan el medicamento de rescate, fue comparado a través de los grupos usando la prueba Chi cuadrada de Pearson. El número promedio de tabletas de 'medicamento -de rescate fue comparado usando un modelo de- ' ANOVA. Todos los análisis estadísticos se efectuaron para ambas Poblaciones de Intento de Tratar (ITT) y por Protocolo (PP) . Las observaciones ausentes de TNSS en la Población ITT fueron atribuidas usando el método de observación efectuada por anticipado (LOCF) . Todas las estadísticas diferenciales fueron conducidas contra la hipótesis alternativa de dos lados de un nivel de significancia de 0.05. En total, se enrolaron 774 pacientes y se distribuyeron aleatoriamente en 1 de 6 grupos de tratamiento en 7 centros de estudio localizados en los Estados Unidos durante la estación de alergia por polen de cedro de montaña 2001/2002, incluyendo 1 paciente que se enroló en 2 sitios separados (los Pacientes 02-044 y 05-056 fueron el mismo paciente) . Los datos del Paciente 02-044 fueron excluidos de todas las poblaciones de análisis excepto la población de pacientes distribuidos al azar debido a que el paciente habla recibido el fármaco de estudio. Los datos del Paciente 05-056 fueron incluidos en las poblaciones de análisis debido a que el enrolamiento en el Sitio 5 precedió al enrolamiento en el segundo sitio, Sitio 2. La Población con Intento de tratar (ITT) , por lo tanto, estuvo compuesta de 773 pacientes (774 pacientes distribuidos al azar menos el Paciente 02-044) . La distribución fue la siguiente: 129 pacientes en el grupo de. Dosis Alta de Dey-FP, 129 en el Grupo de Dosis Baja de Dey-FP, 127 en el grupo de Dosis Alta de FLONASE, 129 en el grupo de Dosis Baja de FLONASE, 131 en el grupo de Dosis Alta de Placebo, y 128 pacientes en el grupo de Dosis Baja de Placebo. En total, 752 (97.3%) pacientes de los 774 originales completaron el estudio y 22 (2.8%) lo descontinuaron prematuramente, 8 de esos se debieron a Aes. Los pacientes fueron predominantemente Blancos (>90%) y femeninos (>59%) . El intervalo de edad promedio fue de 37.55 a 42.01 años (intervalo min-max=12.1 a 78.9 años) a través de los grupos de tratamiento. Los pacientes tuvieron un puntaje de desafío de antígeno en piel promedio entre 7.5 a 8.5 mm. Más de la mitad de todos los pacientes (>58%) no tenía historia previa de uso de fluticasona. Todos los grupos con tratamiento activo (Dey FP y FLONASE) demostraron reducciones en los TNSS durante un periodo de tratamiento de 2 semanas. Sin importar cual punto final de eficacia fue examinado (es decir, TNSS reflectores de 12 horas, TNSS instantáneos, cambio en AÜC) , el efecto del Tratamiento fue significativamente alto ya fue el efecto (p=0.0000) del Día (duración del tratamiento) indicando mejoras en los TNSS. Ambos grupos de Dosis Baja con Dey FP y FLONASE fueron estadísticamente superiores al Placebo para los análisis del punto final de eficacia- primarios _y secundarios, ya que fueron los grupos de tratamiento con Dosis Alta Dey FP y Dosis Alta de FLONASE. Los efectos de interacción del Tratamiento por Día (durante los días -.2-14·...) e interacción del Tratamiento por :Semana (durante las.-Semanas 1 y Semana 2) no fueron estadísticamente significativos indicando que los grupos de tratamiento se comportaron de manera similar durante la duración del estudio, excepto por la magnitud de la mejora en los TNSS . No hubo diferencia estadística entre los grupos con Dosis Alta y Baja de Dey-FP y FLUCONASE o cualquier análisis de punto final de eficacia (alivio de los signos y síntomas del SAR) . Sin^embargo, se encontró todos los grupos de tratamiento activo . fueron estadísticamente superior a ambos grupos de Dosis Alta y Baja de Placebo. Los resultados del análisis para la Población Por Protocolo son paralelos a aquellos de la Población ITT en todas las variables de eficacia. En las Figuras 1-4, se expresa la eficacia de las formulaciones nasales como el cambio del nivel basal (pretratamiento) en un puntaje compuesto de los síntomas nasales (por ejemplo goteo nasal, estornudos, irritación y congestión riiasal) referidos como los puntajes de los síntomas nasales "totales, ¿"(TNSS) . El cambio -del nivel basal en los puntajes TNSS se expresó en unidades absolutas (en lugar del cambio en por ciento del nivel basal) . Usando un análisis de modelo de varianza (ANOVA) , se obtuviero los mínimos cuadrados (LS Medio) para el nivel basal (valor positivo) y el cambio ¿del:1:nivel jbasal . (valoir: negativo :si los. síntomas mejoran) . A mayo el valor negativo · observad en el "LSí "Medro mayor fue el cambio (mejora) en TNSS. La Tabla 1 muestra la distribución . del tamaño de partícula de las partículas de fluticasona en Dey-FP,;- donde el tamaño de -partículas¡est en mi rómetros . La Tabla 2 también muestra la distribución de tamaño de partícula de las partículas de fluticasona de otro lote de Dey-FP, donde el tamaño de partícula está en micrómetros. La tabla 3 muestra la formulación de Dey-FP. Tabla 1 Tabla 2 Datos del Tamaño de Partícula de Dey-FP de 50 mcg - Lote 2 Ensayo 1 Ensayo 2 Ensayo 3 Promedio D (v,0.10) 0.38 0.42 0.37 0.39 D (v, 0.25) 0.76 0.79 0.72 0.76 (continuación) Tabla 3 Tabla 3 (continuación) . Las Figuras y anexos a ellas son presentadas para propósitos . ilustrativos .· -únicamente .Ellas- no * pretenden limitar el alcance de' la - invención. Además, deberá comprenderse que varios cambios y modificaciones de las modalidades actualmente preferidas, descritas aquí, serán evidentes a aquellos expertos en la técnica. Esos cambios y jnodificaciones pueden hacerse sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invenedónTy' sxn disminuir sus ventajas proporcionadas. Por lo tanto se pretende que esos cambios y modificae-iones sean cubiertos por las reivindicaciones anexas. También, la invención puede comprender, de manera adecuada, consistir de o consistir esencialmente de -los elementos o pasos descritos aquí. Además, la invención descrita aquí puede comprender adecuadamente o ser practicada en ausencia de cualquier elemento o paso que no sea descrito específicamente aquí. Además, uno o más de los pasos descritos aquí pueden ser efectuados simultáneamente con otro paso. Se hace constar que con relación a esta fecha, el método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulte claro de la presente descripción de la invención.

Claims (67)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Una formulación farmacéutica nasal que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una sustancia farmacéutica, caracterizada porque la sustancia farmacéutica tiene el siguiente perfil de distribución de tamaño de partícula: aproximadamente 10% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 0.90 micrómetros ; aproximadamente 25% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 1.6 micrómetros ; aproximadamente 50% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 3.2 micrómetros ,- aproximadamente 75% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 6.2 micrómetros; y aproximadamente 90% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 10.0 micrómetros . donde la sustancia farmacéutica es adecuada para administrarse a un individuo vía intranasal .
2. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la sustancia farmacéutica tiene el siguiente perfil de distribución de tamaño de partícula: aproximadamente 10% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 0.70 micrómetros; aproximadamente 25% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 1.30 micrómetros ; aproximadamente 50% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 2.5 micrómetros ; aproximadamente 75% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de .0 micrómetros ; y aproximadamente 90% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 6.0 micrómetros .
3. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, que comprende una suspensión acuosa que comprende de aproximadamente 0.005 % hasta aproximadamente 5% en peso de una sustancia farmacéutica, caracterizada porque la sustancia farmacéutica tiene el siguiente perfil de distribución de tamaño de partícula: aproximadamente 10% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 0.50 micrómetros; aproximadamente 25% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 0.90 micrómetros; aproximadamente 50% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 1.70 micrómetros ; aproximadamente 75% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 3.5 micrómetros; aproximadamente 90% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 5.5 micrómetros .
4. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la sustancia farmacéutica tiene el siguiente perfil de distribución de tamaño de partícula: aproximadamente 10% de las partículas tienen un tamaño de partícula de menos de 0.40 micrómetros; aproximadamente 25% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 0.80 micrómetros ; aproximadamente 50% de las partículas tienen un tamaño de partícula de menos de 1.60 micrómetros; aproximadamente 75% de las partículas tienen un tamaño de partícula de menos de 3.0 micrómetros ; aproximadamente 90% de las partículas tienen un tamaño de partícula de menos de 5.30 micrómetros;
5. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la sustancia farmacéutica es fluticasona.
6. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación farmacéutica nasal es estéril.
7. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación farmacéutica nasal comprende además un conservador.
8. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación farmacéutica nasal es estable.
9. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación está en una botella de bomba de rocío de dosis medida.
10. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación farmacéutica nasal comprende de aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 1% en peso de la sustancia farmacéutica.
11. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación farmacéutica nasal comprende de aproximadamente 0.04% hasta aproximadamente 0.045% en peso de la sustancia farmacéutica.
12. Un sistema para el tratamiento de uno o más síntomas de la rinitis, caracterizado porgue comprende: (a) una formulación preempaquetada, que comprende una suspensión acuosa que comprende de aproximadamente 0.005 % en peso hasta aproximadamente 5% de fluticasona, donde la fluticasona tiene el siguiente perfil de distribución de tamaño de partícula: (i) aproximadamente 10% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 0.90 micrómetros; (ii) aproximadamente 25% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 1.6 micrómetros ; (iii) aproximadamente 50% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 3.2 micrómetros ; (iv) aproximadamente 75% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 6.2 micrómetros; y (v) aproximadamente 90% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 10.0 micrómetros . donde la sustancia farmacéutica es adecuada para administrarse a un individuo vía intranasal.
13. El sistema de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la formulación es estable .
14. El sistema de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la formulación farmacéutica está en una botella equipada con una bomba de rocío de dosis medida.
15. El sistema de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque cada rocío de la bomba de rocío de dosis medida proporciona al menos de aproximadamente 1 mcg de la sustancia farmacéutica.
16. El sistema de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque cada rocío de la bomba de rocío de dosis medida proporciona al menos de aproximadamente 1 mcg hasta aproximadamente 100 mcg de la sustancia farmacéutica.
17. Uso de una sustancia farmacéutica que tiene el siguiente perfil de distribución de tamaño de partícula: (i) aproximadamente 10% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 0.90 micrómetros; (ii) aproximadamente 25% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 1. S micrómetros ; aproximadamente 50% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 3.2 micrómetros ; aproximadamente 75% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 6.2 micrómetros; y aproximadamente 90% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 10.0 micrómetros, para elabora una formulación farmacéutica para el tratamiento de uno o más síntomas de la rinitis en un individuo, administrable por vía intranasal .
18. El uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde la sustancia farmacéutica tiene el siguiente perfil de distribución de tamaño de partícula: aproximadamente 10% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 0.70 micrómetros ; aproximadamente 25% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 1.30 micrómetros; aproximadamente 50% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 2.5 micrómetros ; aproximadamente 75% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de .0 micrómetros ; y aproximadamente 90% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 6.0 micrómetros .
19. El uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde la formulación comprende una suspensión acuosa que comprende de aproximadamente 0.005 % hasta aproximadamente 5% en peso de una sustancia farmacéutica, donde la sustancia farmacéutica tiene el siguiente perfil de distribución de tamaño de partícula: aproximadamente 10% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 0.50 micrómetros; aproximadamente 25% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 0.90 micrómetros ; aproximadamente 50% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 1.70 micrómetros aproximadamente 75% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 3.5 micrómetros ; aproximadamente 90% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 5.5 micrómetros .
20. El uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde la sustancia farmacéutica tiene el siguiente perfil de distribución de tamaño de partícula: aproximadamente 10% de las partículas tienen un tamaño de partícula de menos de 0.40 micrómetros ,- aproximadamente 25% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 0.80 micrómetros ; aproximadamente 50% de las partículas tienen un tamaño de partícula de menos de 1.60 micrómetros; aproximadamente 75% de las partículas tienen un tamaño de partícula de menos de 3.0 micrómetros; aproximadamente 90% de las partículas tienen un tamaño de partícula de menos de 5.30 micrómetros;
21. El uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde la sustancia farmacéutica es fluticasona.
22. El uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde la formulación farmacéutica nasal es estéril.
23. El uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde la formulación farmacéutica nasal comprende además un conservador.
24. El uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde la formulación farmacéutica nasal es estable.
25. El uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde la formulación está en una botella de bomba de rocío de dosis medida.
26. El uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde la formulación farmacéutica nasal comprende de aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 1% en peso de la sustancia farmacéutica.
27. El uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde la formulación farmacéutica nasal comprende de aproximadamente 0.04% hasta aproximadamente 0.045% en peso de la sustancia farmacéutica.
28. Una formulación acuosa de roció nasal que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una sustancia farmacéutica, caracterizada porque la sustancia farmacéutica tiene el siguiente perfil de distribución de tamaño de partícula : aproximadamente 10% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 0.90 micrómetros ; aproximadamente 25% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 1.6 micrómetros; aproximadamente 50% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 3.2 micrómetros ; aproximadamente 75% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 6.2 micrómetros; y aproximadamente 90% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 10.0 micrómetros . donde la sustancia farmacéutica es adecuada para la administración a un individuo vía intranasal.
29. La formulación de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque la sustancia farmacéutica tiene el siguiente perfil de distribución de tamaño de partícula: aproximadamente 10% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 0.70 micrómetros; aproximadamente 25% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 1.30 micrómetros ; aproximadamente 50% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 2.5 micrómetros ; aproximadamente 75% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 4.0 micrómetros ; y aproximadamente 90% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 6.0 micrómetros .
30. La formulación de conformidad con la reivindicación 28, formulación que comprende una suspensión acuosa que comprende de aproximadamente 0.005 % hasta aproximadamente 5% en peso de una sustancia farmacéutica, caracterizada porque la sustancia farmacéutica tiene el siguiente perfil de distribución de tamaño de partícula: aproximadamente 10% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 0.50 micrómetros; aproximadamente 25% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 0.90 micrómetros; aproximadamente 50% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 1.70 micrómetros; aproximadamente 75% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 3.5 micrómetros ; aproximadamente 90% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 5.5 mieróme ros .
31. La formulación de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque la sustancia farmacéutica tiene el siguiente perfil de distribución de tamaño de partícula: aproximadamente 10% de las partículas tiene un tamaño de partícula de menos de 0 .40 micrómetros; aproximadamente 25% de las partículas de 1 sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícul de menos de 0.80 micrómetros ,- aproximadamente 50% de las partículas tiene un tamaño de partícula de menos de 1 .60 micrómetros; aproximadamente 75% de las partículas tiene un tamaño de partícula de menos de 3 .0 micrómetros; aproximadamente 90% de las partículas tiene un tamaño de partícula de menos de 5 .30 micrómetros;
32. La formulación de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque la sustancia farmacéutica es fluticasona.
33. La formulación de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque la formulación farmacéutica nasal es estéril.
34. La formulación de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque la formulación farmacéutica nasal comprende además un conservador.
35. La formulación de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque la formulación farmacéutica nasal es estable.
36. La formulación de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque la formulación está en una botella de bomba de roció de dosis medida.
37. La formulación de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque la formulación farmacéutica nasal comprende de aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 1% en peso de la sustancia farmacéutica, donde la sustancia farmacéutica es fluticasona.
38. La formulación de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque la formulación farmacéutica nasal comprende de aproximadamente 0.04% hasta aproximadamente 0.045% en peso de la sustancia farmacéutica, donde la sustancia farmacéutica es fluticasona.
39. Uso de una sustancia farmacéutica que tiene el siguiente perfil de distribución de tamaño de partícula: aproximadamente 10% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 0.90 micrómetros; aproximadamente 25% de 1as partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 1.6 micrómetros; aproximadamente 50% de 1as partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 3.2 micrómetros; aproximadamente 75% de 1as partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 6.2 micrómetros; y aproximadamente 90% de 1as partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 10.0 micrómetros para elaborar una formulación farmacéutica que mejora o aumentar la eficacia de la sustancia farmacéutica cuando se administra intranasalmente la sustancia a un individuo que necesita de la misma.
40. La formulación de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada porque la sustancia farmacéutica tiene el siguiente perfil de distribución de tamaño de partícula: aproximadamente 10% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 0.70 micrómetros; aproximadamente 25% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 1.30 micrómetros; aproximadamente 50% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 2.5 micrómetros; aproximadamente 75% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 4.0 micrómetros; y aproximadamente 90% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 6.0 micrómetros.
41. La formulación de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada porque comprende una suspensión acuosa que comprende de aproximadamente 0.005% hasta aproximadamente 5% en peso de una sustancia farmacéutica, donde la sustancia farmacéutica tiene el siguiente perfil de distribución de tamaño de partícula: aproximadamente 10% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 0.50 micrómetros ; aproximadamente 25% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 0.90 micrómetros; aproximadamente 50% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 1.70 micrómetros; aproximadamente 75% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 3.5 micrómetros aproximadamente 90% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 5.5 micrómetros .
42. La formulación de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada porque la sustancia farmacéutica tiene el siguiente perfil de distribución de tamaño de partícula: aproximadamente 10% de las partículas tienen un tamaño de partícula de menos de 0.40 micrómetros; aproximadamente 25% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 0.80 micrómetros ; aproximadamente 50% de las partículas tienen un tamaño de partícula de menos de 1.60 micrómetros ; aproximadamente 75% de las partículas tienen un tamaño de partícula de menos de 3.0 micrómetros ; aproximadamente 90% de las partículas tienen un tamaño de partícula de menos de 5.30 micrómetros;
43. La formulación de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada porque la sustancia farmacéutica es fluticasona.
44. La formulación de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada porque la formulación f rmacéutica nasal es estéril .
45. La formulación de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada porque la formulación farmacéutica nasal comprende además un conservador.
46. La formulación de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada porque la formulación farmacéutica nasal es estable.
47. La formulación de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada porque la formulación está en una botella de bomba de roclo de dosis medida.
48. La formulación de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada porque la formulación farmacéutica nasal comprende de aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 1% en peso de la sustancia farmacéutica, donde la sustancia farmacéutica es fluticasona.
49. La formulación de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada porque la formulación farmacéutica nasal comprende de aproximadamente 0.04% hasta aproximadamente 0.045% en peso de la sustancia farmacéutica, la sustancia farmacéutica es fluticasona.
50. Una formulación acuosa de roció nasal, caracterizada porque comprende fluticasona que tiene el siguiente perfil de distribución de tamaño de partícula: aproximadamente 10% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 0.50 micrómetros; aproximadamente 25% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 0.90 micrómetros; aproximadamente 50% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 1.70 micrómetros; aproximadamente 75% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 3.5 micrómetros; y aproximadamente 90% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 5.5 micrómetros.
51. La formulación acuosa de rocío nasal de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque la formulación acuosa de rocío nasal es colocada en una unidad de rocío de bomba manual de dosis medida.
52. La formulación acuosa de rocío nasal de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque comprende aproximadamente 0.042% p/p de dipropionato de fluticasona, calculado sobre una base seca, en un medio acuoso.
53. La formulación acuosa de rocío nasal de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque la formulación comprende además uno o más de los siguientes compuestos: (a) celulosa microcristalina; (b) carboximetil celulosa sódica; (c) dextrosa; (d) cloruro de benzalconio; (e) polisorbato 80; y (f) alcohol feniletílico .
54. La formulación de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque la · formulación farmacéutica nasal es estéril.
55. La formulación de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque la formulación farmacéutica nasal es estable.
56. La formulación de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque la formulación está en una botella de bomba de rocío de dosis medida.
57. La formulación de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque la formulación farmacéutica nasal comprende de aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 1% en peso de fluticasona.
58. La formulación de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque la formulación farmacéutica nasal comprende de aproximadamente 0.04% hasta aproximadamente 0.045% en peso de fluticasona.
59. Uso de una sustancia farmacéutica que tiene el siguiente perfil de distribución de tamaño de partícula: aproximadamente 10% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 0.90 micrómetros; aproximadamente 25% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 1.6 micrómetros; aproximadamente 50% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 3.2 micrómetros; aproximadamente 75% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 6.2 micrómetros; y aproximadamente 90% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 10.0 micrómetros para elaborar una formulación farmacéutica para el tratamiento de un individuo que padece de uno o más síntomas de un trastorno respiratorio, administrable por vía intranasal .
60. El uso de conformidad con la reivindicación 59, en donde la sustancia farmacéutica tiene el siguiente perfil de distribución de tamaño de partícula: aproximadamente 10% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 0.70 micrómetros; aproximadamente 25% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 1.30 micrómetros; aproximadamente 50% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 2.5 micrómetros; aproximadamente 75% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 4.0 micrómetros; y aproximadamente 90% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 6.0 micrómetros.
61. El uso de conformidad con la reivindicación 59, en donde la formulación comprende una suspensión acuosa que comprende de aproximadamente 0.005% hasta aproximadamente 5% en peso de una sustancia farmacéutica, donde la sustancia farmacéutica tiene el siguiente perfil de distribución de tamaño de partícula: aproximadamente 10% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 0.50 micrómetros; aproximadamente 25% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 0.90 micrómetros; aproximadamente 50% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 1.70 micrómetros; aproximadamente 75% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 3.5 micrómetros; aproximadamente 90% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 5.5 micrómetros.
62. El uso de conformidad con la reivindicación 59, en donde la sustancia farmacéutica tiene el siguiente perfil de distribución de tamaño de partícula: aproximadamente 10% de las partículas tienen un tamaño de partícula de menos de 0.40 micrómetros; aproximadamente 25% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 0.80 micrómetros; aproximadamente 50% de las partículas tiene un tamaño de partícula de menos de 1.60 micrómetros; aproximadamente 75% de las partículas tienen un tamaño de partícula de menos de 3.0 micrómetros; aproximadamente 90% de las partículas tienen un tamaño de partícula de menos de 5.30 micrómetros;
63. El uso de una formulación que contiene fluticasona para el tratamiento de un individuo que padece de uno o más síntomas de la rinitis, el cual comprende el paso de: aliviar uno o más síntomas de la rinitis administrando al individuo uno y solo 1 rocío en cada ventana nasal de una formulación que comprende fluticasona; el rocío comprende de aproximadamente 5 mcg hasta 100 mcg de fluticasona.
64. El uso de conformidad con la reivindicación 63, en donde la fluticasona tiene el siguiente perfil de distribución de tamaño de partícula : aproximadamente 10% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 0.90 mierómetros ; aproximadamente 25% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 1.6 micrómetros ; aproximadamente 50% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 3.2 micrómetros; aproximadamente 75% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 6.2 micrómetros; y aproximadamente 90% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 10.0 micrómetros. donde la sustancia farmacéutica es adecuada para la administración a un individuo vía intranasal .
65. El uso de conformidad con la reivindicación 63, en donde la fluticasona tiene el siguiente perfil de distribución de tamaño de partícul : aproximadamente 10% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 0.70 micrómetros; aproximadamente 25% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 1.30 micrómetros; aproximadamente 50% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 2.5 micrómetros; aproximadamente 75% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 4.0 micrómetros; y aproximadamente 90% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 6.0 micrómetros.
66. El uso de conformidad con la reivindicación 63, en donde la fluticasona tiene el siguiente perfil de distribución de tamaño de part ícula : aproximadamente 10% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 0.50 micrómetros; aproximadamente 25% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 0.90 micrómetros; aproximadamente 50% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 1.70 micrómetros; aproximadamente 75% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 3.5 micrómetros; aproximadamente 90% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 5.5 micrómetrós.
67. El uso de conformidad con la reivindicación 63, en donde la fluticasona tiene el siguiente perfil de distribución de tamaño de partícula : aproximadamen e 10% de las partículas tienen un tamaño de partícula de menos de 0.40 micrómetrós; aproximadamente 25% de las partículas de la sustancia farmacéutica tienen un tamaño de partícula de menos de 0.80 micrómetrós; aproximadamente 50% de las partículas tienen un tamaño de partícula de menos de 1.60 micrómetrós; aproximadamente 75% de las partículas tienen un tamaño de partícula de menos de 3.0 micrómetrós; aproximadamente 90% de las partículas tienen un tamaño de partícula de menos de 5.30 micrómetrós.
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