ES2208931T3 - Composicion farmaceutica basada en agua. - Google Patents
Composicion farmaceutica basada en agua.Info
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Abstract
ESTA COMPOSICION SE REFIERE A UNA COMPOSICION FARMACEUTICA ACUOSA QUE SE PUEDE NEBULIZAR EN LA CAVIDAD NASAL DE UN INDIVIDUO, QUE CONSTA DE: (A) UNA CANTIDAD FARMACEUTICAMENTE EFICAZ DE PARTICULAS SOLIDAS DE UN MEDICAMENTO ACTIVO, CAPAZ DE TRATAR UN ESTADO CORPORAL POR SU PRESENCIA EN LA SUPERFICIE DE LAS MUCOSAS DE LA CAVIDAD NASAL Y (B) UN AGENTE DE SUSPENSION, SEGUN UNA CANTIDAD EFICAZ PARA MANTENER DICHAS PARTICULAS UNIFORMEMENTE DISPERSAS EN LA COMPOSICION Y PARA DAR A ESTA LAS SIGUIENTES PROPIEDADES TIXOTROPAS: (A) LA VISCOSIDAD DE LA COMPOSICION, MIENTRAS NO SE HAYA SOMETIDO A CIZALLADO, ES RELATIVAMENTE ALTA Y LA COMPOSICION SE PRESENTA ENTONCES EN FORMA DE GEL; (B) CUANDO SE HA SOMETIDO LA COMPOSICION A UN CIZALLADO (SACUDIDO) DURANTE SU PREPARACION PARA SU NEBULIZACION, SU VISCOSIDAD SE VUELVE RELATIVAMENTE BAJA, AUNQUE SE PRESENTE EN FORMA DE NIEBLA Y QUE DE ESTE MODO PUEDA FLUIR DIRECTAMENTE POR LAS VIAS NASALES PARA DEPOSITARSE EN LA SUPERFICIE DE LAS MUCOSAS DE LA CAVIDAD NASAL; (C) UNA VEZ DEPOSITADA EN LA SUPERFICIE DE LAS MUCOSAS, SU VISCOSIDAD ES RELATIVAMENTE ALTA, AUNQUE PUEDE RESISTIR A LA LIMPIEZA DE LA SUPERFICIE DE LAS MUCOSAS POR LAS FUERZAS MUCOCILIARES INTRINSECAS PRESENTES EN LA CAVIDAD NASAL. ESTA INVENCION SE REFIERE TAMBIEN A UN MODO DE UTILIZACION DE DICHA COMPOSICION Y A UN PROCEDIMIENTO QUE PERMITE PREPARARLA, ESPECIALMENTE EN SU FORMA PREFERIDA, EN LA CUAL ES INODORA Y CONTIENE ESTEROIDES ANTIINFLAMATORIOS, POR EJEMPLO LA ACETONIDA DE TRIAMCINOLONA.
Description
Composición farmacéutica basada en agua.
Esta invención se refiere a una disolución
farmacéutica basada en agua. Más particularmente, esta invención se
refiere a una composición acuosa que contiene un medicamento que es
eficaz para tratar un estado corporal anormal debido a su presencia
sobre las superficies de la mucosa que recubren las cavidades
nasales.
El campo de la presente invención se describe
inicialmente en relación con el tratamiento de formas particulares
de rinitis, que es, un estado corporal anormal que conlleva
inflamación de la membrana mucosa de la nariz. Se debería entender
que la invención tiene aplicabilidad general, como se describirá a
continuación.
Unos estimados cuarenta millones de Americanos
sufren rinitis alérgica estacional y perenne. Muchos más millones
de individuos sufren este estado en el mundo. Los síntomas de la
rinitis alérgica estacional y perenne incluyen picor nasal,
congestión, nariz que moquea, estornudo y ojos llorosos. La rinitis
alérgica estacional se conoce comúnmente como "fiebre del
heno". Está causada por alérgenos que están presentes en el aire
en momentos específicos del año. Los pólenes de árbol en la
primavera son ejemplos de tales alérgenos. La rinitis alérgica
perenne está causada por alérgenos que están presentes en el
ambiente todo el año. Ejemplos de tales alérgenos son ácaros del
polvo, moho, hongo, alérgenos de animales domésticos.
Es conocido tratar tales formas de rinitis con
medicamentos tales como, por ejemplo, agentes
anti-inflamatorios esteroideos. El acetónido de
triamcinolona es un ejemplo de agente
anti-inflamatorio esteroideo ampliamente empleado.
Tal agente se emplea generalmente pulverizando en los conductos
nasales del paciente humano donde se deposita sobre las superficies
de la mucosa que recubren las cavidades nasales. En esta posición,
el medicamento ejerce su acción farmacológica a medida que está en
contacto con los tejidos corporales e interacciona con receptores
esteroideos.
Para una eficacia máxima, una composición
farmacéutica que contiene el tipo de medicamento antes mencionado
debe tener una combinación de propiedades deseadas. Por ejemplo, la
naturaleza de la composición farmacéutica que contiene el
medicamento debería ser tal que el medicamento se repartiera
rápidamente a todas las porciones de las cavidades nasales (los
tejidos objetivo) donde se lleva a cabo su función farmacológica.
Además, el medicamento debería quedar en contacto con los tejidos
objetivo durante períodos de tiempo relativamente largos. Cuanto
más tiempo se queda el medicamento en contacto con los tejidos
objetivo, mayor es la oportunidad para el medicamento de llevar a
cabo su función. Con el fin de permanecer en contacto con los
tejidos objetivo, el medicamento debe ser capaz de resistir estas
fuerzas en los conductos nasales que funcionan para retirar
partículas de la nariz. Tales fuerzas, denominadas como "limpieza
mucociliar", se conocen por ser extremadamente eficaces en
retirar partículas de la nariz de una manera rápida, por ejemplo, en
10-30 minutos a partir del tiempo en el que las
partículas entran en la nariz.
Otras características deseadas de la composición
farmacéutica son que no contenga ingredientes que causen malestar al
usuario, que tenga una estabilidad satisfactoria y propiedades de
vida útil, y que no incluya constituyentes que se consideren
perjudiciales para el medioambiente, por ejemplo, depletor de
ozono.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que tiene una combinación de propiedades
que la hace particularmente eficaz y adecuada para aliviar estados
corporales anormales que pueden tratarse depositando la composición
sobre la superficie de la mucosa que recubre los conductos
nasales.
Las siguientes patentes describen composiciones
farmacéuticas que contienen varios tipos de medicamentos, incluidos
medicamentos que funcionan para tratar un estado corporal anormal
debido a la presencia del medicamento en las superficies de la
mucosa de las cavidades nasales, Patente de EE.UU. Nos: 3.780.176;
3.809.294; 3.897.779; 4.405.598; 4.250.163; 4.294.829; 4.304.765;
4.407.792; 4.432.964; 4.443.440; 4.478.818; y 5.439.670.
En contraste con composiciones descritas en las
patentes mencionadas anteriormente, la composición farmacéutica de
la presente invención está basada en agua.
El documento
EP-A-0 496 308 describe una
formulación en suspensión de un compuesto derivado de indol, siendo
destinada la formulación a administración intranasal y obtenida
para el tratamiento de migraña. El documento WO 92/14473 describe
una formulación en suspensión acuosa del compuesto conocido como
tipredane.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona una composición farmacéutica acuosa de acuerdo con la
reivindicación 1.
En una forma preferida, el medicamento comprende
más preferentemente acetónido de triamcinolona. También en una forma
preferida, la composición de la presente invención es inodora e
incluye un compuesto de amonio
\hbox{cuaternario},
preferentemente cloruro de benzalconio, y un agente quelante,
preferentemente tetraacetato de etilendiamina de disodio (EDTA).
La composición de la presente invención puede
emplearse en un método para aplicar partículas sólidas de un
medicamento a las superficies de la mucosa de las cavidades nasales
que comprende pulverizar una dosis de una composición farmacéutica
acuosa que contiene dicho medicamento en cada una de las cavidades,
conteniendo dicha dosis una cantidad farmacéuticamente eficaz de
dicho medicamento, incluyendo también dicha composición un agente
de suspensión en una cantidad que es eficaz para mantener dichas
partículas dispersadas uniformemente en la composición y para
impartir a la composición propiedades tixotrópicas de tal modo que
las cantidades farmacéuticamente eficaces del medicamento se
depositen al menos en cada una de las superficies de la mucosa de
las regiones anteriores de la nariz, el seno frontal y los senos
maxilares y sobre cada una de las superficies de la mucosa que
están sobre las paredes turbinales que cubren las conchas y de tal
modo que las porciones de dichas cantidades se retienen sobre cada
una de dichas superficies de la mucosa durante al menos una hora
aproximadamente.
En una forma preferida, la composición se aplica
a las cavidades nasales pulverizando, empleando una bomba de
precompresión.
Otro aspecto de la presente invención comprende
un método para preparar una composición farmacéutica acuosa que
comprende un medicamento en la forma de partículas sólidas, un
agente de dispersión para humectar dichas partículas, y un agente
de suspensión para mantener dichas partículas sustancialmente
dispersadas uniformemente en la composición y para impartir a la
composición propiedades tixotrópicas que comprenden: (a) formar una
solución acuosa del agente de dispersión y combinar la solución con
las partículas sólidas para formar una suspensión de las
partículas; (B) añadir el agente de suspensión a una solución ácida
acuosa para formar una suspensión tixotrópica; y (C) combinar cada
una de las suspensiones introduciendo una de las suspensiones en la
parte inferior de la otra suspensión.
En una forma preferida, la suspensión de las
partículas sólidas de medicamento se introduce en la parte inferior
de la suspensión tixotrópica.
La presente invención permite numerosas e
importantes ventajas en el tratamiento de un estado que implica la
aplicación de un medicamento sobre la superficie de la mucosa que
recubre las cavidades nasales. Según se entenderá de la lectura de
la sección de ejemplos de la aplicación, la presente invención
proporciona medios para depositar rápidamente un medicamento sobre
las muchas porciones de las cavidades nasales donde puede llevar a
cabo su función farmacéutica. De acuerdo con la presente invención,
el medicamento permanece en contacto con los tejidos objetivo
durante períodos de tiempo relativamente largos, durante al menos
una hora o incluso dos o más horas. Además, la composición de la
presente invención puede formularse de una manera de tal modo que
estén ausentes los ingredientes que causan el malestar del usuario,
la composición tiene una estabilidad satisfactoria y propiedades de
vida útil, por ejemplo, uno o dos años, y no incluye constituyentes
que se consideran perjudiciales para el medioambiente.
La Fig. 1 es una vista transversal de una bomba
de precompresión que se muestra en su posición de reposo y que
puede emplearse para aplicar la composición de la presente invención
en las cavidades nasales.
La Fig. 1 es una vista transversal de la bomba de
la Fig.1 mostrada en su posición accionada.
La composición basada en agua de la presente
invención comprende un medicamento en la forma de partículas sólidas
y otros ingredientes farmacéuticamente aceptables, esto es,
materiales que son compatibles con el medicamento, que no son
tóxicos para el cuerpo bajo condiciones de uso y que evitan o
minimizan la irritación de tejidos. Como se apreciará de la
descripción que sigue, no hay necesidad de emplear en la
composición basada en agua de la presente composición un propelente
que es un ingrediente necesario de productos en aerosol.
El agua está presente en la composición en una
cantidad mayor. Típicamente, comprenderá al menos aproximadamente
85% en peso de la composición y más típicamente al menos
aproximadamente 90% de la composición.
El medicamento para emplear en la práctica de la
presente invención es uno que es capaz de tratar un estado corporal
anormal debido a su presencia sobre las superficies de la mucosa de
las cavidades nasales.
Tal medicamento proporciona el alivio de síntomas
nasales causados por una inflamación del tracto respiratorio
superior y rinitis alérgica.
El medicamento empleado en la práctica de la
presente invención es dexametasona, prednisolona o acetónido de
triamcinolona. Tales compuestos estereoideos son fármacos
relativamente potentes que, cuando se aplican localmente, son
altamente eficaces con exposición sistémica reducida. El acetónido
de triamcinolona es un medicamento preferido para emplear en la
práctica de la presente invención.
Un medicamento como el acetónido de triamcinolona
es sustancialmente insoluble en agua e hidrófobo. Para emplear en la
presente invención, tal medicamento está presente en la composición
en la forma de partículas sólidas que están dispersadas en la fase
acuosa de la composición. Los tamaños de partículas son tales que
el medicamento puede estar dispersado uniformemente en la
composición. Para este propósito, el tamaño de las partículas
deberían no ser más grandes de aproximadamente 50 micrómetros.
Preferentemente las partículas tienen un rango de tamaño de
aproximadamente 1 a aproximadamente 20 micrómetros.
El medicamento está presente en la composición en
una concentración farmacéuticamente eficaz. Tal concentración
variará dependiendo del medicamento particular o mezclas de
medicamentos empleados, el estado a tratar y la naturaleza del
individuo que está siendo tratado. Para propósitos de directriz, se
recomienda que el medicamento comprenda aproximadamente 0,001 a
aproximadamente 2% en peso de la composición, preferentemente
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,2% en peso de la
composición.
La composición de la presente invención contiene
también un excipiente farmacéuticamente aceptable que es eficiente
en formar una suspensión tixotrópica de las partículas sólidas de
medicamento que comprende la composición. El excipiente está
presente en una cantidad que mantiene las partículas de medicamento
suspendidas en la composición mientras no se usa y durante la
pulverización de la composición en la cavidad nasal, y también
cuando la composición se deposita sobre las superficies de la
mucosa de las cavidades nasales. La naturaleza tixotrópica de la
composición en reposo (no sometida a cizallamiento) puede
describirse como un gel en el que las partículas de medicamento se
dispersan y suspenden sustancialmente uniformemente. La viscosidad
de la composición en reposo es relativamente alta, por ejemplo,
aproximadamente 400 a aproximadamente 1000 mPa.s [cp]. A medida que
la composición se somete a fuerzas de cizallamiento, por ejemplo,
al someterse a fuerzas implicadas en su agitación antes de
pulverizar, la viscosidad de la composición decrece (por ejemplo,
hasta aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mPa.s [cp]) y fluye
rápidamente a través del dispositivo de pulverización y sale de ahí
en la forma de una pluma fina que se infiltra y se deposita sobre
las superficies de la mucosa de al menos las siguientes partes de
la nariz: las regiones anteriores de la nariz (cavidades nasales
frontales); el seno frontal; los senos maxilares; y las paredes
turbinales que recubren las conchas de las cavidades nasales. De
este modo, la composición tixotrópica es tal que comprende un
líquido capaz de fluir libremente, y en forma pulverizada, una fina
niebla que encuentra su camino y se deposita sobre la mucosa
deseada. En forma depositada y relativamente exenta de tensiones,
la composición aumenta en viscosidad y adquiere su forma similar a
un gel que incluye partículas del medicamento suspendidas en ella y
que resiste ser desalojada de los conductos nasales por las fuerzas
mucociliares inherentes que están presentes en las cavidades
nasales. Ensayos han mostrado que cantidades de la composición
depositada permanecen sobre las superficies de la mucosa durante
períodos de tiempo relativamente largos, por ejemplo, al menos una
hora e incluso hasta dos o más horas.
Por conveniencia, la viscosidad de la composición
en reposo se denomina como la "viscosidad de ajuste" y la
viscosidad de la composición que se agita se denomina como la
"viscosidad tras cizallamiento". Como se ha mencionado
anteriormente, la viscosidad de ajuste de la composición debería ser
suficientemente alta para contener y mantener las partículas de
medicamento dispersadas sustancialmente uniformemente en la
composición y retener la composición por un período de tiempo
extenso sobre las superficies de la mucosa sobre las que se
deposita en las cavidades nasales, esto es, la composición resiste
ser eliminada por las fuerzas mucociliares que están presentes en
las cavidades nasales. La viscosidad tras cizallamiento de la
composición es suficientemente baja para permitir a la composición
fluir libremente a través el orificio de la bomba y descomponerse
en una fina niebla.
Se pueden determinar valores adecuados para la
viscosidad de ajuste y para la viscosidad tras cizallamiento de la
composición para una composición particular, teniendo en cuenta
también los medios particulares empleados para aplicar la
composición sobre las cavidades nasales. Por medio de ejemplo, se
recomienda una viscosidad de ajuste de aproximadamente 400 a
aproximadamente 800 mPa.s [cp] para una composición que contiene,
por ejemplo, acetónido de triamcinolona. Una viscosidad tras
cizallamiento recomendada para tal composición es aproximadamente
50 a aproximadamente 200 mPa.s [cp]. La viscosidad se mide
empleando un viscosímetro Brookfield Synchro-Letric
(Modelo LVT). La viscosidad se mide a 20ºC. La viscosidad de ajuste
se mide después de mezclar a 30 rpm durante 30 segundos. La
viscosidad tras cizallamiento se mide al mezclar a 30 rpm durante
30 segundos después de mezclar sobre un vibrador Burell a velocidad
máxima durante 5 minutos.
Se puede emplear cualquier material
farmacéuticamente aceptable que es capaz de mantener las partículas
sólidas de medicamento sustancialmente dispersadas uniformemente en
la composición y de impartir a la composición las propiedades
tixotrópicas deseadas. Tal material se denomina como un "agente de
suspensión". Ejemplos de agentes de suspensión incluyen
carboximetil-celulosa, veegum, tragacanto,
bentonita, metil-celulosa, y polietilenglicoles. Un
agente de suspensión preferido es una mezcla de celulosa
microcristalina y carboximetil-celulosa, estando
presente el primer mencionado preferentemente en una cantidad
mayor, más preferentemente en una cantidad de aproximadamente 85 a
95% en peso, con el último constituyente que comprende
aproximadamente 5 a 15% en peso de la mezcla.
La cantidad de agente de suspensión que comprende
la composición variará dependiendo del medicamento particular y
cantidad empleada, el agente de suspensión particular empleado, la
naturaleza y cantidades de los otros ingredientes que comprende la
composición, y los valores de viscosidad particular que se desean.
Generalmente hablando, se cree que las composiciones empleadas más
ampliamente comprenderán aproximadamente 1 a aproximadamente 5% en
peso del agente de suspensión.
La composición farmacéutica de la presente
invención incluye preferentemente otros ingredientes que imparten
propiedades deseadas a la composición.
Una composición que contiene un medicamento que
es hidrófobo incluye un agente de dispersión aceptable
farmacéuticamente que funciona para humectar las partículas de
medicamento para facilitar su dispersión en la fase acuosa de la
composición. La cantidad de agente de dispersión debería ser
suficiente para humectar las partículas hidrófobas de medicamento
en un tiempo corto, por ejemplo, aproximadamente 5 a
aproximadamente 60 minutos, a medida que el agente de dispersión de
partículas se mezcla con equipo mezclador convencional. Se prefiere
emplear una cantidad de agente de dispersión que no causará espuma
de la dispersión durante su mezcla.
Se puede emplear cualquier agente de dispersión
que es eficaz en humectar las partículas y que es farmacéuticamente
aceptable. Ejemplos de agentes de dispersión que pueden emplearse
son alcoholes grasos, ésteres, y éteres, incluido, por ejemplo, los
vendidos bajo las marcas Pluronic, Tergitol, Span, y Tween. Se
prefiere emplear un tensioactivo hidrófilo, no iónico. Se han
logrado excelentes resultados empleando mono-oleato
de polioxietilen-sorbitan que está disponible bajo
la marca Polysorbate 80.
Se conoce que varios medicamentos del tipo que se
pueden emplear en la composición de la presente invención tiende a
degradar en la presencia de agua como resultado de oxidarse. Esto
puede prevenirse o erradicarse al emplear un antioxidante. Ejemplos
de antioxidantes farmacéuticamente aceptables que pueden emplearse
en la composición incluyen ácido ascórbico, ascorbato de sodio,
bisulfito de sodio, tiosulfato de sodio,
8-hidroxi-quinolina, y
N-acetil-cisterina. Se recomienda
que la composición comprenda aproximadamente 0,001 a
aproximadamente 0,01% en peso del antioxidante.
También, con propósitos de estabilidad, la
composición debería protegerse de contaminación y crecimiento
microbiano. Ejemplos de agentes antimicrobianos farmacéuticamente
aceptables que pueden emplearse en la composición incluyen
compuestos de amonio cuaternario, por ejemplo, cloruro de
benzalconio, cloruro de bencetonio, cetrimida, y cloruro de
cetilpiridinio; agentes mercuriales, por ejemplo, nitrato
fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico, y timerosal; agentes
alcohólicos, por ejemplo, clorobutanol, alcohol de feniletilo, y
alcohol bencílico; ésteres antibacterianos, por ejemplo, ésteres de
ácido para- hidroxibenzoico; y otros agentes antimicrobianos tales
como clorohexidina, clorocresol, y polimixina. Se recomienda que la
composición comprenda aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1% en
peso de agente antimicrobiano.
Como se ha mencionado anteriormente, un aspecto
de la presente invención comprende una composición que es inodora y
que contiene una mezcla de agentes estabilizantes que funcionan como
un agente antioxidante y como un agente antimicrobiano. La mezcla
comprende un compuesto de amonio cuaternario que tiene propiedades
antimicrobianas y un material que se reconoce generalmente como
agente quelante. El empleo en la composición de esta combinación de
materiales con el medicamento, por ejemplo, acetónido de
triamcinolona, da como resultado una composición altamente estable
que es resistente a degradación oxidativa y al crecimiento de
bacterias y similares. En una forma preferida, la mezcla comprende
cloruro de benzalconio y tetra-acetato de
etilendiamina de disodio.
La composición inodora generalmente comprenderá
aproximadamente 0,004 a aproximadamente 0,02% en peso del compuesto
de amonio cuaternario y aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,5%
en peso del agente quelante. Debido al uso de la mezcla de
compuestos anteriormente mencionada, no es necesario incluir en la
composición un material que se considera un antioxidante.
La composición de la presente invención incluye
preferentemente un agente iso-osmótico que funciona
para prevenir irritación de la mucosa nasal por la composición. La
dextosa en forma anhidra es un agente anti-osmótico
preferido. Ejemplos de otros agentes anti-osmóticos
farmacéuticamente aceptables que pueden emplearse incluyen cloruro
de disodio, dextrosa y cloruro de calcio. Se recomienda que la
composición comprenda hasta aproximadamente 5% en peso del agente
anti-osmótico.
El pH de la composición variará dependiendo del
medicamento particular empleado y teniendo en cuenta la aceptación
biológica y la estabilidad del medicamento. Típicamente, el pH de
la composición está el rango de aproximadamente 4,5 a
aproximadamente 7,5. El pH preferido de la composición que contiene
acetónido de triamcinolona es aproximadamente 4,5 a aproximadamente
6, más preferentemente aproximadamente 5. Ejemplos de materiales
farmacéuticamente aceptables que pueden emplearse para ajustar el
pH de la composición incluyen ácido hidroclórico e hidróxido
sódico.
La composición de la presente invención puede
prepararse en cualquier modo adecuado. En una forma preferida, se
forma una suspensión acuosa de las partículas sólidas de
medicamento y agente de dispersión y se combina con una suspensión
acuosa que contiene el agente de suspensión. El primer mencionado se
prepara preferentemente añadiendo el medicamento a una solución
acuosa del agente de dispersión y mezclando totalmente. El último
se prepara acidificando el agua (pH aproximadamente 4,7 a
aproximadamente 5,3) antes de añadir el agente de suspensión. En
una forma preferida particularmente, se añade un solución acuosa
del compuesto cuaternario (agente antimicrobiano) a la suspensión
acuosa de medicamento, y los otros ingredientes (por ejemplo,
agente iso-osmótico, agente antioxidante y
quelante) se añaden a la suspensión tixotrópica. Cada uno de los
lotes mencionados anteriormente de composición se mezcla totalmente
antes de combinarse. Los medios preferidos de combinar los lotes de
composición es introducir uno en los lotes, preferentemente el lote
"medicamento" en la parte inferior del otro lote, por ejemplo,
al bombear el lote ascendentemente a través del otro lote. La
composición que comprende los lotes combinados se mezcla
totalmente. El uso del método preferido de preparación proporciona
un modo eficiente y eficaz para formular una composición que tiene
las partículas sólidas de medicamento sustancialmente dispersadas
uniformemente en ella mientras evita problemas que se asocian
generalmente con la preparación de composiciones farmacéuticas
basadas en agua, por ejemplo, espuma excesiva y dispersión no
uniformemente de la partícula.
La cantidad de medicamento aplicada a cada uno de
los conductos nasales variará dependiendo del medicamento particular
empleado, la naturaleza del estado que se trata y la naturaleza del
individuo que se trata. Para propósitos de directriz, se sugiere
que la dosis unidad aplicada a una de las cavidades nasales
comprenda aproximadamente 200 a aproximadamente 450 \mug [mcg] del
medicamento, o menos como se describe a continuación. En uso
continuado de la composición, el usuario puede determinar que se
puede reducir la dosis diaria necesaria para un alivio eficaz, por
ejemplo, hasta aproximadamente 100 a aproximadamente 225 \mug
[mcg] del medicamento por cavidad nasal.
El uso de la forma preferida de la composición de
la presente invención proporciona la ventaja que la composición
puede aplicarse eficazmente una vez al día. Para tal dosis una vez
al día, se recomienda que la cantidad de medicamento, por ejemplo,
acetónido de triamcinolona, aplicada a uno de los orificios nasales
comprenda aproximadamente 100 a 225 \mug [mcg], más
preferentemente aproximadamente 100 a 130 \mug [mcg]. En el caso
de uso continuo de la forma preferida de la composición, el usuario
puede determinar que la dosis diaria para un alivio eficaz puede
reducirse, por ejemplo, hasta aproximadamente 55 a aproximadamente
110 \mug [mcg] de medicamento por cavidad nasal.
Para aplicaciones que implican niños que tienen
menos de 12, se recomienda que la dosis diaria por orificio nasal
sea aproximadamente 100 a aproximadamente 225 \mug [mcg] del
medicamento y, para la forma preferida de la composición, que la
dosis diaria por orificio nasal sea aproximadamente 50 a
aproximadamente 110 \mug [mcg] de medicamento, reducible a una
dosis diaria de aproximadamente 30 a aproximadamente 55 \mug
[mcg] por orificio nasal para uso continuo del medicamento.
El medio preferido para aplicar la composición
farmacéutica de la presente invención a los conductos nasales es
usando una bomba de precompresión. Una bomba de precompresión
preferida es el modelo VP7 fabricada por Valois SA de Francia y
comercializada en los Estados Unidos por Valois de América, 15
Valley Drive, Greenwich, Connecticut 06831.
Refiriéndose a la Fig.1, la bomba de
precompresión 10 tiene una cámara 12 e incluye medios tales como
tornillos 14 para conectar la bomba 10 con el recipiente de la
composición. La cámara 12 incluye una pared exterior cilíndrica 16
que define un tubo hueco 18, una entrada a la cámara 20 conectada a
un tubo sumergido 22 a través del cual el líquido entra en la bomba
10 desde el recipiente (no mostrado), y una pared interna
cilíndrica 24 situada entre la entrada 20 y el tubo de entrada 22 y
la pared exterior 16.
Un vástago 26 se extiende de la parte superior de
la cámara 12 y tiene una sección inferior 28 situada en el tubo
hueco de la cámara 18 que se acopla deslizantemente a la pared
exterior 16 para formar un sello líquido. Un tubo central 30 en el
vástago conecta una entrada del vástago 32 a una salida del vástago
34 a través del cual el líquido se dispensa a un atomizador para
generar un aerosol.
Se sitúa un pistón 36 deslizantemente en el tubo
hueco 18 entre el vástago 26 y la pared interna 24. El pistón 36
tiene una sección de cabeza 32 que se acopla a la entrada del
vástago 32 para prevenir el flujo de líquido a su través, una parte
saliente 40, y una sección inferior acampanada 42 diseñada para
deslizarse y sellar contra la pared interna de la cámara 24 cuando
el pistón 36 se mueve descendentemente. Un muelle 44 entre la parte
inferior de la cámara 12 y la parte inferior de la sección de
cabeza del pistón 38 predispone la cabeza del pistón para acoplarse
y sellar la entrada del vástago 32.
La bomba 10 opera según sigue. En la posición de
reposo, como se muestra en la Fig.1, la cabeza del pistón 38 sella
la entrada del vástago 32 para prevenir el flujo de líquido. La
cámara de dosificación 46 se rellena con la composición. Se ve que
el volumen de la cámara de dosificación 46 está definido por la
pared exterior de la cámara 16, la pared interna de la cámara 24, el
pistón 36, y el vástago 26. El volumen de dosificación se controla
por las dimensiones de estos varios elementos que definen la cámara
de dosificación 46.
La acción del dedo del usuario que pulsa el
vástago 26 causa que se muevan el vástago 26 y el pistón 36
descendentemente. Como se muestra en la Fig.2, la cámara de
dosificación 46 se cierra por la sección inferior 42 del pistón que
se acopla a la pared interna de la cámara 24. (La Fig.2 muestra una
cánula de pulverización lateral, se entiende que esto es sólo para
propósitos ilustrativos y que se pueden emplear otras formas tales
como una cánula de pulverización superior). Más presión causa un
incremento en la presión hidráulica en la composición ahora aislada
en la cámara de dosificación 46 relativa a la presión de la
composición en la pared interna de la cámara 24. Como el líquido es
esencialmente incomprensible, la presión hidráulica incrementada de
la composición en la cámara de dosificación 46 crea una fuerza neta
descendente sobre el pistón 36 una vez que esta fuerza descendente
excede la fuerza ascendente sobre el pistón 36, como desde el
muelle 44, el pistón se mueve descendentemente desde el vástago 26
para abrir la entrada del vástago 32 y permitir a la composición
líquida fluir de la cámara de dosificación 46 a la salida del
vástago 34 para generar la pulverización.
Después de la pulverización, cuando la acción del
dedo del usuario deja el vástago, el muelle 44 hace volver al
pistón 36 a que se acople y selle la entrada 32 y lo devuelve a su
posición de reposo. Este movimiento crea un vacío que atrae la
composición a la cámara de dosificación 46 a través de la entrada a
la cámara 20 del tubo de entrada 22 para la próxima
dosificación.
Una bomba de precompresión proporciona una
pulverización superior a las bombas convencionales. Durante un uso
normal, la bomba de precompresión suministrará una dosificación
total de la composición. Como se ha descrito previamente, ninguna
composición se pulverizará hasta que la presión hidráulica de la
composición alcance una presión "umbral" en la bomba suficiente
para desconectar el pistón 36 de la entrada del vástago 32. Una vez
que el pistón 36 desconecta la entrada del vástago 32, la presión
hidráulica proporcionada por el dedo del usuario fuerza la cantidad
predeterminada de composición en la entrada del vástago 32 para
pulverizar. De este modo, no se libera ninguna pulverización antes
de alcanzar la presión umbral, y la dosificación entera se libera
después de que se alcance la presión umbral. Con bombas
convencionales, se puede liberar una cantidad menor que la
dosificación total si no se aplica una cantidad suficiente de
fuerza o si no se aplica de una manera apropiada. Con la bomba de
precompresión, es extremadamente difícil liberar menos de la
dosificación total cuando se emplea normalmente la bomba.
Otra ventaja de la bomba de precompresión es que
se asegura la atomización de la pulverización. Con bombas
convencionales, no se puede proporcionar la presión suficiente por
el usuario para atomizar correctamente la pulverización. La bomba
de precompresión, sin embargo, no libera composición hasta que se
alcanza la presión umbral, que se diseña para ser suficiente para
la atomización.
Además, la bomba de precompresión es menos
dependiente del usuario, ya que no se pulverizará hasta que se
alcance la presión umbral, la fuerza y método de depresión
aplicados por el usuario tiene menos de un efecto sobre la
pulverización.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la
presente invención.
A continuación se describe una composición
farmacéutica preferida de la presente invención.
La composición se preparó empleando un método de
dos recipientes para mezclar los ingredientes individuales listados
anteriormente. Se preparó un lote grande de la composición de la
manera que se describe a continuación. Se extrajo una porción de
16,5 g de un lote grande para rellenar el bote pulverizador como se
describe también a continuación.
En un depósito de acero inoxidable equipado con
un mezclador con barrido de velocidad variable, un agitador de
velocidad variable, y un dispersador de velocidad fija, se
añadieron aproximadamente 500 kg de agua purificada. Se añadieron
al agua aproximadamente 0,4125 kg de tetraacetato de etilendiamina
de disodio (en lo sucesivo "EDTA") y 41,25 kg de dextrosa.
Después de mezclar los ingredientes anteriores durante 25 minutos,
se pararon el dispersador y agitador y se encendió el de barrido
mezclador. Se añadieron aproximadamente 0,6 kg de ácido clorhídrico
diluido ("HCl") al EDTA y una solución de dextrosa. Se volvió
a reiniciar el dispersador, seguido de la adición de aproximadamente
16,5 kg de una mezcla de celulosa microcristalina y
carboximetil-celulosa de sodio a la solución
acidificada de EDTA/ dextrosa. La suspensión resultante se
homogeneizó mezclando continuamente durante aproximadamente 10
minutos. Todos los mezcladores se pararon entonces para que se
limpie el depósito. Se reanudó la homogeneización al emplear el
mezclador de barrido y dispersador durante 15 minutos.
Se añadieron a un segundo depósito de acero
inoxidable equipado con un dispersador de velocidad fija y un
mezclador de velocidad fija, aproximadamente 250 kg de agua
purificada. Se encendieron el dispersador y mezclador, seguido de
la adición de aproximadamente 0,033 kg de Polisorbato 80 (agente
humectante). Después de 10 minutos de mezclar, se retiró
aproximadamente 1 litro de solución. Mezclando continuamente, se
añadieron aproximadamente 0,45375 kg de acetónido de triamcinolona
TAA al depósito que contenía el tensioactivo disuelto. El
recipiente de "TAA" se enjuagó con la solución del tensioactivo
retirada y el enjuagado se añadió al depósito. La suspensión de TAA
se homogeneizó durante aproximadamente 25 minutos empleando el
dispersador y el mezclador. Con el dispersador apagado, se
añadieron aproximadamente 0,2475 kg de la solución de cloruro de
benzalconio (BzCl) y se disolvieron en la dispersión resultante de
TAA. El recipiente de "BzCl" se enjuagó con 1 kg
aproximadamente de agua purificada y el líquido de enjuague se
añadió a la dispersión de TAA. La dispersión de "TAA" se
transfirió a la porción "tixotrópica" de la composición
bombeando la dispersión de "TAA" a través de las salidas
inferiores de los dos depósitos. El depósito de "TAA" se
enjuagó con aproximadamente 10 kg de agua purificada y el enjuagado
se añadió a la composición que comprendía la dispersión de
"TAA" y la porción tixotrópica.
Se determinó entonces el pH de la composición
resultante. El pH objetivo de las realizaciones preferidas de la
presente invención estaban en un rango de aproximadamente
4,7-5,3. Si fue necesario, el pH se ajustó
añadiendo, más preferentemente, bien: 1) HCl diluido, NF que se
diluyó más con agua purificada (20 partes de agua: 1 parte de HCl
diluido, NF); o 2) solución de NaOH 0,1 N (preparada disolviendo 4
g de hidróxido de sodio, NF en agua purificada, y diluyendo hasta
1000 ml). Se midieron la cantidad de HCl añadido o solución de
NaOH, y se retiró una cantidad igual de 4,5 kg de agua purificada.
Después de que la porción retirada se eliminara, el agua restante
se añadió a la composición, seguido de homogeneización empleando el
dispersador durante 2 minutos.
La composición se transfirió luego a un depósito
equipado con un mezclador de velocidad fija. El mezclador se
estableció a aproximadamente 6 rpm y la composición se mezcló
totalmente. La composición tenía un pH de aproximadamente 4,8 y en
reposo (exento de tensiones-no sometida a
cizallamiento) comprendía una suspensión similar a un gel. Las
partículas de TAA se dispersaron uniformemente a través de la
composición.
Se añadió luego una porción de 16,5 gramos de la
composición a una botella redonda de HDPE de 20 ml. Antes de
rellenar la botella, se soplaron aproximadamente 0,2 u de aire
comprimido filtrado dentro de la botella. Se tapó la botella con
una bomba medidora. La bomba medidora era una bomba Valois VP7/100S
que tenía un tubo sumergido, un accionador, una tapadera, y una
pinza de seguridad.
Se preparó otra composición dentro del alcance de
la presente invención empleando el método e ingredientes descritos
en el Ejemplo 1, pero con los siguientes cambios. En el depósito
mencionado primeramente, se mezclaron EDTA, dextrosa, y agua
durante aproximadamente 10 minutos medidos desde el tiempo en que
se añadieron el EDTA y dextrosa al agua. Se añadieron
aproximadamente 0,53 kg de HCl diluido, NF a la solución de EDTA y
dextrosa contenidos en el depósito.
La preparación de la porción de "TAA" de la
composición y su transferencia a la porción "tixotrópica" de
la composición se efectuó como se describe en el Ejemplo 1. Durante
la etapa de ajuste de pH, que tuvo lugar después de la
transferencia de la porción de "TAA", se midió la cantidad de
NCl añadido o solución de NaOH, y se retiró una cantidad igual de
4,57 g de agua purificada. Después de eliminar la porción retirada,
se añadió el agua restante a la composición, seguido de
homogeneización empleando el dispersador durante aproximadamente 2
minutos. El pH de la composición era aproximadamente 5. Las
partículas de TAA se dispersaron uniformemente a través de la
composición. El proceso de rellenado de la botella fue el mismo
como se describe en el Ejemplo 1.
Lo siguiente constituye una descripción de
ejemplos de cómo se puede emplear la composición de la presente
invención.
Se pueden inhalar nasalmente composiciones tales
como las descritas en los Ejemplos 1 y 2 para el tratamiento eficaz
de síntomas de rinitis alérgica. Como se describe en los Ejemplos 1
y 2, se envasan cada una de las composiciones en un pulverizador de
bomba medidora que contiene aproximadamente 16,5 g de la
composición.
Se puede suministrar una dosis de la composición
a un paciente humano pulverizando la composición en cada una de las
cavidades nasales del paciente. Para suministro de dosis, la bomba
de precompresión medidora (Valois VP7/100S) se situó en un orificio
nasal del paciente y luego se accionó por el paciente, dando como
resultado una
\hbox{pulverización} en la cavidad nasal.
Después de un cebado inicial, cada acción de la bomba suministra
desde el accionador nasal aproximadamente 100 mg de composición que
contenía aproximadamente 55 \mug [mcg] de TAA. Cada botella de
composición proporcionará al menos aproximadamente 120 dosis
medidas. Para las composiciones ilustradas, la dosificación por día
recomendada para adultos y niños de 12 años y mayores empieza a
aproximadamente 220 \mug [mcg] de TAA, equivalente a dos
pulverizaciones en cada orificio nasal. A medida que la composición
se emplea continuamente, se debería dar una consideración para
reducir la dosis diaria hasta aproximadamente 110 \mug [mcgs] de
TAA (aproximadamente 55 \mug [mcgs] por orificio nasal).
Se administró una composición que comprende la
formulación de Ejemplos 1 y 2 a dos pacientes voluntarios. Después
de administración, se evaluaron los pacientes por topografía de
emisión de positrón con el fin de determinar 1) la cantidad de
tiempo que tardó, para la máxima dosis de medicamento TAA, en ser
suministrada a varias regiones de interés en la cavidad nasal, y 2)
la cantidad de medicamento TAA depositada en las regiones de
interés sobre un período de tiempo de dos horas. Con propósitos de
la evaluación, el volumen de la región de la cabeza se segmentó en
104 regiones distintas de interés. Están incluidas en las regiones
de interés los siguientes sitios objetivo: las cavidades frontales,
seno frontal, senos maxilares, concha superior, y concha inferior.
Los resultados de evaluación indicaron una rápida distribución del
medicamento TAA a las regiones objetivo de la nariz.
Para uno de los voluntarios, la cantidad máxima
del medicamento TAA que entró en contacto con las regiones de la
concha fue aproximadamente 65% de la dosis total suministrada a la
nariz y esto ocurrió a aproximadamente 45 segundos después de la
dosis. Aproximadamente 46% de la dosis total entró en contacto con
la concha inferior y aproximadamente 19% de la dosis total entró en
contacto con la concha superior. La cantidad de medicamento TAA en
contacto con los tejidos de la concha disminuyeron con el tiempo,
hasta un valor constante de aproximadamente 3,4-4%
de la dosis total administrada que permanecía en los tejidos de la
concha al final del período de tiempo. La cantidad máxima de
medicamento TAA que entró en contacto con la región de la cavidad
frontal fue aproximadamente 41% y esto ocurrió a aproximadamente 45
segundos después de la dosis. La cantidad máxima del medicamento
TAA que estaba en contacto con la región de la cavidad frontal
disminuyó lentamente según una función del tiempo, manteniendo
constantes niveles de aproximadamente 12% a dos horas después de la
dosis. Basado en esta información, la cavidad frontal se consideró
un tejido objetivo ya que la composición depositada se mantuvo como
una reserva o un sistema de emergencia del medicamento. La lenta
migración de la composición viscosa sobre los tejidos de la concha
vía limpieza mucociliar sugirió que el medicamento TAA estaba
bañando continuamente los tejidos objetivo, justificando de este
modo la eficacia de la dosificación preferida de una vez al día.
Interesantemente, el fármaco parecía entrar en ambos senos maxilar y
frontal. Los datos sugirieron que las partículas del medicamento se
transportaron a los senos debido al flujo de aire turbulento
durante la inhalación nasal. La cantidad máxima depositada fue
aproximadamente 3,5% y 3,9% de la dosis en los senos frontal y
maxilar respectivamente, y esto ocurrió en aproximadamente 30
segundos después de la dosis. Los datos indicaron que el medicamento
TAA se eliminó del seno frontal en 1 hora y que aproximadamente 1%
del medicamento estaba todavía presente en el tiempo de muestra de
adquisición a las dos horas en los senos maxilares.
Para el otro voluntario, la cantidad máxima del
fármaco que entró en contacto con las regiones de la concha fue
aproximadamente 53% de la dosis total suministrada a la nariz,
aproximadamente 25% asociada con la concha superior y
aproximadamente 75% asociado con la concha inferior. La cantidad
máxima de medicamento TAA que entró en contacto con la región de la
concha superior ocurrió a aproximadamente 25 segundos después de
dosis y para la región de la concha inferior a aproximadamente 3,5
minutos. Este dato sugirió que el medicamento TAA se movía en la
región de la concha desde el área de la cavidad frontal. A
aproximadamente dos horas después de administración, todavía
permanecía en contacto aproximadamente 6-8% de la
dosis administrada con las regiones de la concha, eliminándose el
medicamento lentamente desde el sitio objetivo.
La cantidad máxima del medicamento TAA que entró
en contacto con la cavidad frontal fue aproximadamente 55% de la
dosis total suministrada a la nariz y esto ocurrió en
aproximadamente 30 segundos después de dosis. El medicamento
pareció abandonar la cavidad nasal lentamente con aproximadamente
22% de la dosis todavía residente después de dos horas. Un pequeño
porcentaje de la dosis administrada del medicamento TAA entró en
contacto con los senos maxilar y frontal. La máxima cantidad se
depositó en aproximadamente 30 segundos después de la dosis, con
valores alrededor de 3,5% para el seno frontal y aproximadamente
para el seno maxilar. Estos valores permanecieron relativamente
constantes, permaneciendo todavía aproximadamente 0,5% a 1% de la
dosis en los senos después de dos horas.
La evaluación incluyó también la determinación
del porcentaje del medicamento TAA que permanecía en los sitios
objetivo dos horas después de administrarse a cada uno de los
pacientes. Este porcentaje se determinó al dividir la cantidad que
permanecía en cada región de interés por la cantidad total que
permanecía en las 104 regiones de interés. Los resultados de esta
evaluación indicaban que más de 85% de la dosis se depositó
directamente en los sitios objetivo, incluida la cavidad frontal,
seno frontal, senos maxilares, concha superior, y concha
inferior.
Para el primero de los voluntarios estudiado
anteriormente, los resultados indicaron que aproximadamente 47,9%
del total del medicamento TAA que permanecía depositado en la
cavidad frontal dos horas después de que el fármaco fuera
administrado. El porcentaje del total del medicamento depositado en
la región de la concha inferior dos horas después de administración
(aproximadamente 27,8%), cuando se combinó con la cantidad
depositada en región de la concha superior (aproximadamente 8,6%),
representa aproximadamente 36,4% de la cantidad que permanecía de
la dosis administrada a la región objetivo principal de la nariz.
Sobre un período de tiempo de dos horas, se depositó
aproximadamente 1,2% de la dosis sobre el seno frontal mientras 3%
de la dosis se depositó en la región del seno maxilar. Sumando los
porcentajes del fármaco administrado que permanecían sobre los
sitios objetivo dos horas después de que el medicamento se
administrara indicaron que aproximadamente 88,5% de la dosis
administrada se depositó directamente sobre tejidos diana sobre un
período de muestreo de series de dos horas.
Para los segundos voluntarios estudiados
anteriormente, los resultados indicaron que aproximadamente 52,2%
de la dosis administrada permanecía depositada en la cavidad
frontal dos horas después de la administración. Aproximadamente
23,5% de la dosis que permanecía depositada sobre la concha
inferior y aproximadamente 6,9% de la dosis que permanecía
depositada sobre la concha superior. El porcentaje total de la
dosis que permanecía depositada sobre la región de la concha fue
aproximadamente 30,4% del total de la dosis suministrada. Los
valores para los senos frontal y maxilar fueron aproximadamente
1,6% y aproximadamente 1,4% de la dosis administrada,
respectivamente. La suma de los porcentajes del fármaco administrado
que permanecía sobre los sitios objetivo dos horas después de que
el fármaco se administrara indicaba que aproximadamente 85,6% de la
dosis administrada se depositó directamente sobre los tejidos
objetivo durante el período de muestreo de series de dos horas.
Se apreciará que la presente invención
proporciona medios eficaces y mejorados para aliviar pacientes de
estados corporales anormales desestabilizantes.
Claims (21)
1. Una composición farmacéutica acuosa que puede
ser pulverizada en la cavidad nasal de un individuo, que está libre
de propelentes, y que comprende: (A) una cantidad farmacéuticamente
eficaz de partículas sólidas de un medicamento que es eficaz para
tratar un estado corporal anormal debido a su presencia sobre las
superficies de la mucosa de la cavidad nasal, siendo el medicamento
acetónido de triamcinolona, dexametasona, o prednisolona; (B) 0,001
a 0,01% en peso de agente de dispersión que es eficaz para humectar
las partículas de medicamento; y (C) un agente de suspensión en una
cantidad eficaz para mantener dichas partículas dispersadas
uniformemente en la composición e impartir a la composición las
siguientes propiedades tixotrópicas: (i) la viscosidad de la
composición en forma no cizallada es relativamente alta (la
viscosidad de ajuste), teniendo la composición que está en forma
similar a un gel dichas partículas suspendidas en ella; (ii) a
medida que la composición se somete a cizallamiento en preparación
para pulverizar (viscosidad tras cizallamiento), la viscosidad de la
composición llega a ser relativamente baja y de tal modo que la
composición fluye rápidamente en la forma de una niebla en los
conductos nasales para depositarse en cantidades farmacéuticamente
eficaces sobre las superficies de la mucosa de la cavidad nasal; y
(iii) en forma depositada sobre dichas superficies de la mucosa, la
viscosidad de la composición es relativamente alta y de tal modo que
resiste ser eliminada de las superficies de la mucosa por las
fuerzas mucociliares inherentes que están presentes en la cavidad
nasal en la medida en que se retienen cantidades del medicamento
sobre las superficies de la mucosa durante al menos una hora.
2. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que la viscosidad de ajuste de la
composición es 400 a 1000 mPa.s y la viscosidad tras cizallamiento
de la composición es 50 a 200 mPa.s.
3. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, que comprende al menos 85% de agua, 0,001 a 2%
en peso de medicamento, y 1 a 5% en peso de agente de
suspensión.
4. Una composición de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en la que el medicamento es acetónido de
triamcinolona.
5. Una composición de acuerdo la reivindicación
4, en la que el agente de suspensión consiste esencialmente en una
mezcla de celulosa microcristalina y
carboximetil-celulosa de sodio.
6. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 5, en la que dicha mezcla comprende 85 a 95% en peso
de dicha celulosa microcristalina y 5 a 15% en peso de dicha
carboximetil-celulosa.
7. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 5, que es inodora y que incluye un compuesto de
amonio cuaternario, un agente quelante, y un agente
iso-osmóstico.
8. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 7, en la que el compuesto de amonio cuaternario
consiste esencialmente en cloruro de benzalconio, el agente quelante
consiste esencialmente en EDTA, y el agente
iso-osmóstico consiste esencialmente en
dextrosa.
9. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, cuya composición es inodora y tiene un pH de
aproximadamente 4,5 a aproximadamente 7,5, y que comprende: (A) al
menos 85% en peso de agua; (B) 0,001 a 2% en peso de partículas
sólidas de medicamento acetónido de triamcinolona; (C) 1 a 5% en
peso de agente de suspensión que comprende una mezcla de 85 a 95% en
peso de celulosa microcristalina y 5 a 15% en peso de
carboximetil-celulosa basada en el peso de la
mezcla, siendo la cantidad de agente de suspensión eficaz para
impartir a la composición las siguientes propiedades tixotrópicas:
(i) la viscosidad de la composición en forma no cizallada es 400 a
800 mPa.s; y (ii) a medida que la composición se somete a
cizallamiento (agitada) en preparación para pulverizar, la
viscosidad de la composición es 50 a 200 mPa.s; (D) 0,004 a 0,02% en
peso de un compuesto de amonio cuaternario que tiene propiedades
antimicrobianas; y (E) 0,01 a 0,5% en peso de un agente
quelante.
10. Uso del medicamento acetónido de
triamcinolona, dexametasona, o prednisolona en la fabricación de una
composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para
el tratamiento de rinitis alérgica pulverizando la composición en
las cavidades nasales de un individuo.
11. Un uso de acuerdo con la reivindicación 10,
en el que el medicamento es acetónido de triamcinolona.
12. Un uso de acuerdo con la reivindicación 11,
en el que la cantidad de dicho acetónido de triamcinolona en una
dosis de la composición es 200 a 450 \mug.
13. Un uso de acuerdo con la reivindicación 12,
en el que la cantidad de dicho acetónido de triamcinolona en una
dosis de la composición es 100 a 130 \mug.
14. Un artículo de fabricación que incluye:
- (A)
- una composición de acuerdo con una cualquiera de la reivindicaciones 1 a 9;
- (B)
- un envase que contiene dicha composición ; y
- (C)
- una bomba de precompresión que está asociada con el envase y que es capaz de pulverizar una dosis completa de la composición en el orificio nasal de un individuo.
15. El artículo de fabricación de la
reivindicación 14, en el que dicho envase contiene al menos 120
dosis completas de dicha composición.
16. El artículo de fabricación de la
reivindicación 14, en el que dicha bomba de precompresión es capaz
de pulverizar al menos una dosis completa de 100 mg de dicha
composición en el orificio nasal de un individuo.
17. Un método para preparar una composición
farmacéutica acuosa que comprende un medicamento en la forma de
partículas sólidas, 0,001 a 0,01% en peso de un agente de dispersión
para humectar dichas partículas, y un agente de suspensión para
mantener dichas partículas sustancialmente dispersadas uniformemente
en la composición y para impartir a la composición propiedades
tixotrópicas que comprenden: (A) formar una solución acuosa de un
agente de dispersión y combinar la solución con las partículas
sólidas para formar una suspensión de las partículas; (B) añadir el
agente de suspensión a una solución ácida acuosa para formar una
suspensión tixotrópica; y (C) combinar cada una de las suspensiones
introduciendo una de las suspensiones en la parte inferior de la
otra suspensión.
18. Un método de acuerdo con la reivindicación
17, en el que la suspensión de partículas sólidas se introduce en la
parte inferior de la suspensión tixotrópica.
19. Un método de acuerdo con la reivindicación
18, en cuya suspensión de partículas sólidas incluye partículas
sólidas de acetónido de triamcinolona, un tensioactivo no iónico
hidrófilo y un agente antibacteriano de amonio cuaternario y en el
que la suspensión tixotrópica incluye un agente quelante y un agente
iso-osmótico.
20. Un método de acuerdo con la reivindicación
19, en el que el agente antimicrobiano consiste esencialmente en
cloruro de benzalconio, el agente quelante consiste esencialmente en
EDTA y el agente iso-osmótico consiste
esencialmente en dextrosa.
21. Un método de acuerdo con la reivindicación
17, para preparar la composición de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9.
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