CN101489379B - 抗微生物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了抗微生物组合物，所述抗微生物组合物包括：含有低级C2-C5醇和水的水醇溶剂体系；阳离子型抗微生物剂如葡萄糖酸氯己定；包含至少一个游离羟基的脂肪族组分，例如C12-C21脂肪族醇、C12-C21脂肪族酯、C12-C21脂肪族醚、C12-C21脂肪酰胺及其组合；和任选的润肤酯，如二价酸的二酯和柠檬酸的三酯。本文所述的组合物具有改进的抗微生物功效和改进的美容外观。

Description

抗微生物组合物
背景技术
在工业化世界中，在任何侵入式程序如手术、插管术或针穿刺之前将皮肤消毒以减少感染危险，这是标准的实践。目前，氯己定组合物是选择用于消毒手、皮肤、手术部位、导管部位和口腔的试剂。氯己定及其盐是具有优良功效的公知抗微生物剂，使用安全。氯己定及其盐还显示对皮肤通常有超过24小时的持久抗微生物活性。
目前可利用包含氯己定的两种水醇组合物。AVAGARD外科洗手液是在61％乙醇中包含1％葡萄糖酸氯己定的水醇组合物，获自3MCompany。CHLOROPREP外科制剂是包含2％w/v葡萄糖酸氯己定(CHG)、70％v/v异丙醇和水的组合物，获自Mediflex，Inc.。
包含氯己定及其衍生物的产品会遭遇几个缺点。氯己定是阳离子型双胍，盐(氯化物、碳酸盐等)、非离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂和阴离子型化合物如有机盐或有机酸的盐均易于使氯己定失效。许多肥皂和皮肤乳膏包含这些试剂，易于使氯己定及其盐失效。氯己定组合物还可能刺激皮肤和粘膜。包含大于2％CHG的产品可能引起明显的刺激，尤其是在重复使用后。
包含氯己定和/或其它抗微生物剂的外科制剂可能破坏医用胶带、敷料和手术单的粘性，尤其在湿皮肤条件下。氯己定盐尤其会加重这个问题，因为它们是亲水性的，并且会在局部应用后停留在皮肤表面上。在湿条件下，例如在手术中，当存在大量体液或生理盐水时，氯己定盐可能引起手术单和敷料失去粘性。这种粘性损失通常被称为“翘单(drape lift)”并且是极不理想的，因为它可能打断无菌区域，从而增加手术部位感染的可能性。
显然需要具有低刺激性、美容可接受性、优良的功效以及改进的湿粘合力的氯己定组合物以用于手术和导管部位。
发明概述
本发明提供了用作用于皮肤消毒的产品的组合物，所述产品为例如皮肤消毒剂、外科术前制剂、手部消毒剂、导管和静脉注射(i.v.)皮肤制剂和无水擦手物。本发明的优选剂型在单次和多次应用后通常均具有合意的化妆感觉。此外，优选剂型保持或改进了医用制品对皮肤的粘合力，尤其是在水分存在的情况下。当用作外科术前制剂或消毒剂时，本文所述的组合物可获得改进的抗微生物功效。
在一方面，提供了抗微生物组合物，所述抗微生物组合物包括：
a)含量为至少35wt-％的C2-C5低级醇；
b)包含一个或多个游离羟基的脂肪族组分，所述脂肪族组分选自：C12-C21脂肪族醇、C12-C21脂肪族醚、C12-C21脂肪酰胺和所有上述物质的组合；和
c)阳离子型抗微生物剂；
其中抗微生物组合物不含HLB大于6的表面活性剂；并且其中抗微生物组合物基本上不含亲水聚合物。
在另一方面，提供了抗微生物组合物，所述抗微生物组合物包括：
a)含量为至少35wt-％的C2-C5低级醇；
b)包含一个或多个游离羟基的脂肪族组分，所述脂肪族组分选自：C12-C21脂肪族醇、C12-C21脂肪族酯、C12-C21脂肪族醚、C12-C21脂肪酰胺和所有上述物质的组合；
c)阳离子型抗微生物剂；和
d)润肤酯，所述润肤酯选自：二价酸的二酯、柠檬酸的三酯、二醇的二酯、三醇的三酯及其组合。
在还一方面，提供了抗微生物组合物，所述抗微生物组合物包括：
a)含量为至少35wt-％的C2-C5低级醇；
b)具有至少一个羟基的C12-C21脂肪族醚；和
c)阳离子型抗微生物剂；
其中抗微生物组合物基本上不含表面活性剂。
在还一方面，提供了抗微生物组合物，所述抗微生物组合物包括：
a)含量为至少35wt-％的C2-C5低级醇；
b)具有至少一个羟基的C12-C21脂肪酰胺；和
c)阳离子型抗微生物剂；
其中脂肪酰胺可溶于组合物中。
在另一方面，提供了抗微生物组合物，所述抗微生物组合物包括：
a)含量为至少35wt-％的C2-C5低级醇；
b)包含一个或多个游离羟基的脂肪族组分，所述脂肪族组分选自：C12-C21脂肪族醇和C12-C21脂肪族酯；
c)阳离子型抗微生物剂；和
d)润肤酯，所述润肤酯选自：二价酸的二酯、二醇的二酯、柠檬酸的三酯、三醇的三酯及其组合；
其中按组合物的总重量计，润肤酯的含量大于1wt-％。
在另一方面，提供了抗微生物组合物，所述抗微生物组合物包括：
a)含量为至少35wt-％的C2-C5低级醇；
b)包含一个或多个游离羟基的C12-C21脂肪族酯，按组合物的总重量计，其含量大于1wt-％；和
c)阳离子型抗微生物剂；
其中抗微生物组合物不含硅氧烷；并且其中抗微生物组合物基本上不含表面活性剂。
在还一方面，提供了不挥发性抗微生物组合物，所述不挥发性抗微生物组合物包括：
(a)包含一个或多个游离羟基的脂肪族组分，所述脂肪族组分选自：C12-C21脂肪族醇、C12-C21脂肪族酯、C12-C21脂肪族醚、C12-C21脂肪酰胺和所有上述物质的组合；和
(b)阳离子型抗微生物剂；
(c)任选的润肤酯，所述润肤酯选自：二价酸的二酯、柠檬酸的三酯、二醇的二酯、三醇的三酯及其组合；
其中不挥发性抗微生物组合物基本上不含表面活性剂。
还提供了使用上述组合物的方法。在一方面，提供了用于改进医用粘合制品的湿粘合力的方法，所述方法包括：
应用包括下列组分的组合物：
a)含量为至少35wt-％的C2-C5低级醇；
b)包含一个或多个游离羟基的脂肪族组分，所述脂肪族组分选自：C12-C21脂肪族醇、C12-C21脂肪族酯、C12-C21脂肪族醚、C12-C21脂肪酰胺和所有上述物质的组合；
c)阳离子型抗微生物剂；和
在组合物上应用医用粘合制品；其中按照湿皮肤粘合试验测量，医用粘合制品对皮肤具有改进的粘合力。
在还一方面，提供了预防或治疗哺乳动物的皮肤疾病的方法，所述方法包括将具有上述组合物中任一种的抗微生物组合物应用到皮肤上的步骤。
在还一方面，提供了预防手术部位或导管部位感染的方法，该方法包括在手术或插管术前应用具有上述组合物中任一种的抗微生物组合物的步骤。
定义
在用于本文时，“环境温度”指约21℃至25℃的温度范围。
在用于本文时，“润肤剂”指在重复使用时能够保持或改进皮肤的水分水平、顺从性或外观的材料。润肤剂通常可提高角质层的水分含量。通常基于功能将润肤剂分成两大类。第一类润肤剂通过形成闭塞性屏障起作用，该屏障可减少水从角质层中蒸发。进一步将第一类润肤剂再分成：在室温下为蜡的化合物和作为液体或油的化合物。第二类润肤剂可渗入角质层并物理地结合水以防止蒸发。第二类润肤剂包括可溶于水的那些，通常被称为保湿剂。为了本发明的目的，认为润肤酯独立于并且不同于可以用于本文所述组合物的任何其它润肤剂，尽管润肤酯也可以作为闭塞性润肤剂并帮助保持或改进皮肤疾病。
在用于本文时，“聚合物”指具有重复单元并且数均分子量为至少10,000的天然或合成分子。
“洗剂”指液体或乳膏，不含任何推进剂。
在用于本文时，“溶剂体系”或“水醇溶剂体系”指本文所述组合物中低级(C2-C5)醇与水的组合。
在用于本文时，“溶剂”指用于溶解或分散另一种化合物的任何有机化合物。普通溶剂包括低级醇、丙酮、甲基乙基酮、挥发性醚、水和甲苯。
在用于本文时，“表面活性剂”与“乳化剂”是同义的，指能够减少水的表面张力和/或水与不混溶液体之间的界面张力的两亲物(具有共价结合的极性和非极性区域两者的分子)。
在用于本文时，除非另有说明，“脂肪”指链长为8或多个碳原子(奇数或偶数)的烃。
在用于本文时，术语“Cidatrope”指这样的组合物疏水组分，该组分可增强抗微生物组合物的效力，使得当独立使用包含较少抗微生物剂的组合物和包含较少cidatrope组分的组合物时，它们不会提供与作为整体的组合物相同的抗微生物活性水平。例如，在缺少抗微生物剂时，cidatrope组分不能提供任何可感知的抗微生物活性。增强效果可以影响杀灭水平、杀灭速率、和/或所杀灭的微生物谱，并且不可能在所有微生物中看到。Cidatrope组分可以发挥协同作用，使得当与组合物的剩余部分合并时，作为整体的组合物的活性大于包含较少cidatrope组分的组合物与包含较少抗微生物剂的组合物的总活性。Cidatrope优选在环境温度下为蜡，熔化温度大于23℃。当抗微生物组合物中存在多于一种cidatrope时，至少一种cidatrope的熔化温度大于23℃。脂肪族组分和润肤酯两者均为本文所述组合物中的cidatrope。
“疏水性”或“水不溶性”指在23℃不能明显溶于水的材料。可以如下确定溶解度：在23℃，以适当的浓度将化合物与水充分混合至少24小时(或者如果是溶解化合物所需要的，则在升高的温度下)，将它在23-25℃放置24小时，并观察样品。在4-cm光程的玻璃缸中，样品应该具有第二相的迹象，第二相可以是液体或固体，可以在顶部或底部分离，或者分布在整个样品中。对于晶体化合物，应该注意避免产生过饱和的溶液。应该将组分混合并观察。混浊或可见沉淀物或独立相的存在暗示已经超过了溶解限。通常，当放入1×1cm池中，在合适的分光光度计上以655nm的波长测量时，样品的透光率小于70％。对于小于裸眼可观察到的溶解度的确定，使用放射标记的化合物确定溶解度，如“长链脂肪酸在pH7.4磷酸盐缓冲液中的溶解度的常规溶解度估计”(Conventional Solubility Estimations in Solubility ofLong-Chain Fatty Acids in Phosphate Buffer at pH 7.4)Henrik Vorum等人在Biochimica et.Biophysica Acta，1126，135-142(1992)中所述。
“亲水的”或“水溶性的”指这样的材料，在23℃的温度下，按亲水材料和水的总重量计，该材料将可以以至少7wt％、优选至少10wt％、更优选至少20wt％、甚至更优选至少25wt％、甚至更优选至少30wt％、最优选至少40wt％的量溶于或分散于水(或指明的其它水溶液)中。如果在将化合物与水在60℃充分混合至少4小时，使其在23-25℃冷却24小时，并充分混合组合物后，组合物在4cm光程的缸中显现为均匀清澈的溶液，而没有可见的混浊、相分离或沉淀物，则认为组分是溶解的。通常，当放入1×1cm池中，在合适的分光光度计上以655nm的波长测量时，样品的透光率大于70％。在水中将5wt％的亲水组分混合物剧烈振摇后，水分散性亲水材料分散到水中，以形成均匀的混浊分散体。
“不挥发性”指在环境条件下不易蒸发的组分，使得例如在环境条件下暴露60分钟后，4cm2碟内的20gm样品重量损失不会超过样品重量的2％。本文所述组合物的不挥发性组分的例子包括丙三醇、氯己定及其盐、和链长大于10个碳的脂肪族组分。
“基本上不含”指按组合物的总重量计，小于1wt％、更优选小于0.5wt％、并且甚至更优选小于0.1wt％的组分。
优选实施方案描述
本文提供的组合物是可提供迅速持久的抗微生物活性的水醇剂型。组合物包括含有C2-C5醇和水的水醇溶剂体系，以及阳离子型抗微生物剂如葡萄糖酸氯己定。组合物还包括含有至少一个游离羟基的脂肪族组分，例如C12-C21脂肪族醇、C12-C21脂肪族酯、C12-C21脂肪族醚、C12-C21脂肪酰胺及其组合。在大多数实施方案中，组合物还包括疏水润肤酯如二价酸的二酯和柠檬酸的三酯。本发明的组合物可用作外科术前制剂、手消毒剂、牙科消毒剂和修饰剂、抗微生物剂签和用于皮肤消毒的擦拭物。当用作皮肤消毒剂时，组合物可特别用于预防手术部位和导管部位感染。
本文所述的组合物具有改进的抗微生物功效和改进的美容外观。改进的抗微生物功效指组合物具有下列任何一种或多种特征：(i)尽管存在已知可与阳离子型抗微生物剂发生相互作用的组分，但该组合物仍能在阳离子型抗微生物剂存在的情况下保持抗微生物活性；(ii)相对于缺少脂肪族组分或润肤酯两者之一的相同组合物，该组合物可改进抗微生物活性；或(iii)相对于包含较多阳离子型抗微生物剂但缺少脂肪族组分或润肤酯两者之一的组合物，包含较少阳离子型抗微生物剂的组合物仍保持相同的活性；或(iv)当存在阳离子型抗微生物剂、脂肪族组分和润肤酯时，该组合物显示协同抗微生物活性。
当应用于皮肤时，组合物由于低级醇的高浓度而具有快速的杀菌活性，并且在脂肪族组分和任选的润肤酯存在的情况下具有增强的阳离子型抗微生物剂活性。在将组合物应用于皮肤后，组合物随着低级醇蒸发而迅速干燥，留下不挥发性抗微生物组合物。这种不挥发性组合物包括阳离子型抗微生物剂、脂肪族组分和任选的润肤酯。留在皮肤上的这种抗微生物组合物是无刺激性的，可以提供持久的杀菌活性。除了增强抗微生物活性外，脂肪族组分还能作为保护剂，以防止由于用水性流体洗涤而过早地除去抗微生物组合物。
本文所述的组合物还有助于改进医用粘合制品的粘性，所述医用粘合制品可以在组合物的存在下使用或者用于组合物上。双胍类如葡萄糖酸氯己定(CHG)通常是水溶性的药剂，当存在水分时，它们能够再溶解并破坏医用粘合制品如敷料、粘性开刀巾或胶带的皮肤粘性。这种粘性损失可能导致医用粘合制品的过早失效，这是由于例如开刀巾在切割区域处翘起或者导管失去固定，而将患者置于升高的感染危险下。主要由于脂肪族组分、尤其是脂肪族醇的作用，本发明的组合物有助于改进医用粘合制品的粘合性能。粘性的改进可以是粘合效果的总体提高，即医用粘合制品对涂有本文所述的抗微生物组合物的皮肤的粘性提高。粘性的改进也可以是医用粘合制品在患者之间的粘合性能的可变性的降低，导致医用粘合制品对给定患者群的更普遍有效的粘合。粘性的改进也可以是防止翘单或当存在水或生理盐水时失去粘性。当将组合物用作外科术前制剂时，在切割区域中存在大量血液和生理盐水的情况下，这提供了益处。
本申请的发明人已经惊讶地发现，脂肪族组分可增强阳离子型抗微生物剂如氯己定及其盐、尤其是葡萄糖酸氯己定的抗微生物功效。本发明人还已经发现，将脂肪族组分与润肤酯组合可进一步协同增强组合物的活性。因此，与现有技术中目前使用的包含阳离子型抗微生物剂的组合物相比，所述组合物具有改进的总体抗微生物功效。
脂肪族组分和润肤酯两者均可提高组合物的疏水性。当在皮肤上干燥后，提高的组合物疏水性可改进医用制品在水分存在下的粘性。组合物的疏水性还可以减少活性阳离子药剂被健康护理机构所用的亲水溶液或水性溶液如无菌生理盐水漂制剂“洗除”的作用。
意外地，疏水脂肪族组分和润肤酯两者都不但不会有害地影响组合物的抗微生物活性，相反，在大多数情况下还会改进抗微生物组合物的抗微生物功效。由于以下几个原因，这是令人惊讶的。首先，脂肪族组分和润肤酯对阳离子型抗微生物剂的稀释作用不会影响组合物的抗微生物活性。因此，必需使用较低水平的阳离子型抗微生物剂、尤其是CHG来产生给定水平的抗微生物功效。阳离子型抗微生物剂在皮肤上的浓度的这种减少还有助于减少包含高浓度CHG的组合物可能涉及的皮肤刺激性。当将只包含醇、CHG和水的组合物应用到皮肤上时，醇迅速蒸发，基本上只留下具有高浓度CHG的膜，该膜可能刺激皮肤。
相反，当使用时，由脂肪族组分和润肤酯引起的提高的疏水性还允许提高CHG在组合物中的水平，这提高了组合物的抗微生物活性并保持理想的化妆感觉，同时将皮肤刺激最小化。
第二，当使用氯己定盐时，本发明人还惊讶地发现，脂肪族组分、尤其是脂肪族醇可增强抗微生物功效。已知抗微生物组合物的典型组分如非离子型表面活性剂或高级醇可能降低氯己定的活性，如美国专利5,017,617号中所述。阴离子型表面活性剂通常是不相容的，还可能降低氯己定盐的抗微生物活性。使用非离子型表面活性剂还可能对氯己定盐的有效性及其活性具有强烈影响。尽管不希望受理论的约束，一个解释可能是氯己定的胶束结合。
抗微生物功效的最佳范围随着不断添加的疏水脂肪族组分和任选的润肤酯而出现。在高于单独的脂肪族组分、或组合有润肤酯的脂肪族组分的最佳范围的水平的情况下，抗微生物功效逐渐降低，这最可能是由于最终压制了阳离子抗微生物剂的稀释效果。在优选实施方案中，不挥发性疏水组分(例如脂肪族组分、任选的润肤酯和如果存在的其它脂质的总和)与阳离子型抗微生物剂的比率为至少0.5∶1；更优选1∶1；甚至更优选2∶1；并且最优选3∶1。
组合物的抗微生物功效在比率超过6∶1时仍保持很高，但脂肪族组分和任选润肤酯的水平升高开始负面影响组合物的化妆感觉和干燥时间(或至少干燥的表现两者)。尤其是润肤酯将产生油性外观和感觉，这在使用中可能是审美上不理想的。
当应用时，抗微生物组合物优选是作为溶液的水醇组合物。至少，当使用时，阳离子型抗微生物剂、脂肪族组分和润肤酯应该可在环境条件下溶于低级醇和水醇溶剂体系。
低级醇
用于本发明的醇是低级烃链醇，例如C2-C5醇。在优选实施方案中，醇选自乙醇和异丙醇，并且最优选乙醇。由于广谱和快速的杀菌作用以及可被消费者如医生、护士和临床医生接受的气味，乙醇是优选的醇。也可以使用丙醇(1-丙醇)。
可以使用两种或多种低级醇的共混物作为水醇溶剂体系中的醇内容物。低级醇可以是变性的，例如变性的乙醇，包括SDA-3C(购自Eastman Chemical，Kingsport，TN)。组合物还可以包括共溶剂和低级醇。考虑到抗微生物组合物预期的局部应用，合适的共溶剂包括丙酮、烃如异辛烷、二元醇、酮、醚和短链酯。
组合物所用的C2-C5低级醇用量足以溶解C12-C21脂肪族组分和润肤酯。在大多数实施方案中，按抗微生物组合物的总重量计，低级醇的含量为至少35wt-％，并且甚至更优选至少50wt-％。
低级醇与水的比率处于40∶60至95∶5范围内的组合物可确保有效快速地杀灭细菌。在优选实施方案中，低级醇∶水比率为约55∶45至90∶10，并且更优选至少65∶35。为了最佳抗微生物活性并保证组合物快速干燥，在优选实施方案中使用升高的低级醇∶水比率。
脂肪族组分和阳离子型抗微生物剂的有用浓度取决于它们各自在给定水醇溶剂体系中的溶解度。例如，CHG在水醇溶剂体系中的溶解度随着C2-C5醇浓度的升高而降低。相反，脂肪族组分可能需要升高C2-C5醇浓度的水平以溶解脂肪族组分。本领域普通技术人员可以基于阳离子型抗微生物剂和脂肪族组分对给定抗微生物组合物或给定溶剂体系的溶解度而容易地确定最佳浓度范围。
脂肪族组分
抗微生物组合物包括脂肪族组分作为cidatrope，cidatrope可为抗微生物组合物提供改进的抗微生物功效。脂肪族组分优选包括至少12个碳原子，并且最优选至少14个碳原子。脂肪族组分优选包括不超过21个碳原子，并且优选不超过18个碳原子。
适合用作抗微生物组合物中的cidatrope的脂肪族组分包括C12-C21脂肪族醇、包含一个或多个游离羟基的C12-C21脂肪族酯、包含一个或多个游离羟基的C12-C21脂肪族醚、包含一个或多个游离羟基的C12-C21脂肪酰胺及其组合。脂肪族组分优选为线型烷基链，但也可以使用分枝的烷基链。
组合物的脂肪族组分通常为组合物的疏水组分，疏水组分有助于改进医用粘合制品对皮肤的粘性，尤其是在水分或流体存在的情况下。脂肪族组分还优选是蜡质的，以也改进组合物的总体化妆皮肤感觉。
在优选实施方案中，抗微生物组合物的组分是未乙氧基化的。乙氧基化影响所得抗微生物组合物的水分敏感性，使得粘合性能下降。如果任一组分被乙氧基化，则优选不超过一摩尔或两摩尔环氧乙烷。
优选地，按抗微生物组合物的总重量计，组合物中脂肪族组分的含量为至少0.5wt-％、更优选至少1wt-％、甚至更优选至少2wt-％、最优选至少3wt-％。在某些实施方案中，脂肪族组分的含量不超过6wt-％，并且更优选不超过5wt-％。可以使用更高的水平，这取决于上述抗微生物组合物中阳离子型抗微生物剂与总不挥发性组分的比率。
脂肪族醇
适用于本文所述组合物的脂肪族醇类型包括含有至少12个碳原子、最优选至少14个碳原子的烷基醇、烯基醇或芳烷基醇。脂肪族醇包括最多21个碳原子，优选最多18个碳原子。脂肪族醇优选为脂肪伯醇，尽管仲醇或叔醇也是有效的。合适的C12-C21脂肪族醇的例子包括但不限于：月桂醇、肉豆蔻醇、十六醇、异硬脂醇、异十六醇、辛基十二醇、2-己基癸醇和2-己基十二醇。优选地，C12-C21在环境条件下为蜡。
特别优选的C12-C21脂肪族醇是肉豆蔻醇和十六醇。当局部应用时，十六醇或1-十六醇可与阳离子型抗微生物剂一起提供增强并优选协同的杀菌活性、以及可接受的化妆感觉。十六醇是安全无刺激性的，并且被广泛用于药物和药膏中。在应用至皮肤后，它还可为剂型提供耐水性，从而有助于改进医用粘合制品对组合物的皮肤粘性。按抗微生物组合物的总重量计，超过2wt-％量的C12-C21脂肪族醇有助于改进湿环境下的皮肤粘性。
脂肪族酯
适用于组合物的脂肪族酯类型为C12-C21脂肪酸酯，所述酯包括C12-C18分枝或直链烷基、至少一个酯连接和至少一个游离的羟基。优选地，脂肪族酯是高纯度的，即脂肪酸单酯、脂肪酸二酯。
适用于本文所述组合物的这类的子类包括多元醇的(C12-C18)饱和或不饱和脂肪酸酯。优选地，脂肪酸酯是多元醇的(C12-C18)饱和脂肪酸酯。多元醇的脂肪酸酯优选具有式(R1-C(O)-O)n-R2，其中R1是(C12-C16)饱和脂肪酸的残基(优选(C12-C16)饱和脂肪酸)、或(C12-C18)不饱和(优选(C12-C16)不饱和，包括多不饱和)脂肪酸，R2是多元醇(通常并优选丙三醇和丙二醇，尽管可以使用各种其它的多元醇，包括丁二醇、己二醇和二醇类)的残基，并且n＝1或2。R2基团包括至少一个游离羟基(优选丙三醇或丙二醇的残基)。多元醇的优选脂肪酸酯源自C12、C14和C16饱和脂肪酸的酯。对于其中多元醇为丙三醇或丙二醇的实施方案，n＝1。
示例脂肪酸单酯包括但不限于：月桂酸的甘油单酯(甘油一月桂酸酯)、肉豆蔻酸的甘油单酯和棕榈酸的甘油单酯、以及月桂酸、肉豆蔻酸和棕榈酸的丙二醇单酯。其它脂肪酸单酯包括油酸(18:1)、亚油酸(18:2)、亚麻酸(18:3)和花生四烯酸(arachonic)(20:4)不饱和(包括多不饱和)脂肪酸的丙三醇和丙二醇单酯。公知例如18:1指化合物具有18个碳原子和1个碳-碳双键。优选的不饱和链具有处于顺式异构体形式的至少一个不饱和基团。
适合用作脂肪族组分的脂肪酸酯的另一个子类包括(C2-C8)羟基羧酸的(C12-C21)脂肪族醇酯(也称为(C12-C18)脂肪族醇的(C2-C8)羟基羧酸酯)、(C2-C8)羟基羧酸的(C12-C22)单不饱和或多不饱和脂肪族醇酯(也称为(C12-C18)单不饱和或多不饱和脂肪族醇的(C2-C8)羟基羧酸酯)。羟基羧酸部分可以包括脂族和/或芳族基团。例如，可能是水杨酸的脂肪族醇酯。
羟基酸通常具有一个羟基和一个羧酸基团。它们优选选自α-和β-羟基酸，包括乳酸、扁桃酸、乙醇酸、水杨酸和羟基丁酸。脂肪族醇最优选为具有12至18个碳原子、最优选12至16个碳原子的直链或分枝烷基醇或(C12-C20)不饱和脂肪族醇(优选(C12-C18)不饱和，包括多不饱和脂肪族醇)。脂肪族醇的例子包括月桂醇、肉豆蔻醇、十六醇及其衍生物。
羟基羧酸的示例脂肪族醇单酯包括但不限于C12-C15烷基乳酸酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、乳酸十六醇酯和乳酸异硬脂酸酯。
脂肪族醚
适用于组合物的脂肪族醚类型是C12-C21脂肪酸醚，其包括C12-C18分枝或直链的烷基、至少一个醚连接和至少一个游离羟基。适用于抗微生物组合物的脂肪族醚的子类包括多元醇的(C12-C18)饱和或不饱和脂肪族醚。优选地，脂肪族醚是多元醇的(C12-C16)饱和脂肪族醚。
多元醇的脂肪族醚优选具有式(R3-O)n-R4，其中R3为(C12-C18)饱和脂族基团(优选(C12-C16)饱和脂族基团)，或(C12-C18)不饱和(优选(C12-C16)不饱和，包括多不饱和)脂族基团，R4为丙三醇、丁二醇或丙二醇的残基，并且n＝1或2。对于丙三醇和丙二醇，n＝1。优选的脂肪族醚是(C12-C18)烷基(更优选(C12-C16)烷基)的一醚。
示例脂肪一醚包括但不限于月桂基甘油醚和月桂基丙二醇醚。其它脂肪一醚包括油酸基(18:1)、亚油酸基(18:2)和亚麻酸基(18:3)不饱和和多不饱和脂肪族醇的丙三醇和丙二醇一醚。在某些优选实施方案中，适用于本发明的脂肪一醚包括月桂基甘油醚、肉豆蔻基甘油醚、月桂基丙二醇醚、十六烷基丙二醇醚及其组合。不饱和链优选具有处于顺式异构体形式的至少一个不饱和键。
润肤酯
在优选实施方案中，抗微生物组合物还包括润肤酯作为cidatrope，cidatrope可为抗微生物组合物提供改进的抗微生物功效。在大多数实施方案中，润肤酯优选包括总共至少8个碳原子、优选包括不超过20个碳原子，并包括至少两个酯连接。
用于本发明的润肤酯可以用于多于一个目的。它们可以通过减少透水性来防止皮肤刺激和干燥、改进剂型的化妆感觉、增强剂型的抗微生物活性并润湿皮肤。当以较高浓度使用时，润肤酯还可以增强医用粘合制品的干燥粘合。
润肤酯在室温下通常为液体，在水中具有差的溶解度，即在23℃时，在水中的溶解量小于2wt-％。适合用作抗微生物组合物中的cidatrope的润肤酯选自二价酸的二酯、二醇的二酯、柠檬酸的三酯和三醇的三酯。优选的二价酸二酯包括己二酸二丁酯、己二酸二异丙酯、己二酸二异丁酯、己二酸二己酯、癸二酸二异丙酯、癸二酸二丁酯及其混合物。类似地，优选的柠檬酸三酯包括柠檬酸三丁酯。优选的二醇二酯包括丁二醇和己二醇的酯。丙二醇的二酯如丙二醇二辛酸酯也是有用的。最优选的润肤酯是己二酸二异丙酯、己二酸二丁酯和柠檬酸三丁酯。
优选地，润肤酯在组合物中的含量为至少0.5wt-％、更优选至少1wt-％、最优选至少2wt-％。在优选实施方案中，润肤酯的含量不超过6.0wt-％，更优选不超过5wt-％。可以使用更高的水平，这取决于阳离子型抗微生物剂与总不挥发性组分的比率，如上所述。
阳离子型抗微生物剂
阳离子型抗微生物剂是可提供至少部分抗微生物活性的组合物组分。也就是说，阳离子型抗微生物剂对至少一种微生物具有至少一些抗微生物活性。通常认为它是本文所述组合物的主要活性组分。阳离子型抗微生物剂包括有效量的一种或多种抗微生物剂，所述抗微生物剂选自：双胍和二双胍(bisbiguanide)如氯己定及其各种盐，包括但不限于二葡萄糖酸盐、二乙酸盐、二甲基硫酸盐(dimethosulfate)和二乳酸盐、及其组合；高分子季铵化合物如聚亚己基双胍；小分子季铵化合物如苯扎卤铵(benzalkonium halide)；及其相容的组合。然而，特别重要的是，处于盐形式的阳离子型抗微生物剂要使用抗衡离子，抗衡离子可保证在水性流体中的溶解度超过被处理有机体的最小抑制浓度(MIC)。如果溶解限小于MIC，则处理可能是无效的。
按组合物中不挥发性组分的总重量计，阳离子型组分为至少10wt-％，更优选15wt-％。按组合物中不挥发性组分的总重量计，阳离子型抗微生物剂优选不超过70wt-％，并且更优选不超过50wt-％。
按抗微生物组合物的总重量计，阳离子型抗微生物剂的典型使用水平为至少0.05wt％，优选至少0.1wt％，最优选至少0.25wt％，最优选至少0.5wt％。这类化合物的优选使用水平小于组合物的约8％，更优选小于约6％，并且最优选小于约4wt％。
下面进一步讨论适合本发明的阳离子抗微生物剂的类型。
双胍类
这类抗微生物剂由下式表示：
R-NH-C(NH)-NH-C(NH)-NH(CH2)nNHC(NH)-NH-C(NH)-NH-R
其中n＝3-10，优选4-8，并且最优选6；并且R＝在可利用的位置上用卤素任选取代的C4-C18分枝或直链烷基或在可利用的位置上用卤素任选取代的C6-C12芳基或烷芳基。
这类的优选化合物是氯己定。它可以作为游离碱存在，但优选作为乙酸、葡萄糖酸、乳酸、甲磺酸(CH3OSO3 -)或卤素或其组合的二盐存在。最优选的化合物是二葡萄糖酸氯己定(CHG)。可以使用其它阴离子。氯己定的许多盐在醇/水体系中具有高的溶解度(＞1g/100mL)，因此可以用于本发明的组合物。
这类抗微生物剂特别优选用于水性和避光的剂型。据信这样可减少化合物的降解。当用于包括小于约20wt％水的组合物中时，这类抗微生物剂还可以包括增溶抗微生物剂的亲水溶剂。用于葡萄糖酸氯己定的合适溶剂的例子包括二元醇(每分子具有至少两个羟基的化合物)如分子量低于2000、优选小于1000、更优选小于约800道尔顿的PEG；丙三醇和聚甘油、丙二醇、二丙二醇、三丙三醇、聚丙二醇、环氧乙烷/环氧丙烷无规或嵌段共聚物、三羟甲基丙烷、季戊四醇(pentraerithiritol)、山梨醇、羟泛酸(panetothenol)、葡糖醛酸内酯、葡萄糖酸等，以及其它极性溶剂如N-甲基吡咯烷酮、碳酸丙烯酯、丁内酯等。当使用时，增溶溶剂的含量应该足够低，以使对水的敏感性最小化。优选地，相对于抗微生物组合物的总重，增溶溶剂的含量小于1wt％。
必须注意在配制氯己定以及其它阳离子型抗微生物化合物时，避免由于将其隐藏在胶束中而引起失效，通过添加表面活性剂和/或乳化剂可能形成所述胶束。本发明的优选组合物基本上不含表面活性剂和/或乳化剂。
二(双胍)类如氯己定是极碱性的，能够与阴离子型材料形成多个离子键。由于这个原因，包含双胍的组合物优选不含可能导致抗微生物剂沉淀的阴离子型化合物。可能还需要避免用作例如润湿剂的阴离子型表面活性剂。需要避免卤化物盐。例如，当存在浓度超过约0.1M的卤化物盐时，二葡萄糖酸氯己定(CHG)将迅速沉淀。因此，如果体系包括CHG或其它这类抗微生物剂，并且为了稳定性或其它目的而需要包括盐，则优选使用葡萄糖酸盐如葡萄糖酸三乙醇胺或葡萄糖酸钠。
高分子季胺化合物
包括季胺基团的抗微生物聚合物也可以用作本文所述组合物中的阳离子型抗微生物剂。它们通常是具有季胺基团的聚合物，具有包含至少6个碳原子、优选至少8个碳原子的至少一个烷基或芳烷基链。聚合物可以是线型的、分枝的、超分枝的或枝状聚合物。优选的抗微生物高分子季胺聚合物包括美国专利6,440,405号；5,408,022号；和5,084,096号；PCT公开WO/02102244号；和“消毒、灭菌和防腐”(Disinfection，Sterilization and Preservation)S.Block，4th ed.，1991，Chapter 13，Lea & Febiger中所述的那些抗微生物高分子季胺聚合物。
特别优选的聚合季铵抗微生物化合物类型是聚双胍。这类化合物由下式表示：
X-R1-NH-C(NH)-NH-C(NH)-NH-R2-NHC(NH)-NH-C(NH)-NH-R3-X
其中R1、R2和R3是桥连基团，例如优选具有2至10个亚甲基、更优选4至8个亚甲基、最优选6个亚甲基的多亚甲基。亚甲基可以在可利用的位置上用卤素、羟基或苯基任选地取代。X为端基，通常为胺、胺盐或二氰基二酰胺基团。这类的优选化合物是作为CosmocilCQ购自Aveci，Wilmington，DE.的聚亚己基双胍(PHMB)。
聚(双胍)抗微生物剂如PHMB是极碱性的，能够与阴离子型材料形成多个离子键。由于这个原因，包含双胍的组合物优选不含可能导致抗微生物剂沉淀和/或失效的阴离子型化合物。可能还需要避免用作例如润湿剂的阴离子型表面活性剂。可能还需要避免卤素盐。
小分子季铵化合物
这类化合物通常包括一个或多个季铵基团，其中连接至季铵基团的是至少一个C6-C18线型或分枝的烷基或芳烷基链。合适的化合物包括“消毒、灭菌和防腐”(Disinfection，Sterilization and Preservation)S.Block，第四版，1991，第13章，Lea & Febiger中所述的那些化合物。特别优选的这类化合物具有一个或两个C8-C18烷基或芳烷基链，可由下式表示：
R1R2NR3R4+X-
其中R1和R2是可以在可利用的位置上被N、O或S取代的C1-C18线型或分枝的烷基、烷芳基或芳烷基链，条件是至少一个R1或R2是可以在可利用的位置上被N、O或S取代的C8-C18线型或分枝的烷基、烷芳基或芳烷基链。R3和R4是C1-C6烷基、苯基、苄基或C8-C12烷芳基。R3和R4还可以与季铵基团的氮形成环如吡啶环。X为阴离子，优选卤素，最优选C1-或Br-。其它阴离子可以包括甲磺酸盐、乙磺酸盐、磷酸盐等。这类的优选化合物包括单烷基三甲基铵盐、单烷基二甲基苄基铵盐、二烷基二甲基铵盐、苯扎氯铵和奥替尼啶。
优选季铵消毒剂的例子包括烷基链长为C8-C18、更优选C12-C16、最优选为链长的混合物的苯扎卤铵。例如，典型的苯扎氯铵样品可以由40％C12烷基链、50％C14烷基链和10％C16烷基链组成。它们可购自许多来源，包括Lonza(Barquat MB-50)。用烷基在苯环上取代的苯扎卤铵也是合适的。市售的例子是来自Lonza的Barquat 4250。其中烷基链长为C8-C18的二甲基二烷基卤化铵也是合适的。链长的混合物如二辛基、二月桂基和双十八烷基的混合物可以是特别有用的。示例化合物作为Bardac 2050、205M和2250购自Lonza；作为Cepacol Chloride获自Merrell实验室的卤化十六烷基吡啶如氯化十六烷基吡啶；苯扎卤化物和烷基取代的苯扎卤化物，例如获自Rohm and Haas的Hyamine1622和Hyamine 10X；奥替尼啶等。
任选的成分
本发明的组合物可以任选地包括成分如盐、保湿剂(处于最小的量，因为它们的亲水性和对水分敏感性的影响)、稳定剂、其它抗微生物剂、芳香剂、治疗药、推进剂、染料、溶剂、其它润肤剂、聚合物、调节剂和维生素。优选的溶剂包括丙酮、二甲基异山梨醇和异辛烷。
优选地，剂型基本上不含表面活性剂。最优选地，组合物不包含任何可测数量的表面活性剂。在应用到皮肤上时，表面活性剂可提高剂型的水敏感性并降低粘合性能。如果存在，表面活性剂的HLB(亲水/亲油平衡值)优选小于6，更优选小于4。表面活性剂的例子包括棕榈酸甘油酯、泊洛沙姆、聚甘油酯、PEG酯和脱水山梨醇酯。
优选地，组合物基本上不含亲水性聚合物和水溶性聚合物。可以使用优选小于1wt-％的聚合增稠剂如乙基纤维素。
应该注意，脂肪酸酯类以及润肤酯的某些脂肪族组分是双性的，并可能是表面活性的。例如，本文所述的某些烷基一甘油酯是表面活性的。对于本发明的某些实施方案，认为脂肪族组分和润肤酯组分不同于“表面活性剂”组分。
配制方法
当配制本文所述的组合物时，需要C12-C21脂肪族组分为蜡状组分，润肤酯为液体。在用于本文时，“蜡”或“蜡状”指熔化温度大于23℃的组分。通过使用两者的组分，所得组合物具有更优雅的皮肤感觉并且迅速干燥。例如，当局部应用时，多数润肤酯而脂肪族组分浓度不超过0.5％(w/w)的组合物将缓慢地干燥，并在皮肤上留不理想的油性膜。通过将脂肪族组分掺入组合物中，组合物干燥得更快，失去其油性感觉，并变得在化妆上可接受。
此外，通过使用脂肪族组分与润肤酯的组合，可用于剂型的各组分量将远远大于单独使用任一组分时的量。使用更大量的脂肪族组分或润肤酯是高度需要的，因为提高任一组分的浓度均可提高组合物的抗微生物功效。通过使用脂肪族组分和润肤酯两者，组合物显示出理想的皮肤感觉和改进的抗微生物功效。提高脂肪族组分的浓度是特别优选的，因为脂肪族组分还有助于提高湿粘合性能。
通常，本文所述的组合物中脂肪族组分/润肤酯比率为约5∶1至1∶5。优选地，比率大于1∶2，并且最优选约1∶1。优选地，脂肪族组分和润肤酯两者均可溶于低级醇/水溶液，而不会随着时间沉淀出来。最优选地，脂肪族组分在环境温度下为蜡。不受具体理论的约束，据信脂肪族醇和润肤酯可与细菌的外细胞膜以这样的方式发生相互作用，从而协同增强阳离子型抗微生物剂的活性。
本发明的组合物对外科术前、导管和IV防腐制剂尤其有用。它们还可用于防止或减少与导管相关的血流感染。对于这些剂型，增强的湿粘合力和增强的抗微生物功效是两个重要的优点。用于这些制剂的本发明优选剂型包含大量脂肪族组分，优选大于2wt％，最优选大于2.5wt％。理想地，为了增强敷料在湿条件下的粘性，脂肪族组分应该是尽可能疏水和蜡状的(熔点大于23℃)。优选的脂肪族组分包括肉豆蔻醇和十六醇及其衍生物。
优选的组合物应该还包含润肤酯，润肤酯是非粉刺溶解性的(不会阻塞皮肤毛孔)，并可提供增强的抗微生物功效。用于导管和IV制剂的本发明优选润肤酯包括浓度大于1wt％、优选大于1.5wt％的己二酸二异丙酯、己二酸二丁酯和柠檬酸三丁酯。组合物还包含约2％(w/w或w/v)葡萄糖酸氯己定，以符合疾病控制中心(CDC)关于防止导管相关性血流感染的指导原则。它们还应该包括主要数量的C2-C5醇，优选大于65wt-％，从而剂型将在局部应用后迅速干燥。导管制剂组合物还将优选不含保湿剂或其它水溶性材料(包括表面活性剂)，所述保湿剂和其它水溶性材料破坏敷料在湿条件下的粘性。这是尤其重要的，因为在水分，包括汗、生理盐水、血液和水存在的情况下，少量的表面活性剂、尤其是脂肪族醇乙氧化物能够明显破坏粘性。在组合物的一些实施方案中可以使用少量保湿剂如二元醇或甘油，但大多数组合物优选不含保湿剂。
本发明的组合物还可用于手消毒剂和手术擦洗物。对于该应用，医用粘合制品的粘性可能不太重要，但增强的功效和卓越的皮肤感觉极为重要。对于手消毒剂，组合物将优选包含大于60wt％的低级醇和约2至8wt％疏水组分，所述疏水组分包括脂肪族组分和润肤酯。当组合物的水分敏感性在手消毒剂应用中不太重要时，也可以使用保湿剂。最优选地，组合物将包含大于70wt％醇，以立即和明显地减少手的临时和正常菌群。此外，组合物应优选包括0.3-1.5wt％、最优选0.4-1.0wt％不挥发性阳离子型抗微生物剂。在这些组合物中，优选的脂肪族组分是蜡状的，使用水平为1-4wt％。
可以使用一种或多种脂肪族组分，包括具有两个羟基的脂肪族组分，例如一月桂酸甘油酯或一肉豆蔻酸甘油酯。因为水敏感性在手消毒剂应用中不太重要，所以可以潜在地使用各种脂肪族组分。优选地，组合物还包含明亮感觉的液体润肤酯如柠檬酸三丁酯或己二酸二异丙酯以及少量保湿剂。与只包含蜡状脂肪族组分和液体润肤酯之一的组合物相比，使用它们的组合可导致更好的皮肤感觉。此外，将两种组分一起使用允许使用脂肪族组分和润肤酯两者的更高浓度。此外，使用这些组分的更高浓度可抵消由这些组合物所含的低级醇引起的皮肤干燥效果和刺激性，尤其是在重复应用时。已知低级醇(例如乙醇)本身会变干，尤其是在较高浓度下。任选地，剂型可以包含其它保湿剂如更高分子量的蜡和油，所述其它保湿剂不会增强抗微生物功效，但会降低皮肤的经表皮水损失(TEWL)。
本发明的组合物还可用于预防和治疗皮肤感染。通过在手术前将组合物应用到皮肤上，可以将组合物用于预防手术部位感染。当组合物包括葡萄糖酸氯己定时，可以优选在手术前约30小时以内、最优选在手术前10小时以内局部处理皮肤。可以应用这些组合物以减少临时和正常菌群。可以重复应用以在皮肤上提供甚至更高的功效(细菌的对数减少)。在优选实施方案中，将剂型用于外科术前制剂或皮肤消毒。
类似地，本发明的组合物可以用于预防导管相关性血流感染。具体地，将组合物在皮肤上局部应用30-180秒并使其干燥30-180秒或一段时间，使得醇蒸发。剩余的不挥发性组分层令人惊讶地提供了可持续很长一段时间的增强的抗微生物活性。在组合物应用和在视觉上干燥后，可以将导管或静脉管插入并用透明敷料固定。不挥发性组分留在敷料下面，作为皮肤上的高活性、持久性杀菌层。
组合物可以用于治疗和/或预防由微生物(例如革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、真菌、原生动物、支原体、酵母、病毒和甚至脂质包膜病毒)在皮肤和/或粘膜上引起或恶化的痛苦，例如在鼻(前鼻孔、鼻咽腔、鼻腔等)、外耳、和口、直肠、阴道或其它类似组织中的那些微生物。引起或恶化所述痛苦的特别相关的有机体包括葡萄球菌属(Staphylococcus spp.)、链球菌属(Streptococcus spp.)、假单孢菌属(Pseudomonas spp.)、肠球菌属(Enterococcus spp.)和埃希杆菌属(Esherichia spp.)、以及疱疹病毒、曲霉菌属(Aspergillus spp.)、镰刀霉菌属(Fusarium spp.)、念珠菌属(Candida spp.)、及其组合。特别恶性的有机体包括金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(包括耐药菌株如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA))、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、耐万古霉素的肠球菌(VRE)、铜绿假单孢菌(Pseudomonas auerginosa)、大肠埃希杆菌(Escherichia coli)、黑曲霉(Aspergillus niger)、烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、棒曲霉(Aspergillusclavatus)、腐皮镰刀菌(Fusarium solani)、尖镰刀菌(Fusariumoxysporum)、厚孢镰刀菌(Fusarium chlamydosporum)、白色念珠菌(Candida albicans)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、克鲁斯念珠菌(Candida krusei)及其组合。
本发明的组合物可以用于预防和/或治疗一种或多种微生物引起的感染或其它痛苦。具体地，本发明的组合物可用于预防和/或治疗一种或多种下列症状：皮肤损伤、皮肤症状如脓疱病、湿疹、婴儿尿布疹以及成人失禁、造瘘装置周围的炎症和开放性伤口(例如切口、擦伤、烧伤、撕裂、慢性伤口)的细菌感染；坏死性筋膜炎；外耳的感染；阴道酵母感染；细菌性鼻炎；眼睛感染；冷疱疹；生殖器疱疹；金黄色葡萄球菌菌落；脚癣(即运动员脚病)；股癣(即股癣)；体癣(即癣菌病)；念珠菌病；链球菌性咽喉、链球菌性咽炎和其它A族链球菌感染；酒渣鼻(通常称为成人痤疮)；牛皮癣；和烧伤。总之，本发明的组合物可用于预防和/或治疗由微生物感染(例如酵母、病毒、细菌感染)引起的各种局部痛苦。
所述组合物是特别有用的，因为低级醇和一些脂肪族组分是已知的皮肤促渗剂，并且能够将不挥发性组分递送到更深的皮肤层中。此外，低级醇还可消毒皮肤，从而提供皮肤上微生物的立即对数减少。
应用方法
可以使用各种技术应用组合物，所述技术包括但不限于：泡沫化应用器、棉签、饱和的药签棒、饱和的擦拭物、气雾剂、喷雾、刷子和蘸料。优选地，使组合物与皮肤或无生命的目标接触15至180秒，并且然后使其干燥。它们可以被用作涂料或作为手术擦洗物。因为本发明组合物的独特性质，所述组合物可特别用于感染预防产品，例如外科术前消毒制剂和插管术入前使用的皮肤消毒制剂。当在湿或次优条件下与医用粘合剂、胶带、手术单和透明敷料结合使用时，这些组合物特别有用。
因为本发明的许多组合物包含抗微生物剂，所以重要的是以有效和精确的量分配它们。可以使用美国专利5,897,031号和美国专利5,799,841号中公开的配料器，以离散、基本上均匀的量分配本发明的组合物。
制备方法
可以通过各种技术制备本发明的组合物。例如，方法通常可以像下面这样简单：添加并加热低级醇，添加脂肪族组分并混合直到溶解，添加剩余组分，然后添加阳离子型抗微生物剂。
本领域技术人员可容易地确定加工变量，包括高剪切混合的量和强度、冷却速率和添加顺序。
试验方法
皮肤粘合试验方案
使用人志愿试验对象进行皮肤粘合试验。用稀释的象牙皂洗涤受试者的背部，漂洗并充分干燥。通过使用经试验组合物饱和的纱布，以中等压力连续圆形运动三次来简单涂布位置，将试验组合物应用到他们的背部。在使试验组合物干燥后，将3M IOBAN 2抗微生物开刀巾的1英寸×3英寸(2.54cm×7.6cm)条非常轻柔地应用到干组合物上。在5分钟内，用4.5-lb(2.1千克(kg))、2英寸(5.1cm)的辊碾压样品，以保证均匀的应用压力并模拟手术中的条件。在应用巾后，有5分钟的等待期。应用泡过生理盐水的一片纱布(大到足够盖住样品)，然后再经过5分钟的等待期。将另外3mL生理盐水添加到纱布上，然后再经过5分钟的等待期。从样品上除去纱布。使用测力装置，以对皮肤的90度剥离角和12英寸(30.5cm)/分钟的剥离速率除去开刀巾条。基于十名受试者的二十次实验(每位受试者两次)计算平均剥离力。记录除去样品所需的平均剥离力。
直接接种过滤分析
这是使用滤纸比较不同手术皮肤制剂剂型的残余功效的体外分析。
通过将34克KH2PO4放入500mL去离子水中，用10N NaOH将pH调整至7.2，并添加足够的去离子水使成1升，由0.25M贮备液制备磷酸缓冲的水溶液(PBW)。将溶液过滤，灭菌，分配到1升无菌瓶中，在冷冻下保存。通过将1.25mL贮备液添加到900mL去离子水中并添加中和剂，搅拌，加热以溶解组分，并用去离子水稀释至1升，制备Butterfield氏PBW。将溶液充分混合，分配到两个500-mL瓶中。将包含溶液的瓶在121℃高压灭菌25分钟。在从高压釜中取出瓶后，小心地涡旋内容物。
制备标准样品溶液(SSS)，其包含：0.4克KH2PO4、10.1克Na2HPO4、1.0克TRITON X-100表面活性剂、3.0克卵磷脂、30.0克TWEEN 80和去离子水，使总体积成1升。
另外的溶液和材料包括：粪肠球菌(E.faecalis)的24小时生长平板，ATCC# 10741；胰胨豆胨琼脂(TSA)；0.5McFarland当量浊度标准，获自Remel of Lenexa，KS；无菌一次性稀释试管，获自Becton Dickenson& Co.Franklin Lakes NJ；Whatman No.54滤纸，剪成15mm直径的圆形，Whatman International，Ltd.，Maidstone，England；无菌圆形显微镜盖玻片，获自VWR Scientific，Inc.of Media PA；显微镜载玻片，获自VWR；无菌钳；70％异丙醇(IPA)；无菌一次性培养平板，获自VWR；无菌50mL离心管，获自Becton Dickenson & Co.Franklin Lakes NJ；数字计时器；适当溶剂的吸量管和吸移管。
通过将菌落添加到包含PBW的试管中，制备粪肠球菌的贮备悬浮液。使用0.5McFarland当量浊度标准，使悬浮液到达约1.5×108。进行系列稀释，以获得10-6，并以10-6和10-7一式两份进行涂板。对于各实施例制剂或对照物(70％IPA)，用70％IPA擦洗载玻片并将其放在培养皿底部。使用无菌钳将两个无菌18mm圆形盖板并排放在载物片上，并且然后将15mm圆形剪切的Whatman滤皿放到各圆形盖板上。
向各滤皿上吸量25μL各实施例制剂或对照物。使这些皿干燥10分钟。在10分钟的干燥时间后，向各过滤器上吸量25μL粪肠球菌贮备悬浮液。使接种物在过滤器上放置5分钟。在5分钟的接种暴露时间后，使用无菌钳将各盖玻片和滤皿放入包含20mL SSS溶液的50mL离心管中。将各实施例或对照在离心管中涡旋2分钟。接下来，在包含9.9mL PBW的稀释试管中稀释100μL各实施例或对照，以获得10-2稀释。重复系列稀释，以获得10-4稀释。使用倾注铺板法，用TSA将稀释物铺板两份，在35℃培育48小时。在48小时后，将菌落计数并记录。
通过将CFU计数乘以稀释率确定CFU/mL。通过将CFU/mL乘以SSS稀释液的量20计算CFU/样品。计算CFU/样品的以10为底的对数。这是各样品的对数回收率。计算各样品(实施例)和对照的复制品的对数回收平均值。从对照的对数回收率中减去各实施例的对数回收率值。结果是该实施例制剂的对数减少。基于贮备悬浮液的计数，将对照的对数回收率确定为统计上等于计算的接种量。除非另有说明，下面报告的对数减少值是双份制剂的平均值。
皮肤小组评价
本研究的目的是评价所选实施例剂型的抗微生物功效，所选实施例剂型表示本发明的实施方案和醇/CHG比较例。在准备后10分钟测量背部上正常皮肤菌群的减少。
在研究日前两周(14天)，在研究前24小时，人试验对象经历了如下洗净程序：避免使用抗微生物肥皂和洗发水、洗剂(背部)以及局部和全身抗生素；避免使用化学处理的热浴、涡流、游泳池和皮革床；避免粘合背部小组评价和/或抗微生物或消毒背部小组评价；避免淋浴或盆浴背部(受试者可以用海绵洗浴)。如果需要修剪，受试者在研究日前最少48小时返回小组机构。
在研究日完成“研究日问卷”，该问卷确定受试者是否已经依从洗净程序并仍然合格参与。对各背部的随机安排确定基线取样的位置和处理(准备)实验位置。使用Williamson-Kligman杯擦洗技术完成皮肤菌群的基线采样。使用海绵前后运动30秒，将各制剂剂型应用到适当的实验位置上，以盖住约2英寸×2英寸的面积。使准备位置干燥，在10分钟(±1min)时，使用Williamson-Kligman杯擦洗技术采集处理后的皮肤样品。在应用后开始样品收集的计时。
中立受试者洗净期为7天，不需要在实验日前24小时避免淋浴或盆浴。使用Williamson-Kligman杯擦洗技术收集样品。
Williamson-Kligman杯擦洗技术
将无菌擦洗杯放在所需的皮肤位置上并牢固保持在皮肤上。将2.5mL采样溶液吸移到杯内，使用无菌Teflon淀帚，以中等压力将该面积擦洗1分钟。除去采样溶液并放入无菌试管中。将另外2.5mL新鲜采样溶液吸移到杯内。重复擦洗，将该溶液与第一溶液合并。使用倾注铺板技术然后在磷酸盐缓冲的水中系列稀释，将样品内的细菌计数。将平板在35℃±2℃培育72±4小时。计数菌落形成单位(CFUs)，使用标准方法将细菌计数。
用于皮肤擦洗的采样溶液由磷酸盐缓冲液(0.04％KH2PO4，1.01％Na2HPO4)组成，所述磷酸盐缓冲液包含0.1％Triton X-100、3.0％Tween80和0.3％卵磷脂，调整至pH 7.9+0.1。在进行研究前，通过体外方法确证这些溶液内的中和剂的充足性和功效。
实施例
提供下列非限制性实施例来说明本发明的特征，而非意欲限制本发明的范围。除非另有说明，所有百分比量均为重量/重量百分比(％wt/wt)。
                                       表1a-组分
  商品名/简写名   描述   供应商/制造商   制造商地址
  丙酮   丙酮   EMD Chemicals，Inc.   Gibbstown，NJ
  ATBC   乙酰基柠檬酸三丁酯   Morflex Inc.   Greensboro，NC
  ATEC   乙酰基柠檬酸三乙酯，NF   Morflex Inc.   Greensboro，NC
  Cetyl OH   十六醇或1-十六醇   Sasol North America   Westlake，LA
CHG 20％葡萄糖酸氯己定溶液   Medichem，S.A，distributedby George Uhe Company，Inc. Paramus，NJ
  柠檬酸   柠檬酸   MCB Reagents   Rahway，NJ
  DBA   己二酸二丁酯   Alzo International   Sayreville，NJ
  DBS   癸二酸二丁酯   Morflex Inc.   Greensboro，NC
  DIPA   己二酸二异丙酯   Alzo International   Sayreville，NJ
  DIPS   癸二酸二异丙酯   Alzo Intemational   Sayreville，NJ
  磷酸氢二钠   Na2HPO4，ACS级   EMD Chemicals，Inc.   Gibbstown，NJ
  DGE   十二烷基甘油醚   Sigma-Aldrich Co.   St.Louis，MO
  EtOH   乙醇，USP 200 proof   Aaper Alcohol   Shelbyville，KY
  Ethocel 100   乙基纤维素聚合物   Dow Chemical Co.   Midland，MI
  粪肠球菌   粪肠球菌(ATCC #10741)   ATCC   Manassas，VA
FD&C Blue No.1   FD&C Blue No.1食用安全染料   Sensient TechnologiesCorporation Milwaukee，WI
  GDL   葡糖-δ-内酯(D-葡萄糖酸)   Archer Daniels Midland Co.   Decatur，IL
  丙三醇   丙三醇USP   Procter & Gamble Chemicals   Cincinnati，OH
  甘油   甘油   Dow Chemical Co.   Midland，MI
  GML   一月桂酸甘油酯   Med-Chem Labs   Galena，IL
  IPA   异丙醇   EMD Chemicals，Inc.   Gibbstown，NJ
  IPP   棕榈酸异丙酯   Alzo International   Sayreville，NJ
  异-Cetyl OH(Jarcol I-16) 异-十六醇 Jarchem Industries Inc. Newark，NJ
  卵磷脂   精制卵磷脂   AlfaAesar   WardHill，MA
  Myristyl OH   肉豆蔻醇   Sasol North America   Westlake，LA
  商品名/简写名   描述  供应商/制造商   制造商地址
乳酸肉豆蔻酯 乳酸肉豆蔻酯  ISP(International SpecialtyProducts) Wayne，NJ
Pennethyl 97A 异辛烷  Cheshanm SpecialityInggredients Ltd Harrow，UK
Permethyl 99A 异十二烷  Chesham SpecialityIngredients Ltd Harrow，UK
PHMB   聚亚己基双胍(Cosmocil100) Arch UK Biocides Castleford，UK
PVP   聚乙烯吡咯烷酮K90100％粉末：重均分子量(Mw)1,300,000道尔顿 ISP(International SpecialtyProducts) Wayne，NJ
  TBC   柠檬酸三丁酯  Morflex Inc.   Greensboro，NC
  TEC   柠檬酸三乙酯NF  Morflex Inc.   Greensboro，NC
Triton X-100   C14H22O(C2H4O)n为非离子型表面活性剂；经分子生物学确证 Shelton Scientific，Inc. Shelton，CT
TSA   胰酶大豆琼脂；大豆酪蛋白消耗琼脂 Becton Dickinson & Co. Sparks，MD
Tween 80   聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯  JT Baker(Mallinckrodt Baker，Inc.) Philliopsburg，NJ
                          表1b-用于表7b、9b、10b和12b的组分
  商品名/简写名   描述  供应商/制造商   制造商地址
Cetyl OH 十六醇或1-十六醇  M.Michel andCompany，Inc. New York，NY
  CHG   20％葡萄糖酸氯己定溶液  Xttrium Laboratories   Chicago，IL
DIPA   己二酸二异丙酯(Ceraphyl
Figure 2007800006237_0
230)		  ISP；InternationalSpecialty Products Wayne，NJ
DIPS 癸二酸二异丙酯  JEEN InternationalCorp. Fairfield，NJ
DGE   十二烷基甘油醚；SC50皮肤护理添加剂 Phoenix Chemical，Inc Somerville，NJ
EtOH   乙基醇；乙醇USP 200ptoof  Spectrum Chemicalsand Lab Products Gardena，CA
甘油 超级丙三醇USP  Procter & GambleChemicals Cincinnati，OH
  GML   一月桂酸甘油酯  Med-Chem Labs   Galena，IL
Myristyl OH 肉豆蔻醇  M.Michel andCompany，Inc. New York，NY
PHMB   聚亚己基双胍(Cosmocil100) Arch UK Biocides Castleford，UK
  TBC   柠檬酸三丁酯  Morflex Inc.   Greensboro，NC
比较例C1-C3和实施例1-3
如下制备表2所示的实施例：首先将IPA与PVP和Ethocel混合，在122
Figure 2007800006237_1
(50℃)的烘箱中加热，并混合直到溶解。然后添加肉豆蔻醇，并在122(50℃)加热直到溶解。将FD&C Blue 1染料独立添加到水中并溶解。将酯和甘油添加到醇溶液中并混合。然后将水溶液添加到醇溶液中并混合。最后，将CHG添加到溶液中，然后将溶液充分混合。除非另有说明，组分的单位为克。
                                    表2
  组分   对照   比较例C1   比较例C2   比较例C3   实施例1   实施例2   实施例3
  Ethocel 100   -   0.8   0.8   0.8   0.8   0.8   0.8
  甘油   -   0.4   0.4   0.4   0.4   0.4   0.4
  PVP   -   0.2   0.2   0.2   0.2   0.2   0.2
  IPA   64.5   64.5   64.5   64.5   64.5   64.5   64.5
  酯   无   TEC   DBS   TEC   DBS   TEC   DBS
  酯的量   -   5.0   0.75   0.75   0.75   0.75   0.75
  Myristyl OH   -   -   -   -   5.0   5.0   2.5
  CHG   12.23   12.23   12.23   12.23   12.23   12.23   12.23
  水   23.26   16.86   21.11   21.11   16.11   16.11   18.61
  FD&CBlue 1   0.01   0.01   0.01   0.01   0.01   0.01   0.01
  平均剥离力(克/英寸)   141.75   105.95   109.75   147.44   187.52   197.12   212.50
  平均剥离力(克/厘米)   55.8   41.7   43.2   58.1   73.8   77.6   83.7
实施例4-8
通过首先将脂肪族醇溶于IPA中来制备实施例4-8。在脂肪族醇溶解后，添加水和剩余的组分，并最后添加CHG，以获得具有下表3所示组成的最终剂型。根据上述直接接种过滤器试验测试这些剂型。
                                     表3
  组分％w/w   对照  实施例4  实施例5  实施例6  实施例7  实施例8
  IPA   70.0  69.8  69.6  70.0  70.0  69.9
  十六醇   ----  4.0  4.0  4.0  4.0  4.0
  酯％   ---  2.0  2.0  2.0  2.0  2.0
  酯的类型   ----  DBS  TBC  IPP  DIPA  DBS
  丙酮   ----  5.2  5.1  5.2  5.0  5.0
  CHG   2.0  2.0  2.0  2.0  2.0  2.2
  水   28.0  17.0  17.3  16.8  17.0  16.9
  总计   100.0  100.0  100.0  100.0  100.0  100.0
  对数减少   2.1  1.7  3.6  1.8  5.1  1.5
当应用到皮肤上时，所有这些剂型均具有令人愉悦的皮肤感觉，并迅速干燥以形成干燥无粘性的层。
上面的表3显示润肤酯类型和结构对粪肠球菌的对数减少的影响。所有剂型均显示出对抗这类细菌菌株的残余活性。中等链长的酯，柠檬酸三丁酯和己二酸二异丙酯，可明显增强CHG在这些干燥蜡状涂层中的杀菌活性。在用粪肠球菌挑战时，较长链的酯如棕榈酸异丙酯没有增强CHG的活性。将起始剂型中的CHG浓度提高10％没有提高剂型的杀菌活性，但使用中等链长的酯明显增强了杀菌活性。
比较例C4和C5以及实施例9-19
通过首先将脂肪族醇溶于200proof乙醇(EtOH)中来制备实施例9-19和比较例C4-C5。在脂肪族醇溶解后，添加水和剩余的组分，并最后添加CHG，以获得具有下表4和5所示组成的最终剂型。根据上述直接接种过滤器试验测试这些剂型。除非另有说明，表4和5中的组分量为克。各制备实施例的总重为60克。
                                    表4
组分   比较例C4   比较例C5   实施例9   实施例10   实施例11   实施例12   实施例13
  Cetyl OH占总重的百分数 0.0％ 0.0％ 3.0％ 4.5％ 3.0％ 6.0％ 1.5％
  TBC占总重的百分数   3.0％   6.0％   6.0％   4.5％   3.0％   6.0％   1.5％
  CetylOH   -   -   1.8   2.7   1.8   3.6   0.9
  TBC   1.8   3.6   3.6   2.7   1.8   3.6   0.9
  EtOH   45.60   44.16   42.72   42.72   44.16   41.28   45.60
  CHG   6.30   6.30   6.30   6.30   6.30   6.30   6.30
  水   6.30   5.94   5.58   5.58   5.94   5.22   6.30
  总重   60.0   60.0   60.0   60.0   60.0   60.0   60.0
  对数减少   5.3   5.3   5.3   4.3   5.3   4.3   5.5
                                        表5
组分   实施例14   实施例15   实施例16   实施例17   实施例18   实施例19   对照A   对照B
  Cetyl OH占总重的百分数 3.0％ 6.0％ 1.5％ 6.0％ 4.5％ 3.0％ 0.0％ 0.0％
  TBC占总重的百分数   0.0％   3.0％   4.5％   0.0％   1.5％   3.0％   0.0％   0.0％
  Cetyl OH   1.8   3.6   0.9   3.6   2.7   1.8   -   -
  TBC   -   1.8   2.7   -   0.9   1.8   -   -
  Et0H   45.60   42.72   44.16   44.16   44.16   44.16   47.04   47.04
  CHG   6.30   6.30   6.30   6.30   6.30   6.30   6.30   6.30
  水   6.30   5.58   5.94   5.94   5.94   5.94   6.66   6.66
  总重   60.0   60.0   60.0   60.0   60.0   60.0   60.0   60.0
  对数减少   2.8   4.2   5.7   2.5   4.7   5.8   1.9   1.9
实施例20-40
通过首先将脂肪族醇溶于200proof乙醇(EtOH)中来制备实施例20-40。在脂肪族醇溶解后，添加水和剩余的组分，并最后添加CHG，以获得具有下表6-8所示组成的最终实施例剂型。除非另有说明，表6、7和8中的组分量为克。各制备实施例的总重为60克。根据上述直接接种过滤器试验测试这些剂型。在对数减少1后两周测量对数减少2。
                                     表6
  组分   实施例20   实施例21   实施例22   实施例23   实施例24   实施例25   实施例26
  脂肪酸   80％   20％   35％   20％   65％   20％   80％
  脂肪酸的类型   肉豆蔻醇   肉豆蔻醇   肉豆蔻醇   肉豆蔻醇   肉豆蔻醇   十六醇   十六醇
  润肤剂的类型   TBC   DBA   DBS   TBC   DIPS   DIPS   DBS
  DBA   -   2.88   -   -   -   -   -
  DIPA   -   -   -   -   -   -   -
  DBS   -   -   2.34   -   -   -   0.72
  DIPS   -   -   -   -   1.26   2.88   -
  TBC   0.72   -   -   2.88   -   -   -
  CetylOH   -   -   -   -   -   0.72   2.88
  Myristyl OH   2.88   0.72   1.26   0.72   2.34   -   -
  EtOH   48.00   48.00   48.00   48.00   48.00   48.00   48.00
  CHG   6.30   6.30   6.30   6.30   6.30   6.30   6.30
  水   2.10   2.10   2.10   2.10   2.10   2.10   2.10
  对数减少1   5.1   3.7   5.2   6.4   3.9   4.2   1.8
  对数减少2   6.6   4.8   4.5   5.9   4.7   2.5   1.9
                                        表7a
组分   实施例27   实施例28   实施例29   实施例30   实施例31   实施例32   实施例33   实施例34
  脂肪酸   80％   80％   65％   20％   35％   80％   80％   20％
脂肪酸的类型   MyristylOH   CetylOH   CetylOH   CetylOH   CetylOH   CetylOH   CetylOH   MyristylOH
  润肤剂的类型   DBS   DIPS   DIPA   DIPA   TBC   DBA   DBS   DIPA
  DBA   -   -   -   -   -   0.72   -   -
  DIPA   -   -   1.26   2.88   -   -   -   2.88
  DBS   0.72   -   -   -   -   -   0.72   -
  DIPS   -   0.72   -   -   -   -   -   -
  TBC   -   -   -   -   2.34   -   -   -
  Cetyl OH   -   2.88   2.34   0.72   1.26   2.88   2.88   -
  Myristyl OH   2.88   -   -   -   -   -   -   0.72
  EtOH   48.00   48.00   48.00   48.00   48.00   48.00   48.00   48.00
  CHG   6.30   6.30   6.30   6.30   6.30   6.30   6.30   6.30
  水   2.10   2.10   2.10   2.10   2.10   2.10   2.10   2.10
  对数减少1   4.2   3.0   5.7   4.4   5.9   4.5   3.5   6.4
  对数减少2   3.4   2.2   5.2   4.5   6.8   4.0   2.3   5.4
实施例34b和PHMB对照
通过与上面实施例20-40相同的方法制备实施例34b和PHMB对照，添加PHMB代替CHG，以获得下表7b所示的剂型。表7b中的组分量为克。各制备实施例的总重为60克。根据上述直接接种过滤器试验测试这些剂型。表7b的结果显示，无论疏水性脂肪族组分还是润肤酯均没有损害组合物的抗微生物活性，相反在大多数情况下，还改进了抗微生物组合物的抗微生物功效。
                表7b
  组分  PHMB对照   Ex.34b
  脂肪酸  20％   20％
  脂肪酸的类型  Myristyl OH   Myristyl OH
  润肤剂的类型  DIPA   DIPA
  DIPA  -   2.88
  Myristyl OH  -   0.72
  EtOH  48.00   48.00
  PHMB  1.20   1.20
  水  10.80   10.80
  对数减少  3.1   3.1
                                        表8
  组分   实施例35   实施例36   实施例37   实施例38   实施例39   实施例40  表8对照
  脂肪酸   20％   80％   80％   20％   20％   80％  -
  脂肪酸的类型   肉豆蔻醇   肉豆蔻醇   十六醇   十六醇   十六醇   肉豆蔻醇  -
  润肤剂的类型   DIPA   DIPA   TBC   DBS   DBA   DBA  -
  DBA   -   -   -   -   2.88   0.72  -
  DIPA   -   0.72   -   -   -   -  -
  DBS   -   -   -   2.88   -   -  -
  DIPS   2.88   -   -   -   -   -  -
  TBC   -   -   0.72   -   -   -  -
  CetylOH   -   -   2.88   0.72   0.72   -  -
  Myristyl OH   0.72   2.88   -   -   -   2.88  -
  EtOH   48.00   48.00   48.00   48.00   48.00   48.00  48.00
  CHG   6.30   6.30   6.30   6.30   6.30   6.30  6.30
  水   2.10   2.10   2.10   2.10   2.10   2.10  5.70
  对数减少1   4.2   5.9   4.1   3.1   5.3   6.4  3.5
  对数减少2   3.9   6.2   4.8   2.0   4.7   6.6  3.0
比较例C6a-C10a
按与上面实施例1-3相似的方式制备比较例C6a-C10a。这些实施例示于下表9a中，其中所列的所有组分单位为重量/重量百分比(％w/w)。如下评价各剂型的皮肤感觉：将约0.5g剂型放置在前臂上并使剂型干燥约90秒，然后用干净的手指评价经处理的皮肤。结果示于下表9a中。总体上，该实施例显示由脂肪族组分和润肤酯提供的优越皮肤感觉。
                        表9a
组分 比较例C6a   比较例C7a   比较例C8a   比较例C9a   比较例C10a
  EtOH  80   80   80   80   80
  CHG  1.9   1.9   1.9   1.9   1.9
  丙三醇  0.2   0.2   0.2   0.2   0.2
  DIPS  -   1   2   0.5   1.5
  Cetyl OH  -   -   -   -   -
  水  17.9   16.9   15.9   17.4   16.4
  所描述的感觉  轻微粘性   轻微粘性   油性，光滑   干燥   轻微粘性
  可接受的感觉  否   否   否   是   否
比较例C6b-C10b
按照与比较例C6a-C10a相同的方法制备比较例C6b-C10b，除了在独立的场合下。这些实施例示于下表9b中，其中所列的所有组分单位为重量/重量百分比(％w/w)。根据上述直接接种过滤器试验测试这些剂型，并且其结果示于下表9b中。
                            表9b
组分   比较例C6b   比较例C7b   比较例C8b   比较例C9b   比较例C10b
  EtOH   80   80   80   80   80
  CHG   1.9   1.9   1.9   1.9   1.9
  丙三醇   0.2   0.2   0.2   0.2   0.2
  DIPS   -   1   2   0.5   1.5
  Cetyl OH   -   -   -   -   -
  水   17.9   16.9   15.9   17.4   16.4
  对数减少   0.8   1.0   0.9   1.3   1.1
实施例41a-45a
按照与上面实施例1-3相似的方式制备实施例41a-45a。这些实施例示于下表10a中，其中所列的所有组分单位为重量/重量百分比(％w/w)。如下评价各剂型的皮肤感觉：将约0.5g剂型放置在前臂上并使剂型干燥约90秒，然后用干净的手指评价经处理的皮肤。结果示于下表10a中。总体上，该实施例显示由脂肪族组分和润肤酯提供的优越皮肤感觉。
                                        表10a
  组分  实施例41a   实施例42a   实施例43a   实施例44a   实施例45a
  EtOH  80   80   80   80   80
  CHG  1.9   1.9   1.9   1.9   1.9
  丙三醇  0.2   0.2   0.2   0.2   0.2
  DIPS  -   1   2   1.5   0.5
  Cetyl OH  3   3   3   3   3
  水  14.9   13.9   12.9   13.4   14.6
  所描述的感觉  极轻微的粘性，2分钟内消失   干燥的感觉   干燥的感觉，丝滑   干燥的感觉   干燥的感觉
  可接受的感觉  是   是   是   是   是
上面表10a的结果指出，十六醇和癸二酸二异丙酯两者均可减少CHG剂型的粘性。当以1％或更高的癸二酸二异丙酯(DIPS)浓度单独使用癸二酸二异丙酯时，观察到了不理想的粘性。在2％癸二酸二异丙酯时，在皮肤上形成了极不理想的油性膜。然而，通过掺入3％十六醇(蜡状脂肪族醇)，包含1％或更高癸二酸二异丙酯的剂型不再是粘性的，并具有明亮干燥的感觉。该实施例显示，包含润肤酯和脂肪族醇两者的剂型具有改进的感觉，即使在使用较高水平的润肤酯如癸二酸二异丙酯时。
实施例41b-45b
按照与上面实施例41a-45a相同的方法制备实施例41b-45b，除了在独立的场合下。这些实施例示于下表10b中，其中所列的所有组分单位为重量/重量百分比(％w/w)。根据上述直接接种过滤器试验测试这些剂型，其结果示于下表10b中。
                                 表10b
  组分  实施例41b  实施例42b   实施例43b  实施例44b  实施例45b
  EtOH  80  80   80  80  80
  CHG  1.9  1.9   1.9  1.9  1.9
  丙三醇  0.2  0.2   0.2  0.2  0.2
  DIPS  -  1   2  1.5  0.5
  Cetyl OH  3  3   3  3  3
  水  14.9  13.9   12.9  13.4  14.6
  对数减少  1.9  2.5   1.0  1.4  2.6
在另一个皮肤感觉实验中进一步测试实施例剂型C10a和实施例44a。两种剂型之间的差异在于实施例44a包含3.0％w/w十六醇。在测试皮肤感觉前，用块皂洗手，用水仔细漂洗并使手干燥。将0.8g量的各剂型添加到一只手的手掌上，然后将两只手在一起摩擦30秒，然后经过30秒干燥时间。在干燥时间后，记录皮肤表面感觉。结果总结于下表11中。该实验模拟在健康护理机构中单次使用的情况。
                            表11
  实施例   对皮肤的干燥   感觉描述
  C10a   无   当一起摩擦时，手感觉粘稠而粗糙。由于表面的过度摩擦而不能将手摩擦到一起。
  实施例44a   无   手感觉光滑而干燥。总体感觉良好。
比较例C10和实施例44两者均包含80％w/w乙醇，并且均没有使皮肤干燥。然而，包含1.5％w/w润肤酯和3.0％w/w脂肪族醇两者的实施例44具有优越的化妆皮肤感觉。
实施例46a-48a
通过首先合并乙醇相组分(乙醇、柠檬酸三丁酯和蜡)，并然后搅拌以形成清澈的溶液，来制备实施例46a-48a。然后添加去离子水并搅拌，然后添加CHG。将最终的剂型搅拌2分钟以保证充分混合。这些实施例示于下表12a中，并且所有组分单位为克。实施例46-48均具有良好的皮肤感觉，并且在应用至皮肤后迅速干燥以形成光滑的层，而没有粘性或油性的感觉。
                       表12a
  组分  实施例46a  实施例47a  实施例48a
  EtOH  36.71  34.49  39.24
  乳酸肉豆蔻酯  1.91  -  -
  GML  -  1.66  -
  十二烷基甘油醚  -  -  0.50
  Cetyl OH  -  -  1.07
  TBC  1.04  1.45  1.50
  CHG(克20％soln.)  5.12  6.26  5.03
  水  5.13  6.11  2.76
实施例47b-48b
按照与上面实施例46a-48a相同的方法制备实施例47b和48b，除了在独立的场合下。这些实施例示于下表12b中，并其中所有组分的单位为克。根据上述直接接种过滤器试验测试这些剂型，其结果示于下表12b中。
                  表12b
  组分  实施例47b  实施例48b
  EtOH  34.49  39.24
  GML  1.66  -
  十二烷基甘油醚  -  0.50
  Cetyl OH  -  1.07
  TBC  1.45  1.50
  CHG(克20％soln.)  6.26  5.03
  水  6.11  2.76
  对数减少  5.4  5.4
实施例49-53
通过首先制备Ethocel、甘油、PVP和IPA的聚合物预混物来制备实施例49-53。然后添加剩余组分并搅拌，最后添加水和CHG。将最终的剂型搅拌2分钟以保证充分混合。根据上述皮肤小组评价程序评价所制备的实施例。实施例49-53和对照的组分和结果示于下表13中。
在分析前，将细菌计数转化为log10 CFU/cm2。将小于1CFU/cm2的计数作为1CFU/cm2处理，使得其对数转换为零。通过从来自相同背部面积的基线对数计数中减去处理后的对数计数，来计算对数减少。基线CFU计数平均为3.1logs。
                                      表13
  组分   实施例49   实施例50   实施例51   实施例52   实施例53   对照
  Ethocel 100   1.12   1.12   1.12   1.12   1.12   -
  甘油   0.56   0.56   0.56   0.56   0.56   -
  PVP   0.28   0.28   0.28   0.28   0.28   -
  IPA   90.3   90.3   90.3   90.3   90.3   90.3
  丙酮   -   -   -   -   14   -
  Myristyl OH   3.5   4.2   2.8   3.15   3.5   -
  TEC   -   -   -   -   -   -
  ATEC   -   -   -   -   0.35   -
  ATBC   -   4.2   -   6.3   0.35   -
  TBC   -   -   -   -   2.8   -
  DBS   5.32   -   -   -   -   -
  Permethyl 97A   -   -   2.8   -   3.5   -
  Permethyl 99A   -   -   -   2.1   -   -
  GDL   -   -   -   -   -   -
  水   21.77   22.19   24.99   19.04   7.59   32.55
  FD&C Bluel   0.035   0.035   0.035   0.035   0.035   0.035
  CHG   17.12   17.12   17.12   17.12   17.12   17.12
  总重，克   140   140   140   140   141.5   140
  对数减少   2.3   2.1   1.9   2.1   2.3   1.5
在不背离本发明范围和精神的情况下，本发明的各种修改和改造对本领域技术人员将是显而易见的。本申请所述的实施例用于例示改变组成的类型、数量和比率以及制备本发明剂型的方法的可能性。本文引用的所有专利、专利申请和公开的全部内容被引入本文以供参考，如同被单独引入本文以供参考。

Claims (41)

1.一种抗微生物组合物，包括：
a)含量为至少35wt-%的C2-C5低级醇；
b)包含一个或多个游离羟基的脂肪族组分，所述脂肪族组分选自：C12-C21脂肪族醇、C12-C21脂肪族醚、C12-C21脂肪酰胺和所有上述物质的组合，其中按所述抗微生物组合物的总重量计，所述组合物中所述脂肪族组分的含量为至少2wt-%；和
c)阳离子型抗微生物剂；
其中所述抗微生物组合物不含HLB大于6的表面活性剂；并且
其中按所述组合物的总重量计，所述抗微生物组合物包含小于1wt%的亲水聚合物，
其中如果所述组合物的任一组分被乙氧基化，所含的环氧乙烷不超过两摩尔。
2.一种抗微生物组合物，包括：
a)含量为至少35wt-%的C2-C5低级醇；
b)包含一个或多个游离羟基的脂肪族组分，所述脂肪族组分选自：C12-C21脂肪族醇、C12-C21脂肪族酯、C12-C21脂肪族醚、C12-C21脂肪酰胺和所有上述物质的组合，其中按所述抗微生物组合物的总重量计，所述组合物中所述脂肪族组分的含量为至少2wt-%；
c)阳离子型抗微生物剂；和
d)润肤酯，所述润肤酯选自：二价酸的二酯、柠檬酸的三酯、二醇的二酯、三醇的三酯及其组合，
其中如果所述组合物的任一组分被乙氧基化，所含的环氧乙烷不超过两摩尔。
3.一种抗微生物组合物，包括：
a)含量为至少35wt-%的C2-C5低级醇；
b)作为脂肪族组分的具有至少一个羟基的C12-C21脂肪族醚，其中按所述抗微生物组合物的总重量计，所述组合物中所述脂肪族醚的含量为至少2wt-%；和
c)阳离子型抗微生物剂；
其中按所述组合物的总重量计，所述抗微生物组合物包含小于1wt%的表面活性剂，
其中如果所述组合物的任一组分被乙氧基化，所含的环氧乙烷不超过两摩尔。
4.一种抗微生物组合物，包括：
a)含量为至少35wt-%的C2-C5低级醇；
b)作为脂肪族组分的具有至少一个羟基的C12-C21脂肪酰胺，其中按所述抗微生物组合物的总重量计，所述组合物中所述脂肪酰胺的含量为至少2wt-%；和
c)阳离子型抗微生物剂；
其中所述脂肪酰胺可溶于所述组合物中，
其中如果所述组合物的任一组分被乙氧基化，所含的环氧乙烷不超过两摩尔。
5.一种抗微生物组合物，包括：
a)含量为至少35wt-%的C2-C5低级醇；
b)包含一个或多个游离羟基的脂肪族组分，所述脂肪族组分选自：C12-C21脂肪族醇和C12-C21脂肪族酯，其中按所述抗微生物组合物的总重量计，所述组合物中所述脂肪族组分的含量为至少2wt-%；
c)阳离子型抗微生物剂；和
d)润肤酯，所述润肤酯选自：二价酸的二酯、二醇的二酯、柠檬酸的三酯、三醇的三酯及其组合；
其中按所述组合物的总重量计，所述润肤酯的含量大于1wt-%，
其中如果所述组合物的任一组分被乙氧基化，所含的环氧乙烷不超过两摩尔。
6.一种抗微生物组合物，包括：
a)含量为至少35wt-%的C2-C5低级醇；
b)作为脂肪族组分的包含一个或多个游离羟基的C12-C21脂肪族酯及其组合，其中按所述抗微生物组合物的总重量计，所述组合物中所述脂肪族酯的含量为至少2wt-%；和
c)阳离子型抗微生物剂；
其中所述抗微生物组合物不含硅氧烷；并且
其中按所述组合物的总重量计，所述抗微生物组合物包含小于1wt%的表面活性剂，
其中如果所述组合物的任一组分被乙氧基化，所含的环氧乙烷不超过两摩尔。
7.如权利要求1、2、4和5中任一项所述的抗微生物组合物，其中按所述组合物的总重量计，所述组合物包含小于1wt%的表面活性剂。
8.如权利要求1-6中任一项所述的抗微生物组合物，还包括水，其中所述低级醇与水的重量比为40:60至95:5。
9.如权利要求1-6中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述脂肪族组分与所述阳离子型抗微生物剂的比率为至少0.5:1。
10.如权利要求9所述的抗微生物组合物，其中所述脂肪族组分与所述阳离子型抗微生物剂的比率为至少1:1。
11.如权利要求2或5所述的抗微生物组合物，其中所述脂肪族组分和所述润肤酯的组合与所述阳离子型抗微生物剂的比率为至少1:1。
12.如权利要求11所述的抗微生物组合物，其中所述脂肪族组分和所述润肤酯的组合与所述阳离子型抗微生物剂的比率为至少2:1。
13.如权利要求2或5所述的抗微生物组合物，其中按所述抗微生物组合物的总重量计，所述组合物中所述润肤酯的含量为至少2wt-%。
14.如权利要求1、3、4和6中任一项所述的组合物，还包括选自下列物质中的润肤酯：二价酸的二酯、柠檬酸的三酯、二醇的二酯、三醇的三酯及其组合。
15.如权利要求1、2和5中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述C12-C21脂肪族醇选自：月桂醇、肉豆蔻醇、十六醇、硬脂醇、异十六醇、辛基十二醇、2-己基癸醇、2-己基十二醇及其组合。
16.如权利要求15所述的组合物，其中所述C12-C21脂肪族醇是肉豆蔻醇、十六醇及其组合。
17.如权利要求1-6中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述脂肪族组分在环境条件下为蜡。
18.如权利要求2或5所述的抗微生物组合物，其中所述润肤酯在水中的溶解度小于2wt-%。
19.如权利要求18所述的抗微生物组合物，其中所述润肤酯是液体。
20.如权利要求18所述的抗微生物组合物，其中所述润肤酯可溶于低级醇中。
21.如权利要求1-6中任一项所述的抗微生物组合物，其中按所述组合物中不挥发性组分的总重量计，所述阳离子型抗微生物剂为至少10wt-%。
22.如权利要求1-6中任一项所述的抗微生物组合物，其中按所述组合物中不挥发性组分的总重量计，所述阳离子型抗微生物剂不超过70wt-%。
23.如权利要求2或5所述的抗微生物组合物，其中所述脂肪族组分和所述润肤酯中至少一种的熔化温度大于23℃。
24.如权利要求2、5和6中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述脂肪族酯为多元醇的(C12-C18)饱和脂肪酸酯。
25.如权利要求2、5和6中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述脂肪族酯选自：月桂酸的甘油单酯(甘油一月桂酸酯)、肉豆蔻酸的甘油单酯和棕榈酸的甘油单酯；月桂酸、肉豆蔻酸和棕榈酸的丙二醇单酯；油酸(18:1)、亚油酸(18:2)和亚麻酸(18:3)不饱和脂肪酸的丙三醇单酯；和油酸(18:1)、亚油酸(18:2)和亚麻酸(18:3)不饱和脂肪酸的丙二醇单酯；及其组合。
26.如权利要求2、5和6中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述脂肪族酯为(C2-C8)羟基羧酸的(C12-C21)脂肪族醇酯。
27.如权利要求26所述的抗微生物组合物，其中所述(C2-C8)羟基羧酸的(C12-C21)脂肪族醇酯选自：C12-C15烷基乳酸酯、乳酸十六酯、乳酸异硬脂醇酯及其组合。
28.如权利要求26所述的抗微生物组合物，其中所述(C2-C8)羟基羧酸的(C12-C21)脂肪族醇酯选自：乳酸月桂酯和乳酸肉豆蔻酯。
29.如权利要求1、2和3中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述脂肪族醚是多元醇的(C12-C18)饱和脂肪族醚。
30.如权利要求29所述的抗微生物组合物，其中所述脂肪族醚选自：月桂基甘油醚、月桂基丙二醇醚、肉豆蔻基甘油醚、十六烷基丙二醇醚及其组合。
31.如权利要求1-6中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述阳离子型抗微生物剂选自：双胍和二双胍；高分子季铵化合物；小分子季铵化合物；及其相容的组合。
32.如权利要求1-6中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述阳离子型抗微生物剂为：氯己定、二葡萄糖酸氯己定、二乙酸氯己定、二甲基硫酸氯己定、和二乳酸氯己定盐、聚亚己基双胍、苯扎卤铵及其组合。
33.如权利要求1-6中任一项所述的抗微生物组合物，其中按所述组合物的总重量计，所述阳离子型抗微生物剂的含量为至少0.05wt%。
34.如权利要求2或5所述的抗微生物组合物，其中所述润肤酯选自：己二酸二丁酯、己二酸二异丙酯、己二酸二异丁酯、己二酸二己酯、癸二酸二异丙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三丁酯、丁二醇和己二醇的二酯、丙二醇二辛酸酯及其组合。
35.如权利要求1-6中任一项所述的抗微生物组合物，还包括可相容的可溶性染料。
36.如权利要求1-6中任一项所述的抗微生物组合物，还包括保湿剂。
37.如权利要求2所述的抗微生物组合物，其中所述组合物中所述润肤酯的含量为至少1wt-%。
38.一种改进医用粘合制品的湿粘合力的方法，包括：
应用包括下列组分的组合物：
a)含量为至少35wt-%的C2-C5低级醇；
b)包含一个或多个游离羟基的脂肪族组分，所述脂肪族组分选自：C12-C21脂肪族醇、C12-C21脂肪族酯、C12-C21脂肪族醚、C12-C21脂肪酰胺和所有上述物质的组合，其中按所述抗微生物组合物的总重量计，所述组合物中所述脂肪族组分的含量为至少2wt-%；
c)阳离子型抗微生物剂；和
在所述组合物上应用医用粘合制品；
其中按照湿皮肤粘合试验测量，所述医用粘合制品对皮肤具有改进的粘合力，
其中如果所述组合物的任一组分被乙氧基化，所含的环氧乙烷不超过两摩尔。
39.权利要求1-6中任一项的抗微生物组合物在制备预防或治疗哺乳动物的皮肤疾病的药物中的应用，所述预防或治疗哺乳动物的皮肤疾病包括如下步骤：向皮肤应用所述抗微生物组合物。
40.权利要求1-6中任一项的抗微生物组合物在制备预防手术部位或导管部位感染的药物中的应用，所述预防手术部位或导管部位感染包括如下步骤：在手术或插管术前应用所述抗微生物组合物。
41.权利要求1-6中任一项的抗微生物组合物在制备减少血流感染的药物中的应用，所述减少血流感染包括如下步骤：在手术或插管术前应用所述抗微生物组合物。
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