WO2003002265A1 - Vernebler zur applikation von flüssigkeiten auf die augenoberfläche oder das augenbindegewebe - Google Patents

Vernebler zur applikation von flüssigkeiten auf die augenoberfläche oder das augenbindegewebe Download PDF

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WO2003002265A1
WO2003002265A1 PCT/EP2002/007042 EP0207042W WO03002265A1 WO 2003002265 A1 WO2003002265 A1 WO 2003002265A1 EP 0207042 W EP0207042 W EP 0207042W WO 03002265 A1 WO03002265 A1 WO 03002265A1
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WO
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nebulizer
adapter
eye
pump
nozzle
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Application number
PCT/EP2002/007042
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English (en)
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Inventor
Bernd Zierenberg
Dieter Hochrainer
Isolde Martin
Michael Diestelhorst
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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Publication date
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Priority to US10/739,484 priority patent/US20040164099A1/en

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
    • A61F9/0008—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein
    • A61F9/0026—Ophthalmic product dispenser attachments to facilitate positioning near the eye
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    • B05B—SPRAYING APPARATUS; ATOMISING APPARATUS; NOZZLES
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    • B05B11/0039—Containers associated with means for compensating the pressure difference between the ambient pressure and the pressure inside the container, e.g. pressure relief means
    • B05B11/0044—Containers associated with means for compensating the pressure difference between the ambient pressure and the pressure inside the container, e.g. pressure relief means compensating underpressure by ingress of atmospheric air into the container, i.e. with venting means
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    • B05B11/00444—Containers associated with means for compensating the pressure difference between the ambient pressure and the pressure inside the container, e.g. pressure relief means compensating underpressure by ingress of atmospheric air into the container, i.e. with venting means with provision for filtering or cleaning the air flow drawn into the container
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B05B—SPRAYING APPARATUS; ATOMISING APPARATUS; NOZZLES
    • B05B11/00—Single-unit hand-held apparatus in which flow of contents is produced by the muscular force of the operator at the moment of use
    • B05B11/01—Single-unit hand-held apparatus in which flow of contents is produced by the muscular force of the operator at the moment of use characterised by the means producing the flow
    • B05B11/10—Pump arrangements for transferring the contents from the container to a pump chamber by a sucking effect and forcing the contents out through the dispensing nozzle
    • B05B11/1001—Piston pumps

Definitions

  • Nebulizer for applying liquids to the surface of the eye or that
  • the present invention relates to nebulizers for applying preservative-free liquids to the cornea or the like
  • nebulizers are propellant-free.
  • aqueous formulation For the treatment of dry eyes, for moistening the surface of the eyes in contact lens wearers, many eye diseases or examination methods on the eye, medications are usually administered in the form of eye drops in an aqueous formulation.
  • Liquid dispensers have been developed for this application form, in which the formulation e.g. is released from a storage bottle via a spout (dropper bottles or EDO ophthiols).
  • the aqueous formulation usually flows out of the spout opening due to manual pressure on the compressible storage bottle. A drop then first forms on this, which only tears off the spout at a certain ratio between the size of the spout opening, surface tension and weight of the droplet and then drips into the eye.
  • Aqueous eye drops usually have a volume of approx. 0.05 ml.
  • Another disadvantage is that the applied formulation is initially only applied to one area of the cornea of the eye, which is not only because of the local pressure on the surface of the eye is felt to be uncomfortable.
  • the surface of the eye is coated with a liquid film of approx. 7 microliters.
  • Each application of an additional liquid consequently causes part of the total liquid to flow off the eye through the tear duct.
  • larger amounts of liquid e.g. Eye drops of 40 microliters and more can be applied.
  • a pharmacologically active liquid gets into the tear duct, it can be systemically absorbed by the body, i.e. the pharmacologically active ingredients are absorbed directly by the body. This can lead to allergic or toxicological effects.
  • approx. 80% of the amount of liquid applied is displaced from the eye and thus partially reaches the tear duct.
  • Another disadvantage is that the patient has to consciously fight against his blink reflex when dripping. If he does not succeed, he does not drip the application formulation onto the eye but the eyelid and he has to drip again, which in turn leads to an overdose with the consequences described above and can cause undesirable systemic side effects.
  • Another disadvantage of this method is that there is a brief irritation of the eyes at the dripping point.
  • the conventional application devices are also not protected against the penetration of germs into the application formulation, so that preservatives have to be added to the formulations.
  • preservatives can lead to chronic inflammation of the connective tissue of the eye or the underlying tenon. This can lead to morphological changes in these tissues, which are particularly disadvantageous during operations, since the wound healing process is hindered and / or scarring can occur.
  • US 5588564 discloses a pump spray which is provided with an attachment for applying a spray jet to an eye. Since the spraying time of this system is short, there is a risk that the solution will not be sprayed onto the eyelid but because of the blinking reflex. Neither the pump spray nor the attachment have devices with a germicidal effect.
  • US 5921444 discloses a spray device with an attachment for applying a liquid to an eye.
  • the disadvantages of this system are similar to those described above.
  • WO 96/00050 discloses an applicator for liquids on an eye, in which the spray device is located within a housing, one side of which is designed such that it can encompass an eye.
  • the aerosol droplets generated by the device have a diameter of at least 20 micrometers.
  • the spraying time of this system is less than 1/20 second (page 13), which has the disadvantages described above.
  • EP 0911056 discloses a nebulizer for placement on an eye with an attachment which has a diaphragm or deflection plate which is positioned in such a way that the spray jet does not strike the cornea directly. Such protection is dirty however, on the one hand very quickly and can only be cleaned poorly, on the other hand it prevents exact and reproducible dosing.
  • the object of the present invention is to apply aqueous solutions or ophthalmologically active formulations to the surface of the eye in such a way that the local irritation of a site on the cornea is reduced compared to the customary application methods for eye drops.
  • Another task is to develop a method with which
  • Eye drops can be applied in a way that is more convenient for the user than is known from the prior art.
  • Another object is to develop a method in which the liquid to be applied can be applied evenly to the eye.
  • Another task is to minimize the risk of injury to the eye when applying the eye drops.
  • Another object is to provide an applicator for ophthalmic liquids in which the use of preservatives such as EDTA or benzalkonium chloride in the application solution can be dispensed with.
  • the present invention solves this problem by creating nebulizers which transfer the formulation to be applied via a nozzle into a spray cloud with small particle sizes and bring this spray cloud into contact with the surface of the eye, the nebulizers having devices for suppressing nucleation.
  • nebulizers have an adapter near the nozzle from which the spray cloud emerges, which fixes the distance between the nozzle and the eye and prevents the spray cloud from being blown away by wind.
  • nebulizers can be used as eye applicators, which are equipped with an adapter for guiding the spray cloud to the eye.
  • Any type of nebulizer can be used for this purpose, which fulfills the above-mentioned criteria and has devices for preventing the implantation of biological germs in the application solution.
  • nebulizers which are known from propellant-free pulmonary inhalation therapy or intranasal use, such as:
  • nebulizers which consist of a push-on plastic bottle with a spout
  • nebulizers consisting of glass, metal or plastic bottles with pump attachments, preferably those as are known from WO 97/18902, to which reference is hereby made in full
  • nebulizers must have devices for preventing nucleation in the storage bottle.
  • Such devices include microbiological filters located in the paths through which air can enter the metering chamber or storage bottle. These filters are dimensioned in such a way that they do not let biological germs through, but air.
  • Other means include, for example, the application of germicidal or oligodynamic substances to at least part of the above-mentioned airways or to the entire airways. The latter measures are preferred.
  • oligodynamically active substances can be used as the material perse. Springs, rods, etc., made of an oligodynamically effective material, can also be hung in the airways.
  • Oligodynamic substances are taken to mean metals or metal ions with a germicidal effect. These include, for example, and preferably silver. However, the substances mentioned must be such that they do not irritate or injure the eye, even in the smallest concentration. Nebulizers and / or pump attachments equipped in this way make it possible to dispense with the use of preservatives in the formulations to be applied.
  • Preferred nebulizers are those mentioned under point b).
  • the nebulization process is triggered by manual actuation of a pump device.
  • air can flow into the storage container that has been sterilized beforehand.
  • the active substance formulation is preferably under normal pressure, overpressure can be dispensed with.
  • the nebulizer should consist of a storage vessel and a pump attachment attached to it.
  • the pump attachment preferably has the following features:
  • a closure for placing on the storage container which e.g. is designed as a snap, screw or crimp closure;
  • a pump channel that can pump liquid from the reservoir into a pressure chamber
  • a trigger element via which a piston can be actuated, which builds up the pressure required for nebulization in the pressure chamber;
  • An adapter in the form of a cavity with two opposing openings the smaller opening at least the exit point of the aerosol surrounds the nozzle in a coherent manner and the larger opening has a contour that allows this opening to be placed over an eye.
  • This type of nebulizer is in no way limiting for the present invention.
  • the solution formulations are stored in a reservoir. It is necessary for the active substance formulations used to have sufficient storage stability and, at the same time, to be such that they can be applied directly to the medical purpose, if possible without further manipulation. Furthermore, they must not have any components that can interact with the nebulizer in such a way that the nebulizer or the pharmaceutical quality of the solution or the aerosol produced could be damaged.
  • the adapter represents a cavity surrounded by a wall with two openings. One opening surrounds the nozzle in such a way that an emerging one
  • Spray jet is directed exclusively into the cavity.
  • the nozzle is preferably surrounded in the center by the opening.
  • the spray jet leaves the cavity through the second opening, which is generally opposite the first opening, in order to meet the eye.
  • the outer contour of the second opening is preferably designed such that it encloses the visible part of the human eye, preferably without directly touching the eye.
  • this second opening is preferably of the following shape when the adapter is connected to the nebulizer:
  • the openings of the adapter When viewed from above, the openings of the adapter have a round to oval shape.
  • the opening facing the eye is shaped so that it completely surrounds the eye, i.e. part of the opening is drawn longer than the other. In cross section, the opening thus presents itself as a concave line, one of which
  • the adapter is a funnel-shaped tube with two opposite openings, the opening on the tapering side surrounding the nozzle of the nebulizer and thereby being encased by the adapter through the nozzle opening.
  • the opening on the other side of the adapter is so large that it encloses the outer contours of an eye.
  • the adapter can be permanently connected to the nebulizer via the first opening, e.g. in which the edge of this opening is welded onto part of the nebulizer or in that the jacket of the nebulizer and the adapter represent a single element.
  • the adapter is then an integral part of the nebulizer and this first opening is in fact only a non-open part of the nebulizer.
  • the adapter can also be designed as a removable element.
  • the side of the adapter connected to the nebulizer can be designed so that it can be placed directly on the nozzle or attached to another element in the vicinity of the nozzle.
  • the adapter can be attached to the nozzle of a conventional nebulizer.
  • the other end of the adapter is designed so that it can be placed on a person's face in such a way that it completely encloses the visible area of the eye lying in the face and thereby covers as little facial skin as possible. This ensures that the largest part of the spray reaches the surface of the eye without significantly moistening the facial skin.
  • the opening of this side of the adapter is preferably oval.
  • openings can optionally be formed in the side wall of the adapter, through which excess spray can escape. These openings preferably have a diameter of up to 1 cm, particularly preferably of up to 0.5 cm.
  • the adapter is also such that it cannot injure the skin of the face or the eye.
  • FIG. 1 A preferred nebulizer (1) with a pump attachment (2) is shown in FIG.
  • the pump attachment (2) is firmly connected to the bottle neck (102) of the storage bottle (101) via the snap closure (3).
  • This can be made of plastic, glass or metal, for example aluminum, but should be sufficiently rigid that the pump head can be moved without the bottle giving way.
  • the inner edge of the snap closure (4) slides over the flange-shaped edge of the bottle neck (102).
  • a seal (5) which is designed, for example, from rubber, natural rubber or synthetic rubber or preferably from polyethylene.
  • a piston (6) with an axial pump channel (7) is located in the pressure cylinder (8). The piston (6) is held in the upper rest position by the spring (9) at a stop.
  • Pressure chamber (10) is connected to the pump channel (7) and is located between the piston (6) and the ball valve (11).
  • the piston (6) has a smaller outside diameter than the inside diameter of the pressure cylinder (8), so that a gap (12) remains between the outside wall of the piston and the inside wall of the cylinder, which is sealed by the peripheral sealing body (13) of the piston.
  • the pressure cylinder (8) has an area (14) with a larger inside diameter, in which the sealing body (13) has no sealing effect.
  • a trigger element (15) is located on the piston (6). From there, a riser pipe (16) leads to a pressure control valve (17) in order to discharge the liquids to be atomized through the opening (18). According to the function, the axial pump channel (7) and the riser pipe (16) form a common riser pipe which connects the pressure chamber to the nozzle.
  • the sealing body (13) seals the pressure chamber (10) from the opening (19) of the storage container.
  • the plunger (20) is fixed to the piston (6) in the region (21) and has a star-shaped diameter, so that there is a space between the
  • oligodynamically active substances are formed along the path that the
  • Pump channel (7) be formed in the pressure control valve (17) and / or on the nozzle (18).
  • sterility filters To equalize the pressure in the storage container (101) after the discharge of liquids, air can flow into the device from the outside at points (23) and then penetrate into the storage container (101), as shown, for example, by arrow (22) in the Drawing is shown.
  • Means for sterilizing the incoming air are formed along the airway. These include, for example, sterility filters, membranes that are only permeable to air, bacteria-retaining materials, oligodynamically active substances, or microbiocidal substances or combinations thereof.
  • a sterility filter (24) is shown as an example in FIG.
  • the pump attachment (2) is firmly connected to the bottle neck (102) via a snap lock (3).
  • the adapter (25) is attached to the trigger element (15) such that the spray jet coming from the nozzle (18) is directed directly into the widened area of the adapter.
  • the lower area of the adapter (26) is detachably connected to the trigger element (15).
  • the other end of the adapter (27) is designed such that it can be placed on the area around the eyes like a negative.
  • the area (14) can pass below the ball valve (11) into a further pump channel, which is only indicated in Fig. 1 (A). This pump channel then opens into the storage vessel.
  • the adapter (25) is shown again schematically, the lower region (26) is placed on one or more circular to oval projections in the vicinity of the nozzle or with which it is firmly connected.
  • the other end of the adapter which is designed as a negative of the surroundings of the eye, is identified by (27).
  • the concave outer contour described above is not shown, as in none of the figures.
  • the adapter can be designed in such a way that the momentum of particles of the spray is reduced, in particular by reducing the speed of the particles.
  • this is achieved by increasing the distance between the two openings in the adapter.
  • nebulizers described above are suitable for nebulizing the ophthalmic aerosol preparations to form an aerosol suitable for application to the eye.
  • compositions which can be applied by the nebulizers according to the invention.
  • Formulations of this type can also differ from the prior art in that the active compounds may be present in a higher concentration.
  • the formulation is merely water (water for injections), or isotonic water or other agents that moisturize the eye. Ie there is no active ingredient.
  • Suitable co-solvents include ethanol, polyethylene glycols, polypropylene glycols, ethylene glycols, propylene glycols.
  • active ingredients come e.g. Active substances from the group of antibiotics and anti-infectives, anticholinergics, antiglaucomas, antifungals, antiseptics, anesthetics, eye tonics, corticoids and steroids, film formers, vasoactive substances, homeopathic drugs, mydriatics, NSAIDs (anti-inflammatory drugs) and prostagens, vitamins or antioxidants, tear substitutes or viral agents ,
  • All pharmacologically and ophthalmically compatible pharmaceutical auxiliaries can also be added to the formulations.
  • preservatives such as EDTA, benzalkonium chloride and others can and is preferably dispensed with in the nebulisers according to the invention.
  • the advantages of the method according to the invention are, inter alia, that the irritation of the cornea or the connective tissue is reduced in the case of formulations applied to the eye in this way; - Apply ophthalmic formulations evenly on the surface of the eye and thus improve the absorption by the cornea or the connective tissue of the eye;

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Vernebler zur Applikation von konservierungsmittelfreien Flüssigkeiten auf die Augenhornhaut oder das Augenbindegewebe mit speziellen Augenaufsätzen (25) für Vernebler und die Verwendung von Verneblern für die ophthalmologische Applikation. Die erfindungsgemässen Vernebler sind treibgasfrei.

Description

Vernebler zur Applikation von Flüssigkeiten auf die Augenoberfläche oder das
Augenbindegewebe
Die vorliegende Erfindung betrifft Vernebler zur Applikation von Konservierungsmittel-freien Flüssigkeiten auf die Augenhornhaut oder das
Augenbindegewebe, spezielle Augenaufsätze für Vernebler und die Verwendung von Verneblern für die ophthalmologische Applikation. Die erfindungsgemäßen Vernebler sind treibgasfrei.
Stand der Technik
Zur Behandlungen von trockenen Augen, zur Befeuchtung der Augenoberfläche bei Kontaktlinsenträgern, vielen Augenerkrankungen oder Untersuchungsmethoden am Auge werden üblicherweise Medikamente über eine wässrige Formulierung als Augentropfen verabreicht. Für diese Applikationsform wurden Flüssigkeitsspender entwickelt, bei denen die Formulierung z.B. über eine Tülle aus einer Vorratsflasche entlassen wird (Tropfflaschen oder EDO-Ophthiolen). Die wässrige Formulierung fliesst dabei meist bedingt durch Ausübung manuellen Drucks auf die zusammendrückbare Vorratsflasche aus der Tüllenöffnung. An dieser bildet sich dann zunächst ein Tropfen, der erst bei einem bestimmten Verhältnis zwischen Größe der Tüllenöffnung, Oberflächenspannung und Gewicht des Tropfens von der Tülle abreisst und dann in das Auge tropft. Üblicherweise haben wässrige Augentropfen ein Volumen von ca. 0,05 ml.
Diese Methode, Flüssigkeiten auf ein Auge aufzutropfen, weist verschiedene Nachteile auf. Zum einen fällt es nicht allen Patienten leicht, sich selbst einen
Flüssigkeitstropfen ins Auge zu applizieren. Das liegt zum Teil daran, dass er dafür den Kopf zurückgelegen (reklinieren) und dann den Tropfen von oben her in das Auge fallen lassen muss. Insbesondere fällt dies Kindern und älteren Menschen sehr schwer. Auch kommt es immer wieder vor, dass sich ein Patient die Tülle der Tropfflasche aus Versehen ins Auge stösst.
Ein anderer Nachteil besteht darin, dass die applizierte Formulierung zunächst nur auf eine Stelle der Hornhaut des Auges aufgetragen wird, was nicht nur wegen des lokalen auf der Augenoberfläche erzeugten Drucks als unangenehm empfunden wird.
Oft kann der Patient auch nicht selbst wahrnehmen, ob er erfolgreich die vorgeschriebene Menge an Augentropfen genommen hat oder nicht. In der Regel merkt ein Patient erst dann, ob überhaupt Flüssigkeit am Zielorgan angekommen ist, wenn eine überschüssige Menge der Applikationsformulierung aus dem Auge austritt und z.B. entweder als Geschmack oder als Flüssigkeit auf den Wangen wahrgenommen wird. Ist es jedoch erst einmal so weit gekommen, hat bereits eine Überdosierung stattgefunden, die zu unerwünschten systemischen Nebenwirkungen führen kann.
In diesem Zusammenhang ist von Bedeutung, dass die Augenoberfläche mit einem Flüssigkeitsfilm von ca. 7 Mikrolitern beschichtet ist. Jedes Auftragen einer zusätzlichen Flüssigkeit führt demzufolge dazu, das ein Teil der Gesamtflüssigkeit auf dem Auge über den Tränenkanal abfliesst. Dies ist naturgemäss insbesondere dann der Fall, wenn grössere Flüssigkeitsmengen, wie z.B. Augentropfen von 40 Mikrolitern und mehr aufgetragen werden. Gelangt nun eine pharmakologisch wirksame Flüssigkeit in den Tränenkanal kann sie vom Körper systemisch aufgenommen werden, d.h. die pharmakologisch wirksamen Bestandteile werden direkt vom Körper aufgenommen. Hierdurch kann es zu allergischen oder toxikologischen Effekten kommen. Bei herkömmlichen Applikationen werden ca. 80% der applizierten Flüssigkeitsmenge aus dem Auge verdrängt und gelangen damit teilweise in den Tränenkanal.
Ein weiterer Nachteil besteht auch darin, dass der Patient beim Tropfen gegen seinen Blinzelreflex bewusst ankämpfen muss. Gelingt ihm das nicht, tropft er die Applikationsformulierung nicht auf das Auge, sondern das Augenlid und er muss noch einmal nachtropfen, was wiederum zu einer Überdosierung mit den oben geschilderten Folgen führt und unerwünschte systemische Nebenwirkungen verursachen kann. Ein weiterer Nachteil dieser Methode besteht darin, dass es an der Eintropfstelle zu einer kurzzeitigen Reizungen der Augen kommt.
Die herkömmlichen Applikationsgeräte sind auch nicht gegen das Eindringen von Keimen in die Applikationsformulierung geschützt, so dass den Formulierungen Konservierungsstoffe zugesetzt werden müssen. Konservierungsstoffe können bei Langzeitanwendung oder chronischer Anwendung zur chronischen Entzündung des Bindegewebes des Auges oder dem darunter liegendem Tenon führen. Dabei kann es zu morphologischen Veränderungen dieser Gewebe kommen, die besonders bei Operationen von grossem Nachteil sind, da der Wundheilungsprozess behindert wird und/oder es zur Narbenbildung kommen kann.
Die US 5588564 offenbart ein Pumpspray, welches mit einem Aufsatz versehen ist, um einen Sprühstrahls auf ein Auge aufzubringen. Da die Sprühdauer dieses Systems kurz ist, besteht die Gefahr, dass die Lösung nicht auf das Auge, sondern wegen des Blinzelreflexes auf das Augenlid gesprüht wird. Weder der Pumpspray noch der Aufsatz weisen Einrichtungen mit keimtötender Wirkung auf.
Die US 5921444 offenbart eine Sprayvorrichtung mit einem Aufsatz zum Applizieren einer Flüssigkeit auf ein Auge. Die Nachteile dieses Systems sind ähnlich den oben beschriebenen.
Die WO 96/00050 offenbart einen Applikator für Flüssigkeiten auf ein Auge, bei welchem die Sprüh Vorrichtung innerhalb eines Gehäuses liegt, dessen eine Seite so ausgebildet ist, dass sie ein Auge umfassen kann. Die mit dem Gerät erzeugten Aerosoltröpfchen haben einen Durchmesser von mindestens 20 Mikrometern. Die Sprühdauer dieses Systems beträgt weniger als 1/20 Sekunde (Seite 13), was mit den zuvor geschilderten Nachteilen behaftet ist.
Die EP 0911056 offenbart einen Vernebler zum Aufsetzen auf ein Auge mit einem Aufsatz, der eine Blende bzw. Ablenkplatte aufweist, die so positioniert ist, dass der Sprühstrahl nicht direkt auf die Hornhaut auftrifft. Ein solcher Schutz verschmutzt jedoch zum einen sehr schnell und kann nur schlecht gereinigt werden, zum anderen verhindert er eine exakte und reproduzierbare Dosierung.
Beschreibung der Erfindung Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, wässrige Lösungen oder ophthalmologisch wirksame Formulierungen so auf die Augenoberfläche aufzubringen, dass die lokale Reizung einer Stelle der Augenhornhaut gegenüber den üblichen Auftragungsmethoden für Augentropfen verringert wird.
Eine weitere Aufgabe besteht darin, ein Verfahren zu entwickeln, mit dem
Augentropfen in für den Benutzer angenehmerer Weise als aus dem Stand der Technik bekannt appliziert werden können.
Eine weitere Aufgabe besteht darin, ein Verfahren zu entwickeln, bei dem die zu applizierende Flüssigkeit gleichmässig auf das Auge aufgebracht werden kann.
Wiederum eine Aufgabe besteht darin, die Verletzungsgefahr für das Auge beim Auftragen der Augentropfen zu minimieren.
Eine weitere Aufgabe besteht darin, einen Applikator für ophthalmologische Flüssigkeiten zur Verfügung zu stellen, bei dem auf die Verwendung von Konservierungsstoffen wie EDTA oder Benzalkoniumchlorid in der Applikationslösung verzichtet werden kann.
Die vorliegende Erfindung löst dieses Problem, indem Vernebler geschaffen werden, welche die zu applizierende Formulierung über eine Düse in eine Sprühwolke mit kleinen Teilchengrössen überführen und diese Sprühwolke mit der Augenoberfläche in Kontakt bringen, wobei die Vernebler Einrichtungen zur Unterdrückung von Keimbildungen aufweisen.
Diese Vernebler weisen in der Nähe der Düse, aus der die Sprühwolke austritt, einen Adapter auf, der den Abstand Düse Auge fixiert und ein Wegblasen der Sprühwolke durch Wind verhindert. Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Erfindungsgemäss können als Augenapplikatoren Vernebler verwendet werden, die mit einem Adapter zum führen der Sprühwolke zum Auge ausgestattet sind. Dafür können jegliche Arten von Verneblern verwendet werden, die die oben genannten Kriterien erfüllen und Vorrichtungen zur Verhinderung der Einnistung von biologischen Keimen in die Applikationslösung aufweisen.
Als Beispiele für Vernebler werden genannt: Vernebler, die aus der treibgasfreien pulmonalen Inhalationstherapie oder der intranasalane Anwendung bekannt sind, wie beispielsweise:
a) Vernebler, die aus einer drückbaren Plastikflasche mit Tülle bestehen, b) Vernebler, bestehend aus Glas, Metall- oder Plastikflaschen mit Pumpaufsätzen, bevorzugt solche wie sie aus der WO 97/18902 bekannt sind, auf die hiermit in vollem Umfang Bezug genommen wird.
Diese Vernebler müssen Vorrichtungen zur Verhinderung von Keimbildung in der Vorratsflasche aufweisen. Solche Vorrichtungen schliessen mikrobiologische Filter ein, die in den Wegen angebracht sind, durch die Luft in die Dosierkammer oder Vorratsflasche eindringen kann. Diese Filter sind so dimensioniert, dass sie keine biologischen Keime, aber Luft hindurch lassen. Andere Mittel beinhalten beispielsweise das Aufbringen von keimtötenden oder oligodynamischen Substanzen auf wenigstens einen Teil der oben genannten Luftwege oder auf die gesamten Luftwege. Die zuletzt genannten Massnahmen sind bevorzugt. Zusätzlich oder Anstelle des Aufbringens der keimtötenden Beschichtung können oligodynamisch wirksame Substanzen als Material perse verwendet werden. Auch können Federn, Stäbe u.a. aus einem oligodynamisch wirksamen Material in die Luftwege gehängt werden. Unter oligodynamischen Substanzen werden Metalle oder Metallionen mit keimtötender Wirkung verstanden. Dazu zählen beispielsweise und bevorzugt Silber. Die genannten Substanzen müssen jedoch derart sein, dass sie auch in geringster Konzentration das Auge nicht reizen oder verletzen. So ausgestattete Vernebler und/oder Pumpaufsätze erlauben es auf die Verwendung von Konservierungsmitteln in den zu applizierenden Formulierungen zu verzichten.
Bevorzugte Vernebler sind diejenigen, die unter den Punkt b) genannt sind.
Bei solchen Verneblern wird der Vernebelungsprozess durch manuelle Betätigten einer Pumpvorrichtung ausgelöst. Zum Druckausgleich kann Luft in den Vorratsbehälter einströmen, die zuvor sterilisiert wird. Die Wirkstoffformulierung steht dabei bevorzugt unter Normaldruck, auf Überdruck kann verzichtet werden.
Daher sollte im Rahmen der vorliegenden Erfindung der Vernebler aus einem Vorratsgefäss und einem darauf befestigten Pumpaufsatz bestehen. Der Pumpaufsatz weist bevorzugt die folgenden Merkmale auf:
- einen Verschluss zum Aufsetzen auf den Vorratsbehälter, der z.B. als Schnapp-, Schraub- oder Crimpverschluss ausgebildet ist;
- einen Pumpkanal, der Flüssigkeit aus dem Vorratsbehälter in eine Druckkammer pumpen kann;
- ein Ventil im Pumpkanai, das zwischen Vorratsgefäss und Druckkammer ausgebildet ist; - ein Steigrohr, das von der Druckkammer zu einer Düse führt;
- ein Druckkontrollventil in dem Steigrohr;
- eine Düse zum Vernebeln der Flüssigkeit;
- ein Auslöseelement, über das ein Kolben betätigt werden kann, der den für die Vernebelung notwendigen Druck in der Druckkammer aufbaut; - Lufteinlassstellen ausserhalb des Pumprohrs oder des Steigrohrs und
Lufteinlasswege von ausserhalb des Pumpaufsatzes bis in den Vorratsbehälter;
- oligodynamisch wirksame Substanzen in und/oder entlang des Weges den die Flüssigkeit im Pumpkanal und/oder Steigrohr zwischen Vorratsbehälter und Düse nimmt; - Mittel zur Sterilisierung entlang des Weges den die einströmende Luft nimmt, d.h. zwischen den Lufteintrittsöffnungen und dem Vorratsbehälter und
- einem Adapter in Form einen Hohlraums mit zwei gegenüberliegenden Öffnungen, wobei die kleinere Öffnung wenigstens die Austrittstelle des Aerosols aus der Düse schlüssig umgibt und die grössere Öffnung eine Kontur aufweist, die es ermöglicht diese Öffnung über ein Auge zu stülpen.
Dieser Art von Verneblern ist für die vorliegende Erfindung keineswegs limitierend.
In den Vemeblem werden die Lösungsformulierungen in einem Reservoir gelagert. Dabei ist es notwendig, dass die verwendeten Wirkstoffformulierungen eine ausreichende Lagerstabilität aufweisen und gleichzeitig so beschaffen sind, dass sie dem medizinischen Zweck entsprechend möglichst ohne weitere Manipulation, direkt appliziert werden können. Ferner dürfen sie keine Bestandteile aufweisen, die so mit dem Vernebler wechselwirken können, dass der Vernebler oder die pharmazeutische Qualität der Lösung, respektive des erzeugten Aerosols, Schaden nehmen könnte.
Der Adapter stellt einen von einer Wand umgebenen Hohlraum mit zwei Öffnungen dar. Die eine Öffnung umgibt die Düse derart, dass ein daraus austretender
Sprühstrahl ausschliesslich in den Hohlraum geleitet wird. Bevorzugt wird die Düse mittig von der Öffnung umgeben. Durch die zweite Öffnung, die in der Regel gegenüber der ersten Öffnung liegt, verlässt der Sprühstrahl den Hohlraum, um auf das Auge zu treffen. Die Aussenkontur der zweiten Öffnung ist bevorzugt so ausgebildet, dass sie den sichtbaren Teil des menschlichen Auges umschliesst, bevorzugt ohne das Auge direkt zu berühren.
Um dieses Kriterium zu erfüllen ist diese zweite Öffnung bevorzugt von folgender Gestalt, wenn der Adapter mit dem Vernebler verbunden ist:
In Draufsicht haben die Öffnungen des Adapters eine runde bis ovale Form. Die dem Auge zugewandte Öffnung ist dabei so geformt, dass sie das Auge ganz umschliesst, d.h. ein Teil der Öffnung ist länger gezogen, als das andere. Im Querschnitt stellt sich die Öffnung damit als konkave Linie dar, deren eines
Ende einen grösseren Abstand von der Düse aufweist als das andere Ende. In seiner einfachsten Ausführungsform ist der Adapter ein trichterförmiges Rohr mit zwei gegenüberliegenden Öffnungen, wobei die Öffnung auf der sich verjüngenden Seite die Düse des Verneblers umgibt und dadurch durch die Düsenöffnung von dem Adapter ummantelt wird. Die Öffnung der anderen Seite des Adapters ist so gross, dass sie die Aussenkonturen eines Auges umschliesst.
Der Adapter kann über die erste Öffnung permanent mit dem Vernebler verbunden sein, z.B. in dem der Rand dieser Öffnung auf einen Teil des Verneblers aufgeschweisst ist oder indem der Mantel des Verneblers und der Adapter ein einziges Element darstellen. Der Adapter ist dann integraler Bestandteil des Verneblers und diese erste Öffnung stellt faktisch nur noch einen nicht offenen Teilbereich des Verneblers dar.
Der Adapter kann auch als abnehmbares Element ausgebildet sein. Dabei kann die mit dem Vernebler verbundene Seite des Adapters so ausgebildet sein, dass sie direkt auf die Düse aufgesetzt werden kann oder an einem anderen Element in der Umgebung der Düse befestigt wird.
Zum Beispiel kann der Adapter auf die Tülle eines herkömmlichen Verneblers aufgesteckt werden.
Das andere Ende des Adapter ist so ausgebildet, dass es so auf das Gesicht eines Menschen aufgesetzt werden kann, dass es den sichtbaren Bereich des im Gesicht liegenden Auges vollständig umschliesst und dabei möglichst wenig Gesichtshaut verdeckt. Auf diese Weise wird gewährleistet, dass der grösste Teil des Sprühnebels die Augenoberfläche erreicht, ohne dass die Gesichtshaut wesentlich davon befeuchtet wird. Bevorzugt ist die Öffnung dieser Seite des Adapters oval.
An der Austrittsseite des Adapters können optional Öffnungen in der Seitenwand des Adapters ausgebildet sein, durch die überschüssiger Sprühnebel austreten kann. Diese Öffnungen haben bevorzugt einen Durchmesser von bis zu 1 cm, besonders bevorzugt von bis zu 0,5 cm. Der Adapter ist ferner dergestalt, dass er weder die Gesichtshaut noch das Auge verletzen kann.
Beschreibung der Figuren In Fig. 1 ist ein bevorzugter Vernebler (1 ) mit Pumpaufsatz (2) dargestellt. Der Pumpaufsatz (2) wird über den Schnappverschluss (3) mit dem Flaschenhals (102) der Vorratsflasche (101) fest verbunden. Diese kann aus Kunststoff, Glas oder Metall, beispielsweise Aluminium sein, sollte jedoch ausreichend steif sein, dass der Pumpenkopf bewegt werden kann, ohne dass die Flasche dabei nachgibt. Die innere Kante des Schnappverschlusses (4) schiebt sich über die bördeiförmige Kante des Flaschenhalses (102). Zwischen Flaschenhals und Pumpaufsatz befindet sich eine Dichtung (5), die beispielsweise aus Gummi, Naturkautschuk oder synthetischem Kautschuk oder bevorzugt aus Polyethylen gestaltet ist. Ein Kolben (6) mit einem axialen Pumpkanal (7) befindet sich in dem Druckzylinder (8). Der Kolben (6) wird in der oberen Ruheposition durch die Feder (9) an einem Anschlag gehalten. Die
Druckkammer (10) ist mit dem Pumpkanal (7) verbunden und befindet sich zwischen dem Kolben (6) und dem Kugelventil (11 ).
Der Kolben (6) hat einen kleineren Aussendurchmesser als der Innendurchmesser des Druckzylinders (8), so dass ein Spalt (12) zwischen der Aussenwandung des Kolbens und der Innenwandung des Zylinders bleibt, welcher durch den peripheren Dichtungskörper (13) des Kolbens abgedichtet wird. Im unteren Bereich der Druckkammer (10) hat der Druckzylinder (8) einen Bereich (14) mit einem grösseren Innendurchmesser, in welchem der Dichtungskörper (13) keinen dichtenden Effekt aufweist.
Ein Auslöseelement (15) befindet sich am Kolben (6). Von dort führt ein Steigrohr (16) zu einem Druckkontrollventil (17), um die zu vernebelnden Flüssigkeiten durch die Öffnung (18) auszubringen. Der Funktion nach bilden der axiale Pumpkanal (7) und das Steigrohr (16) ein gemeinsames Steigrohr, welches die Druckkammer mit der Düse verbindet.
Befindet sich der Kolben (6) in der oberen Ruhelage, wie in der Zeichnung dargestellt, dichtet der Dichtungskörper (13) die Druckkammer (10) gegenüber der Öffnung (19) des Vorratsbehälters ab. Der Stössel (20) ist fest mit dem Kolben (6) in der Region (21) verbunden und hat einen stemenförmigen Durchmesser, so dass ein Freiraum zwischen der
Druckkammer
(10) und dem Pumpkanal (7) übrig bleibt. In Ruheposition ist der Stössel (20) weit entfernt von dem Kugelventil (11 ), so dass dieses Ventil gegenüber dem Vorratsbehälter geöffnet ist, wenn genug Überdruck in der Druckkammer (10) erzeugt wird und das Ventil geschlossen ist, wenn der Druck dort niedrig ist.
Der Weg, den die Flüssigkeit von dem Vorratsbehälter durch den Pumpaufsatz nimmt, wird durch den Pfeil (22) aufgezeigt. Wenn das Kugelventil (11 ) offen ist, passiert die Flüssigkeit dieses Ventil und gelangt in den Pumpkanal (7).
Im Folgenden passiert sie auch das offene Druckkontrollventil (17) und gelangt zu der Düse (18).
Um biologische Verunreinigung der Flüssigkeit in dem Vorratsbehälter zu vermeiden, sind oligodynamisch wirksame Substanzen entlang des Weges ausgebildet, den die
Flüssigkeit von der Vorratskammer bis zur Düse nimmt.
Diese Substanzen können beispielsweise an der Feder (9), an der Wand des
Pumpkanals (7), in dem Druckkontrollventil (17) und / oder an der Düse (18) ausgebildet sein.
Zum Druckausgleich in dem Vorratsbehälter (101) nach dem Ausbringen von Flüssigkeiten, kann an den Stellen (23) Luft von Aussen in das Gerät einströmen und dann in den Vorratsbehälter (101 ) eindringen, wie es zum Beispiel durch den Pfeil (22) in der Zeichnung dargestellt ist. Entlang des Luftweges sind Mittel zur Sterilisierung der eintretenden Luft ausgebildet. Dazu zählen zum Beispiel Sterilitätsfilter, Membranen, die nur für Luft durchlässig sind, Bakterien zurückhaltende Materialien, oligodynamisch wirksame Substanzen, oder microbiozid wirksame Substanzen oder Kombinationen daraus. In Figur 1 ist beispielhaft ein Sterilitätsfilter (24) dargestellt.
Wie bereits ausgeführt wird der Pumpenaufsatz (2) über einen Schnappverschluss (3) fest mit dem Flaschenhals (102) verbunden. Auf das Auslöseelement (15) ist der Adapter (25) so aufgesteckt, dass der Sprühstrahl aus der Düse (18) kommend direkt in den verbreiterten Bereich des Adapters geleitet wird. Der untere Bereich des Adapters (26) ist dabei lösbar mit dem Auslöseelement (15) verbunden. Das andere Ende des Adapters (27) ist derart ausgebildet, dass es wie ein Negativ auf die Augenumgebung aufgesetzt werden kann.
Der Bereich (14) kann unterhalb des Kugelventils (11) in einen weiteren Pumpkanal übergehen, der in Fig. 1 nur andeutungsweise dargestellt ist (A). Dieser Pumpkanal mündet dann im Vorratsgefäss.
In Figur 2 ist der Adapter (25) noch einmal schematisch dargestellt, dessen unterer Bereich (26) auf einen oder mehrere kreisförmig bis ovale angeordnete Vorsprünge in der Umgebung der Düse aufgesetzt wird oder mit der diesem (diesen) fest verbunden ist.
Das als Negativ der Augenumgebung ausgebildete andere Ende des Adapters ist mit (27) gekennzeichnet. Die oben beschriebene konkav ausgebildete Aussenkontur ist nicht dargestellt, wie in keiner der Figuren.
Der Adapter kann dergestalt sein, dass in ihm der Impuls Teilchen des Sprühnebels reduziert wird, insbesondere in dem die Geschwindigkeit der Teilchen reduziert wird.
Im einfachsten Fall wird dies erreicht, indem der Abstand zwischen den beiden Öffnungen des Adapters vergrössert wird.
Die oben beschriebenen Vernebler sind geeignet, die ophthalmologischen Aerosolzubereitungen zu einem für die Applikation am Auge geeignetem Aerosol zu vernebeln.
Als Formulierung, die durch die erfindungsgemässen Vernebler appliziert werden können eignen sich alle bekannten opthalmologisch wirksamen Formulierungen. Derartige Formulierungen können sich vom Stand der Technik auch dahingehend unterscheiden, dass die Wirkstoffe gegebenenfalls höher konzentriert vorliegen. Im einfachsten Fall handelt es sich bei der Formulierung lediglich um Wasser (Wasser für Injektionszwecke), bzw. isotonisches Wasser oder andere das Auge befeuchtende Mittel. D.h. ein Wirkstoff liegt nicht vor.
Als Co-Solventien kommen unter anderem Ethanol, Polyethylenglykole, Polypropylenglykole, Ethylenglykole, Propylenglykole in Betracht.
Als Wirkstoffe kommen z.B. Wirkstoffe aus der Gruppe der Antibiotika und Antiinfektiva, Anticholinergika, Antiglaukomatosa, Antimykotika, Antiseptika, Anästhetika, Augentonika, Corticoide und Steroide, Filmbildner, Gefässaktive Substanzen, Homöopathika, Mydriatika, NSAID (Antiphlogistika), Prostaglandine, Tränenersatzmittel, Vitamine und/oder Virusstatika in Frage.
Den Formulierungen können ferner alle pharmakologisch und ophthalmisch verträglichen pharmazeutische Hilfsstoffe zugesetzt werden. Darunter fallen u.a. Arufil, Benzalkoniumchlorid, Borsäure, Calciumchlorid, Carbomer, Chlorhexidindigluconat, Citronensäure, EDTA, Editinsäuresalze; Glucose, Glutathiondisulfid, Hydroxyethylcellulose, Hypromellose, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Magnesiumsulfat, Magrocol, Mannitol, Natriumacetat, Natriumchlorid, Natriumdihydrogenphosphat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Natriummonohydrogenphosphat, Natriumtetraborat, Natriumthiosulfat, Phenylmercuriborat, Polyethylenoxid, Polyoxyethylen- Polyoxypropylen-Blockpolymer, Polysorbat, Polyvinylalkohol, Povidon, Salzsäure, Sorbitol, Thiomersal, Tyloxapol.
Wie bereits mehrfach erwähnt, kann und wird bevorzugt bei den erfindungsgemässen Verneblern auf den Zusatz von Konservierungsmitteln wie EDTA, Benzalkoniumchlorid und anderen verzichtet.
Die Vorteile des erfindungsgemässen Verfahrens liegen unter anderem darin, dass - die Reizung der Augenhornhaut oder des Augenbindegewebes bei auf diese Art und Weise dem Auge applizierte Formulierungen verringert wird; - ophthalmologische Formulierungen gleichmässig auf der Augenoberfläche aufgetragen werden und so die Aufnahme durch die Hornhaut oder das Bindegewebe des Auges verbessern;
- auf den Zusatz von Konservierungsmitteln verzichtet werden kann; - durch den aktiven Pumpmechanismus und die dadurch generierte, sich bewegende Sprühwolke der Kopf beim Applizieren nicht rekliniert werden muss;
- jeder Sprühstoss bewusst über eine Pumpbewegung durchgeführt wird, so dass der Patient weiss, wie viele Hübe er ausgeführt hat, so dass - die Dosierung reproduzierbar sehr genau durchgeführt werden kann;
- die ausgebrachte Menge vergleichsweise gering ist;
- eine Überdosierung vermieden wird;
- durch die geringe Applikationsmenge systemische Nebenwirkungen reduziert werden; - es zur Auslösung des Sprühstrahls keines Drückens der Vorratsflasche bedarf, d.h. es besteht nur geringere Gefahr, dass der Applikator versehentlich in das Auge hinein gedrückt wird.

Claims

Patentansprüche
1. Treibgasfreier Vernebler für die Applikation von Flüssigkeiten auf die Augenhornhaut oder das Augenbindegewebe des Menschen, enthaltend: - ein Vorratsgefäss für die zu applizierende Flüssigkeit
- einen Pumpenaufsatz auf das Vorratsgefäss;
- einen Verschluss am Pumpenaufsatz zum Aufsetzen auf den Vorratsbehälter, der z.B. als Schnapp-, Schraub- oder Crimpverschluss ausgebildet ist
- einen Pumpkanal, der Flüssigkeit aus dem Vorratsbehälter in eine Druckkammer pumpen kann;
- ein Ventil im Pumpkanal, das zwischen Vorratsgefäss und Druckkammer ausgebildet ist;
- ein Steigrohr, das von der Druckkammer zu einer Düse führt;
- ein Druckkontrollventil in dem Steigrohr; - eine Düse zum Vernebeln der Flüssigkeit;
- ein Auslöseelement, über das ein Kolben betätigt werden kann, der den für die Vernebelung notwendigen Druck in der Druckkammer aufbaut;
- Lufteinlassstellen ausserhalb des Pumprohrs oder des Steigrohrs und Lufteinlasswege von ausserhalb des Pumpaufsatzes bis in den Vorratsbehälter; - oligodynamisch wirksame Substanzen in und/oder entlang des Weges den die
Flüssigkeit im Pumpkanal und/oder Steigrohr zwischen Vorratsbehälter und Düse nimmt;
- Mittel zur Sterilisierung entlang des Weges den die einströmende Luft nimmt und einen Adapter nach einem der vorangegangen Ansprüche, der an der Spitze des Pumpaufsatzes ausgebildet ist, und einen Adapter in Form eines durch eine Wand ummantelten Hohlraums mit zwei Öffnungen, wobei die eine Öffnung die Düse derart umgibt, dass ein daraus austretender Sprühstrahl ausschliesslich in den Hohlraum geleitet wird und die zweite Öffnung, welche der ersten gegenüberliegt, eine Aussenkontur aufweist, welche derart ist, dass die Öffnung den sichtbaren Teil des Auges eines Menschen oder Tieres umschliesst, ohne das Auge direkt zu berühren.
2. Vernebler nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass sich die
Aussenkontur der zweiten Öffnung des Adapters in Draufsicht oval und im Querschnitt als konkav gekrümmte Linie mit einem länger und einem kürzer gezogenen Ende darstellt.
3. Vernebler nach Anspruch 1 oder 2 dadurch gekennzeichnet, dass der Adapter als integraler Bestandteil untrennbar mit dem Vernebler verbunden ist.
4. Vernebler nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Adapter auf die Düse aufgesteckt ist.
5. Vernebler nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Aufsatz mit Düse ein Pumpsystem ist.
6. Vernebler, nach einem der vorangegangen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel zur Sterilisierung entlang des Weges den die einströmende Luft nimmt Filter für mikrobiologische Keime oder Filter mit keimtötender Wirkung sind.
7. Vernebler nach einem der vorangegangen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die in der Seitenwand des Adapters Öffnungen ausgebildet sind.
8. Adapter für einen Vernebler zur Applikation von Flüssigkeit auf die Augenhornhaut oder das Augenbindegewebe des Menschen nach einem der Ansprüche 1 bis 7.
9. Verwendung eines Verneblers nach einem der vorangegangenen Ansprüche zur Applikation von Flüssigkeiten auf die Augenhornhaut oder das Augenbindegewebe des Menschen.
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