ES2268044T3 - Composiciones para la administracion de proteinas por la via pulmonar. - Google Patents

Abstract

Composición farmacéutica líquida adecuada para la aerosolización con un dispositivo de eyección térmica de gota, de manera que se administra mediante inhalación, comprendiendo dicha composición un agente terapéutico, un agente controlador de la tensión superficial, y un componente que comprende un humectante y un agente controlador de la viscosidad, y en la que la composición presenta una tensión superficial comprendida entre 8 dinas/cm y 75 dinas/cm.

Description

Composiciones para la administración de proteínas por la vía pulmonar.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones y formulaciones para la administración de compuestos farmacéuticos mediante inhalación y, en particular, a formulaciones para la administración de proteínas y de agentes terapéuticos.

Antecedentes

La descripción siguiente de los antecedentes de la invención se proporciona con el fin de ayudar a la comprensión de la invención, aunque no se reconoce como la técnica anterior de la invención.

La administración pulmonar de fármacos es una atractiva alternativa no invasiva a las potencialmente dolorosas inyecciones intravenosas (IV). La administración pulmonar de fármacos resulta particularmente útil cuando no puede realizarse la administración por vía oral, con frecuencia el caso para las proteínas o los péptidos, que resultan fácilmente degradados por enzimas y por la hidrólisis ácida en el intestino. La inhalación de sustancias proporciona potencialmente un acceso rápido y directo al flujo sanguíneo a través de los alvéolos en los pulmones. Sin embargo, en la práctica la eficiencia de la administración pulmonar de fármacos depende como mínimo de dos factores: el dispositivo y su usuario.

Muchas proteínas terapéuticas disponibles actualmente en el mercado se administran hasta el momento mediante inyección. Por ejemplo, la insulina y los derivados de insulina, la eritropoyetina (EPO), la hormona folículo-estimulante (FSH), y la hormona del crecimiento humano (hGH), todas las cuales son esencialmente proteínas, actualmente se administran mediante inyección. En general, cualquier compuesto farmacéutico (pero especialmente los administrados actualmente mediante inyecciones repetidas) es un candidato potencial para la administración por la vía pulmonar, y podría beneficiarse de las ventajas dadas a conocer en la presente invención.

En la actualidad existen tres tipos principales de dispositivos utilizados para la administración de compuestos farmacéuticos en los pulmones, y cada tipo de estos dispositivos de inhalación adolece de determinados problemas diferentes, particularmente con respecto a la dosificación exacta.

Un tipo de dispositivo es el inhalador de dosis fija ("MDI"). Los MDI utilizan gas o propelente presurizado para administrar una pulverización del compuesto o fármaco en la boca del paciente durante la inhalación. El MDI comprende un fármaco empaquetado con un propelente en un recipiente de aerosol presurizado que presenta una válvula que libera una dosis medida volumétricamente de aerosol al accionarla. Estos dispositivos son pequeños y portátiles, pero administran una dosis que puede variar no deseablemente respecto a cantidad, velocidad de administración, y distribución de tamaño de gota, debido a que varía la presión de vapor del propelente.

Un segundo tipo de dispositivo es el inhalador de polvos secos ("DPI"). Los DPI utilizan una ráfaga de aire inspirado para arrastrar una dosis de polvos en el tracto bronquial. Debido a que la fuerza de inspiración varía individualmente, la dosis administrada varía individualmente.

Un tercer tipo de dispositivo es el nebulizador. Los nebulizadores generan un aerosol atomizando un líquido a partir de gas comprimido; administrar una nube de aerosol que contiene un compuesto farmacéutico. Con un nebulizador, tal como en el dispositivo MDI, la cantidad de la dosis puede regularse con una válvula que administra una dosis fija. Puede activarse un accionador mecánico de válvula mediante la inspiración del paciente. La dosis proporcionada por estos dispositivos varía, sin embargo, con la presión de vapor del aerosol remanente en el recipiente y con la duración del accionamiento de la válvula.

En general, la precisión pobre de los dispositivos anteriormente indicados limita su utilización a compuestos farmacéuticos con amplia tolerancia a las dosis.

Con el fin de resolver estos problemas, se ha desarrollado un nuevo tipo de inhalador que utiliza tecnología de accionador resistivo. El dispositivo ha sido descrito en la patente US nº 5.894.841. Este dispositivo de inhalación puede expulsar una cantidad exacta de una sustancia activa, tal como un compuesto o una formulación farmacéutica, por el camino que sigue el aire en un inhalador, siendo arrastrado en el flujo de aire inhalado por el usuario. El hecho de que dicho accionador sea electrónico permite realizar un control con un microcontrolador o con un microprocesador. Esto permite que los inhaladores lleven a cabo muchas funciones avanzadas que potencian mucho su rendimiento.

Por lo tanto, existe una necesidad de dispositivos y/o de procedimientos fiables y formulaciones que administren eficazmente, y consistentemente, dosis precisas de un compuesto farmacéutico a un paciente por la vía pulmonar.

Sumario de la invención

Una forma de realización de la presente invención comprende una composición farmacéutica líquida que comprende un agente terapéutico, un agente controlador de la tensión superficial, y un componente que comprende un humectante y un agente controlador de la viscosidad.

Otra forma de realización de la presente invención comprende un dispositivo para la administración pulmonar de una proteína terapéutica a un paciente, comprendiendo el dispositivo un sistema electrónico controlado por ordenador productor de aerosol conectado fluidamente a un depósito que contiene una composición farmacéutica líquida que comprende una proteína terapéutica, un agente controlador de la tensión superficial y un humectante.

Las formas de realización de la presente invención descritas en la presente memoria utilizan las proteínas insulina, hormona folículo-estimulante (FSH), y hormona del crecimiento humana (hGH) como agentes terapéuticos. Entre otras proteínas hormonas de crecimiento adecuadas se incluyen el factor humano estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF), el factor estimulante de las colonias de macrófagos-granulocitos (GM-CSF), el factor estimulante de las colonias de macrófagos (M-CSF), el factor estimulante de colonias (CSF) y la hormona luteinizante (LH).

Otras proteínas terapéuticas adecuadas utilizadas de acuerdo con las formas de realización de la presente invención comprenden el factor de crecimiento hematopoyético, las interleuquinas, los interferones, las proteínas de adhesión celular, las proteínas angiogénicas, las proteínas de coagulación sanguínea, las proteínas trombolíticas, las proteínas morfogénicas óseas, el glucagón y las proteínas similares al glucagón, las hormonas, los receptores, los anticuerpos y los enzimas.

Una forma de realización de la presente invención mejora el rendimiento del dispositivo térmico de eyección de gotas mediante la optimización de: (1) la incrustación y el encostramiento, (2) el flujo de líquido, el tamaño de las gotas y la formación de las mismas, y (3) el mantenimiento de las concentraciones de proteína terapéuticamente relevantes y el mantenimiento de la integridad de las proteínas antes, durante y después de la aerosolización de la formulación.

Ventajosamente, una forma de realización de la presente invención proporciona un tamaño y composición uniformes de las gotas utilizadas en un dispositivo de eyección de gotas.

Se describen en detalle en la presente memoria, con referencia a los dibujos adjuntos, características y ventajas adicionales de la invención, así como el funcionamiento de diversas formas de realización de la invención.

Breve descripción de los dibujos

A continuación, la presente invención se describe utilizando formas de realización particulares de la misma, haciendo referencia a los dibujos, en los que:

la figura 1 es una comparación de un bioensayo de formulación de hormona de crecimiento humana antes y después de la aerosolización de acuerdo con una forma de realización de la presente invención, y

la figura 2 es un análisis de HPLC de fase reversa de la insulina (gráfico superior), tras la aerosolización inicial (gráfico intermedio) y tras la aerosolización repetida (gráfico inferior), de acuerdo con una forma de realización de la presente invención.

Descripción detallada de una forma de realización ilustrativa

Por conveniencia en la descripción siguiente, se han adoptado las explicaciones siguientes de los términos. Sin embargo, estas explicaciones se proporcionan únicamente a título de ejemplo. No pretenden limitar los términos tal como se describen o según se hace referencia a ellos a lo largo de la memoria. Por el contrario, estas explicaciones pretenden incluir cualquier aspecto y/o ejemplo adicional de los términos según se describen y se reivindican en la presente invención.

La expresión "compuesto farmacéutico" o "agente terapéutico" debe interpretarse como referida a cualquier molécula o mezcla de moléculas que proporciona un efecto terapéutico, profiláctico o diagnóstico.

Los términos "péptido" y "proteína" son intercambiables, y tal como se describen en la presente memoria se refieren a oligopéptidos, proteínas y proteínas recombinantes y conjugados de las mismas, especialmente aquéllas identificadas presentando potencial terapéutico o diagnóstico. Las proteínas y péptidos de origen no natural conjugadas a compuestos terapéuticos no proteicos también se encuentran dentro del alcance de estos términos.

De acuerdo con una forma de realización de la presente invención, un dispositivo térmico de eyección de gotas comprende un recipiente dispensador de sustancia conectado fluidamente a una serie de cámaras de líquido, cada una de las cuales presenta una resistencia, encontrándose situada cada resistencia detrás de una boquilla. Cada boquilla expulsa una o más gotas de líquido desde la cámara si o cuando la resistencia correspondiente se energiza con un pulso eléctrico. En una fracción de segundo, el líquido en contacto con la resistencia se vaporiza y forma una burbuja. La burbuja de vapor crece rápidamente y proporciona impulso a líquido situado encima de la burbuja, resultando expulsado parte de este líquido en forma de gota desde la boquilla contigua. El volumen de líquido expulsado es automáticamente sustituido en la cámara de líquido desde un recipiente mediante acción capilar o al actuar la presión atmosférica sobre una bolsa flexible, o mediante un pistón o similar. Un dispositivo piezoeléctrico genera una gota por medio de una onda de presión en el líquido, producida mediante la aplicación de un pulso de voltaje en un canal piezoeléctrico cerámico que en el presente dispositivo actúa como el medio de eyección. Respecto al dispositivo térmico, la gota se expulsa a través de una boquilla. El líquido se expulsa en forma de una o más gotas cuya velocidad depende de la energía contenida en el pulso aplicado.

Los procedimientos modernos de impresión, tales como los dispositivos de impresión por chorro de tinta, también pueden utilizar la energía calorífica de una resistencia para vaporizar una capa delgada de tinta en el fondo de un pozo, formando una burbuja en fase vapor en expansión situada cerca del inyector. La burbuja de vapor, en ocasiones denominada impulsor, fuerza la tinta a través de una boquilla y hacia afuera hacia el papel. Los cartuchos de chorro de tinta térmica se encuentran configurados para disparar gotas a frecuencias superiores a 10 kilohercios, y la configuración de la resistencia, recipiente de tinta y boquilla pueden replicarse muchos cientos de veces en patrones estrechamente espaciados e intrincados, proporcionando una mayor eficiencia de impresión.

Los dispositivos de eyección de gotas y los dispositivos de impresión por chorro de tinta difieren de varias maneras. Por ejemplo, las series de boquillas en los dispositivos de impresión se construyen para depositar gotas sobre un papel plano, mientras que los dispositivos de inhalación se construyen para depositar gotas que contienen una fórmula profundamente dentro de por lo menos un pulmón del paciente. En general, los dispositivos de eyección de gotas para la utilización en un dispositivo de inhalación pueden presentar un número menor y/o mayor de boquillas, resistencias y cámaras de líquido que aquéllas utilizadas para la impresión. Además, no hay necesidad de que las boquillas se dispongan en una matriz rectangular con ejes paralelos de boquillas, como ocurre con frecuencia en las impresoras de chorro de tinta para impresión. Las boquillas de eyección de gotas pueden, por ejemplo, disponerse en un círculo y/o pueden dirigirse en un ángulo convergente o divergente a los ejes de otras boquillas.

En algunos casos resulta deseable expulsar gotas mucho menores de lo que resulta útil para los chorros de tinta de impresión; la construcción de las boquillas, resistencias y cámaras, por lo tanto, puede diferir en tamaño y construcción respecto a aquéllas utilizadas en la impresión por chorro de tinta, con el fin de producir las gotas de menor tamaño requeridas. Además, las boquillas de eyección de gotas pueden presentar un diámetro diferente, de manera que el tamaño de partícula del agente activo pulverizado desde el dispositivo pueda controlarse con un programa mediante la selección de qué boquillas se utilizan para la eyección de gotas; el tamaño de partícula puede variarse de un intervalo de tiempo a otro.

Los aerosoles son partículas suspendidas de sólidos o gotas de líquido en un medio gaseoso, tal como aire aspirado a través del dispositivo por el usuario. La provisión de medicamentos de acuerdo con una forma de realización de la presente invención en forma de solución aerosolizada expulsada por un inyector de tinta crea una pluma de pequeñas gotas que pueden inhalarse; las gotas inhaladas seguidamente se depositan en los alvéolos de los pulmones. Por lo tanto, resulta útil que la composición de gotas se conserve igual a la composición de la solución en el depósito. Esto evita que los componentes de la formulación, por ejemplo un solvente, se separen desigualmente en el dispositivo entre utilizaciones. Esta separación podría conducir, por ejemplo, a una concentración sustancial del soluto (y finalmente a la precipitación e incrustación) o, alternativamente, a un agotamiento de uno o más medicamentos entre el material expulsado y el material remanente en el dispositivo. Esta separación no deseable podría afectar a la dosis al proporcionar una dosis real alterada respecto a la dosis deseada.

Otro factor que afecta a las dosis es el tamaño de las gotas. El tamaño de las gotas resulta afectado, a su vez, por la composición del medicamento aerosolizado y por cómo se comportan estos componentes bajo las condiciones de eyección de las burbujas en el inyector de tinta. Las composiciones de estas formulaciones son el tema de la presente exposición.

Los dispositivos de eyección de gotas someten los materiales a determinadas fuerzas físicas, por ejemplo a calor, a fuerzas de cizalla y a tensión superficial. Estas fuerzas pueden afectar a los componentes más sensibles de la formulación, por ejemplo causando que los componentes alteren el procedimiento de dosificación preciso y controlado. Las proteínas son lábiles, deformándose y desnaturalizándose a temperaturas elevadas. El calor producido por la resistencia en cierto grado se transfiere al líquido y a las gotas eyectadas. El calentamiento localizado que no se disipa efectivamente puede afectar negativamente a componentes sensibles de cualquier formulación. De esta manera, resulta útil tanto minimizar como explicar estos efectos, tal como se realiza en una forma de realización de la presente invención.

Tal como se utiliza en una forma de realización de la presente invención, los agentes de tensión superficial y de viscosidad facilitan el flujo de líquido a través de los canales del dispositivo. La tensión superficial y la viscosidad afectan a la formación fiable de gotas de tamaño correcto ayudando al líquido eyectado a entrar en coalescencia, formando gotas de tamaño uniforme tras la liberación desde la boquilla. El tamaño correcto de gota afecta a los niveles de dosis correctos y controlados, especialmente en los inhaladores que administran un número predeterminado de gotas.

Las moléculas en la superficie de un líquido se ven sometidas a fuertes fuerzas atractivas de las moléculas interiores. Una fuerza resultante, cuya dirección se encuentra en un plano tangente a la superficie en cualquier punto particular, actúa minimizando la superficie del líquido. La magnitud de esta fuerza se denomina tensión superficial y presenta las unidades de fuerza por unidad de longitud (la tensión superficial se expresa en dinas por centímetro). En una realización de la presente invención se utiliza una tensión superficial comprendida en el intervalo de entre 8 dinas/cm y 75 dinas/cm. Alternativamente, la tensión superficial se encuentra comprendida entre 10 dinas/cm y 50 dinas/cm. Alternativamente también, se encuentra comprendida entre 25 dinas/cm y 50 dinas/cm. Alternativamente también, se encuentra comprendida entre 25 dinas/cm y 35 dinas/cm. Alternativamente también, la tensión superficial de la formulación puede ajustarse a cualquier valor según resulte necesario.

La tensión superficial es un factor que afecta al tamaño de gota y puede controlarse mediante la introducción de agentes controladores de la tensión superficial, tales como surfactantes. Los surfactantes que se encuentran cargados o los agentes no iónicos se utilizan en una forma de realización de la presente invención. La cantidad de surfactante utilizada en una formulación particular depende de la naturaleza del surfactante, y en particular, del peso molecular de dicho agente. Las composiciones líquidas en la que el agente controlador de la tensión superficial comprende entre 0,01% y 3% p/v de composición se utilizan de acuerdo con una forma de realización de la presente invención. Alternativamente, el agente controlador de la tensión superficial comprende entre 0,05% y 0,15% p/v de composición. Alternativamente, el agente controlador de tensión superficial puede ajustarse a cualquier % p/v de la composición, según resulte necesario.

La viscosidad es una forma de fricción interna y es una medida de la resistencia de un líquido a cambiar de forma. Los efectos de la viscosidad entran en juego si la formulación líquida en la presente invención modifica su forma a medida que se desplaza, por ejemplo cuando la formulación se fuerza a través de una boquilla. Estos efectos de la viscosidad pueden controlarse con agentes tales como polietilenglicoles, alcoholes y similares. La viscosidad depende de la temperatura y puede expresarse en unidades de centipoise (cp). Las formulaciones con viscosidades comprendidas en el intervalo de entre 1 cp y 10 cp a 25ºC se utilizan en una forma de realización de la presente invención. Alternativamente, puede ajustarse la cantidad de agente controlador de la viscosidad, según resulte necesario.

La viscosidad cinemática es una expresión alternativa de la viscosidad, definida como la viscosidad de un líquido dividido por su densidad. Las formulaciones líquidas de la presente invención presentan densidades comprendidas entre 0,7 g/ml y 2,2 g/ml. Alternativamente, las densidades se encuentran comprendidas entre 0,5 g/ml y 3,0 g/ml. Alternativamente también, pueden modificarse las densidades según resulte necesario.

De acuerdo con una forma de realización de la presente invención, resulta útil garantizar que la composición del aerosol que sale del dispositivo sea igual en todos los aspectos discernibles a la formulación rellenada en el dispositivo. Por ejemplo, resulta útil garantizar que los cambios de concentración de componente y/o de bioactividad se produzcan de manera controlada.

El pozo desde el que se eyecta el aerosol es pequeño, de esta manera el volumen total de formulación también es pequeño. La acción de vaporizar el controlador a lo largo del tiempo puede acumular residuos sobre la superficie de la resistencia, un efecto conocido como incrustación. La incrustación también tiende a obstruir el inyector, causando que los inyectores en ocasiones fallen o que ocasionalmente den lugar a una eyección errática de partículas desprendidas de la superficie de la resistencia hacia el aerosol. La adición de humectantes (agentes hidrofílicos) contrarresta la incrustación.

Los humectantes, tales como el polietilenglicol (PEG) y la ciclodextrina, se utilizan en una forma de realización de la presente invención. En otra forma de realización, el humectante también comprende un agente controlador de la viscosidad, debido a que las formulaciones que utilizan PEGs de peso molecular más elevado son más viscosas. Pueden utilizarse pesos moleculares de PEG comprendidos entre 600 y 8.000 daltons. Alternativamente, se utilizan como humectantes otros PEGs u otras moléculas relacionadas disponibles comercialmente.

Los aditivos ventajosos mayoritariamente son inertes hacia los componentes farmacéuticos, por ejemplo interaccionan únicamente de manera no específica con proteínas sin formar enlaces covalentes que podrían modificar la estructura terciaria de la proteína. Por otra parte, la estabilidad de la estructura terciaria de una proteína es conocido que se correlaciona con el número de enlaces de hidrógeno y las interacciones iónicas entre grupos cargados. Por este motivo, la adición de humectantes, tales como sales, puede, por lo tanto, conducir a una reducción de la estabilidad de la proteína. Los humectantes que son no iónicos pueden presentar diferentes efectos que los iónicos. Mientras que la adición de solventes orgánicos previsiblemente puede estimulas la formación de enlaces de hidrógeno y por lo tanto estabilizar la estructura terciaria de las proteínas, estos solventes pueden conducir a la insolubilización de las proteínas, no alcanzando de esta manera el objetivo de una administración uniforme de la formulación.

De acuerdo con lo anteriormente expuesto, el desarrollo de formulaciones adecuadas para la administración de fármacos proteicos o para la dosificación de fármacos mediante la eyección térmica de gotas se beneficia de una forma de realización de la presente invención que resuelve uno o más de los problemas siguientes: (1) incrustación y encostramiento, (2) flujo de líquido y formación de gotas, y (3) protección de las proteínas, tal como se ha descrito anteriormente. Además, la forma de realización proporciona formulaciones que son compatibles con proteínas o agentes farmacéuticos particulares.

Por lo tanto, una forma de realización de la presente invención comprende una composición farmacéutica líquida que comprende un agente terapéutico, un agente controlador de la tensión superficial, y un componente que comprende un humectante y un agente controlador de la viscosidad.

Ejemplos

En los ejemplos siguientes se ejemplifican formas de realización de la presente invención. Estos ejemplos se proporcionan únicamente a título ilustrativo y no pretenden ser limitativos del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

La tensión superficial de la solución se estimó utilizando un tensiómetro de medición de esfuerzos referenciado frente a agua pura. Se utilizaron surfactantes disponibles comercialmente, tales como TWEEN® 20 (ICI Americas Inc.) (monolaurato de polioxietilén (20) sorbitán), TWEEN® 80 (monooleato de polioxietilén (20) sorbitán), cetrimida (bromuro de alquiltrimetilamonio) y BRIJ® 35 (ICI Americas Inc.) (polioxietilén(23) lauril éter). También son surfactantes candidatos otros surfactantes relacionados con
aquellos sometidos a ensayo.

Las proteínas se sometieron a ensayo en bioensayos de células transgénicas con receptores introducidos en las células específicos para la proteína de ensayo. Estos bioensayos resultaron apropiados para indicar la efectividad funcional de la proteína. Se llevaron a cabo ensayos moleculares para indicar la estructura primaria o terciaria de la molécula. Entre los ensayos utilizados se incluye la cromatografía líquida de alto rendimiento de exclusión por tamaños, la cromatografía líquida de alto rendimiento en fase reversa, la espectrometría de masas, el enfoque isoeléctrico y el inmunoensayo.

Se desarrollaron formulaciones que no mostrasen incrustación, y la bioactividad y la estructura molecular de la proteína no se vio afectada por el procedimiento de aerosolización de la formulación y de recuperación del aerosol condensado. Cada proteína se formuló a una concentración que se calculó que era de significación clínica, de manera que la pluma de aerosol contenía la cantidad requerida de compuesto terapéutico. Se añadió humectante a la formulación de proteína, que se rellenó en un cartucho de inyección de tinta y se eyectó desde el cartucho.

Se seleccionaron concentraciones de humectante y de surfactante con las que la dosis eyectada del dispositivo no disminuyese con la repetición de las eyecciones, y con las que la nube de aerosol eyectado fuese consistente.

Se inspeccionaron las superficies y boquillas mediante microscopía electrónica de barrido para establecer que las superficies se encontraban limpias, y posteriormente para establecer la efectividad del humectante y del surfactante. A concentraciones adecuadas de humectante y de surfactante, el aerosol del dispositivo se recogió, se analizó y se comparó con la solución antes de la aerosolización.

Durante el ensayo, resultó útil garantizar que la composición del aerosol que salía del dispositivo era igual en todos los aspectos discernibles a la formulación utilizada para rellenar el dispositivo. Por ejemplo, resultó útil garantizar que los cambios de concentración de componentes y/o de bioactividad se producía de manera controlada.

Ejemplo 1

Se formuló hormona de crecimiento humana (hGH) a una concentración de 2 mg/ml con PEG 8000 al 6% p/p y TWEEN® 20 al 0,1% p/v. La formulación no se encontraba tamponada y no se añadieron sales adicionales a la formulación. Esta formulación se aerosolizó utilizando un inyector térmico de tinta y el aerosol se condensó y se recuperó para su análisis mediante bioensayo y HPLC. El aerosol de formulación presentaba un tamaño medio de gota de 8 \mum según medición con un láser Malvern. En la figura 1 se muestra un ejemplo del resultado del bioensayo para el aerosol recuperado según una forma de realización de la presente invención. Estos análisis indican que no se produjo diferencia medible entre las dos soluciones, estableciendo que la proteína (y de esta manera la formulación) no se había visto materialmente afectada durante o después de la dosificación.

Se formuló insulina a una concentración de 10 mg/ml con PEG 8000 al 6% p/v y TWEEN® 80 al 0,1% p/v y se aerosolizó utilizando un inyector térmico de tinta. Se recuperó el aerosol y se comparó con la formulación inicial mediante un bioensayo celular y HPLC de fase reversa. La figura 2 es un gráfico representativo de HPLC de la insulina antes de la aerosolización (gráfico superior), recuperado tras la aerosolización (gráfico intermedio), y tras la aerosolización repetida (gráfico inferior), según una forma de realización de la presente invención. Se observaron tiempos de retención y formas de pico idénticos para las tres soluciones, indicando que no existían diferencias medibles entre las soluciones, estableciendo la integridad de la proteína (y de esta manera, de la formulación) durante y después de la dosificación.

Ejemplo 2

Se llevaron a cabo ensayos similares con hormona folículo-estimulante (FSH) formulada a una concentración de 150 ng/ml. Los ensayos de espectrometría de masas, de HPLC, de enfoque isoeléctrico y de inmunoensayo llevados a cabo sobre el aerosol recuperado y sobre la formulación inicial indicaron que no existía ninguna diferencia entre las soluciones durante o después de la dosificación.

Ejemplo 3

Se formularon y se aerosolizaron mediante procedimientos similares a los utilizados para las formulaciones de proteína, otros agentes terapéuticos no proteicos, nicotina, cromolín sódico y neodocromil. Se formuló nicotina a concentraciones de hasta el 50% p/v en agua con TWEEN® 20 al 0,1% p/v y se aerosolizó utilizando este procedimiento. Según estos ensayos no existía ninguna diferencia medible entre la solución durante o después de la dosificación.

Pueden utilizarse otros excipientes y solutos con esta tecnología. Entre estos excipientes se incluyen alcoholes, hidrocarburos y fluorocarburos, que también pueden potenciar o controlar ventajosamente la viscosidad de la formulación y también la solubilidad del fármaco. Además, se ha descubierto que no resulta necesario que el fármaco se encuentre en solución, también puede encontrarse presente en forma de emulsión o de suspensión.

Claims (24)

1. Composición farmacéutica líquida adecuada para la aerosolización con un dispositivo de eyección térmica de gota, de manera que se administra mediante inhalación, comprendiendo dicha composición un agente terapéutico, un agente controlador de la tensión superficial, y un componente que comprende un humectante y un agente controlador de la viscosidad, y en la que la composición presenta una tensión superficial comprendida entre 8 dinas/cm y 75 dinas/cm.

2. Composición líquida según la reivindicación 1, que es una solución acuosa.

3. Composición líquida según la reivindicación 1, en la que el agente terapéutico es una proteína seleccionada de entre el grupo que consiste en una hormona, un receptor, un anticuerpo y un enzima.

4. Composición líquida según la reivindicación 1, en la que el agente terapéutico es una proteína seleccionada de entre el grupo que consiste en un factor de crecimiento hematopoyético, una interleuquina, un interferón, una hormona de crecimiento, una proteína de adhesión celular, una proteína angiogénica, una proteína de coagulación, una proteína trombolítica, una proteína morfogénica ósea.

5. Composición líquida según la reivindicación 1, en la que el agente terapéutico es un factor de crecimiento hematopoyético seleccionado de entre el grupo que consiste en EPO, G-CSF, GM-CSF, M-CSF y SCF.

6. Composición líquida según la reivindicación 1, en la que el agente terapéutico es una hormona seleccionada de entre el grupo que consiste en insulina, glucagón, hormona de crecimiento, FSH y LH.

7. Composición líquida según la reivindicación 1, en la que el agente terapéutico es un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo conjugado con un compuesto terapéutico.

8. Composición líquida según la reivindicación 1, en la que el agente terapéutico es una proteína recombinante.

9. Composición líquida según la reivindicación 1, en la que el agente terapéutico es una proteína de origen no natural.

10. Composición líquida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el agente controlador de la tensión superficial es un surfactante.

11. Composición líquida según la reivindicación 10, en la que el surfactante se selecciona de entre el grupo que consiste en un agente aniónico, un agente no iónico, un agente zwiteriónico y agentes catiónicos.

12. Composición líquida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el agente controlador de la tensión superficial comprende entre 0,01% y 3% p/v de composición.

13. Composición líquida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el agente controlador de la viscosidad es un polímero.

14. Composición líquida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el agente controlador de la viscosidad es un polietilenglicol.

15. Composición líquida según la reivindicación 14, en la que el polietilenglicol presenta un peso molecular comprendido entre 1 y 20 kilodaltons.

16. Composición líquida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el agente controlador de viscosidad proporciona una solución que presenta una viscosidad comprendida entre 2 cp y 10 cp.

17. Composición líquida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el componente que comprende el agente controlador de la viscosidad y el humectante es un PEG.

18. Composición líquida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que presenta una densidad comprendida entre 0,7 g/ml y 2,2 g/ml.

19. Depósito de líquido que comprende un depósito que contiene una composición líquida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

20. Utilización de un dispositivo de eyección térmica de gotas para producir un aerosol a partir de una composición líquida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18.

21. Dispositivo para la administración pulmonar de una proteína terapéutica a un paciente, comprendiendo el dispositivo un sistema electrónico controlado por ordenador generador de aerosol conectado fluidamente a un depósito que contiene una composición farmacéutica líquida que comprende una proteína terapéutica, un agente controlador de la tensión superficial y un humectante, y en el que la composición presenta una tensión superficial comprendida entre 8 dinas/cm y 75 dinas/cm.

22. Dispositivo según la reivindicación 21, en el que el humectante comprende un agente controlador de la viscosidad.

23. Procedimiento para producir un dispositivo para la administración pulmonar de una proteína terapéutica a un paciente, comprendiendo el procedimiento conectar fluidamente un sistema electrónico controlado por ordenador generador de aerosol a un depósito que contiene una composición farmacéutica líquida que comprende una proteína terapéutica, un agente controlador de la tensión superficial y un humectante, y en el que la composición presenta una tensión superficial comprendida entre 8 dinas/cm y 75 dinas/cm.

24. Procedimiento según la reivindicación 23, en el que el humectante comprende un agente controlador de la viscosidad.