JP2847866B2 - 消化性潰瘍治療剤 - Google Patents

消化性潰瘍治療剤

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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、有効成分としてトコフェリルレチノエート
を含有する潰瘍治療剤に係り、詳細には本発明は有効成
分として含有するトコフェリルレチノエートがその本来
的に有する優れた消化管潰瘍治療効果、特に粘膜下組織
および粘膜に対する強力な組織修復作用を有効に発揮し
得るように配合処方した消化管潰瘍治療剤に関する。
［従来の技術とその問題点］ α−トコフェロールビタミンＡ酸エステルであるトコ
フェリルレチノエートは、皮膚劣化防止作用を有し、ま
た、粘膜下組織および粘膜修復増強作用に基づく消化管
潰瘍治療作用を有する化合物として公知の化合物であ
る。
しかしながら、トコフェリルレチノエートは上述の如
く潰瘍治療作用を有する化合物でありながら、室温下に
おいては半固体状または樹脂状物質として存在する非常
に粘稠性の高い化合物であるため、種々の製剤化検討が
行なわれているにもかかわらず、これまで該化合物の本
来の治療効果を有効に発揮し得る製剤組成物は実現化さ
れていない。
例えばこれまでのトコフェリルレチノエートの製剤化
検討としては、製剤学的に許容される吸着剤（例えば無
水ケイ酸）に吸着させて粉末化するか、あるいはスプレ
ードライ法にて粉末化したのち、錠剤あるいは硬カルセ
ル剤とするか、または適当な油と混合溶解したのち軟カ
プセル充填するソフトカプセル剤が提案されている。し
かしながらこれら製剤にあっては、該製剤を経口投与し
た場合に有効成分であるトコフェリルレチノエートの消
化管部位への付着性がそれ程良くなく、したがってトコ
フェリルレチノエートが本来的に所有する粘膜修復促進
作用が有効に発揮されないといった問題点が生じてい
た。
［問題点を解決するための手段］ 本発明は上述の問題点を解決したトコフェリルレチノ
エートを有効成分とする消化性潰瘍治療剤に係り、より
詳細には、本発明は有効成分であるトコフェリルレチノ
エートが本来的に有する優れた潰瘍治療剤に関する。
すなわち本発明は製剤全重量を基準として； （ａ）直径が約３ミクロン以下の軽質無水ケイ酸に吸着
させたトコフェリルレチノエートの粉末状組成物;0.05
ないし60重量％ （ｂ）低置換ヒドロキシプロピルセルロース;5ないし20
重量％、および （ｃ）分子量が約30,000ないし40,000であるポリビニル
ピロリドン;2ないし15重量％ を少なくとも配合することを特徴とする消化性潰瘍治療
剤を提供するものである。
上記構成成分（ａ）の配合量は全量に対して約30ない
し60重量％であることが好ましく、特にトコフェリルレ
チノエートの製剤全重量に対する配合量が0.05ないし6
0.0重量％であることが好ましい。またトコフェリルレ
チノエートの酸化を防ぐために抗酸化剤を構成成分
（ａ）に配合することが好ましい。
さらに後記する如く、経口投与製剤に適した他の賦形
剤、崩壊剤を配合した本発明の消化性潰瘍治療剤とし
て、製剤全重量を基準として； （ａ）直径約３ミクロン以下の軽質無水ケイ酸;5ないし
40重量％、より好ましくは25ないし35重量％、トコフェ
リルレチノエート;5ないし40重量％、より好ましくは15
ないし30重量％、トコフェロール;0.05ないし0.4重量
％、より好ましくは0.15ないし0.3重量％、からなる粉
末状組成物、 （ｂ）低置換ヒドロキシプロピルセルロース;8ないし15
重量％、より好ましくは10ないし13重量％、 （ｃ）分子量約30,000ないし40,000のポリビニルピロリ
ドン;3ないし９重量％より好ましくは３ないし５重量％ （ｄ）トウモロコシデンプン;5ないし60重量％、より好
ましくは10ないし14重量％ （ｅ）ステアリン酸マグネシウム;1ないし４重量％、よ
り好ましくは２ないし４重量％ よりなることを特徴とする消化性潰瘍治療剤が提供され
る。
上記本発明の特異的配合処方とすることにより、前記
問題点を解決し、トコフェリルレチノエートの分散性、
付着性を良好ならしめることを見出し本発明を完成し
た。
本発明を以下に更に詳しく述べる。
［作用］ 本発明の有効成分であるトコフェリルレチノエートは
潰瘍病変部位に直接作用し、極めて強力な肉芽および粘
膜形成促進作用を発現する。すなわちトコフェリルレチ
ノエートは組織修復の担い手である線維芽細胞を増殖
し、更に線維芽細胞からのコラーゲンやグリオサミノグ
リカン等の結合組織基質である酸性ムコ多糖類を産生促
進し、加えて粘膜下層微小循環における血管新生促進を
行い、その結果として損傷粘膜下組織および粘膜をバラ
ンスよく修復し、潰瘍治療硬化を発揮するものである。
したがって、トコフェリルレチノエートの上記作用を
充分に発現させるためにはトコフェリルレチノエートを
含有する製剤が潰瘍面全体に付着する必要がある。とこ
ろが従来から行われている、例えば無水ケイ酸等の吸着
剤を用いる粉末製剤化によってトコフェリルレチノエー
トの経口投与用製剤を調整したとしても、該製剤では上
記トコフェリルレチノエート自体が有する優れた潰瘍治
療効果が十分に発揮されないことが判明した。
すなわち、得られた粉末化製剤は消化管内で細かく分
散する以前に粉末同士がトコフェリルレチノエートが有
する物性によって凝集してしまい、潰瘍面に対して十分
に奏功し得るものではなかった。
そこで今回本発明者らは、分散性に優れ、さらに主成
分であるトコフェリルレチノエートが消化管壁、とりわ
け潰瘍面に長時間滞留することによりその優れた潰瘍治
療効果を発揮し得る製剤を見出すべく鋭意検討を重ね
た。
その結果、有効成分である半固体ないし超粘稠性のト
コフェリルレチノエートを吸着剤として軽質無水ケイ酸
に吸着させた粉末状物に、低置換ヒドロキシプロピルセ
ルロースおよび分子量約30,000ないし40,000のポリビニ
ルピロリドンを必須成分とした製剤が上記目的を果たす
ことを見出したのである。
現在市販されている消化管潰瘍治療剤としては、攻撃
因子を阻害もしくは緩和するものと、防御因子を増強さ
せるタイプの２種類の薬剤が存在する。H2レセプター拮
抗薬、プロトンポンプ阻害剤、ムスカリンレセプター拮
抗薬等の攻撃因子抑制潰瘍剤は、胃酸、ペプシン等の潰
瘍発生原因物質の分泌を抑制することにより、生体が、
本来的に有している組織修復力により、潰瘍面の自然治
癒を促すものであり、いわば間接療法の範畴に属する薬
剤である。したがって、これら薬剤の投与による潰瘍治
療にあっては、粘膜組織形成の不十分さが多々見られる
ことはもちろんのこと、薬剤投与中止後のリバウンド現
象としての潰瘍の再発、悪化が高率に認められ、これら
の点は攻撃因子抑制型潰瘍剤の１つのリスクファクター
として現在大きな問題となっている部分である。
一方、防御因子を増強する薬剤としては粘液の分泌を
促し、潰瘍面の保護を増強させるもの、もしくは組織修
復を目的とする薬剤もあるが、いずれも作用効果の点で
今一つ満足度に欠けるものである。
これに対して今回本発明者らにより完成されたトコフ
ェリルレチノエートを有効成分とする潰瘍治療剤は、潰
瘍部位の修復能を促進させることにより治癒を図るもの
であり、直接療法的な薬剤といえる。
そして、上記作用を有するトコフェリルレチノエート
を含有する製剤組成物を特に消化管内での優れた分散性
および潰瘍病変部位への付着性を確保したことで一層ト
コフェリルレチノエートの薬効発揮が顕著なものになっ
た。
本発明の消化管潰瘍治療剤は前記した特異的配合処方
に基づく製剤組成物であるが、その基本的考え方は； 有効成分である半固体ないし超粘稠性のトコフェリル
レチノエートを、吸着剤として軽質無水ケイ酸に吸着さ
せた粉末状物に、低置換ヒドロキシプロピルセルロース
およびポリビニルピロリドンを必須成分として配合した
粉末状組成物を含有することを特徴とする。
なお、トコフェリルレチノエートは空気酸化を受け易
いという性質を有しているため、軽質無水ケイ酸に吸着
させる際に、抗酸化剤を共に吸着させて粉末状組成物を
得ることが好ましい。
しかして、本発明の消化性潰瘍治療剤にあっては、か
かる粉末状組成物をそのまま錠剤、散剤、顆粒剤、カプ
セル剤等の製剤上汎用されている製剤形態に調整し、使
用することができるが、さらに必要に応じて賦形剤、滑
沢剤等の添加剤を加えることにより有効な消化管潰瘍治
療剤とすることができる。
本発明の消化管潰瘍治療剤が必須成分として含有する
粉末状組成物においては、有効成分であるトコフェリル
レチノエートを消化管内に細かく、かつ均一に分散させ
るために粉末状物とすることが必要であるが、経口投与
に適した種々の剤形を選択する上では製剤技術上有利で
ある。一方、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよ
びポリビニルピロリドンは、上記粉末状組成物の分散を
促進する働きを有するものであり、これにより速やかに
分散された粉末状組成物は、潰瘍部位に良好に付着し、
トコフェリルレチノエートの薬理活性を十分に発現させ
るものである。
したがって、本発明の消化管潰瘍治療剤は、上記必須
成分のそれぞれが相俟って、トコフェリルレチノエート
が本来有する強力な組織修復作用を十分に発現させ、後
述するような優れた消化管潰瘍治療効果を発揮するもの
であるといえる。
以下に，本発明の消化管潰瘍治療剤についてより詳細
に説明する。
本発明は前述する如く、（ａ）トコフェリルレチノエ
ートおよび軽質無水ケイ酸からなる粉末状組成物；
（ｂ）低置換ヒドロキシプロピルセルロース；および
（ｃ）ポリビニルピロリドンを少なくとも配合する潰瘍
治療剤である。
以下にその各成分について個別的に説明する。
（ａ）粉末状組成物： 本発明の消化管潰瘍治療剤にあっては、超粘稠性の樹
脂状物質であるトコフェリルレチノエートを一旦粉末状
のものとする必要がある。
ところで超粘稠性の薬物をケイ酸等の吸着剤に吸着さ
せ粉末状のもとする技術は公知（例えば、特公昭49−46
899）であり、本発明の有効成分であるトコフェリルレ
チノエートを粉末状物とする場合にあっても同様の技術
方法を用いることができる。しかしながら本発明におい
ては、吸着剤としてはケイ酸類の中でも特に、軽質無水
ケイ酸が用いられる。特に軽質無水ケイ酸が良い理由と
しては、このものの粒子が極めて微細であり、したがっ
て、表面積が大きくトコフェリルレチノエートを良好に
吸着するとともに、その均質性、流動性が高く、消化管
内での分散性が確保し得るという利点を有するからであ
る。軽質無水ケイ酸の中でも特に直径が約３ミクロン以
下、好ましくは平均直径が１ないし２ミクロンのものが
好適である。使用する軽質無水ケイ酸の直径が３ミクロ
ンを超えると、軽質無水ケイ酸へのトコフエリルレチノ
エートの吸着、消化管内での分散性が低下し、本発明の
製剤の消化性潰瘍に対する治療効果が低下する。なお、
軽質無水ケイ酸によって粉末化する場合において、トコ
フェリルレチノエートが比較的容易に酸化され易いた
め、その安定性を高めるために、抗酸化剤を共存させる
ことが好ましい。抗酸化剤としては種々のものが挙げら
れるが、本発明にあってはアスコルビン酸または誘導体
あるいはトコフェロールが特に良い結果を与えることが
判明した。アスコルビン酸の誘導体としては、例えば製
剤技術上許容される塩またはエステルを例示することが
できる。
以上の如きトコフェリルレチノエート、軽質無水ケイ
酸および好ましくは抗酸化剤を配合してなる粉末状組成
物は、例えば以下の方法によって調整することができ
る。
すなわち、トコフェリルレチノエートおよび抗酸化剤
を、通常の製剤技術上許容される有機溶媒、例えばエタ
ノール、アセトン、ｎ−ヘキサン等に溶解し、これに軽
質無水ケイ酸を均一に懸濁させた後、溶媒を留去して、
トコフェリルレチノエートを安定に含有する粉末状物を
得ることができる。この際、溶媒を留去して得られる粉
末状物は必要に応じて、例えば滑沢剤または帯電防止剤
等を加えて、さらに細かく粉砕することにより微粉末状
物として得ることもできる。
本発明の潰瘍治療剤にあっては、有効成分であるトコ
フェリルレチノエートの配合量は目的とする治療効果が
得られるのに十分な量であれば良く、病状に応じ広範囲
に変化させることができる。したがって、トコフェリル
レチノエートの使用量は特に限定されず、またその使用
量に対応する吸着剤としての軽質無水ケイ酸の使用量も
特に限定されない。しかしながら、得られた粉末状物
は、後の工程で低置換ヒドロキシプロピルセルロースお
よびポリビニルピロリドンと均一に混合される必要があ
るため、この粉末状物自体の粘性はあまり大きくないこ
とが好ましい。かかる観点からみれば、トコフェリルレ
チノエートおよび軽質無水ケイ酸の使用量は、最終的に
得られる本発明の治療用組成物の全重量を基準として、
それぞれ独立に、0.5ないし50重量％の範囲であること
が望ましい。また、抗酸化剤を配合する場合は、製剤技
術上安定化剤として通常使用されている適当量を添加す
ればよく、本発明においては、例えばトコフェリルレチ
ノエートの重量に対して0.5ないし20重量％の範囲で使
用することができる。
（ｂ）低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよび （ｃ）ポリビニルピロリドン： 本発明の潰瘍治療剤において、上記（ａ）成分である
粉末状組成物を消化管内において速やかに分散させ、有
効成分であるトコフェリルレチノエートを潰瘍部位へ特
異的に付着させるために、上記粉末状組成物に加えて低
置換ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルピ
ロリドンの両者を配合することが必須である。低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロースとしては、そのヒドロキシ
プロピル基の置換度が乾燥重量の5.0ないし16.0％であ
ることが好ましく、またポリビニルピロリドンとしては
その分子量が約30,000ないし40,000であるものが好適で
ある。両者の使用量は臨界的ではないが、好ましくは本
発明の治療用組成物の全重量を基準として低置換ヒドロ
キシプロピルセルロースは10ないし80重量％、ポリビニ
ルピロリドンは３ないし30重量％の範囲であることが望
ましい。
以上のとおり、本発明の消化管潰瘍治療剤における必
須成分である組成物は、上記した如く、（ａ）成分であ
る粉末状組成物に加え、更に低置換ヒドロキシプロピル
セルロースおよびポリビニルピロリドンを添加し、これ
を均一に混合するとによって得ることができる。
本発明の消化管潰瘍治療剤は、以上の如く構成される
粉末状組成物をそのまま目的とする治療剤として使用す
ることもできる。したがって、より好ましい本発明の消
化管潰瘍治療剤としては； 製剤全重量を基準として： （ａ）トコフェリルレチノエート;0.05ないし60.0重量
％、軽質無水ケイ酸0.05ないし50.0重量％、アスコルビ
ン酸またはその誘導体あるいはトコフェノール；適量 からなる粉末状物、 （ｂ）置換度5.0ないし16.0％の低置換ヒドロキシプロ
ピルセルロース5.0ないし20.0重量％、および （ｃ）分子量約30,000ないし40,000のポリビニルピロリ
ドン2.0ないし15.0重量％ を少なくとも配合してなる潰瘍治療剤である。
前記した如く、本発明の潰瘍治療剤としては、上記の
方法によって得られた組成物をそのまま治療用組成物と
して用いることもできるが、更に必要に応じて該組成物
に製剤技術上一般に用いられる種々の添加剤を配合し、
より目的に合致する潰瘍治療剤とすることもできる。か
かる添加剤としては、例えば製剤上許容される賦形剤、
崩壊剤、結合剤、滑沢剤、保存、安定化剤、着色剤、矯
味剤、矯臭剤、溶解補助剤、懸濁化剤、流動化剤、緩衝
剤、pH調整剤等を例示することができる。
ここで賦形剤としては、通常の製剤技術において用い
られるものであればよく、例えばトウモロコシデンプ
ン、微結晶セルロース、乳糖、白糖、ブドウ糖、ショ
糖、ヒドロキシプロピルスターチ、塩化ナトリウム等が
用いられるが、好ましくはトウモロコシデンプン、微結
晶セルロース、乳糖、ショ糖、ヒドロキシプロピルスタ
ーチから選択される少なくとも、一種以上が選択され、
より好ましくはトウモロコシデンプンが用いられる。そ
の使用量は臨界的でなく、通常用いられる量であればよ
い。また崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセル
ロース・カルシウム、架橋カルボキシメチルセルロー
ス、架橋カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロ
リドン、デンプングリコール酸ナトリウム、部分α化デ
ンプン、その他加工デンプン等を用いることができる。
その使用量は臨界的ではなく、目的とする本発明の消化
管潰瘍治療剤が速やかに崩壊し得るに十分な量で用いる
ことができる。
結合剤としては、例えばアカシア末、アラビアゴム、
ゼラチン、トラガント、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、部分α化デ
ンプン、ポリビニルピロリドン等を挙げることができ、
その添加量は臨界的でなく、目的に応じ適宜選択される
量であればよい。また滑沢剤としては、通常の製剤技術
において使用される、例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、無水ケイ酸、あるいは硬化植物油等、好ま
しくはステアリン酸マグネシウムが用いられる。その使
用量は臨界的でなく、通常用いられる量でよい。更に溶
剤補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、ソ
ルビタンモノオレート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油、ラウリル硫酸ナトリウム等を挙げることができる。
本発明の消化管潰瘍治療剤は必須成分である前述した
組成物に加え上記の各添加剤を適量組合わせ配合したも
のであっても良く、その好ましい一つの態様としては、
組成物に上記添加剤のうち、例えば賦形剤としてトウモ
ロコシデンプンを、滑沢剤としてステアリン酸マグネシ
ウムを配合したものを挙げることができ、より具体的に
はその組成比が例えば製剤全重量を基準として； （ａ）トコフェリルレチノエート;5ないし40重量％、好
ましくは15ないし30重量％、軽質無水ケイ酸;5ないし40
重量％、好ましくは25ないし35重量％、トコフェロー
ル;0.05ないし0.4重量％、好ましくは0.15ないし0.3重
量％、からなる粉末状組成物、 （ｂ）置換度5.0〜ないし16.0の低置換度ヒドロキシプ
ロピルセルロース;8ないし15重量％、好ましくは10ない
し13重量％、 （ｃ）分子量約30,000ないし40,000のポリビニルピロリ
ドン;3ないし９重量％、好ましくは３ないし５重量％、 （ｄ）トウモロコシデンプン;5ないし60重量％、好まし
くは10ないし40重量％、および （ｅ）ステアリン酸マグネシウム;1ないし４重量％、好
ましくは２ないし４重量％ で構成される消化管潰瘍治療剤であることが好ましい。
以上の如く構成される本発明の消化管潰瘍治療剤は、
通常の製剤化技術にしたがって調製することができる
が、例えば上記処方にあっては、以下の方法で調製する
ことができる。
すなわち、前記した（ａ）成分である粉末状物に、低
置換ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリ
ドンおよび賦形剤の一部を加えて均一に混合し、これを
乾式造粒した後粉砕する。あるいは他の方法として、粉
末状物に低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよび賦
形剤の一部を加えて均一に混合し、これにポリビニルピ
ロリドンおよび練合溶媒としてエタノールを加えて湿式
造粒し、乾燥させた後粉砕する。次いで、上記粉砕して
得られた粉末に、残余の賦形剤および滑沢剤を加えて均
一に混合する。
本発明の消化管潰瘍治療剤としての組成物あるいは、
これに添加剤を加えた組成物は、通常の製剤技術によっ
て、経口投与に適した具体的な剤型、例えば散剤、細粒
剤、顆粒剤、カプセル剤または錠剤とすることができ、
更に、錠剤とした場合には、必要に応じて、コーティン
グすることもできる。
以上の如く本発明の潰瘍治療剤は、基本的には上記で
詳細に説明した（ａ）成分である粉末状物に（ｂ）低置
換ヒドロキシプロピルセルロースおよび（ｃ）ポリビニ
ルピロリドンを必須成分として配合し、所望により他の
添加剤を加えてなるものである。そしてかかる特異的配
合処方により構成される本発明の消化管潰瘍治療剤は、
経口投与された場合に消化間内に容易に分散し、含有さ
れるトコフェリルレチノエートを消化管内壁の潰瘍面に
選択的に付着させることにより、トコフェリルレチノエ
ートの強力な組織修復作用がいかんなく発揮され、その
結果優れた抗潰瘍効果が発現される点で特に特異的なも
のであるといえる。
なお、本発明のトコフェリルレチノエートを含有する
消化管潰瘍治療剤を患者に投与するにあたって、その投
与量、投与回数は、その患者の年齢、性別、潰瘍病変部
位の深度または医師の判断等により決定されるものでは
あるが、通常、体重60kgの患者に対してトコフェリルレ
チノエートとして１回量0.05〜60.0重量％、好ましくは
15〜40重量％を配合してなる製剤を１日１回〜３回投与
することが好ましい。
以下に本発明を実施例ならびに生物活性試験により更
に詳細に説明する。
［実施例］ 実施例1:カプセル剤（175mg/Cap） トコフェリルレチノエート 50.0g 軽質無水ケイ酸（Syloid−226 ） 55.0g アスコルビン酸 0.5g 低置換ヒドロキシプロピルセルロース 20.0g トウモロコシデンプン 36.5g ポリビニルピロリドン（PVP・Ｋ−30 ） 7.0g ステアリン酸マグネシウム 6.0g 全 量 175.0g 調製は、以下の方法に従って行った。
トコフェリルレチノエート50.0gをアセトン500mlに溶
解し、これにアスコルビン酸0.5gのエタノール50ml溶液
および軽質無水ケイ酸（Syloid−266 ；富士シリシア
化学株式会社製 商品名；平均直径1.6ミクロン）55.0g
を加えて撹拌した後、溶媒を蒸発させる。得られる残渣
を粉砕して微粉末としてこれに低置換ヒドロキシプロピ
ルセルロース20.0g、トウモロコシデンプン15.0gおよび
ポリビニルピロリドン（PVP・Ｋ−30 ）7.0gを加えて
均一に混合した後、乾式造粒して粉砕する。次に、トウ
モロコシデンプン21.5gおよびステアリン酸マグネシウ
ム6.0gを加え、混合して粉末状組成物を得、これをカプ
セルに175mg充填した。
実施例2:カプセル剤（175mg/Cap） トコフェリルレチノエート 50.0g 軽質無水ケイ酸（Syloid−226 ） 55.0g トコフェロール 0.5g 低置換ヒドロキシプロピルセルロース 20.0g トウモロコシデンプン 36.5g ポリビニルピロリドン（PVP・Ｋ−30 ） 7.0g ステアリン酸マグネシウム 6.0g 全 量 175.0g 調製は実施例１の方法に従い、アスコルビン酸の代わ
りにトコフェロールを用いて行った。
得られた粉末状物をカプセルに175mg充填した。
実施例3:カプセル剤（175mg/Cap） トコフェリルレチノエート 25.0g 軽質無水ケイ酸（Syloid−226 ） 27.5g アスコルビン酸 0.25g 低置換ヒドロキシプロピルセルロース 20.0g トウモロコシデンプン 84.75g 微結晶セルロース（Avicel ） 7.0g ポリビニルピロリドン（PVP・Ｋ−30 ） 7.0g ステアリン酸マグネシウム 3.5g 全 量 175.0g 調製は、以下の方法にしたがって行なった。
トコフェリルレチノエート25.00gをアセトン250mlに
溶解し、これにアスコルビン酸0.25gのエタノール25ml
溶液および軽質無水ケイ酸（Syloid−266 ）27.50gを
加えて撹拌した後、溶媒を蒸発させる。得られる残渣を
粉砕して微粉末とし、これに低置換ヒドロキシプロピル
セルロース20.0g、トウモロコシデンプン15.0g、結晶セ
ルロース（Avicel ）7.00gおよびポリビニルピロリド
ン（PVP・Ｋ−30 ）7.00gを加えて均一に混合した後、
乾式造粒して粉砕する。次に、トウモロコシデンプン6
9.75gおよびステアリン酸マグネシウム3.50gを加え、混
合して粉末状組成物を得、これをカプセルに175mg充填
した。
実施例4:カプセル剤（170mg/Cap） トコフェリルレチノエート 40.0g 軽質無水ケイ酸（Syloid−226 ） 44.0g アスコルビン酸 0.8g 低置換ヒドロキシプロピルセルロース 23.0g トウモロコシデンプン 40.0g 微結晶セルロース（Avicel ） 10.2g ポリビニルピロリドン（PVP・Ｋ−30 ） 7.0g ステアリン酸マグネシウム 5.0g 全 量 170.0g 調製は、実施例３で述べた方法に従って行ない、アス
コルビン酸の代わりにｄ−α−トコフェロールを用いて
行なった。
得られた粉末状物をカプセルに170mg充填した。
実施例5:カプセル剤（65mg/Cap） トコフェリルレチノエート 5.00g 軽質無水ケイ酸（Syloid−226 ） 5.50g アスコルビン酸 0.05g 低置換ヒドロキシプロピルセルロース 8.00g トウモロコシデンプン 30.45g 結晶セルロース（Avicel ） 10.00g ポリビニルピロリドン（PVP・Ｋ−30 ） 5.00g ステアリン酸マグネシウム 1.00g 全 量 65.0g 調製は、基本的に実施例３で述べた方法に従って行な
い、得られた粉末状組成物をカプセルに65mg充填した。
実施例6:カプセル剤（175mg/Cap） 実施例３に記載した組成比の粉末状組成物を以下の方
法にしたがって調製した。
トコフェリルレチノエート25.00gをアセトン250mlに
溶解し、これにアスコルビン酸0.25gのエタノール25ml
溶液および軽質無水ケイ酸（Syloid−226 ）27.50gを
加えて撹拌した後、溶媒を蒸発させる。得られる残渣を
粉砕して微粉末とし、これに低置換ヒドロキシプロピル
セルロース20.0g、トウモロコシデンプン15.0gおよび結
晶セルロース（Avicel ）7.00gを加えて均一に混合す
る。これにポリビニルピロリドン（PVP・Ｋ−30 ）7.0
0gのエタノール50ml溶液を加えて造粒し、乾燥させた後
に粉砕する。次に、トウモロコシデンプン69.75gおよび
ステアリン酸マグネシウム3.50gを加え、混合して粉末
状組成物を得た。これをカプセルに175mg充填した。
実施例7:錠剤（175mg/Tab） 実施例１で調製した粉末状組成物175mgを直径8mmの杵
にて打錠し、錠剤を製した。
実施例8:細粒剤 トコフェリルレチノエート 0.100g 軽質無水ケイ酸（Syloid−226 ） 0.110g アスコルビン酸 0.001g 低置換ヒドロキシプロピルセルロース 12.000g トウモロコシデンプン 63.289g 結晶セルロース（Avicel ） 20.000g ポリビニルピロリドン（PVP・Ｋ−30 ） 4.000g ステアリン酸マグネシウム 0.500g 全 量 100.000g 調製は、基本的に実施例３で述べた方法にしたがって
行ない、得られた粉末状組成物を32メッシュと80メッシ
ュ篩にて篩過して、細粒剤を得た。
実施例9:顆粒剤 トコフェリルレチノエート 2.00g 軽質無水ケイ酸（Syloid−226 ） 2.20g アスコルビン酸 0.02g 低置換ヒドロキシプロピルセルロース 12.00g トウモロコシデンプン 59.08g 結晶セルロース（Avicel ） 20.00g ポリビニルピロリドン（PVP・Ｋ−30 ） 4.00g ステアリン酸マグネシウム 0.70g 全 量 100.00g 調製は、基本的に実施例３で述べた方法にしたがって
行ない、顆粒剤を得た。
［生物活性試験］ 本発明で提供する消化管潰瘍治療剤の優れた抗潰瘍並
びに組織修復作用等の詳細を以下の各試験によって明ら
かにする。
I.組織修復作用 1.組織修復促進効果 ラビット・イヤー・チャンバー（以下RECと略す）法
によって、トコフェリルレチノエートの組織修復効果を
検討した。
方法： トコフェリルレチノエートのエーテル溶液をあらかじ
めREC中央の円形テーブルに滴下乾燥させる。一方、ウ
サギの耳介に直径約5mmの穴をパンチアウトし、この部
分に前記で得たRECを常法にしたがってウサギ耳介に装
着し、損傷部位における組織修復面積の拡大を術後11日
目まで観察した。
トコフェリルレチノエートの投与量は、パンチアウト
した部位当たり100μｇとし、トコフェリルレチノエー
トを与えない群と比較した。なお、実験はウサギ２羽に
て行ない、その組織修復面積を平均値で示した。
結果： 薬物処理群においては術後４日目より、コントロール
群においては術後６日目より組織の修復が認められ、そ
の変化を時間の経過とともに第１図に示した。
第１図の結果からも明らかな如く、トコフェリルレチ
ノエートを与えない対照群と比較して、トコフェリルレ
チノエートを与えた群の組織修復傾向が顕著に認めら
れ、トコフェリルレチノエートには優れた組織修復作用
が存在することが判明した。
2.肉芽腫形成促進効果 コットン・ペレット肉芽腫法によって、トコフェリル
レチノエートの肉芽腫形成促進効果を検討した。
方法： トコフェリルレチノエートのアルコール溶液をコット
ン・ペレットに浸み込ませ、アルコールを蒸発除去した
後、常法にしたがってラット背部皮下に埋め込み、術後
８日目に取り出したコットン・ペレットに付着した肉芽
組織を定量した。
トコフェリルレチノエートの投与量をコットン・ペレ
ット当り0.125mg、0.5mg、2.0mg、8.0mgとし、トコフェ
リルレチノエートを投与しないベヒクル群（アルコール
のみを浸み込ませたのち蒸発乾燥したコットン・ペレッ
トを皮下移植）と比較した。
結果： 上記ベヒクル群において形成した肉芽組織をコントロ
ールとし、被験群における増殖の程度を百分率で示し、
その結果を第２図に示す。
その結果からも判明する如く、トコフェリルレチノエ
ートを与えない対照群に比較して、トコフェリルレチノ
エート投与群での肉芽組織の増殖が、有意に促進される
ことが認められた。
3.線維芽細胞増殖効果 コットン・ペレット肉芽腫法により得られるラット線
維芽細胞を用い、トコフェリルレチノエートの線維芽細
胞増殖効果を細胞内へのチミジンの取り込みと細胞増殖
数から検討した。
方法： ラットを用いてコットン・ペレット肉腫芽法により、
線維芽細胞を得る。上記線維芽細胞をDME培地に４×104
個/dish播き込み、10-10、10-9、10-8モル濃度のトコフ
ェリルレチノエート0.005％アセトン溶液を添加し、５
日間培養を行い、５日目に細胞数の測定を行った。
また別のDME培地に線維芽細胞を２×105個/dish播き
込み、10-10、10-9、10-8モル濃度のトコフェリルレチ
ノエート0.005％アセトン溶液を添加し、４日間培養を
行った。４日目に3Hでラベルしたチミジンを0.5μCi/di
sh添加し、５時間後に細胞を集め液体シンチレーション
カウンターにて放射能を測定した。
なお、対照群としてベヒクル群（0.005％アセトン溶
液のみ添加）、無添加群を設定した。
結果： 結果を第１表に示す。
第１表に示される如く、チミジンの取り込み量、細胞
数共にトコフェリルレチノエート添加群にて明らかな増
加を示し、ベヒクル添加群に対して有意に線維芽細胞の
増殖促進作用を示した。
4.コラーゲン、グリコサミノグリカン産生促進効果 コットン・ペレット肉芽腫法により得られる肉芽組織
を用いてコラーゲン、グリコサミノグリカンの産生促進
効果を検討した。
方法： トコフェリルレチノエートのエタノール溶液をトコフ
ェリルレチノエート換算量2.0mgをコットン・ペレット
に浸み込ませた後、エタノールを蒸発除去し、常法に従
ってラット背部皮下に埋め込んだ。術後４、７、10日目
にコットン・ペレットを摘出し、肉芽組織中に含有され
るコラーゲン量をヒドロキシプロリンを指標としてKivi
rikko、K.I.らの方法により、またグリコサミノグリカ
ン量はウロン酸を指標としてBitter,Tand Muir,H.M.の
方法により定量を行った。
なお、上記と同様の操作をベヒクル群（エタノールの
みを浸み込ませた後、蒸発乾燥したコットン・ペレット
を皮下移植）にて行い、比較検討した。
結果： 結果を第２表に示す。
第２表より明らかな如く、トコフェリルレチノエート
投与群ではいずれの測定日にもベヒクル群に比較して有
意にコラーゲンおよびグリコサミノグリカンの産生が促
進していることが認められた。
5.血管新生促進効果 コットン・ペレット肉芽腫法により得られる肉芽組織
における血管新生促進効果を、鏡検および組織移行性の
ないカルミン色素注入法により検討した。
方法： トコフェリルレチノエートのエタノール溶液を、トコ
フェリルレチノエート換算量2.0mgをコットン・ペレッ
トに浸み込ませた後、エタノールを蒸発除去し、常法に
従ってラット背部皮下に埋め込んだ。
術後７日目にラットに５％ゼラチン加10％カルミン溶
液70ml/kgを尾静脈に投与し、４℃以下の冷室に数時間
放置した後、コットン・ペレットおよび周囲の肉芽組織
を皮膚ごと剥離し、通常のホルマリン固定、パラフィン
包埋を施し、薄切した後H.E.染色を行い、鏡検に供し
た。
更に別の摘出したコットン・ペレットを用いて、カル
ミン色素の定量をKimuraらの方法に準じて行った。
なお、対照群としてベヒクル群（エタノールのみの浸
み込ませた後、蒸発乾燥したコットン・ペレットを皮下
移植）にて上記と同様の操作を行い比較検討した。
結果： 鏡検により、明らかにトコフェリルレチノエート群が
ベヒクル群に比較し、血管新生を促進しているのが観察
された。
特にトコフェリルレチノエート群では侵入血管の60％
以上が深部に認められ、かつ最深部への侵入が認められ
た。
またカルミン色素定量によりトコフェリルレチノエー
ト群がベヒクル群により有意に血管新生が促進されてい
るのがわかった。
その結果を第３表として示す。
以上、試験１ないし５の結果からも明らかな様に、ト
コフェリルレチノエートは、組織修復工程の担い手であ
る線維芽細胞を増殖し、線維芽細胞からの結合組織基質
であるコラーゲンやグリコサミノグリカン等の産生促
進、加えて微小循環における血管新生促進を行うことに
より組織修復作用を示すことがわかる。
このことから、トコフェリルレチノエートが特に損傷
部位に直接、局所的に投与された場合に、効果的に顕著
な組織修復作用を示すことが判明する。
したがって消化管粘膜における潰瘍部位にトコフェリ
ルレチノエートが選択的に作用する特異的配合処方に基
づく本発明の潰瘍治療剤は、その潰瘍部位における組織
修復を有意に増進させ、優れた潰瘍治療効果を発揮する
ものといえる。
II.消化性潰瘍治療効果 ラットの酢酸潰瘍モデルを用い、潰瘍治療効果を検討
した。
各試験におけるラット酢酸潰瘍モデルの作成方法、お
よびその治療効果の判定は以下のとおりである。
1.ラット酢酸潰瘍モデルの作成および方法 ラットの胃潰瘍の作り方は、Takagiらの方法［Japan.
J.Pharmacol.18;9,1968］に準じて行なった。SD系ラッ
トを麻酔下に開腹し、胃の漿膜下に15％酢酸0.05ml注入
した。手術日を０日として、１日から13日まで、毎日２
回、各サンプルを経口投与して、14日目に開腹し、胃内
壁の潰瘍面を観察した。治療効果は、潰瘍面の大きさ
（長径×短径）を潰瘍指数として表示し、併せて薬剤無
投与群（ベヒクルのみ）との比較を改善率として求め
た。
2.潰瘍治療効果（その１） 第１表に示すトコフェリルレチノエートの各用量を1.
0w/v％のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（HCO−60）
に懸濁して使用し、対照としてHCO−60）の1.0w/v％溶
液投与群と比較し、その治療効果を求めた。
その結果を第４表に示した。
3.潰瘍治療効果（その２） 前項の試験の結果から、トコフェリルレチノエートは
その投与量6.25mg/kg/1回において有意に抗潰瘍効果が
認められたことにより、トコフェリルレチノエートの投
与量を6.25mg/kg/1回／とし、第２表に記載のゲファル
ナート（商品名：ゲファニール）、セトラキセート塩酸
塩（商品名：ノイエル）およびシメチジン（商品名：タ
ガメット）との潰瘍治療効果の比較を行なった。
なお、各薬剤の投与量は、第２表に記載のとおりと
し、前項の試験と同様のHCO−60の1.0w/v％懸濁液にて
投与した。
その結果を第５表に示す。
以上の各試験の結果からも明らかな如く、本発明の有
効成分であるトコフェリルレチノエートは、他剤に比較
し、低用量で優れた抗潰瘍効果を示すことが判明する。
したがって、前項Ｉの組織修復作用試験の結果を併せ考
えてみると、トコフェリルレチノエートはその強力な組
織修復作用により、極めて優れた潰瘍治療効果を発揮す
るものであることが理解される。
III.ラット酢酸潰瘍に対するED30値の比較 前記ＩおよびII項に記載の生物活性試験より明らかな
如く、トコフェリルレチノエートは優れた潰瘍治療効果
を有することが判明したので、このトコフェリルレチノ
エートを含有する実際の製剤を用い、ラット酢酸潰瘍に
対するED30値を比較検討した。
1.トコフェリルレチノエート含有製剤処方 本試験で使用した製剤の処方は以下のとおりのもので
ある。
処方No.1 トコフェリルレチノエート 100mg 軽質無水ケイ酸 106mg 高粘性ヒドロキシプロピルセルロース 100mg ステアリン酸マグネシウム 6mg 全 量 312mg 本処方は、本発明の潰瘍治療剤において必須として配
合される（ｂ）成分の低置換ヒドロキシプロピルセルロ
ースに代え、高粘性のヒドロキシプロピルセルロースを
配合したものである。
処方No.2 トコフェリルレチノエート 100mg メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 104mg ステアリン酸マグネシウム 4mg 全 量 208mg 本処方は、本発明の（ａ）成分となる粉末状物で使用
される軽質無水ケイ酸の代りに、同様の吸着剤として製
剤学上汎用されているメタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ムを配合したものである。
処方No.3 トコフェリルレチノエート 50.0mg 軽質無水ケイ酸 55.0mg アスコルビン酸 0.5mg 低置換ヒドロキシプロピルセルロース 20.0mg トウモロコシデンプン 36.5mg ポリビニルピロリドン 7.0mg ステアリン酸マグネシウム 6.0mg 全 量 175.0mg 本処方は前記実施例１に記載の処方に基づく本発明の
潰瘍治療剤の１例に基づくものである。
2.方法： ラットー群20匹使用し、ラット酢酸潰瘍の作成および
試験方法は第II項の試験と同様に行なった。ED30値は、
術後14日目における潰瘍指数を基準とし、無処理コント
ロール群の潰瘍指数に対しその30％を改善するのに必要
な用量値としてmg/kg/1回で示した。
なお、トコフェリルレチノエートの1.0w/v％HCO−60
懸濁液投与群のED30値も同様に求め、この値を１とし、
それに対する各処方のED30値を相対活性値として併せて
計算した。
3.結果： その結果を第６表に示す。
以上の結果から明らかな様に、本発明の潰瘍治療剤
（処方No.3）は、（ａ）成分としてトコフェリルレチノ
エート−軽質無水ケイ酸−アスコルビン酸またはその誘
導体からなる粉末状物に（ｂ）低置換ヒドロキシプロピ
ルセルロースおよび（ｃ）ポリビニルピロリドンを必須
として配合し、所望により他の添加剤を配合したもので
あるが、その特異的な組合せ配合処方により抗潰瘍作用
が顕著に優れるものであることが判明する。
IV.潰瘍治療効果（その３） 前III項の試験結果より本発明の特異的配合処方に基
づく潰瘍治療剤は優れた効果が発現されることが判明し
たが、その効果がトコフェリルレチノエート単独投与群
と比較しより顕著なものであるか否かを検討した。
1.方法 第II項の試験と同様の方法によりラット酢酸潰瘍に対
する効果をみた。
2.投与薬剤： 前記実施例１に記載の処方を用い、薬剤投与量として
トコフェリルレチノエートの１回量がそれぞれ1.56、6.
25および25.0mg/kgとなる用量で１日２回経口投与し
た。
併せてトコフェリルレチノエートの１回量が同様量と
なる1.0w/v％HCO−60懸濁液も経口投与し、比較検討し
た。
なお、対照群として1.0w/v％HCO−60溶液投与群をお
き、その潰瘍指数を基準として改善率を求めた。
3.結果 その結果を第７表に示す。
以上の結果からも明らかな如く、トコフェリルレチノ
エートは単独投与により抗潰瘍効果が認められるもの
の、同様の用量を含有する本発明の特異的治療剤とした
場合にはよりその効果が優れたものとなっていることが
理解される。
この点から判断しても本発明の治療剤は、特に顕著な
効果を発揮するものであり、この効果は特異的配合処方
の結果のものであると結論される。
【図面の簡単な説明】
第１図はI.1.組織修復促進効果の試験結果を示し、第２
図はI.2.肉芽種形成促進効果の試験結果を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭53−15429（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−98113（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−301816（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−213709（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−61417（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−128314（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−142113（ＪＰ，Ａ) 特公 昭49−46899（ＪＰ，Ｂ２) 井口定男編「新製剤開発システム総合 技術−基剤・添加物篇」（昭60−７− 12）Ｒ＆Ｄ プランニング Ｐ．417, 424−440 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/355 A61K 47/04 A61K 47/32 A61K 47/38 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】製剤全重量を基準として、少なくとも、 （ａ） 平均直径が１〜３ミクロンの軽質無水ケイ酸に
    吸着させたトコフエリルレチノエートの粉末状組成物
    0.05ないし60重量％ （ｂ） 低置換ヒドロキシプロピルセルロース ５ない
    し20重量％、および （ｃ） 分子量が約30,000ないし40,000であるポリビニ
    ルピロリドン ２ないし15重量％ を配合することを特徴とする消化性潰瘍治療剤。
  2. 【請求項２】軽質無水ケイ酸に吸着させたトコフエリル
    レチノエートの粉末状組成物の配合量が製剤全重量を基
    準として30ないし60重量％である請求項１記載の消化性
    潰瘍治療剤。
  3. 【請求項３】トコフエリルレチノエートの配合量が製剤
    全重量を基準として0.5ないし50重量％である請求項１
    または２記載の消化性潰瘍治療剤。
  4. 【請求項４】賦形剤および／または滑沢剤を更に配合し
    た請求項１記載の消化性潰瘍治療剤。
  5. 【請求項５】賦形剤がトウモロコシデンプン、微結晶セ
    ルロース、乳糖、シヨ糖及びヒドロキシプロピルスター
    チから選択される少なくとも一種である請求項４記載の
    消化性潰瘍治療剤。
  6. 【請求項６】滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、タル
    ク、軽質無水ケイ酸及び硬化植物油から選択される少な
    くとも一種である請求項４記載の消化性潰瘍治療剤。
  7. 【請求項７】抗酸化剤を更に配合した請求項１記載の消
    化性潰瘍治療剤。
  8. 【請求項８】抗酸化剤がアスコルビン酸、アスコルビン
    酸誘導体及びトコフエロールから選ばれる少なくとも一
    種である請求項７記載の消化性潰瘍治療剤。
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