JP2003531849A - グアイフェネシン徐放製剤および錠剤 - Google Patents
グアイフェネシン徐放製剤および錠剤Info
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Abstract
Description
関する。特に本発明は、用量強度の上昇を伴わずに、少なくとも12時間にわたり
、グアイフェネシンの治療上有効な血中濃度を維持する徐放グアイフェネシン製
剤に関する。本発明はさらに、即時放出錠剤と同等の最大血清中濃度を示すが、
少なくとも12時間にわたり、グアイフェネシンの治療上有効な血中濃度を維持す
る放出調節二層グアイフェネシン錠に関するものでもある。
大きな利点を提供するものである。徐放剤形(製剤)は、それの即時放出相当品
と比較してかなり低い1日用量で患者に投与される、その相対的に低い1日用量
で改善された治療効果および治療効率を達成するものである。
は「医薬」)の400mg即時放出剤形は、12時間以内に3回患者に投与して、治療
効果を達成する上で十分な薬剤の生物学的利用能を維持するようにするものでな
ければならないと考えられる。それによって患者には、一連の3回にわたる血清
中濃度プロファイルが生じ、そこでは薬剤の急速な増加とそれに続く同様の急速
な減少がある。そのような急速な増加および減少では、患者にとっては、至適治
療を行う上での医薬の適切な血中濃度の期間は短い。他方、1200mg徐放製剤は、
12時間ごとに1回患者に投与して、治療効果を達成するようにするだけで良い。
徐放製剤は通常、活性薬剤吸収の速度を制御して、長期間にわたって患者に一定
の治療効果を提供する上で有効な薬剤血中濃度を維持しながら、過剰な薬剤吸収
を回避するものである。
によって生じる副作用を低減する上で役立つ。即時放出製剤の周期的な高濃度お
よび低濃度に対して、徐放製剤では薬剤は、緩やかに量が増加しながら送達され
ることから、患者の身体が薬剤を消化しやすくなり、それによって望ましくない
副作用が回避される。治療薬を自己投与する患者の場合、徐放製剤の方が、投与
回数が少なく、消費される投与単位量が少なく、望ましくない副作用が少ないた
めに、服用遵守が高くなる。
。一般にそのような製剤は、ある一定の期間にわたり胃および/または腸での分
解または崩壊に対して抵抗性であるポリマー材料または材料混合物と混合されて
いるか、それによって被覆された薬剤粒子を含む。薬剤の放出は、使用されるポ
リマー材料またはポリマー混合物の性質に応じて、リーチング、侵食、破壊、拡
散または同様の作用によって起こり得る。
ルセルロースまたはプルランなどの親水性ヒドロコロイドゲル化ポリマー類を用
いて徐放錠剤または徐放カプセルの製剤化を行ってきた。これらのポリマーは最
初に、低pHの水系環境に曝露されるとゲルを形成することで、ポリマー基材内に
含有されている活性医薬をゆっくり拡散させる。しかしながら、腸内で見られる
ような相対的に高いpH環境にゲルが入ると、ゲルは溶解して薬剤放出の抑制が緩
やかになる。相対的に高いpH環境でより優れた徐放特性を得るため、一部の医薬
製造者は、アクリル樹脂、アクリルラテックス分散液、酢酸フタル酸セルロース
およびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの相対的に高いpHでの
み溶解するポリマーを、単独でまたは親水性ポリマーと組み合わせて使用してい
る。
砕粉末と医薬とを組み合わせることで製造される。これらの成分を混合し、水ま
たは有機溶媒とともに造粒し、顆粒を乾燥する。通常はその乾燥顆粒を、さらに
各種医薬添加物と混合して、圧縮して錠剤とする。
ているが、これらの製剤は、長期間にわたって医薬の望ましい放出プロファイル
や血清中濃度を有するものではない。これらの徐放製剤は、血流中での薬剤の出
現を遅延させることで、治療効果を遅延させるものである。さらに、薬剤が出現
すると、それの最大血清中濃度(Cmax)は、最も有効な治療結果を得る上で必要
な最大濃度より低い。さらに、12時間の効力を訴求しているほとんどの製剤が、
6〜8時間以内にほとんど全量の薬剤を放出することから、12時間という期間の
終わりに近づくと製剤の治療的有効性が低くなる。活性薬剤の血清中濃度が長時
間経った時点で治療上有効なレベル以下に低下するのを防止するため、多くの製
造者が製剤の薬剤強度を高くしている。しかしながら薬剤強度の上昇は、同時に
副作用の増加につながる。
即時放出製剤と徐放製剤の組み合わせを含む錠剤およびカプセルを製造している
。この解決法は、一部の製剤でCmaxおよび薬剤が血流中に出現する前の時間の長
さを改善するが、長期治療効果は改善しない。
学的利用能に影響する、様々な溶解度特性およびpH依存性を有する。生物学的利
用能はまた、使用される補助剤の量および種類、造粒方法、圧縮力(錠剤製造に
おいて)、溶解に利用可能な表面積ならびに胃内での撹拌および食物の存在のよ
うな環境因子などの多くの因子によっても影響を受け得る。これらの多くの因子
のため、特定の製剤が、持続作用固体製剤の製造において、特に至適治療効果を
得る上で適切な生物学的利用能を達成する固体製剤の製造において重要な役割を
果たす。
プロパンジオールとして知られる。それは、気道液分泌を増加させ、粘液分泌物
および気管支分泌物の流動性を高める上で役立つ薬剤である去痰剤である。分泌
物の粘度を低下させることでグアイフェネシンは、気管および気管支から蓄積し
た分泌物を除去する上での咳反射および繊毛活動の効率を高める。グアイフェネ
シンは腸管から容易に吸収され、急速に代謝されて尿中に排泄される。グアイフ
ェネシンの代表的な血漿半減期は約1時間である。グアイフェネシンの急速な代
謝および排泄のため、グアイフェネシンの代表的な即時放出投与錠剤は、患者に
おいて治療有効性のある期間がごく短く、上記のようなこれまで認められている
各種の問題を生じる。
できるグアイフェネシンの徐放製剤について記載しているものはない。同様に、
先行技術で、即時放出製剤と同等のCmaxを有し、即時放出製剤と同じように急速
に血流中に出現するが、少なくとも12時間にわたって治療効果を維持するグアイ
フェネシンの徐放製剤について記載しているものはない。
設計に関連する問題および欠点を克服するものである。
剤は、少なくとも1種類の親水性ポリマーおよび少なくとも1種類の水不溶性ポ
リマーの組み合わせを含むことができる。親水性ポリマー対水不溶性ポリマーの
総重量比は、約1:1〜約6:1の範囲、より好ましくは約3:2〜約4:1の
範囲、最も好ましくは約2:1とすることができる。前記徐放製剤を含む錠剤が
胃で見られるような低pHの水系媒体に曝露されると、ポリマーの組み合わせがゲ
ル化して、グアイフェネシンをそのゲルから拡散させるようになる。錠剤が通過
して相対的に高いpHの水系媒体が存在する腸に至ると、ゲルが溶解し始め、それ
によってグアイフェネシンが制御された量で放出される。その錠剤は、長時間、
すなわち12時間以上にわたって治療上有効な量のグアイフェネシンを放出するこ
とができる。
有し、各部分が特定量のグアイフェネシンを含む放出調節グアイフェネシン錠(
二層錠剤)に関するものでもある。前記急速放出部分は、胃で見られるような水
系酸性媒体中で溶解して、その部分内に含まれるグアイフェネシンを急速に放出
するよう製剤化されている。徐放部分は、約1:1〜約6:1の範囲、より好ま
しくは約3:2〜約4:1の範囲、最も好ましくは約2:1の比で親水性ポリマ
ーと上記の水不溶性ポリマーとの組み合わせを含むことができる。
カプセル形態での上記の種類の放出調節グアイフェネシン製剤に関するものでも
ある。
流中での利用可能時間を示す。その二層錠剤はさらに、1回の投与から少なくと
も12時間にわたってグアイフェネシンの徐放を提供するものである。本発明の二
層錠剤はさらに、製剤の薬剤強度を上昇させることなく、少なくとも12時間にわ
たり、グアイフェネシンの血清中濃度レベルを治療上有効なレベルに維持する。
に関するものでもある。徐放製剤の製造方法の1例は、混合機中で親水性ポリマ
ーと有効成分とを混合する段階;得られた混合物に水を加え、混合および切断を
継続する段階;得られた混合物を乾燥して、親水性ポリマーによって被覆された
顆粒を得る段階;得られた顆粒を粉砕および篩かけする段階;ならびにそれを各
種の医薬添加物、追加の親水性ポリマーおよび水不溶性ポリマーと混合する段階
を含む。次にその製剤を打錠することができ、胃液中で急速に溶解または分散す
る保護コーティング剤でさらにフィルムコーティングすることができる。
色剤および/または他の医薬添加物と混合して急速放出製剤を形成する段階;別
の量のグアイフェネシンを親水性ポリマー、水不溶性ポリマーおよび各種の賦形
剤、着色剤および/または他の医薬添加物と混合して、徐放製剤を形成する段階
;ならびにある量の前記急速放出製剤とある量の前記徐放製剤とを圧縮して二層
錠剤を形成する段階がある。次に錠剤を、胃液中で急速に溶解または分散する保
護コーティング剤でコーティングしても良い。
が、一部はその記載から明らかになるか、本発明を実施することで理解されるで
あろう。
形態において放出調節製剤は、約1:1〜約6:1の範囲、より好ましくは約3
:2〜約4:1の範囲、最も好ましくは約2:1の比で親水性ポリマーと水不溶
性ポリマーとの組み合わせを含む。この徐放製剤は圧縮して錠剤とすることがで
きる。本発明はさらに、2種類の部分からなる新規な圧縮錠剤(二層錠剤)であ
って、一方の部分が本発明の放出調節製剤を含み、一方の部分が即時放出製剤で
あるものにも関する。
び少なくとも1種類の水不溶性ポリマーからなるポリマー混合物と混合したグア
イフェネシンを含む。別の実施形態では徐放製剤は、グアイフェネシンと、臭化
水素酸デキストロメトルファンなどの鎮咳薬、塩酸フェニレフリン、塩酸フェニ
ルプロパノールアミン、塩酸プソイドエフェドリンまたはエフェドリンなどの鬱
血除去薬、マレイン酸クロルフェニラミン、マレイン酸ブロモフェニラミン、酒
石酸フェニンダミン、マレイン酸ピリラミン、コハク酸ドキシラミン、クエン酸
フェニルトロキサミン、塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジンおよびフマル酸
クレマスチンなどの抗ヒスタミン剤あるいはそれらの組み合わせ(これらに限定
されるものではない)などの少なくとも1種類の他の薬剤との組み合わせを含む
ことができる。
ガム、ローカストビーンガム、グアーガムまたはカラヤガムなどの1以上の天然
または部分もしくは完全合成親水性ガム類、メチルセルロース、ヒドロキソメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどの修飾
セルロース誘導体;寒天、ペクチン、カラギーナンおよびアルギナートなどのタ
ンパク質様物質;ならびにカルボキシポリメチレン、ゼラチン、カゼイン、ゼイ
ン、ベントナイト、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、多糖類、変性デンプン誘
導体ならびに当業者には公知の他の親水性ポリマーなどの他の親水性ポリマーま
たはそのようなポリマーの組み合わせなどがある。
で、グアイフェネシンが胃の中でゲルから拡散することができる。ゲルが腸に達
すると、グアイフェネシン自体がかなり吸収することができる、相対的に高pHの
媒体に制御された量で溶解して、消化管全体でのグアイフェネシンの徐放が可能
となる。好ましい親水性ポリマーは、ダウ・ケミカル社(The Dow Chemical Com
pany)が製造し、メトセル(METHOCEL)エーテルとして知られるものなどのヒド
ロキシプロピルメチルセルロース類である。徐放製剤のある好ましい実施形態に
おいて親水性ポリマーは、メトセルE10Mとして知られるメトセルエーテルである
。
ず、塩基性溶液では親水性ポリマーよりゆっくり溶解するポリマーである。その
ポリマーは、胃液で見られるような低pH環境には不溶であることから、その領域
での薬剤放出を遅延させる上で役立つ。同様に、そのポリマーは相対的に高いpH
の溶液では親水性ポリマーよりゆっくり溶解することから、腸全体での薬剤放出
を遅延させる上で役立つ。この全体的に放出が遅延することで、グアイフェネシ
ンの血清中濃度はより一定したものとなる。
樹脂、アクリルラテックス分散液、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリ
ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースならびに当業者には一般
的な他のポリマーなどがある。好ましい実施形態において徐放製剤は、アクリル
樹脂カルボポール(CARBOPOL)974P(BF Goodrichが供給)を含む。
ウム、ステアリン酸亜鉛、粉末ステアリン酸、水素化植物油、タルク、ポリエチ
レングリコールおよび鉱油などの潤滑剤;エメラルドグリーンレーキ(Emerald
Green Lake)および各種FD&Cカラーなどの着色剤;ショ糖、乳糖、ゼラチン、デ
ンプンペースト、アカシア、トラガカント、ポビドン、ポリエチレングリコール
、プルランおよびコーンシロップなどの結合剤;コロイド状二酸化ケイ素および
タルクなどの滑剤;ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリ
ウム、トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタン、ポロキサルコー
ルおよび4級アンモニウム塩類などの界面活性剤;保存剤および安定化剤;乳糖
、マンニトール、グルコース、果糖、キシロース、ガラクトース、ショ糖、マル
トース、キシリトール、ソルビトール、カリウム、ナトリウムおよびマグネシウ
ムの塩化物、硫酸塩およびリン酸塩などの賦形剤;および/または当業者には公
知の他の医薬添加物など(これらに限定されるものではない)を含む医薬添加物
を含有することができる。ある好ましい実施形態において徐放製剤は、ステアリ
ン酸マグネシウムおよびエメラルドグリーンレーキをさらに含む。別の好ましい
実施形態では徐放製剤は、ステアリン酸マグネシウムおよびFD&Cブルー#1アルミ
ニウムレーキ色素をさらに含む。
性ポリマー、少なくとも1種類の水不溶性ポリマー、ならびに少なくとも1種類
の医薬添加物を、薬剤成分が溶解して完全に12時間にわたって治療上有効な血清
中濃度プロファイルを生じさせることができる適切なパーセント量で含有するこ
とができる。好ましい実施形態において徐放製剤は、約95.5%のグアイフェネシ
ン、約2.4%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、約1.2%のアクリル樹脂、
約0.5%のステアリン酸マグネシウムおよび約0.3%のエメラルドグリーンレーキ
またはFD&Cブルー#1などの着色剤を含む。
くり時間をかけて放出させる。その薬剤グアイフェネシンは、それが存在する環
境のpHが変化するに連れて(すなわち、胃と腸管)、水溶解度変化を受ける。胃
で見られるような、より酸性の環境では、グアイフェネシンは溶解性が低いが、
腸内で見られるような、相対的に高いpH環境では、グアイフェネシンは容易に可
溶である。そこで、消化管全体でのグアイフェネシンの溶解速度が、薬物製剤が
消化される際の血液および組織中で達するグアイフェネシン濃度を決定する上で
非常に重要である。
は、製剤基材からのグアイフェネシンの放出または溶解を腸で遅延および/また
は抑制する。本発明の徐放製剤の親水性および水不溶性ポリマーの組み合わせは
、低pHの媒体に曝露されるとゲル化する。それは基材(マトリックス)を形成し
、そこからグアイフェネシンが拡散することができる。ゲル化したポリマー組み
合わせが相対的に高いpHの媒体に曝露されると、ゲルは緩やかに溶解し始め、そ
れによってグアイフェネシンが制御された速度で放出される。
ロキシプロピルメチルセルロースを、水不溶性ポリマー、好ましくはアクリル樹
脂とともに、約1:1〜約6:1の範囲、より好ましくは約3:2〜約4:1の
範囲、最も好ましくは約2:1の比で含む。さらにある好ましい実施形態では徐
放製剤は、6%以下の親水性ポリマーを含む。別の好ましい実施形態では徐放製
剤は、2.5%以下の親水性ポリマーを含む。本発明者らは、この組み合わせによ
って、少なくとも12時間にわたって至適な治療濃度を提供するグアイフェネシン
の血清中濃度プロファイルが得られることを見出した。
ることができる。1実施形態においては、グアイフェネシンおよび親水性ポリマ
ーを、混合機中で少量の水と混合して、湿顆粒を形成することができる。その顆
粒を乾燥して、グアイフェネシンの親水性ポリマーで被覆(カプセル化)された
顆粒を得ることができる。得られた顆粒を粉砕し、篩にかけ、次に各種の医薬添
加物、水不溶性ポリマーおよびさらなる親水性ポリマーと混合することができる
。次にその製剤を打錠することができ、さらに胃液中で急速に溶解または分散す
る保護コーティング剤によってフィルムコーティングすることができる。
gおよびメトセルE10M約2kgを高剪断混合機に入れる段階を有することができる。
メトセルE10Mおよびグアイフェネシンを、混合速度約150RPMおよびチョッパー速
度約2000RPMで約7分間混合することができる。次に、混合速度およびチョッパ
ー速度を上げてそれぞれ約200RPMおよび3000RPMとして約5分間経過させ、その
間に水約49kgを混合機内容物に加えることができる。混合機をさらに2分間運転
して、造粒を完了させることができる。さらに好ましい実施形態では、混合機負
荷の停止値を21キロワットに設定する。
50〜約55℃に設定された流動床乾燥機に、排気口温度が毎分1℃の割合で上昇す
るまで入れることができる。次に、空気流量を600CFMまで下げることができ、顆
粒の含水量が0.5%以下となるように乾燥するまで、流入口温度を43℃まで下げ
ることができる。別の好ましい実施形態では、排気口温度を48℃のカットオフに
設定する。さらに別の好ましい実施形態では、流動床ボウル中の撹拌機を、乾燥
の際に断続的に運転させることができる。乾燥顆粒を、好適なサイズの篩を取り
付けたミルに通して、得られた顆粒の約30%以下が100メッシュの篩を通り、得
られた顆粒の約10%以下が10メッシュ篩に保持されるようにすることができる。
ある好ましい実施形態では、乾燥顆粒を、ミル速度約500〜約1500RPMおよびスク
リュー送り速度約35〜約45RPMで、サイズ約0.277cm(0.109インチ)の篩を取り
付けたミルに通すことができる。得られた篩かけ顆粒は約95%グアイフェネシン
であり、以下においてグアイフェネシンDC(直接圧縮)と称する。篩かけ顆粒は
、約0.28m3(10立方フィート)V型混合機に移し入れ、追加のメトセルE10M約0.
6kg、エメラルドグリーンレーキもしくはFD&Cブルー#1などの着色剤約0.3kg、ス
テアリン酸マグネシウム約0.7kgおよびカルボポール(CARBOPOL)974P約1.3kgと
混合することができる。その組み合わせを約3分間混合することができる。
ることができる。錠剤は、錠剤の所望の用量強度に応じて、適切な重量、大きさ
および形状のものとすることができる。ある実施形態においてはその錠剤をさら
に被覆器に入れ、オパドライ(OPADRY)Y−S−3−714(カラーコン社(COLOR
CON, INC.)供給)でフィルムコーティングしてから、その被覆器で乾燥させる
ことができる。
水不溶性ポリマーおよび医薬添加物を混合する段階を有することができる。次に
、得られた混合物は圧縮して錠剤とし、所望に応じて胃液中で急速に溶解または
分散する保護コーティング剤でフィルムコーティングすることができる。そのよ
うな方法の好ましい実施形態では、グアイフェネシンDC(純度約95%)約126kg
、メトセルE10M約2.6kg、カルボポール974P約1.3kgおよびエメラルドグリーンレ
ーキもしくはFD&Cブルー#1などの着色剤約0.333kgを、約0.28m3(10立方フィー
ト)V型混合機に入れることができる。これらの成分を約20分間混合し、その時
点でステアリン酸マグネシウム約0.6kgを混合した成分に加えることができる。
その混合物をさらに約10分間混合することができる。得られた製剤をさらに、錠
剤を成形する工具を用いる錠剤圧縮機で圧縮することができる。錠剤は、錠剤の
所望の用量強度に応じて、適切な重量、大きさおよび形状のものとすることがで
きる。その錠剤をさらに被覆器に入れ、オパドライ(OPADRY)Y−S−3−714
(カラーコン社(COLORCON, INC.)供給)でフィルムコーティングしてから、そ
の被覆器で乾燥させることができる。
方法に従って、in vitroおよびin vivoでの放出特性について調べた。in vitro
試験では、その錠剤の溶解速度を、アクリル樹脂を用いずに製剤化した放出調節
錠剤(実施例1)、3種類の市販の錠剤(一つは即時放出製剤であり、他の2種
類は放出調節製剤)と比較した。本発明の徐放製剤を含む錠剤は、12時間にわた
って、他の錠剤より遅く、より制御されたグアイフェネシン放出を示した(実施
例1および2、図4および5参照)。
度を、アクリル樹脂を用いずに製剤化した即時放出グアイフェネシン錠および放
出調節グアイフェネシン錠を服用した被験者の血清中濃度と比較した(実施例3
および図6参照)。本発明の徐放製剤を含む錠剤は、他の2種類の製剤と比較し
て長時間にわたり、改善された徐放および治療濃度を示した。しかしながら、本
発明の徐放製剤を含む錠剤を服用した被験者では、グアイフェネシンが血流に出
現するのに要する時間が長く、その被験者におけるグアイフェネシンの最大血清
中濃度(Cmax)は、即時放出錠剤を服用した被験者の場合の半分未満であった。
ェネシンのCmaxおよび出現速度を改善するため、上記のような本発明の徐放製剤
の部分を、二層錠剤で即時放出製剤の部分と組み合わせることができる。
剤、結合剤、滑剤、界面活性剤、保存剤、安定化剤および/または他の当業者に
は公知の医薬添加物などの各種医薬添加物を含むことができる。好ましい実施形
態では即時放出製剤は、グアイフェネシン、微結晶セルロース、デンプングリコ
ール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含む。さらに好ましい実施
形態において即時放出製剤は、約58%のグアイフェネシン、約33%の微結晶セル
ロース、約8%のデンプングリコール酸ナトリウムおよび約0.3%のステアリン
酸マグネシウムを含むことができる。
られた錠剤は、互いに対して圧縮された2つの部分を有することで、各部分の表
面が錠剤の頂部または底部のいずれかとして露出するようにすることができる。
あるいは得られた錠剤は、即時放出部分によってコーティングされた徐放部分を
中央に有することで、即時放出部分のみが露出するようにすることができる。好
ましい実施形態において本発明の二層錠剤は、互いに対して圧縮された2つの部
分を有することで、各部分の面が露出するようにすることができる。
湿式造粒または乾式造粒のいずれかによって行う。即時放出製剤は、グアイフェ
ネシンと医薬添加物とを単に混合することで製造することができる。さらに好ま
しい実施形態では、適切な量のグアイフェネシンDC、微結晶セルロースおよびデ
ンプングリコール酸ナトリウムを、約20分間にわたり、約0.28m3(10立方フィー
ト)混合機で混合する。次に、適切な量のステアリン酸マグネシウムを前記成分
に加え、さらに、約10分間混合して即時放出製剤を製造する。次に、徐放製剤の
部分と即時放出製剤の部分を、二層錠剤を成形することができる錠剤圧縮機によ
って圧縮する。1実施形態においてこれらの錠剤はさらに、胃液で急速に崩壊ま
たは溶解する保護フィルムでコーティングすることができる。
放製剤/放出調節製剤比で製造することができる。ある好ましい実施形態におい
て二層錠剤は、それぞれグアイフェネシン比約5:1を与える徐放製剤部分およ
び即時放出製剤部分を含む。例えば、本発明の1200mg二層放出調節グアイフェネ
シン錠では、即時放出層にグアイフェネシン約200mgおよび徐放層にグアイフェ
ネシン約1000mgが含有されていても良い。
グアイフェネシンDC約105kg、メトセルE10M約2.5kg、カルボポール974P約1.25kg
およびエメラルドグリーンレーキもしくはFD&Cブルー#1約0.333kgを、約0.28m3
(10立方フィート)P.K.混合機で約20分間混合する。次に、ステアリン酸マグネ
シウム約0.6kgを加え、混合をさらに約10分間続けて、徐放製剤を製造すること
ができる。グアイフェネシンDC約21kg、微結晶セルロース約11.75kgおよびデン
プングリコール酸ナトリウム約3kgを、約20分間にわたり、約0.08m3(3立方フ
ィート)P.K.混合機で混合することができる。ステアリン酸マグネシウム約0.1k
gを加え、混合をさらに約10分間続けて、即時放出製剤を製造することができる
。次いで、その2種類の製剤を圧縮して、各錠剤の約75%が徐放製剤であること
ができ、各錠剤の約25%が即時放出製剤であることができる二層錠剤を製造する
ことができる。この錠剤は、あらゆる用量強度、大きさまたは形状のものである
ことができる。好ましい実施形態では1200mg錠剤は、円形で直径が約1.59cm(約
5/8インチ)であり、厚さが約0.71cm(約0.28インチ)〜約0.79cm(0.31インチ
)であり、重量が約1.46gであり、硬度範囲は約15〜40SCUである。別の好ましい
実施形態では600mg錠剤は、円形で直径が約1.27cm(約1/2インチ)であり、厚さ
が約0.553cm(約0.218インチ)〜約0.584cm(0.230インチ)であり、重量が約0.
729gであり、硬度範囲約12〜30SCUを有する。
、その部分内に含まれるグアイフェネシンを迅速に放出するように製剤化する。
それによって、高濃度グアイフェネシンの急速な生物学的利用能が得られる。下
記の実施例6ならびに図9および10に示したように、二層錠剤の即時放出部分
は、即時放出錠剤の場合と同等の最大血清中濃度(Cmax)および最大血清中濃度
時間(Tmax)となる。
入できるようになる。腸ではゲル化した徐放部分は相対的に高いpHの媒体に曝露
されて、ゲルが徐々に溶解するようになることで、ゲル化基材からグアイフェネ
シンが拡散および溶解することができるようになる。それにより、長時間にわた
って(すなわち12時間以上)生物学的利用能が制御されて、錠剤によって治療効
果が延長される。この結果は、下記の実施例6ならびに図9および10で明らか
にされる。その場合に、放出調節二層錠剤の半減期は3時間を超えるまで延長さ
れ、錠剤は8000時間*μg/mLを超えるAUCinf(時間0から無限時間までの時
間対血漿中濃度曲線の下の面積)を有する。実施例7および図11に示したよう
に、本発明の二層錠剤はさらに、600mg錠剤が1200mg錠剤と同等のTmaxを有し、1
200mg錠剤の約半分のCmaxおよびAUCinfを有していたという点でさらに驚くべき
結果を有していた。従って、徐放製剤や二層錠剤の組成を調節したり変更したり
せずに、本発明の相対的に低用量強度のグアイフェネシン錠は、やはり本発明の
相対的に高用量強度のグアイフェネシン錠のものとほぼ比例する血漿中濃度プロ
ファイルを示す。実施例7および図11でさらに示しているように、本発明の二
層錠剤は、絶食していた志願者に投与した1200mg錠剤のCmaxおよびAUCinfと高脂
肪食を摂取していた志願者に投与した1200mg錠剤のCmaxおよびAUCinfとがほぼ同
等であるという点でさらに別の驚くべき結果を有していた。従って本発明の二層
錠剤は、低い食物効果を示し、胃が空の患者または胃が満たされている患者に投
与した場合にほぼ同等に有効である。
31FCを製造した。
32FCを製造した。
基溶解(装置2を用いるUSP23/NF18<711>薬剤放出に若干変更を加えたもの)を
用いて、in vitroでのグアイフェネシン放出の試験を行った。シャフトおよびパ
ドルを取り付けたUSP較正ハンソン(Hanson)溶解槽の溶解容器6個に、0.1N塩
酸675mLを37.0℃で充填した。槽および容器を12時間の溶解試験を通じて37.0±0
.5℃の温度に維持した。パドルを50RPMで回転するように設定し、容器中にゆっ
くり沈めた。ロット7LB-31の錠剤1錠を各容器に投入した。
、10ミクロンのポリエチレンフィルターで濾過してガラス製HPLCバイアルに入れ
た。2時間後のサンプルを抜き取った直後に、0.2Mリン酸三ナトリウム225mLを
各容器に加えて、溶液のpHを上昇させ約6.8とした。溶解をさらに10時間行い、
4時間、8時間、10時間および12時間の期間後にサンプル2.0mLを各容器から抜
き取った。各サンプリング間隔からの濾過したサンプルをHPLCにかけて、各サン
プリング間隔で各錠剤から放出されたグアイフェネシンのパーセントを求めた。
以下に示し、図4に描かれた溶解プロファイルを与えた。
ロット7LB-32FCは、0.1NHCl中でロット7LB-31FCと同じ放出特性を示した。しか
しながら緩衝溶液中では、メトセルE10M/カルボポール974Pを2:1の比で含む
ロットであるロット7LB-32FCは、メトセルE10Mを含むがカルボポール974Pを含ま
ないロット7LB-31FCと比較して統計的に遅い放出を示した。in vitroで相対的に
遅い放出速度であるということは、in vivoでは速度がより遅く、より抑制され
た放出であって、薬剤作用が長いことを意味しており、それは半減期が短い高濃
度の有効成分を含む医薬品には好ましい特徴である。
在入手可能なグアイフェネシン製剤と比較した。1種類の即時放出錠剤オルガニ
ジン(ORGANIDIN)NRならびに2種類の徐放錠剤フミビド(HUMIBID)L.A.および
デュラタス(DURATUSS)について、上記の実施例1におけるロット7LB-31FCおよ
び7LB-32FCについて記載のものと同じ溶解試験を行った。以下にその結果をまと
めてあるが、それは図5にも描いてある。
の100%を放出した。現在入手可能な2種類の徐放製剤はいずれも、相対的に遅
いグアイフェネシン放出を示した。しかしながら、フミビドLAとデュラタスのい
ずれも、ロット7LB-31FCおよび7LB-32FCのいずれよりも早くグアイフェネシンを
放出した。従って、フミビドLAおよびデュラタスのいずれも相対的に早い放出速
度を示すものと考えられることから、in vivoでの治療効果の寿命が短いものと
考えられる。
動を、即時放出製剤(オルガニジンNR)のin vivo挙動と比較した。その非盲検
試験には、健常志願者9名が参加し、平均年齢は38±11.01歳であり、年齢範囲
は23歳〜55歳であった。被験者の体重は約79.633±約10.99kg(175.56±24.22ポ
ンド)であり、範囲は約64.9kg〜約95.3kg(143〜210ポンド)であった。被験者
1名が女性であり、残りは男性であった。各被験者には、上記2種類の徐放錠剤
のうちの一方の1200mg用量1回、または即時放出製剤400mgを4時間ごとに3回
を投与した。
投与後12時間までの所定の間隔で行った。血液サンプルは全て冷却し、採血から
30分以内に遠心した。血漿を分離し、ポリプロピレンチューブに移し入れ、-20
℃以下で冷凍し、グアイフェネシン分析のために搬送するまで冷凍状態で保存し
た。
は図6に示してある。この得られた血漿中濃度−時間データについて、ウィノン
リン(Winnonlin)1.5による非コンパートメント解析を用いる薬物動態解析を行
った。薬物動態パラメータ解析の結果を以下に示す。
漿グアイフェネシン濃度に達し、7663時*g/mLのAUCinfを有していた。製剤7LB-
31FCを投与した被験者は、1.67時間以内に821g/mLの最大血漿グアイフェネシン
濃度に達し、5453時*g/mLのAUCinfを有していた。即時放出製剤であるオルガニ
ジンNRを投与した被験者は、1.75時間以内に2263g/mLの最大血漿グアイフェネ
シン濃度に達し(2名の被験者が初回投与の0.5時間後でピークとなり、第3の被
験者は4時間目の第2回投与の0.25時間後にピークとなった)、7752時*g/mLの
AUCinfを有していた。上記2種類の徐放製剤は、即時放出製剤であるオルガニジ
ンNRの場合の0.8時間と比較して、半減期が相対的に長く、7LB-32FCで5.77時間
であり、7LB-31FCで3.59時間であったという点で徐放を示した。
よび7LB-31FC(メトセルE10Mのみ含有)が、即時放出オルガニジンNRと比較して
、錠剤からのグアイフェネシンの放出を抑制している。メトセルE10M:カルボポ
ール974Pを6:1の比で含む製剤である製剤7LB-32FCが5.77時間で最も長い半減
期を有し、2種類の徐放製剤間で最大のAUCinfを有していた。しかしながら、両
方の徐放製剤とも、即時放出オルガニジンNRのCmaxの半分未満のCmaxを有してい
る。
れぞれのin vivo挙動を比較した。その非盲検試験には、健常志願者15名が参加
し、平均年齢は31.67±11.89歳であり、年齢範囲は20歳〜51歳であった。被験者
の体重は約73.482±約11.36kg(162.00±25.05ポンド)であり、範囲は55.8kg〜
約96.2kg(123〜212ポンド)であった。被験者15名全員に、即時放出製剤400mg
を1日計12時間にわたり4時間ごとに投与した。別の日に、被験者5名に対して
調節製剤Iを投与し、別の被験者5名に調節製剤IIを投与し、さらに別の被験者
5名に調節製剤IIIを投与した。
投与後12時間までの所定の間隔で行った。血液サンプルは全て冷却し、採血から
30分以内に遠心した。血漿を分離し、ポリプロピレンチューブに移し入れ、-20
℃以下で冷凍し、グアイフェネシン分析のために搬送するまで冷凍状態で保存し
た。
は図7に示してある。この得られた血漿中濃度−時間データについて、ウィノン
リン1.5による非コンパートメント解析を用いる薬物動態解析を行った。薬物動
態パラメータ解析の結果を以下に示す。
Iの場合より高いAUCinfを示した。しかしながら、調節製剤IIおよびIIIの両方
の半減期は、調節製剤Iの半減期より短かった。これら二層錠剤はグアイフェネ
シンの血清中濃度に向上を示し、経時的な全体濃度の上昇を示したが、その半減
期は低下した。
よび製剤IIIならびに下記の組成で製造した200mgIRおよび1000mgSRを有する二層
錠剤ロットである製剤IVの溶解プロファイルを比較した。
IIおよび製剤IIIは最も早い放出速度を有していたことから、in vivoでは相対的
に早い放出速度を示し、従って相対的に短い治療効果を示すものと考えられる。
製剤IVは、即時放出混合物を含まない製剤Iより早かったが、製剤IVより多くの
即時放出混合物を含む製剤IIおよび製剤IIIより遅い放出速度を有している。
即時放出製剤(オルガニジンNR)と比較した。この非盲検、連続投与、無作為化
、二元配置交差試験には、健常志願者26名が参加し、平均年齢は31.31±9.81歳
であり、年齢範囲は19歳〜50歳であった。被験者の体重は166.77±29.83ポンド
であった。被験者は2つの投与群のいずれかに割り付けた。群1には、終夜絶食
後に水240mLとともに製剤IV錠剤を12時間ごとに5日間にわたって投与し、第6
日には単回投与とした。群2には、水240mLとともにオルガニジンNR 400mg(20
0mg錠剤を2回)を4時間ごとに5日間投与し、第6日には、4時間ごとに400mg
用量を1回で計3用量投与した。
、第5日および第6日の投与前に行った。第1日には、別の採血(抗凝固剤とし
てヘパリンナトリウムを加えた5mL)を、初回投与から0.5時間後、0.75時間後
、1時間後、1.5時間後、2時間後、3時間後、4時間後、4.5時間後、4.75時間後、
5時間後、5.5時間後、6時間後、7時間後、8時間後、8.5時間後、8.75時間後、9
時間後、9.5時間後、10時間後、11時間後および12時間後にも行った。第6日に
は、別の採血(抗凝固剤としてヘパリンナトリウムを加えた5mL)を、初回投与
から0.5時間後、0.75時間後、1時間後、1.5時間後、2時間後、3時間後、4時間後
、4.5時間後、4.75時間後、5時間後、5.5時間後、6時間後、7時間後、8時間後、
8.5時間後、8.75時間後、9時間後、9.5時間後、10時間後、11時間後、12時間後
、14時間後、16時間後および24時間後にも行った。血漿を分離し、血漿はグアイ
フェネシン含有量の分析まで冷凍した。得られた血漿中濃度データについて薬物
動態解析および統計解析を行って、徐放錠剤が定常状態で放出調節錠剤として機
能したか否かを確認した。
短いTmaxおよび長い半減期を示した。従って、即時放出製剤中にグアイフェネシ
ン200mgおよび徐放製剤中にグアイフェネシン1000mgを含む二層錠剤によって、
短時間に高い血清中濃度を生じるが、12時間全体を通じて血流中のグアイフェネ
シンの有効濃度を維持する錠剤が得られる。
量強度の相対的生物学的利用能、ならびに正常で健常な男性および/または女性
志願者における本発明のグアイフェネシン製剤の相対的生物学的利用能に対する
、食事の効果を調べた。一方が600mgで一方が1200mgであるグアイフェネシン二
層錠剤の2種類のバッチを、以下の組成に従って製造した。
は各成分を600mg製剤の約2倍含有させたという点であった。
g錠剤、絶食状態(投与約4時間後までの約10時間の前投与)の志願者に投与し
た1200mg錠剤ならびに高脂肪食(投与30分以内に消費)後の志願者に投与した12
00mg錠剤のin vivo挙動を比較した。この非盲検試験には、年齢18〜55歳の健常
志願者27名が参加した。被験者の体重は、理想体重(1983 Metropolitan Lifeチ
ャートが規定)の15%以内であった。志願者27名を3つの投与群に分け、試験の
1相で、絶食させながら9名に600mg錠剤、9名に1200mg錠剤を投与し、高脂肪
食を消費した後に9名に1200mg錠剤を投与した。1相完了後、2相では志願者を
交差させた(例えば、1相で600mg錠剤投与を受けた志願者9名には、2相では
絶食させながら1200mg錠剤を投与した)。2相完了後、第3の最後の投与群で再
度志願者を交差させた(すなわち、2相で絶食しながら1200mg錠剤投与を受け、
1相で絶食しながら600mg錠剤の投与を受けた志願者9名には、3相では高脂肪
食消費後に1200mg錠剤を投与した)。各志願者には、適切な錠剤1用量を投与し
てから、16時間に期間にわたってモニタリングした。
5時間、0.75時間、1時間、1.5時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、10時
間、12時間、14時間および16時間)、採血(抗凝固剤としてのヘパリンナトリウ
ムを含む7mL)を行った。血液サンプルは全て冷却し、採血から30分以内に遠
心した。血漿を分離し、ポリプロピレンチューブに移し入れ、-20℃以下で冷凍
し、グアイフェネシン分析用に搬送するまで冷凍状態で保存した。志願者には、
次の投与群への交差の前に、少なくとも7日間のウォッシュアウト期間(試験下
にある被験者にグアイフェネシンを投与しなかった)を設けた。
は図11に示してある。この得られた血漿中濃度−時間データについて、ウィノ
ンリン1.5による非コンパートメント解析を用いる薬物動態解析を行った。薬物
動態パラメータ解析の結果を以下に示す。
ルを示した。600mg錠剤のCmaxは、1200mg錠剤の値の約55%であった。600mg錠剤
のAUC0−12は1200mg錠剤の約48%であり、600mg錠剤のAUCinfは1200mgの値の約4
6%であった。グアイフェネシンの血清中濃度は向上し、経時的全体濃度は上昇
し、半減期は短縮した。
よび血清中濃度における食事の効果を大きく低減することを示していた。高脂肪
食後に投与した1200mg錠剤(摂取錠剤)のCmaxは、絶食後に投与した1200mg錠剤
(絶食錠剤)のCmaxの約102%であった。1200mg摂取錠剤のAUC0−12は絶食錠剤
の値の約99%であり、1200mg摂取錠剤のAUCingは絶食錠剤の値の約94%であった
。
開示の発明を実施することで当業者には明らかになろう。本明細書および実施例
は、特許請求の範囲に示された本発明の真の範囲および精神を単に例示するもの
であると考えるべきである。当業者には容易に理解できるように、実施形態にお
ける各開示内容の変更および修正を、特許請求の範囲によって定義される本発明
の範囲内で容易に行うことができる。
ャートである。
ャートである。
である。
徐放製剤の溶解プロファイルを示すグラフである。
に本発明の2種類の異なる徐放製剤を投与した健常ヒト志願者における経時的な
グアイフェネシンの血漿中濃度を示すグラフである。
よび本発明の2種類の二層放出調節錠剤ロット(一方は即時放出製剤600mgおよ
び徐放製剤600mgを含み、他方は即時放出製剤400mgおよび徐放製剤800mgを含む
)からの、健常ヒト志願者における経時的なグアイフェネシンの血漿中濃度を示
すグラフである。
化錠剤であり、別の錠剤が徐放製剤600mgおよび即時放出製剤600mgを含む二層錠
剤であり、別の錠剤が徐放製剤800mgおよび即時放出製剤400mgを含む二層錠剤で
あり、さらに別の錠剤が徐放製剤1000mgおよび即時放出製剤200mgを含む二層錠
剤であるものの溶解プロファイルを示すグラフである。
らの、健常ヒト志願者での平均12時間期間(5.5日間にわたり、11回の12時間期
間から取ったもの)におけるグアイフェネシンの血漿中濃度を示すグラフである
。
らの、健常ヒト志願者での経時的なグアイフェネシンの血漿中濃度(上記の11回
の12時間期間の最後の12時間期間)におけるグアイフェネシンの血漿中濃度を示
すグラフである。
に投与した本発明の1200mg二層放出調節錠剤、および高脂肪食を摂取していた志
願者に投与した本発明の1200mg二層放出調節錠剤からの、健常ヒト志願者27名に
おける16時間の期間にわたるグアイフェネシンの平均血漿中濃度を示すグラフで
ある。
Claims (32)
- 【請求項1】 投与から少なくとも12時間にわたり、治療上有効なグアイフ
ェネシンの生物学的利用能を提供することができる徐放医薬製剤において、 (a)グアイフェネシン、 (b)親水性ポリマーならびに (c)水不溶性ポリマーを含み; 前記親水性ポリマーおよび前記水不溶性ポリマーが、約1:1〜約6:1の範
囲の重量比で存在していることを特徴とする製剤。 - 【請求項2】 前記親水性ポリマーおよび前記水不溶性ポリマーが、約3:
2〜約4:1の範囲の重量比で存在している請求項1に記載の製剤。 - 【請求項3】 前記親水性ポリマーおよび前記水不溶性ポリマーが、約2:
1の重量比で存在している請求項1に記載の製剤。 - 【請求項4】 前記親水性ポリマーが、アカシア、トラガカントガム、ロー
カストビーンガム、グアーガム、カラヤガム、修飾セルロース誘導体、メチルセ
ルロース、ヒドロキソメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロース、寒天、ペクチン、カラギーナン、アルギナート、カルボキシポ
リメチレン、ゼラチン、カゼイン、ゼイン、ベントナイト、ケイ酸マグネシウム
アルミニウム、多糖類、変性デンプン誘導体ならびにこれらの組み合わせからな
る群から選択される請求項1に記載の製剤。 - 【請求項5】 前記水不溶性ポリマーが、ポリアクリル酸類、アクリル樹脂
、アクリルラテックス分散液、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニ
ル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースならびにこれらの組み合わせ
からなる群から選択される請求項1に記載の製剤。 - 【請求項6】 前記親水性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース
であり、前記水不溶性ポリマーがアクリル樹脂である請求項1に記載の製剤。 - 【請求項7】 医薬添加物をさらに含む請求項1に記載の製剤。
- 【請求項8】 前記医薬添加物が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、粉末ステアリン酸、水素化植物油、タルク、
ポリエチレングリコール、鉱油、エメラルドグリーンレーキ、FD&Cカラー、ショ
糖、乳糖、ゼラチン、デンプンペースト、アカシア、トラガカント、ポビドン、
ポリエチレングリコール、プルラン、コーンシロップ、コロイド状二酸化ケイ素
、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ト
リエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタン、ポロキサルコール、4級
アンモニウム塩類、マンニトール、グルコース、果糖、キシロース、ガラクトー
ス、マルトース、キシリトール、ソルビトール、塩化カリウム、硫酸カリウム、
リン酸カリウム、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、塩化マ
グネシウム、硫酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、微結晶セルロース、デン
プングリコール酸ナトリウムおよびこれらの組み合わせからなる群から選択され
る請求項7に記載の製剤。 - 【請求項9】 前記医薬添加物が、ステアリン酸マグネシウムとエメラルド
グリーンレーキとの組み合わせである請求項7に記載の製剤。 - 【請求項10】 前記医薬添加物が、ステアリン酸マグネシウムとFD&Cブル
ー#1との組み合わせである請求項7に記載の製剤。 - 【請求項11】 前記製剤の約95.5重量%がグアイフェネシンであり;前記
製剤の約2.4重量%が前記親水性ポリマーであり;前記製剤の約1.2重量%が前記
水不溶性ポリマーであり;前記製剤の約1重量%が前記医薬添加物である請求項
7に記載の製剤。 - 【請求項12】 放出調節二層錠剤であって、 (a)即時放出部分および (b)徐放部分を有し; 前記即時放出部分が、被験者の胃で十分に生物学的に利用可能となるグアイフ
ェネシンを含有し、前記徐放部分が請求項1に記載の徐放製剤を含む放出調節二
層錠剤。 - 【請求項13】 Cmax、AUCinfおよびAUC0-12が、各用量強度にほぼ比例す
る請求項12に記載の放出調節二層錠剤。 - 【請求項14】 放出調節二層錠剤であって、 (a)即時放出部分および (b)徐放部分を有し; 前記即時放出部分が、被験者の胃で十分に生物学的に利用可能となるグアイフ
ェネシンを含有し、前記徐放部分が請求項11に記載の徐放製剤を含む放出調節
二層錠剤。 - 【請求項15】 放出調節カプセル剤であって、 (a)即時放出部分および (b)徐放部分を有し; 前記即時放出部分が、被験者の胃で十分に生物学的に利用可能となるグアイフ
ェネシンを含有し、前記徐放部分が請求項11に記載の徐放製剤を含む放出調節
カプセル剤。 - 【請求項16】 2つの部分を有する放出調節錠剤において、 第1の部分が (a)第1の量のグアイフェネシンおよび (b)第1の医薬添加物を含む即時放出製剤であり; 第2の部分が (a)第2の量のグアイフェネシン、 (b)親水性ポリマー、 (c)水不溶性ポリマーおよび (d)第2の医薬添加物を含む徐放製剤であり; 前記親水性ポリマーおよび前記水不溶性ポリマーが、約1:1〜約6:1の範
囲の重量比で存在していることを特徴とする錠剤。 - 【請求項17】 前記親水性ポリマーおよび前記水不溶性ポリマーが、約3
:2〜約4:1の範囲の重量比で存在している請求項16に記載の錠剤。 - 【請求項18】 前記親水性ポリマーおよび前記水不溶性ポリマーが、約2
:1の重量比で存在している請求項16に記載の錠剤。 - 【請求項19】 前記第1の医薬添加物および前記第2の医薬添加物が、ス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、粉末ス
テアリン酸、水素化植物油、タルク、ポリエチレングリコール、鉱油、エメラル
ドグリーンレーキ、FD&Cカラー、ショ糖、乳糖、ゼラチン、デンプンペースト、
アカシア、トラガカント、ポビドン、ポリエチレングリコール、プルラン、コー
ンシロップ、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、スル
ホコハク酸ジオクチルナトリウム、トリエタノールアミン、ポリオキシエチレン
ソルビタン、ポロキサルコール、4級アンモニウム塩類、マンニトール、グルコ
ース、果糖、キシロース、ガラクトース、マルトース、キシリトール、ソルビト
ール、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、塩化ナトリウム、硫酸ナ
トリウム、リン酸ナトリウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、リン酸マ
グネシウム、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウムおよびこれら
の組み合わせからなる群から選択される請求項16に記載の錠剤。 - 【請求項20】 前記親水性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロー
スである請求項16に記載の錠剤。 - 【請求項21】 前記水不溶性ポリマーがアクリル樹脂である請求項20に
記載の錠剤。 - 【請求項22】 前記第2の量のグアイフェネシンの前記第1の量のグアイ
フェネシンに対する比が5:1である請求項21に記載の錠剤。 - 【請求項23】 前記第2の量のグアイフェネシンの前記第1の量のグアイ
フェネシンに対する比が約5:1である請求項20に記載の錠剤。 - 【請求項24】 前記第1の医薬添加物が微結晶セルロース、デンプングリ
コール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムの組み合わせであり、前記
第2の医薬添加物がステアリン酸マグネシウムとエメラルドグリーンレーキの組
み合わせである請求項23に記載の錠剤。 - 【請求項25】 グアイフェネシンを含む放出調節錠剤において、前記錠剤
が即時放出グアイフェネシン錠剤と同等のCmaxを示し;前記錠剤が、血清分析に
より、ヒト被験者で投与してから少なくとも12時間にわたって、治療上有効なグ
アイフェネシンの生物学的利用能を与えることができることを特徴とする錠剤。 - 【請求項26】 前記グアイフェネシンが1200mgの量で存在する請求項25
に記載の錠剤。 - 【請求項27】 前記錠剤のCmaxが約1600〜2500g/mLであり;前記錠剤が
約5600〜8750時*g/mLのAUCinfを有する請求項26に記載の錠剤。 - 【請求項28】 前記錠剤のCmaxが少なくとも1900μg/mLであり;前記錠
剤が少なくとも7000時*μg/mLのAUCinfを有する請求項27に記載の錠剤。 - 【請求項29】 前記グアイフェネシンが600mgの量で存在する請求項25
に記載の錠剤。 - 【請求項30】 前記錠剤のCmaxが約800〜1250μg/mLであり;前記錠剤
が約2800〜4375時*μg/mLのAUCinfを有する請求項29に記載の錠剤。 - 【請求項31】 前記錠剤のCmaxが少なくとも1000μg/mLであり;前記錠
剤が少なくとも3500時*μg/mLのAUCinfを有する請求項30に記載の錠剤。 - 【請求項32】 前記錠剤が、血清分析により、少なくとも3時間の半減期
を有する、請求項25に記載の錠剤。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008509194A (ja) * | 2004-08-13 | 2008-03-27 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を含む放出が延長された錠剤調合物、その製造方法及びその使用 |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6596298B2 (en) * | 1998-09-25 | 2003-07-22 | Warner-Lambert Company | Fast dissolving orally comsumable films |
CA2328628A1 (en) * | 1999-12-21 | 2001-06-21 | Cecile J. Schoenheider | Moldable compositions |
US7985420B2 (en) * | 2000-04-28 | 2011-07-26 | Reckitt Benckiser Inc. | Sustained release of guaifenesin combination drugs |
US8012504B2 (en) * | 2000-04-28 | 2011-09-06 | Reckitt Benckiser Inc. | Sustained release of guaifenesin combination drugs |
US7838032B2 (en) * | 2000-04-28 | 2010-11-23 | Reckitt Benckiser Inc. | Sustained release of guaifenesin |
US6955821B2 (en) | 2000-04-28 | 2005-10-18 | Adams Laboratories, Inc. | Sustained release formulations of guaifenesin and additional drug ingredients |
US20030012820A1 (en) * | 2001-06-12 | 2003-01-16 | Upadhyay Ajay Hasmukhlal | Compressible guaifenesin compositions, method for making same and method for making compressed guaifenesin dosage forms therefrom |
MXPA04002980A (es) * | 2001-09-28 | 2005-06-20 | Johnson & Johnson | Formas de dosificacion que tienen un nucleo interior y coraza exterior con diferentes formas. |
WO2003086267A2 (en) * | 2002-04-10 | 2003-10-23 | Miller Fred H | Multi-phase, multi-compartment capsular system |
WO2003088952A1 (en) * | 2002-04-15 | 2003-10-30 | Adams Laboratories, Inc. | Sustained release of guaifenesin combination drugs |
AR040682A1 (es) | 2002-07-25 | 2005-04-13 | Pharmacia Corp | Forma de dosificacion una vez al dia de pramipexol |
US7807197B2 (en) * | 2002-09-28 | 2010-10-05 | Mcneil-Ppc, Inc. | Composite dosage forms having an inlaid portion |
US20050152967A1 (en) * | 2003-03-28 | 2005-07-14 | Pfab, Lp | Dynamic variable release |
MEP3608A (en) * | 2003-08-08 | 2011-05-10 | Biovail Lab Int Srl | Modified-release tablet of bupropion hydrochloride |
US20050131028A1 (en) * | 2003-09-11 | 2005-06-16 | Pharmacia Corporation | Methods and compositions for the extended duration treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders |
US20050096311A1 (en) * | 2003-10-30 | 2005-05-05 | Cns Response | Compositions and methods for treatment of nervous system disorders |
US20050232986A1 (en) * | 2003-12-17 | 2005-10-20 | David Brown | Dosage form containing promethazine and another drug |
US20070003622A1 (en) * | 2004-12-16 | 2007-01-04 | Sovereign Pharmaceuticals, Ltd. | Diphenhydramine containing dosage form |
US9592197B2 (en) * | 2004-12-16 | 2017-03-14 | Sovereign Pharmaceuticals, Llc | Dosage form containing diphenhydramine and another drug |
WO2006070406A1 (en) * | 2004-12-29 | 2006-07-06 | J.B. Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | Bilayer tablets of oxcarbazepine for controlled delivery and a process of preparation thereof |
US8673352B2 (en) * | 2005-04-15 | 2014-03-18 | Mcneil-Ppc, Inc. | Modified release dosage form |
US20060257473A1 (en) * | 2005-05-11 | 2006-11-16 | Porranee Puranajoti | Extended release tablet |
US20070141147A1 (en) * | 2005-12-21 | 2007-06-21 | Auriga Laboratories, Inc. | Sequential release pharmaceutical formulations |
US20080064694A1 (en) * | 2006-09-11 | 2008-03-13 | Auriga Laboratories, Inc. | Multi-Phase Release Methscopolamine Compositions |
US20080069874A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Auriga Laboratories, Inc. | Kits for Prevention and Treatment of Rhinitis |
US20080085312A1 (en) * | 2006-10-04 | 2008-04-10 | Auriga Laboratories, Inc. | Multi-Phase Release Potassium Guaiacolsulfonate Compositions |
KR101569604B1 (ko) | 2007-12-28 | 2015-11-16 | 임팩스 라보라토리즈, 인코포레이티드 | 레보도파 방출 제어형 제제 및 이의 용도 |
US20090202633A1 (en) * | 2008-01-03 | 2009-08-13 | Siva Ramakrishna Velaga | Extended release formulations of guaifenesin |
TWI541246B (zh) | 2008-12-08 | 2016-07-11 | 歐陸斯迪公司 | 二氫羥戊甲嗎啡 |
US20110065744A1 (en) * | 2009-09-12 | 2011-03-17 | Reckitt Benckiser Inc. | Method Of Inhibiting Mucin Secretion |
US9339478B2 (en) | 2011-02-04 | 2016-05-17 | Reckitt Benckiser Llc | Pharmaceutical formulation |
JP2011140510A (ja) * | 2011-03-17 | 2011-07-21 | Biovail Lab Inc | 塩酸ブプロピオンの放出調節錠剤 |
US20130172381A1 (en) | 2012-01-03 | 2013-07-04 | Chandrashekar Giliyar | Oral dosage forms for oxygen-containing active agents and oxyl-containing polymer |
GB201309654D0 (en) | 2013-05-30 | 2013-07-17 | Euro Celtique Sa | Method |
EP3782614A1 (en) | 2013-10-07 | 2021-02-24 | Impax Laboratories, LLC | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
US10987313B2 (en) | 2013-10-07 | 2021-04-27 | Impax Laboratories, Llc | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
JP6184903B2 (ja) * | 2014-06-04 | 2017-08-23 | ヴァレアント インターナショナル バミューダValeant International Bermuda | 塩酸ブプロピオン放出調節錠剤 |
TWI535784B (zh) | 2014-08-26 | 2016-06-01 | 財團法人工業技術研究院 | 剪切增稠配方、及包含其之複合材料 |
US11278506B2 (en) | 2015-10-09 | 2022-03-22 | Rb Health (Us) Llc | Pharmaceutical formulation |
CN105832671A (zh) * | 2016-04-13 | 2016-08-10 | 中国药科大学 | 一种药物的缓释干混悬剂及其制备方法 |
WO2020180691A1 (en) * | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Avadel Legacy Pharmaceuticals, Llc | Liquid guaifenesin compositions with stable extended release profiles |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60185728A (ja) * | 1983-12-01 | 1985-09-21 | ハンス ロウエイ | 徐放性医薬担体 |
JPS61286330A (ja) * | 1985-06-11 | 1986-12-16 | Teijin Ltd | 経口徐放性製剤 |
JPS63227519A (ja) * | 1987-02-27 | 1988-09-21 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 徐放性マトリックス製剤 |
JPH01153626A (ja) * | 1987-12-10 | 1989-06-15 | Nippon Soda Co Ltd | 徐放性球形粒子製剤 |
JPH03200724A (ja) * | 1989-02-21 | 1991-09-02 | Norwich Eaton Pharmaceut Inc | 二重作用錠剤 |
JPH06316517A (ja) * | 1993-02-22 | 1994-11-15 | Grelan Pharmaceut Co Ltd | 放出制御製剤 |
JPH1017497A (ja) * | 1996-07-02 | 1998-01-20 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放性製剤およびその製造方法 |
EP0875245A2 (en) * | 1997-04-28 | 1998-11-04 | Hercules Incorporated | Substained release polymer blend matrix for pharmaceutical application |
WO1999033448A1 (en) * | 1997-12-23 | 1999-07-08 | Merck Patent Gmbh | Tablet for instant and prolonged release of one or more active substances |
Family Cites Families (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3065143A (en) | 1960-04-19 | 1962-11-20 | Richardson Merrell Inc | Sustained release tablet |
DE1467781A1 (de) | 1963-07-15 | 1968-12-05 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von Dragees mit verlaengerter Wirkstofffreigabe |
US3362880A (en) | 1963-09-20 | 1968-01-09 | Dow Chemical Co | Compressed drug tablets of ethyl cellulose, glyceryl monostearate, karaya gum, tragacanth, talc, and magnesium stearate |
US3555151A (en) | 1966-12-21 | 1971-01-12 | Richardson Merrell Inc | Long acting solid antacid |
US3981984A (en) | 1968-04-01 | 1976-09-21 | Colorcon Incorporated | Color film coating of tablets and the like |
US3870790A (en) | 1970-01-22 | 1975-03-11 | Forest Laboratories | Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose |
US4167558A (en) | 1976-02-13 | 1979-09-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel sustained release tablet formulations |
US4140755A (en) | 1976-02-13 | 1979-02-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sustained release tablet formulations |
US4122157A (en) | 1977-03-04 | 1978-10-24 | Richardson-Merrell Inc. | Nitrofurantoin sustained release tablet |
US4226849A (en) | 1979-06-14 | 1980-10-07 | Forest Laboratories Inc. | Sustained release therapeutic compositions |
US4357469A (en) | 1979-06-14 | 1982-11-02 | Forest Laboratories, Inc. | Carrier base material for prolonged release therapeutic compositions |
US4543370A (en) | 1979-11-29 | 1985-09-24 | Colorcon, Inc. | Dry edible film coating composition, method and coating form |
US4259314A (en) | 1979-12-10 | 1981-03-31 | Hans Lowey | Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals |
US4424235A (en) | 1981-09-14 | 1984-01-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Hydrodynamically balanced controlled release compositions containing L-dopa and a decarboxylase inhibitor |
US4369172A (en) | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
US4389393A (en) | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
US4540566A (en) | 1984-04-02 | 1985-09-10 | Forest Laboratories, Inc. | Prolonged release drug dosage forms based on modified low viscosity grade hydroxypropylmethylcellulose |
US4695464A (en) | 1984-10-09 | 1987-09-22 | The Dow Chemical Company | Sustained release dosage form based on highly plasticized cellulose ether gels |
US4851392A (en) | 1985-02-05 | 1989-07-25 | Warner-Lambert Company | Ingestible aggregate and delivery system prepared therefrom |
EP0227814A1 (en) | 1985-07-02 | 1987-07-08 | The Upjohn Company | Therapeutic formulations with bimodal release characteristics |
US4704285A (en) | 1985-11-18 | 1987-11-03 | The Dow Chemical Company | Sustained release compositions comprising hydroxypropyl cellulose ethers |
US4699779A (en) | 1986-02-18 | 1987-10-13 | Victor Palinczar | Waterproof sunscreen compositions |
IT1191674B (it) | 1986-03-07 | 1988-03-23 | Eurand Spa | Formulazioni per la preparazione di farmaci a rilascio prolungato adatte alla somministrazione per via orale |
US4756911A (en) * | 1986-04-16 | 1988-07-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
US4798725A (en) | 1986-06-16 | 1989-01-17 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release capsule |
CH668553A5 (de) | 1987-02-02 | 1989-01-13 | Mepha Ag | Arzneimittel mit verzoegerter wirkstofffreisetzung. |
US4968508A (en) | 1987-02-27 | 1990-11-06 | Eli Lilly And Company | Sustained release matrix |
US4786503A (en) | 1987-04-06 | 1988-11-22 | Alza Corporation | Dosage form comprising parallel lamine |
US5200193A (en) | 1987-04-22 | 1993-04-06 | Mcneilab, Inc. | Pharmaceutical sustained release matrix and process |
US4994276A (en) | 1988-09-19 | 1991-02-19 | Edward Mendell Co., Inc. | Directly compressible sustained release excipient |
US4983398A (en) | 1987-12-21 | 1991-01-08 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release drug dosage forms containing hydroxypropylmethylcellulose and alkali metal carboxylates |
US5133974A (en) | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
FI102480B1 (fi) | 1989-07-18 | 1998-12-15 | Warner Lambert Co | Rakenteeltaan muunnettua tärkkelystä sisältävät polymeeriperustaiset seoskoostumukset |
KR920004485A (ko) | 1990-08-30 | 1992-03-27 | 다니엘 에이. 스콜라 | 친수성 중합체 및 이와 상이한 친수성 물질로 이루어진 신규 조성물 |
US5098715A (en) | 1990-12-20 | 1992-03-24 | Burroughs Wellcome Co. | Flavored film-coated tablet |
US5403593A (en) | 1991-03-04 | 1995-04-04 | Sandoz Ltd. | Melt granulated compositions for preparing sustained release dosage forms |
US5164398A (en) | 1991-04-01 | 1992-11-17 | Merck & Co., Inc. | Ibuprofen-antitussive combinations |
US5208037A (en) | 1991-04-22 | 1993-05-04 | Alza Corporation | Dosage forms comprising polymers comprising different molecular weights |
IT1250421B (it) | 1991-05-30 | 1995-04-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato con proprieta' bio-adesive. |
US5292534A (en) | 1992-03-25 | 1994-03-08 | Valentine Enterprises, Inc. | Sustained release composition and method utilizing xanthan gum and an active ingredient |
US5656296A (en) * | 1992-04-29 | 1997-08-12 | Warner-Lambert Company | Dual control sustained release drug delivery systems and methods for preparing same |
KR950703935A (ko) * | 1992-11-30 | 1995-11-17 | 밋첼 아이, 커시너 | 맛을 차단하는 약제학적 조성물 |
IT1264517B1 (it) | 1993-05-31 | 1996-09-24 | Ekita Investments Nv | Compressa farmaceutica atta al rilascio in tempi successivi dei principi attivi in essa veicolati |
US5662933A (en) | 1993-09-09 | 1997-09-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release formulation (albuterol) |
US5451409A (en) | 1993-11-22 | 1995-09-19 | Rencher; William F. | Sustained release matrix system using hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose polymer blends |
US5395626A (en) | 1994-03-23 | 1995-03-07 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Multilayered controlled release pharmaceutical dosage form |
IT1282650B1 (it) | 1996-02-19 | 1998-03-31 | Jagotec Ag | Compressa farmaceutica,caratterizzata da elevato aumento di volume a contatto con liquidi biologici |
US5807580A (en) | 1996-10-30 | 1998-09-15 | Mcneil-Ppc, Inc. | Film coated tablet compositions having enhanced disintegration characteristics |
WO1998022097A2 (en) * | 1996-11-20 | 1998-05-28 | Bio Advances, Llc | Controlled release matrix composition using polar polymer or monomer and poly(acrylic acid) blend |
US5840329A (en) | 1997-05-15 | 1998-11-24 | Bioadvances Llc | Pulsatile drug delivery system |
US5968554A (en) | 1998-07-07 | 1999-10-19 | Cascade Development, Inc. A Subsidiary Of Cardinal Health, Inc. | Sustained release pharmaceutical preparation |
-
2000
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2002
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2003
- 2003-07-10 HK HK03104991A patent/HK1052651A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-04-09 IL IL190742A patent/IL190742A0/en unknown
- 2008-07-01 CY CY20081100686T patent/CY1108166T1/el unknown
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60185728A (ja) * | 1983-12-01 | 1985-09-21 | ハンス ロウエイ | 徐放性医薬担体 |
JPS61286330A (ja) * | 1985-06-11 | 1986-12-16 | Teijin Ltd | 経口徐放性製剤 |
JPS63227519A (ja) * | 1987-02-27 | 1988-09-21 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 徐放性マトリックス製剤 |
JPH01153626A (ja) * | 1987-12-10 | 1989-06-15 | Nippon Soda Co Ltd | 徐放性球形粒子製剤 |
JPH03200724A (ja) * | 1989-02-21 | 1991-09-02 | Norwich Eaton Pharmaceut Inc | 二重作用錠剤 |
JPH06316517A (ja) * | 1993-02-22 | 1994-11-15 | Grelan Pharmaceut Co Ltd | 放出制御製剤 |
JPH1017497A (ja) * | 1996-07-02 | 1998-01-20 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放性製剤およびその製造方法 |
EP0875245A2 (en) * | 1997-04-28 | 1998-11-04 | Hercules Incorporated | Substained release polymer blend matrix for pharmaceutical application |
WO1999033448A1 (en) * | 1997-12-23 | 1999-07-08 | Merck Patent Gmbh | Tablet for instant and prolonged release of one or more active substances |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008509194A (ja) * | 2004-08-13 | 2008-03-27 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | プラミペキソール又はその医薬品として許容される塩を含む放出が延長された錠剤調合物、その製造方法及びその使用 |
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