TWI326602B

TWI326602B - Guaifenesin sustained release formulation and tablets

Info

Publication number: TWI326602B
Application number: TW096102990A
Authority: TW
Inventors: W Blume Ralph; d davis Robert; J Keyser Donald
Original assignee: Reckitt Benckiser Inc
Priority date: 2000-04-28
Filing date: 2001-06-29
Publication date: 2010-07-01
Also published as: WO2001082895A3; EP1913937A1; WO2001082895A2; DE60133538D1; NZ521959A; AU2001255680B2; EP1276467B1; AU5568001A; DE60133538T2; TW200727919A; CA2405031C; ATE391494T1; JP2003531849A; IL152012A; US6372252B1; HK1052651A1; TWI314866B; ES2301537T3; CA2405031A1; CY1108166T1

Description

1326602 九、發明說明：【發明所屬之技術領域3 發明之領域本發明係關於一種用於口服投藥之持續釋放的呱芬那辛 5 配方及其製造方法。特別地，本發明係關於一種持續釋放的芬那辛配方，其可維持呱芬那辛之一個治療上有效的血液濃度歷時一段至少為12個小時的期間而無需增高劑量強度。本發明更進一步地係關於一種經改良釋放之雙層呱芬那辛藥錠，其證實會產生一個最高血清濃度係相等於一個速釋型藥 10 錠但仍維持呱芬那辛之一個治療有效的血液濃度歷時一段至少為12個小時的期間。 t先前技術3 相關技藝之内容描述持續釋放型藥學配方對於臨床醫師及其病患提供一個 15 顯著優於速釋型藥錠的優點。持續釋放型劑型係呈較其對等之速釋型劑型為低的每日劑量被投藥給病患，且通常在較低之每日劑量下達到改善的治療效用及有效性。舉例而言，一個400 mg的由一具有一短暫的半衰期之活性成份（於下文起稱之為“藥物”或“藥劑”）所構成之速釋 20 型劑量型式，例如呱芬那辛，可能必需於12小時之内被投藥3次給病患，俾以維持要達到治療效果之適當的生物可利用性。這於病患體内形成一個接連三次的血清濃度曲線圖，其中存在有藥物的一個快速增高而後接著為一個類似的快速下降。該等快速增高及下降對於一個病患提供藥物 5 而達最佳治療之適當灰清濃度的一個短暫空窗期。另一方二—㈣_克的持續釋放劑型可能只需要每_小時二次給病患即可達到治療效果。持續釋放劑型通常是 =制活性藥物吸收的速率，俾以避免過量的藥物吸收而同時维持藥物的有效金液濃度，以在一個延長的時間間期下成對個病患提供—個_致的治療效果。除了降低給藥的頻率及提供-個較為-致的治療效果外’持續釋放劑型通常助益於降低一個藥物引起的副作用。由於持續釋放劑型傳遞藥物是呈緩慢性增加數量（相對配方的週期性高與低濃度），對於—個病患的身體而。更各易來消化該藥物，而藉此避免掉非所欲之副作用。對於該等自己服藥治療的病患而言持續釋放劑型由於較低頻率的給藥、要被消耗的劑量單位較低以及減少的非所欲副作用之故而通常產生較佳之滿意度。 15 供用於藥物的按序或定時釋放之持續釋放配方係為本技藝所熟知者。一般而言，此種配方包含被混合或包覆以 —種可於一選定之時間間期内抗拒胃及/或小腸中的降解或刀解之聚合物材料或材料摻合物之藥物顆粒。藥物之釋放端視所使用之聚合物材料或聚合物摻合物的特性而可以藉由析出、侵姓 '裂開、擴散或類似之作用而產生。傳統地，製藥商已經有使用親水性水膠凝膠聚合物（例如^基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素或支鏈澱粉 (pullulan)來配方持續釋放藥錠或膠囊。此等聚合物當被曝露於一個低酸鹼值之水性環境下時首先形成一種膠體，藉 20 1326602 此來慢慢地擴散被包含在聚合物基質中的活性藥物。當該膠體進入一個較高酸鹼值之環境（例如於小腸中所發現者）時，其會溶解而產生一個較差控制之藥物釋放。為了在較高酸驗值環境中提供一個較佳之持續釋放特性，某些製藥 5 商使用僅能於較高之酸鹼值下溶解的聚合物（例如：丙稀酸樹脂、丙浠酸乳膠分散體、纖維素狄酸乙酯及經基丙基甲基纖維素酞酸酯）’單獨地使用或與親水性聚合物合用。一般而言，此等配方的製備是藉由令藥物與一種親水性聚合物或是親水性且非水溶性聚合物的細緻粉末組合。 1〇此等成份以水或一種有機溶劑混合及形成顆粒，並將顆粒乾燥。然後’乾燥之顆粒通常被進一步地換合以各種不同之藥學添加劑並被壓製成藥錠。雖然此專型式之配方已經被成功地使用來製造證實具有持續釋放特性之劑型，此等配方通常於一延長的時間間 15期不具有所欲之藥物釋放曲線圖或血清濃度。此等持續釋放配方通常於血流中產生一個藥物顯現的延遲，而因此延遲治療效用。此外，當藥物顯現時，其最高血清濃度（Cmax) 係低於最有效治療結果所需的最尚血清濃度。再者，大部为聲稱具有12小時效能之配方於6至8小時之内即釋出了幾 20乎所有之藥物，造成配方於接近12小時之末期成為具較差之治療有效性。為防止活性藥物的血清濃度於延長之時間間期内降低至低於一個治療上有效的位准，許多製藥商增高劑型的藥物強度。然而，該增高的藥物強度造成副作用之—伴隨的增高。 7 為改善某些持續釋放劑型的釋放曲線圖，某些製藥商曾製造出包含有一種速釋配方及一種持續釋放配方的組合之藥錠及膠囊。雖然在某些配方此種解決方策改善了最: 血清濃度（Cmax)及藥物顯現於血流内之前的時間長度，: 5無法改善延長的治療效用。再者，每一種藥物具有不同的溶解度性質及酸鹼值倚賴性，其等影響藥物的溶離速率而因此影響到藥物的生物可利用性。生物可利用性亦會受許多因素所影響例如使用的佐劑之數量及型態、顆粒化方法、壓製之力量（於藥鍵 1〇製造上）、可供溶離用之表面積以及環境之因素（例如：於胃中的搜拌及存在的食物）。由於此諸多的因素，特定的配方於製備加長作用之固態劑型時扮演一個重要的角色，特別疋在製備可達成供最佳治療效用之適當的生物可利用性之固態劑型時。 15 °瓜芬那辛在化學上被知曉係為3-(2-甲氧基笨氧基）-1，2-丙二醇。其為一種袪痰劑，即一種可增加呼吸道流體为必以及幫助橫隔膜鬆弛及支氣管分泌之藥物。藉由降低分泌物的黏稠性，呱芬那辛增進一個由氣管及支氣管移除分泌物的咳嗽反射作用以及纖毛作用之效率。呱芬那辛 20 可容易地經由小腸腸道被吸收，且被快速地代謝並排放至尿液中。呱芬那辛具有一個典型的血漿半衰期為大約1小時。由於呱芬那辛的快速代謝及排泄，呱芬那辛之典型的速釋劑型藥錠對於病患僅提供治療有效性之一個短暫的空窗期，而導致上文所述的各種已被認知的問題。 8 無任何一個習知技藝曾描述過一種可維持達至少12個小時的療效之i芬那辛持續釋放劑型。同樣地，無任何一個習知技藝曾描述過一種呱芬那辛持續釋放劑型，其具有一個與速釋配方相同之最高血清濃度(Cmax)，且與速釋配方一樣迅速地顯現於血流中，但仍維持至少12個小時的治療效用。【明内穷】發明之概要說明本發明克服了與現今在配方經改良釋放的呱芬那辛劑型上之策略及設計有關聯之問題及缺點。本發明係關於-種包含狐芬那辛的新賴持續釋放藥學配方。該持續釋放配方可以包含一種由至少一種親水性聚合物及至少-種非水溶性聚合物所構成之組合。親水性聚合物對非水溶性聚合物之總重量比例可以在大約ι:ι至^ 之範圍内’較佳是在大約3:2至4:1之範圍内，以及最佳是大約2:卜當-個包含有該持續釋放配方之錢被暴露在—個低酸驗值的水性基質中時（例如於胃中所發現到者），聚合物組合會膠凝而致使狐芬那辛自凝膠中擴散出來。當藥錠通行到有-具較高酸驗值之水性基質存在之小腸内時，凝膠開始溶解’而藉此釋出呈受控數量之吸芬那辛。該藥旋可在-段延長之時間（即12個小時或更久）内釋出具有治療有效數量之呱芬那辛。本發明亦係關於一種經改良釋放之呱芬那辛藥錠，其包含兩個分開的部分(一種雙層藥錠)，即_個速釋部分及一個持續釋放部分，每一個部分包含一個特定量的^那辛該速釋αΡ分被配方為會溶解於水性酸性基質中（例如於胃中所發現到者），而將被包含於該部分中之吸芬那辛快速地釋出。該持續釋放部分可包含—種由親水性聚合物與一種非水溶性聚合物所構成之組合，此二種聚合物呈—比例範圍如上文所述是大約1:1至6••卜較佳是大約3 MM，更佳為大約2:1。本發明亦係關於呈勝囊形式之具有上述型式的經改良 • #放之弧芬那辛製品，該膠囊具有速釋配方所構成之顆粒以及持續釋放配方所構成之顆粒這兩者。 10 本發明之雙層㈣證實於▲流中有-最大血清濃度 (Cmax)及可利用性之時間係相等於一個速釋型藥錠所具者。本發明之雙層藥鍵亦可由一個劑量來提供略芬那辛的持續釋放達一段至少有12個小時的期間。本發明之雙層藥錠更進一步可維持呱芬那辛之血清濃度位準在一個治療有 15效位準之下歷時一段至少有、時的期間而無需增加該 φ 劑型之藥物強度。本發明亦係關於用以製造本發明之持續釋放配方及雙層呱芬那辛藥錠的方法。一種用以製造一個持續釋放配方之方法的實施例包含：在一個混合器内混合一種親水性聚 20合物及活性組份，添加水至混合器内，並持續混合及剁碎，將混合物乾燥以得到親水性聚合物包覆之顆粒，輾磨及過篩所產生之顆粒，並將之混合以各種不同的藥學添加劑、額外的親水性聚合物及非水溶性聚合物。該配方接而可被製錠’且可更進一步被包覆以一個可快速地溶解或分散於 10 胃液中之保護性膜衣。一種雙層藥旋之製造方法的一個實施例包含：將一定量之°瓜芬那辛摻合以各種不同之賦形劑、調色劑及/或其他藥學添加劑來形成一個速釋配方，將另一定量之呱芬那辛混合以一種親水性聚合物'一種非水溶性聚合物及各種不同之賦形劑、調色劑及/或其他藥學添加劑來形成一個持續釋放配方，然後壓製一定量之速釋配方與一定量之持續釋放配方以形成一個雙層藥錠。該藥錠接而可選擇性地被包覆以一個可快速地溶解或分散於胃液中之保護性膜衣。本發明之其他目的、優點及具體例被部分地描述於隨後之詳細說明中，以及部分地可由此詳細說明而變得明顯，或是可由本發明之實施而瞭解。圖式之簡要說明第1圖是一個流程圖，其描述在一個用以製造本發明之持續釋放配方的濕式顆粒方法中之步驟。第2圖是一個流程圖，其描述在一個用以製造本發明之持續釋放配方的乾式顆粒方法中之步驟。第3圖是一個流程圖，其描述在一個用以製造本發明之雙層藥鍵的方法中之步驟。第4圖是一個圖，其顯示包含有本發明之兩種不同的持續釋放配方之藥錠的溶離曲線圖。第5圖是一個圖，其顯示一個速釋劑型及兩種呱芬那辛持續釋放劑型的溶離曲線圖，該三種劑型皆為本技藝中己知者。 1326602 第6圖是一個圖，其顯示在所經歷之時間下被給予3種不同的呱芬那辛配方之人類健康志願者體内的呱芬那辛血漿濃度；一個速釋劑型係為本技藝中已知者，以及兩種本發明之呱芬那辛持續釋放配方。 5 第7圖是一個圖，其顯示在所經歷之時間下被給予下列藥物的人類健康志願者體内的呱芬那辛血漿濃度：一個本技藝中已知之速釋型藥錠批、一個本發明之不分層經改良的釋放藥錠批以及兩個本發明之雙層經改良的釋放藥錠批 (一個為包含600毫克之速釋配方及6〇〇毫克之持續釋放配 10方，而另一個是包含400毫克之速釋配方及800毫克之持續釋放配方）。第8圖是一個圖，其顯示4種本發明持續釋放藥錠的溶離曲線圖：一個藥錠是不分層的並含有12〇〇毫克的持續釋放配方’另一個藥錠是雙層的並含有6〇〇毫克之速釋配方及 15 毫克之持續釋放配方；再一個藥錠是雙層的並含有8〇〇毫克之持續釋放及400毫克之速釋配方配方；以及又另一個藥錠是雙層的並含有1〇00毫克之持續釋放及2〇〇毫克之速釋配方配方）。第9圖是一個圖，其顯示在經歷一個平均12小時之間期 2〇 (得自於歷時5.5天當中的丨丨個^小時的間期）下，被給予一個本技藝中已知之速釋型藥錠批以及一個本發明雙層經改良的釋放藥錠批之徤康志願者體内的呢芬那辛血漿濃度。第10圖是一個圖，其顯示在經歷的時間（上文所述之11 個12小時間期的最後一個12小時間期）下被給予一個本技 12 1326602 藝中已知之速釋型藥錠批以及一個本發明雙層經改良的釋放藥錠批之健康志願者體内的呱芬那辛血漿濃度。第11圖是一個圖，其顯示在經歷16個小時之期間下， 27名健康志願者體内的平均呱芬那辛血漿濃度，其中6〇〇 5毫克之本發明雙層經改良的釋放藥錠被投藥給斷食之志願者，而1200毫克之本發明雙層經改良的釋放藥錠被投藥給進食一高脂肪膳食之志願者。

• C貧施方式：J 發明之詳細說明 10 本發明亦係關於一個包含有呱芬那辛之新穎經改良的釋放性配方。於一個較佳具體例中’ 一個經改良的釋放配方包含一個由一種親水性聚合物與一種非水溶性聚合物所構成之組合’此二種聚合物呈一個比例範圍是大約1 : J至 6.1，較佳疋在大約3:2至4:1之範圍内，以及最佳是大約 15 2:1。該持續釋放配方可以被壓製成一個藥錠。本發明亦係 φ 關於一個由兩個部分所組成之新穎的壓製藥錠（一種雙層藥錠），一個部分是包含本發明之一個經改良的釋放配方，以及一個部分是一個速釋配方。 a)持續釋放配方 2〇 ⑨一個本發明之具體例中，一個持續釋放配方包含有吸芬那辛被混合以一個聚合物摻合物，該摻合物係由至少種親水性聚合物及至少一種非水溶性聚合物所構成。於一個更進一步的具體例中，該持續釋放配方可包含一個呱芬那辛與至少一個其他藥物之組合，該其他藥物包含，但 13 1326602

的），俾以容許呱芬那辛之持續釋放至整個消化道中。較佳之親水性聚合物是羥基丙基甲基纖維素（例如：該等由陶氏化學公司（The Dow Chemical Company)所製造並知之為 METHOCEL·# 的 # 一 #1 #，續西己；5τ t 一 &4圭 HI 5 例中，該親水性聚合物是一個知之為METHOCEL E10M的 METHOCEL 醚。適合用於本案持續釋放配方之非水溶性聚合物係為該等通常不會溶解於酸鹼值低於5以下之溶液内，且較親水性聚合物更為緩慢地溶解於鹼性溶液中者。由於聚合物在低 10 酸鹼值之環境（例如：該等在胃液中被發現者）下不會溶解，其可有助於延遲在該等區域内的藥物釋出。同樣地，由於該聚合物在高酸鹼值之溶液中較親水性聚合物更為緩慢地溶解，其可有助於延遲藥物在整個小腸中的釋出。此整體的延緩釋放導致一個更為均一的呱芬那辛血清濃度。 15 適合用於本發明之非水溶性聚合物包含：聚丙稀酸、丙烯酸樹脂、丙烯酸膠乳分散體、纖維素酞酸乙酯、聚乙烯基酞酸乙酯、羥基丙基曱基纖維素酞酸酯及熟悉此項技藝者所常見的其他聚合物。於一個較佳具體例中，一個持續釋放配方包含由BF Goodrich所供應之丙烯酸樹脂 20 CARBOPOL 974P。一個本發明之持續釋放配方可以進一步地包含藥學添加物，這包含但不限於：潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸粉末、氫化蔬菜油、滑石、聚乙二醇及礦物油；調色劑，例如翡翠綠色澱及各種FD&C染料； 15 黏、·^劑例如庶糖、乳糖、明膠、殿粉糊、阿拉伯膠 '黃蓍膠、聚烯吡酮、聚乙二醇'支鏈澱粉及玉来糖漿；助流劑，例如膠體狀二氧化矽及滑石；表面活化劑例如月桂硫酸鈉、二辛基磺基琥珀酸鈉、三乙醇胺、聚氧乙烯山梨聚糖、聚氧化烯烴醇(p〇l〇xalk〇l)及四級銨鹽；防腐劑及安定劑；賦形劑，例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、果糖、木糖、半乳糖、蔗糖、麥芽糖、木糖醇、山梨糖醇，鉀、鈉與鎂的氣化物'硫酸鹽、磷酸鹽；以及熟知此項技藝者已知的其他藥學添加劑。於一種較佳具體例中，一個持續釋放配方進一步包含硬脂酸鎂及翡翠綠色澱。於另一個較佳具體例中，一個持續釋放配方進一步包含硬脂酸鎂及FD&C藍色 1號鋁色澱染料。本發明的一個持續釋放配方可以包含至少一種藥物組伤，至少一種親水性聚合物、至少一種非水溶性聚合物及至少一種藥學添加劑，該等組份係呈可允許藥物成份溶解的任一適合的數量百分比，而在經歷一個完整的12個小時當中會產生一個具有治療有效的血清濃度曲線圖。於一個較佳之具體例中，一個持續釋放配方包含大約95.5%的呱芬那辛、大約2.4%的羥基丙基甲基纖維素、大約12%的丙稀酸樹脂、大約0.5%的硬脂酸鎂及大約0.3%的調色劑（例如：翡翠綠色澱或FD&C藍色1號）。本發明的持續釋放配方在所經歷時間過程中會控制π瓜芬那辛緩慢地釋放至消化道中。藥物D瓜芬那辛在其所處之酸鹼值環境產生變化（即胃相對於小腸道）時，會歷經一個 1326602 水/合解度之改變。於一個較為酸性之環境下（例如：在胃中所發現到之環境），°瓜芬那辛的溶解度較低，而在-個較高酸驗值之環境(例如：在小腸中所發現之環境)下"瓜芬那辛疋易於溶解的。因此，當一種藥物配方被消化時"瓜芬 5那辛在整個消化道中的溶解速率，係為在決定血液及組織中所達到的呱芬那辛濃度時的主要關鍵。為維持一個能提供良好治療效用的呱芬那辛血液濃 • 度，在行經小腸時呱芬那辛自一個配方基質的釋放或溶離較佳地文延遲及/或控制。當被曝露在低酸鹼值的基質下， 1〇本發明持續釋放配方的親水性及非水溶性聚合物之組合會職凝穋。此可產生—個基質讓》瓜芬那辛從中擴散而出。當被膠凝的聚合物組合被曝露在一個較高的酸鹼值基質下，該凝膠開始緩慢溶離，而藉此在一個受控制的速率下釋出呱芬那辛。 15 於本發明之一較佳具體例中，一個持續釋放配方包含 φ 有一個親水性聚合物（較佳是羥基丙基甲基纖維素）與一個非水溶性聚合物（較佳是丙烯酸樹脂），此二者呈一個比例範圍是在大約1:1至6:1 ,較佳是在大約3:2至4:1之範圍内，以及最佳是大約2:1。再於一個較佳具體例中，一個持續釋 20放配方包含有不超過6%的親水性聚合物。於另一個較佳具體例中，一個持續釋放配方包含有不超過25%的親水性聚合物。本案發明人已經發現此種組合會產生呱芬那辛的一個血清濃度曲線圖，由之可以提供一個最佳治療濃度歷時至少12個小時。 17 1326602 本發明之一個持續釋放配方的製造可依據該等熟知藥品製造技術之人士所知之任何一種適合的方法。於一個具體例中，呱芬那辛及一個親水性聚合物可以與一個整分部分的水被混合於一個混合器中，藉此形成一個濕的顆粒。

5 該顆粒可以被乾燥來製得經親水性聚合物包覆的呱芬那辛顆粒。所產生的顆粒可以被輾磨、過篩，然後將之摻合以各種不同的藥學添加劑、非水溶性聚合物以及額外的親水性聚合物。然後配方可以被製錠且可以進一步被包覆以一種可於胃液中快速地溶解或分散的保護性膜衣。 10 一個用以製備本發明之一個持續釋放配方之方法的具體例可包含將大約126 kg的呱芬那辛及2 kg的METHOCEL E10M進料至一個高剪力混合器中。METHOCELE10M及呱芬那辛可以在一個混合速率為約150 RPM以及一個切碎速率為約2000 RPM之下被混合歷時約7分鐘。然後混合及切 15 碎速率可以被分別地增高至約200 RPM及3000 RPM歷時約 5分鐘，同時將約49 Kg的水加入至混合器内含物中。混合器可多運轉2分鐘來完成顆粒化。於一個更進一步的較佳具體例中，混合器負載的關閉是設在21千瓦。濕顆粒可以全部傾入一個流體床碗槽並被置入一個流 20 體床乾燥機内，該乾燥機被設定在一個乾燥機空氣流動速率是900 CFM以及一個入口溫度是約50-55°C直到出口溫度是以每分鐘TC的速率來增高。空氣流速接而可被降低至 600 CFM且入口溫度可以降低至43°C直到顆粒被乾燥至一個濕度含量不超過0.5%。在另一個具體例中，出口溫度被 18 1326602 設在一個為48°C之截留值。在又另一個具體例中，一個位在流體床碗槽中的攪拌器可以在乾燥過程當中被間歇性地運轉。經乾燥的顆粒可以通過一個配置有一個適合篩孔尺寸的輾磨器，藉此，不超過約30%的所產生顆粒通過一個 5 100篩孔之篩網以及不超過約10%的所產生顆粒留在一個 10篩孔之篩網上。於一個較佳具體例t，經乾燥的顆粒可以在一為約500-1500 RPM的輾磨速率以及一為約35-45 RPM的螺桿進料速率下使之通過一個配置有0.109英吋尺

寸的篩網之輾磨器。所產生的過篩顆粒是約95%的呱芬那 10 辛，且於下文中稱之為呱芬那辛DC(直接壓製）。經過篩之顆粒可以被轉移到一個10立方英呎的V型攪拌機中，使之組合以另外約0.6 kg的METHOCEL E10M、約0.3 kg的調色劑 (例如：翡翠綠色澱或FD&C藍色l號）、約0·7kg的硬脂酸鎂及約1.3 kg的CARBOPOL 974P。該組合可以被摻合歷時約3 15 分鐘。所產生的配方可以進一步地在一個藥錠壓製機器中使用工具加以壓製成藥錠。藥錠可以視所需的藥錠劑量強度而為任何一種適合之重量、尺寸及形狀。於一個具體例中，此等藥錠可以更進一步地被載料於一個包覆盤内，且被薄 20 膜包覆以 OPADRY Y-S-3-714 (由 COLORCON，INC.所供應），並於盤中被空氣乾燥之。另一個用以製備本發明之一個持續釋放配方之方法的具體例可以包含摻合藥物成份、親水性聚合物、非水溶性聚合物以及任何一種藥學添加劑。所產生的混合物接而被 19 1326602 壓製成藥錠，且如為所需，被包膜以可於胃液中快速地溶解或分散的保護性膜衣。於此種方法之一個較佳具體例中，可以將大約126 kg的呱芬那辛（純度約95%)、約2.6 kg 的 METHOCEL E10M、約 1·3 kg CARBOPOL 974P 以及約 5 0.333 kg的調色劑（例如：翡翠綠色澱或FD&C藍色1號）載料

至一個10立方英呎的V型攪拌機中。成份可以被摻合歷時約 20分鐘，在該時間内約0.6 kg的硬脂酸鎂可以被添加至摻合的組份中。此混合物可以再被摻合10分鐘。所產生的配方可以進一步地在一個藥錠壓製機器中使用工具加以壓製成 10 藥錠。藥錠可以視所需的藥錠劑量強度而為任何一種適合之重量、尺寸及形狀。此等藥錠可以更進一步地被載料於一個包覆盤上，且被薄膜包覆以OPADRY Y-S-3-714 (由 COLORCON, INC.所供應），並於盤中被空氣乾燥之。

包含有一個本發明持續釋放配方的藥錠被製備，並如 15 下列實施例1、2及3中所描述，測試其在活體内及活體外的釋放特性。於活體外的測試中，比較此等藥錠與不含丙烯酸樹脂的改質藥錠配方及3種商業上可購得的藥錠（一個是速釋配方，另外兩個是經改質之釋放配方）的溶離速率（實施例1)。相較於任何一種其他的藥錠，包含本發明持續釋 20 放配方的藥錠證實在一為12個小時的期間内具有一個較緩慢、更受控制的呱芬那辛釋放（參閱實施例1及2以及第4及第5圖）。於活體内的測試中，比較服用本發明持續釋放配方藥錠之個體的血清濃度與服用速釋呱芬那辛藥錠及配方不含 20 1326602 丙烯酸樹脂的改質釋放呱芬那辛藥錠之個體的血清濃度 (參閱實施例3及第6圖）。相較於其他兩種藥錠，包含本發明持續釋放配方的藥錠證實在延長的時間期間内具有改善的持續釋放性及治療濃度。然而，於服用本發明持續釋放 5配方藥錠之個體體内，其血流中出現呱芬那辛的需時較長，且於此等個體體内狐芬那辛的豸高血清漠度(Cmax)比服用速釋樂鍵之個體的最南血清濃度的一半為低。 (b)雙層藥錠為改善病患體内呱芬那辛出現的最高血清濃度(c m a χ) 10及速率，並同時維持至少12個小時的治療效用，可以於一個雙層藥旋中組合-部分的-個本發明持續釋放配方藥旋 (如上文所述）及一部分的一個速釋配方。速釋配方可以包含呱芬那辛及各種不同的藥學添加劑，例如如上文所述之潤滑劑、著色劑、黏結劑、助流劑、 15表面活化劑、防腐劑、安定劑及/或熟知此項技藝者已知的任何一種其他藥學添加劑。於一個較佳具體例中，一個速釋配方包含有°瓜芬那辛、微晶狀纖維素、澱粉乙醇酸鈉及硬脂酸鎂。於一個更佳的具體例中，一個速釋配方可包含有約58%的呱芬那辛、約33%的微晶狀纖維素、約8%的澱 20 粉乙醇酸納及約0.3%的硬脂酸鎮。雙層藥錠可以依據熟知此項技藝者已知的任何一種方法來製造。所產生的藥狡可以包含兩個部分彼此壓製在一起，藉此，每一個部分的表面被曝露出成為藥錠的頂面或底面，或所產生的藥錠可以包含位在中心之持續釋放的部 21 1326602 分並被包覆以速釋配方，藉此，僅有速釋配方被曝露出。於一個較佳具體例中’ 一個本發明之雙層藥鼓包含彼此壓製在一起的兩個部分，藉此’每一個部分的表面被曝露出。於一個用以製造本發明雙層藥鍵的較佳方法中，一個 5 持續釋放配方的製備是依據上文所述的一種濕式顆粒化法或乾式顆粒化法。速釋配方可以藉由僅讓n瓜芬那辛與任何藥學添加劑混合來製備之。於一個更進一步的較佳具體例 ^ 中，適量之呱芬那辛DC、微晶狀纖維素、澱粉乙醇酸鈉在一個10立方英呎的V型攪拌機中被摻合歷時約20分鐘。然後 10 添加一個適量的硬脂酸鎂至該等成份中，並再攪拌約10鐘來製成一個速釋配方。然後藉由一部藥錠壓製機器將持續釋放配方部分及速釋配方部分壓製成雙層藥錠。於一個具體例中，此等藥錠可以進一步地被包覆以一層可於胃液中快速地分解或溶解之保護性膜衣。 15 該藥錠可被製成所含持續釋放配方對改質釋放配方係 • 呈任何一種比例，而該比例會產生出一個顯示在延長的時間期間内具有適合的治療效用之血液曲線圖。於一個較佳具體例中，該雙層藥錠包含有持續釋放配方部分及速釋配方部分，而造成這兩者分別所含呱芬那辛是呈約5:1的比 0例舉例而έ，於一粒1200毫克的本發明雙層經改質釋放之呱芬那辛藥錠中，於速釋層内約有200毫克的呱芬那辛，及持續釋放層内約有1000毫克的呱芬那辛。於製造一粒1200毫克的雙層經改質釋放之呱芬那辛藥錠之個較佳具體例中，將大約1 〇5 kg的呱芬那辛DC、約 22 1326602

2.5 kg的 METHOCEL E10M、約 1.25 kg CARBOPOL 974P、以及約0.333 kg的翡翠綠色澱或FD&C藍色1號載料至一個 10立方英呎的P.K.攪拌機中被摻合歷時約20分鐘。約0.6kg 的硬脂酸鎂接而可以被添加，然後摻合可繼續歷時又約10 5 分鐘來製備持續釋放配方。大約21 kg的呱芬那辛DC、大約 11.75 kg的微晶狀纖維素以及大約3 kg的澱粉乙醇酸鈉可以在一個3立方英呎的P.K.攪拌機中被摻合歷時約20分鐘。然後添加大約0.1 kg的硬脂酸鎂，且繼續再摻合約10 鐘來製備一個速釋配方。然後將兩種配方壓製成雙層藥 10 錠，其中每一粒藥錠有約75%是持續釋放配方，且每一粒藥錠有約25%是速釋配方。該藥錠可以是任何一種劑量強度、尺寸或形狀。於一個較佳具體例中，1200毫克的藥錠是圓形，且直徑是大約5/8英吋，厚度是大約0.28-0.31英吋，重量是約1.46公克，且具有一個硬度範圍是大約15-40 15 SCU。於另一個較佳之具體例中，600毫克的藥錠是圓形，且直徑是大約1/2英吋，厚度是大約0.218-0.230英吋，重量是約0.729公克，且具有一個硬度範圍是大約12-30 SCU。雙層藥錠的速釋部分被配方成於一個低酸鹼值之環境 (例如：在胃中所發現之環境）下溶解，以快速地釋出被包含 20 於該部分中的呱芬那辛。這產生一個高濃度之呱芬那辛的快速生物可利用性。如下列實施例6及第9及第10圖中所證實的，該雙層藥錠的速釋部分產生相等於速釋藥錠的一個最高血清濃度（Cmax)及最高血清濃度的時間（Tmax)。該持續釋放部分當被曝露至一個低酸鹼值之基質時會 23 1326602 製備一批具有下列組份之持續釋放呱芬那辛藥錠（批號7LB-31FC): 組份每一粒藥錠的重量呱芬那辛DC 1260毫克 METHOCEL E10M 30毫克翡翠綠色澱 4毫克硬脂酸鎂 6.8毫克 Opadry Y-S-3-7413 13.01毫克

製備另一批具有下列組份之持續釋放呱芬那辛藥錠 (批號7LB- 32FC): 組份每一粒藥錠的重量呱芬那辛DC 1260毫克 METHOCEL E10M 30毫克翡翠綠色澱 15毫克 CARBOPOL 974P 4毫克硬脂酸鎂 6.8毫克 Opadry Y-S-3-7413 13.16毫克

使用一個酸/鹼溶離法（略經修改的USP 23/NF 18<711> 藥物釋放測定法，使用儀器2)來測試6粒批號7LB-31FC藥錠 10 與6粒批號7LB- 32FC藥錠的活體外呱芬那辛釋放。一部配備有轴及授拌槳之USP校正的Hanson溶解洛之6個溶解容器在37.0°C下被充填以675毫升的0.1N氫氯酸。該浴及該等容器於12小時的溶解測試中被維持在一為37.0 ±0.5°C之溫度下。攪拌槳被設定在50 RPM下轉動且被緩降至該等容器 25 中。然後將1粒批號7LB- 31FC藥錠投入至每一容器中。於測試中在1小時及2小時之間隔時，自每一個容器中抽取出，谷解溶液之5毫升樣品，並經由—個1〇微米的聚乙烯濾膜被過濾至HPLC的玻璃小管中。就在2小時的樣品被抽 5取之後，添加225 的〇.2M的磷酸三鈉至每一個小管中來增高溶液㈣祕至約6.8。溶解被繼續進行料1()小時以上，於第4、8、10、及12小時之間隔時，自每一容器中抽㈣ml的樣品。得自於每一取樣間期之經過濾的樣：然後於-個（HPLC中進行測試，俾以決定在每一個取樣間期下 10 從每一個藥錠所釋出的呱芬那辛百分比。批號7LB-32職進行相同的溶解測試程序。該等批號提供如下所示並描述於第4圖的溶解曲線圖。批號 7LB-31 fc：

26 15 1326602

批號 7LB-32FC 容器編號 1小時 2小時 4小時 8小時 10小時 12小時 1 25 36 42 54 59 64 2 24 35 42 55 61 66 3 26 38 45 59 65 69 4 24 35 42 54 60 65 5 24 36 43 54 59 64 6 23 34 38 50 55 59 平均值 24.3 35.7 42.0 54.3 59.8 64.5

兩種配方證實於一為12個小時的期間内呱芬那辛之持續釋放。於0.1N的氫氣酸中批號7LB-32FC顯示與批號 5 7LB-31FC相同的釋放特性。然而，於緩衝液中，批號 7LB-32FC (含有 METHOCEL E10M對 CARBOPOL 974P之比例是2:1)顯示一個在統計學上較批號7LB-31FC (含有 METHOCEL E10M，但不含CARBOPOL 974P)為緩慢的釋放。一個於活體外較緩慢的釋放速率可解譯是在活體内具 # 10 有較長之藥物作用的較緩慢、較受控制的釋放一對於包含有一個高濃度之半衰期短暫的活性組份之藥學產物而言是一個有利的特性。實施例2 進行一個溶離試驗來比較現今可獲得的呱芬那辛劑型 15 與批號7LB-32FC及批號7LB-31FC的溶解曲線圖。一個速釋藥錠(ORGANIDIN NR)及2個持續釋放藥錠(HUMIBID L.A. 及DURATUSS)被選用來進行如上實施例1中對批號 7LB-31FC及批號7LB-32FC所作之相同溶解試驗。下列是亦 27 1326602

被繪製於第5圖中的結果之總結。 ORGANIDIN NR所釋出的呱芬那辛百分比％ HUMIBID L.A.所釋出的 "瓜芬那辛的百分比％ DURATUSS所釋出的呱芬那辛的百分比％ 1小時 100 36 24 2小時 103 51 35 4小時 104 72 47 8小時 103 91 75 10小時 103 96 86 12小時 105 100 92 該速釋型ORGANIDIN NR於溶解的第1個小時内釋出 100%的呱芬那辛含量。兩種現今可獲得的持續釋放劑型皆顯示一個較緩慢的11瓜芬那辛釋放。然而，HUMIBID L.A. 及DURATUSS此二者釋出呱芬那辛皆比批號7LB-31FC或批號7LB-32FC為快速。因此，HUMIBID L.A.及DURATUSS 二者於活體外將顯現一個較快速的釋放速率，且因此在活 10 體内是一個較為短促的治療效用。實施例3 來自實施例1之批號7LB-31FC及批號7LB-32FC的持續釋放藥錠於活體内之表現與速釋配方（ORGANIDIN NR)之於活體内表現作比較。公開標記（open-label)的研究涉及9 15 名健康的志願者（在一為22至55歲之範圍’平均年齡是38 土 U.〇l歲）。個體體重是Π5±24·22磅（在一為143至210磅之範圍）。有一個個體是女性，而其他皆為男性。每一名個體接受1200毫克劑量的上述兩種持續釋放配方藥錠中的一種，或者每隔4小時400毫克的速釋配方共3個劑量。 28 1326602 於給藥之前先抽取血液樣品（7毫升加有肝素鈉鹽做為抗凝血劑），並在給藥之後於特定的間期抽取血液樣品歷時長達12小時。所有的血液樣品在被抽出後30分鐘内予以冷卻並離心。血漿被分開並移至一個聚丙烯試管内，將之冷 5 凍在-2 0 °C或更低溫度下來作冷凍儲存直到被移至進行呱芬那辛分析。該等血漿樣品藉由一個被完全確認的分法來分析。結果被示於第6圖中。將此產生的血漿濃度相對於時間的數據被引至進行使用具有Winnolin 1.5的不分隔分析法 10 (non-compartmental analysis)之藥物動力學分析。藥物動力學參數分析的結果如下：

29 1326602 個體配方 Tmax (小時） Cmax (ng/mL) auc〇.I2 (小時* ng/mL) Τ,/2 (小時） AUCinf (小時*ng/mL) 1 7LB-31FC 2.00 827.02 4817.20 4.64 6339.25 2 7LB-31FC 1.50 834.65 4695.89 2*71 5291.71 3 7LB-31FC 1.5 802.44 4142.14 3.44 4728.33 4 7LB-32FC 0.75 625.48 3034.31 5.78 5134.35 5 7LB-32FC 1.00 1052.00 5872.46 5.99 8298.33 6 7LB-32FC 2.00 1372.00 7924.35 5.53 9557.78 7 ORGANIDINNR 0.50 2140.00 6921.94 0.86 7009.68 8 ORGANIDIN NR 4.25 1817.00 6598.26 0.73 6674.65 9 ORGANIDIN NR 0.50 2831.00 9389.76 0.81 9570.91 平均值 7LB-31FC 1.67 821.37 4551.74 3.59 5453.10 平均值 LB-32FC 1.25 1016.49 5610.37 5.77 7663.49 平均值 ORGANIDIN NR 1.75 2262.67 7636.65 0.80 7751.74 比例(％) 7LB-31FC/IR 95.24 36.30 59.60 448.27 70.35 比例(％) 7LB-32FC/IR 71.43 44.92 73.47 718.92 98.86

被給予1200毫克7LB-32FC配方的個體於1.25小時内達到最高呱芬那辛血漿濃度是1016 ng/mL且具有一個AUCinf 是7663hr*ng/mL。被給予7LB-31FC配方的個體於1.67小時内達到最高呱芬那辛血漿濃度是821 ng/mL且具有一個 AUCinf是 5453hr*ng/mL。被給予速釋配方（ORGANIDIN NR) 的個體於1.75小時内達到最高血漿呱芬那辛濃度是2263 ng/mL(有2名受測者於第一次給藥後0.5小時達到高峰，而 10 第三個個體在4小時之第二次劑量後0.25小時達到高峰）且具有一個AUCinf是7752hr*ng/mL。兩種持續釋放配方證實有持續釋放，因為其等之半衰期（71^-32?(：是5.77小時及 30 1326602 7LB-31FC；|：3.59小時）相較於速釋配方ORGANIDIN NR之 0.8小時的半衰期係較長的。

7LB-32FC (含有 METHOCEL E10M 及 CARBOPOL 974P)以及7LB-31FC (只含有METHOCEL E10M)這兩種配 5 方相較於速釋配方ORGANIDIN NR能夠控制呱芬那辛自藥錠中釋出。在兩種持續釋放配方之間，配方7LB-32FC(配方含有METHOCEL E10M相對於CARBOPOL 974P的比例是 6 : 1)具有最長之半衰期是5.77小時且具有最大的八1；(：11^。然而，這兩種持續釋放配方皆具有一個最高血漿濃度（Cmax) 10 是低於速釋配方ORGANIDIN NR之最高血漿濃度（Cmax)的一半。實施例4 製備具有下列組成之3種不同的經改質釋放的藥錠批次： 15 經改質之釋放配方I，不分層藥錠組份每一粒藥錠的重量呱芬那辛DC 1260毫克 METHOCEL E10M 40毫克 CARBOPOL 974P 20毫克翡翠綠色澱 4毫克硬脂酸鎂 6.8毫克經改質之釋放配方II，雙層藥錠，400毫克的速釋（IR) 及800毫克的改質釋放（MR) 速釋（IR)配方 31 1326602 組份每一粒藥錠的重量呱芬那辛DC 421毫克微晶狀纖維素 (AVICEL) 40毫克澱粉乙醇酸鈉 (EXPLOTAB) 60毫克硬脂酸鎂 2毫克持續釋放（SR)配方組份每一粒藥錠的重量呱芬那辛DC 842毫克 METHOCEL E10M 27毫克 CARBOPOL 974P 13.5毫克费翠綠色;殿 3毫克硬脂酸鎂 4.5毫克經改質之釋放配方III，雙層藥錠，600毫克的速釋（IR) 5 及600毫克之改質釋放（MR) 速釋（IR)配方

組份每一粒藥錠的重量呱芬那辛DC 630.8毫克微晶狀纖維素（AVICEL) 353毫克澱粉乙醇酸鈉 (EXPLOTAB) 90.1毫克硬脂酸鎂 3毫克 32 1326602 持續釋放（SR)配方組份每一粒藥贫的重量呱芬那辛DC 630.8毫克 METHOCEL E10M 40毫克 CARBOPOL 974P 20毫克翡翠綠色澱 4毫克硬脂酸鎂 6.8毫克

比較3種經改質之釋放藥錠的每一種及一種速釋配方 (ORGANIDIN NR)在活體内的表現。公開標記的試驗包含 5 15名健康的志願者，其平均年齡是31.67 ± 11.89歲（範圍是 20-51歲）。個體體重是162.00 士 25.05磅（在一為123-212磅之範圍）。全部15名個體皆於1天内每隔4小時被投藥一次400 毫克的速釋配方歷時長達12小時。於另外一天，5名個體被投藥以改質配方I，另5名受測者被投藥以改質配方II，還有 10 另5名受測者被投藥以改質配方III。

於給藥之前先抽取血液樣品（7毫升加有肝素鈉鹽做為抗凝血劑），然後在給藥之後於特定的期間抽取血液樣品歷時長達12小時。所有的血液樣品在被抽出後30分鐘内予以冷卻。血漿被分離出，移至一個聚丙烯試管中，並於-20°C 15 或更低溫下冷凍儲藏，直至被移至去做呱芬那辛分析。該等血漿樣品藉由一個被完全確認的HPLC方法予以分析。結果被描述於第7圖中。將此產生的血漿濃度相對於時間的數據使用具有winnolin 1.5的不分隔分析法藥物動力學來進行分析。藥物動力學參數分析的結果如下： 33 20 1326602 個體配方 Tmax (小時） Cmax (ng/mL) AUC〇_i2 (小時* ng/mL) Τι/2 (小時) AUCinf (小時-ng/mL) 平均值 ORGANIDIN NR 0.90 2609.40 8768.40 1.28 9082.78 平均值經改質之釋放配方I 2.30 1631.40 5549.30 2.88 6044.93 平均值經改質之釋放配方Π 2.30 2415.40 7304.38 1.48 7509.78 平均值經改質之釋放配方ΠΙ 1.95 2938.00 8904.62 2.05 9161.03

改質配方II及III展現一個更可相比於速釋配方之 Cmax，且較諸於不分層的改質配方I有一增高的AUCinf。然而，改質配方Π及III此二者的半衰期低於改質配方I之半衰期。雖然此等雙層藥錠顯示一個改善的呱芬那辛血清濃度以及隨時間有一個全面增高之濃度，但是其半衰期則不盡理想。實施例5 一個溶解研究被進行俾以比較如上述實施例4中所界 10 定來製備之配方I、配方II與配方III，以及配方IV，一個以下列組成來製備之具有200毫克IR與1000毫克SR雙層藥錠速釋（IR)配方組份每一粒藥錠的重量呱芬那辛DC 211毫克微晶狀纖維素 (AVICEL) 118毫克澱粉乙醇酸鈉 (EXPLOTAB) 30毫克硬脂酸鎂 1毫克 34 15 1326602 持續釋放（SR)配方

組份每一粒藥贫的重量呱芬那辛DC 1053毫克 METHOCEL E10M 25毫克 CARBOPOL 974P 12.5毫克翡翠綠色澱 3.3毫克硬脂酸鎂 5.7毫克下表是亦被描述於第8圖中之結果的摘要說明。配方I之釋放百配方II之釋放百配方ΙΠ之釋放配方IV之釋放分比％分比％百分比％百分比％ 1小時 22 45 38 29 2小時 34 54 46 68 4小時 43 65 56 48 6小時 50 70 61 53 8小時 58 73 66 60 10小時 62 78 70 66 12小時 66 81 75 71

配方I (非雙層藥錠）顯示最緩慢的呱芬那辛釋放。配方 II及配方III具有最快速的釋放速率，且因此於活體内具有一個較快速的釋放速率及一個較短期性的治療效用。配方 IV具有一釋放速率較配方1(不包含有速釋播合物）為快，但 10 是較配方II及配方III (此二者皆包含有較配方IV更多量的速釋摻合物）為緩慢。 35 1326602 實施例6 如上述實施例5所界定而被製備的配方1¥(雙層藥錠）於活體内的表現與一種速釋配方（ORGANIDIN NR)做比較。公開標記之多劑型隨機雙向交叉研究涉及26名健康的 5志願者，其等之平均年齡是31.31 ± 9.81歲（在一為19-50歲之範圍）。個體體重是166.77 ± 29_83碎。該等個體被分入至兩個治療群組中一組。群組1於隔夜斷食後每12小時以24〇 mL水服用配方iv藥錠歷時5天，然後在第6天只服藥一次劑量。群組2接受每4小時以240 mL水服用400毫克 1〇〇RGANIDIN NR (2 X 200毫克藥錠）歷時5天，然後在第6 天每4小時服用4〇〇毫克劑量，共3次。於第1、4、5及6天給藥之前先抽取血液樣品（5毫升加有肝素鈉鹽做為抗凝血劑）。於第1天，於起始服藥後〇 5、 0.75、卜 1.5、2、3、4、4.5、4.75、5、5.5、6、7、8、8.5、 5 8·75 ' 9、9.5、1〇、11、及12小時抽取額外的血液樣品（5毫升加有肝素鈉鹽做為抗凝血劑）。於第6天，於起始服藥後 0.5、0.75、1、1.5 ' 2、3、4、4.5、4.75、5、5.5、6、7、8、 5 8·75、9 ' 9·5、1〇、11、12、14、16及24小時抽取額外的血液樣品（5毫升加有肝素鈉鹽做為抗凝血劑）。血漿被刀離出之後予已冷藏直至要就„瓜芬那辛含量來作分析。所產生的血衆濃度數據進行藥物動力學及統計分析，藉此來決疋持續釋放藥鍵是否於穩定狀態下表現出有如控釋放型樂鍵。 36 1326602 藥物動力學參數分析的結果如下： 11個12小時間期的測試平均值配方 Tmax (小時） Cmax (nfi/mL) AUQm2 (小時 *ng/mL) τ1Ώ (小時) AUCinf (小時 *ng/mL) 平均值 ORGANIDINNR 1.69 2463.20 8381.93 0.78 8528.51 平均值雙層藥錠 1.05 2111.38 7875.68 3.31 8686.08 穩定狀態測試配方 Tmax (小時) Cmax (ng/mL) AUQm2 (小時*ng/mL) τ1/2 ί小時） AUCinf (小時*ng/mL) 平均值 ORGANIDINNR 2.03 2278.20 7751.23 0.88 7962.14 平均值雙層藥錠 0.86 2349.6 8202.47 3.61 9259.24 此測試結果被描述於第9圖中。 5 此測試結果被描述於第10圖。 200/1000毫克雙層藥錠展現與速釋混合相對等的一個最高血漿濃度（Cmax)及一個AUCinf，以及一個較短暫的 10 Tmax及一個較持久的半衰期。因此，一個具有於速釋配方中含有200毫克呱芬那辛以及於持續釋放配方中含有1000 毫克呱芬那辛之雙層藥錠會成為一個具下列特性之藥錠：可於一個短暫的時間内輸送一個高血清濃度，且於血流液中維持一個呱芬那辛有效濃度歷時一完整的12個小時。 15 實施例7 進行一個試驗來檢測在正常、健康男性及/或女性志願者體内，本發明改質釋放呱芬那辛配方的兩種不同劑量強度之相關生物可利用性，以及食物對本發明之一呱芬那辛配方之相關生物可利用性的影響。依據下列組成來製備兩 37 1326602 批°瓜芬那辛雙層藥錠（一批是600毫克，另一批是1200毫克）。 600毫克藥錠

速釋（IR)配方組份每200,000粒藥錠的重量呱芬那辛DC 21.05公斤微晶狀纖維素 (AVICELPH102) 11.75公斤澱粉乙醇酸鈉酯 CEXPLOTAB) 3.00公斤硬脂酸鎂 0.10公斤持續釋放（SR)配方組份每200,000粒藥錠的重量呱芬那辛DC 105.27公斤羥基丙基曱基纖維素 METHOCELE10M 2.50公斤 Carbomer (CARBOPOL 974P) 1.25公斤 FD&C藍色1號鋁色澱染料 0.33公斤硬脂酸鎂 0.57公斤 1200毫太藥錠速釋（IR)配方組份每100,000粒藥錠的重量呱芬那辛DC 21.05公斤微晶狀纖維素 (AVICEL PH102) 11.75公斤澱粉乙醇酸鈉 (EXPLOTAB) 3.00公斤硬脂酸鎂 0.10公斤 10 持續釋放（SR)配方 38 1326602 組份每100,000粒藥錠的重量呱芬那辛DC 105.27公斤羥基丙基甲基纖維素 METHOCEL E10M 2.50公斤 Carbomer (CARBOPOL 974P) 1.25公斤 FD&C藍色1號鋁色殿染料 0.33公斤硬脂酸鎂 0.57公斤註：600毫克及1200毫克藥錠是以類似的方法製備，兩種劑型之間唯一的不同點是1200毫克藥錠中所含有的每一種組份之數量是包含於600毫克藥錠中者的兩倍。

比較下列之活體内表現：在斷食狀態（在給藥之前10小時直至給藥之後4小時）被投藥600毫克藥錠的志願者、在斷食狀態（在給藥之前10小時直至給藥之後4小時）被投藥 1200毫克藥錠的志願者以及在食用一餐高脂肪膳食（於給藥之30分鐘内）被給藥1200毫克藥錠的志願者。公開標記之試驗涉及27名健康的志願者，其等之年齡是介於18-55歲之 10 間。個體體重是為其等的理想體重範圍（如1983年 Metropolitan Life Chart所定義者）的15%之内。個體被分成3

個治療群組，於第1期試驗中：9名服用600毫克藥錠，9名斷食者服用1200毫克藥錠，9名食用一餐高脂肪膳食後服用 1200毫克藥錠。於第1期試驗後，受測者於第2期試驗中交 15 換群組（例如：於第2期試驗中該等於第1期試驗中9名服用 600毫克藥錠者斷食服用1200毫克藥錠）。於完成第2期試驗後，受測者再次交換群組進入第3期試驗中以及最終治療群組（例如：9名該等於第1期試驗中斷食服用600毫克藥錠且於第2期試驗中斷食服用1200毫克藥錠者，於第3期試驗中 20 食用一餐高脂肪膳食後服用1200毫克藥錠）。每一名志願者 39 1326602 在被給予一個劑量之適當藥錠後，於一個16小時的期間内被監控之。大約在給藥之前1個小時及在特定的時間直到有16個 - 小時之久（服藥後0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、 5 10、12、14及16小時）來抽取血液樣品（7毫升加有肝素鈉鹽做為抗凝血劑）。所有的血液樣品於抽血後30分鐘内都被冷卻且予以離心。將血漿分離出，移至一個聚丙烯試管中，並於-20°C或更低溫下冷凍儲藏，直至被移去做呱芬那辛分析。於交叉進行下一個治療群組之前，志願者被給予至少7 10 天的沖釋期（於試驗當中，在該期間内不給予呱芬那辛藥物）。該等血漿樣品藉由一個被完全確認的HPLC方法予以分析。結果被描述於第11圖中。將此產生的血漿濃度相對於時間的數據使用具有winnolin 1.5的不分隔分析法來進行 15 藥物動力學分析。藥物動力學參數分析的結果如下：配方 Tmax (小時） Cmax (ng/mL) auc〇.12 (小時 *ng/mL) Τ,/2 (小時） AUCinf (小時*ng/mL) 平均值 600毫克，斷食 0.81 1074.26 3623.03 2.33 3676.23 平均值 1200毫克，斷食 0.94 1948.62 7483.20 3.33 7912.61 平均值 1200毫克，進食 2.18 1988.08 7424.20 0.91 7425.29

600毫克藥錠顯現一個血清曲線圖大致上直接正比於 1200毫克藥錠的血清曲線圖。600毫克藥錠的Cmax是1200 20 毫克藥錠的Cmax的大約55%。600毫克藥錠的AUCinf是 1200毫克藥錠的AUCinf之大約46 %。呱芬那辛之改善的濃 40 1326602 度以及一隨時間而增高的總濃度使其半衰期取得平衡。 1200毫克藥錠證實本發明的雙層藥錠大幅降低食物對呱芬那辛之生物可利用性及血清濃度的影響。於食用一餐高脂肪膳食之後投藥1200毫克藥錠（進食藥錠）的最高血漿 5 濃度（Cmax)是斷食後投藥1200毫克藥錠（斷食藥錠）的最高血漿濃度（Cmax)的105%。1200毫克進食藥錠的AUC0-12是 1200毫克斷食藥錠的99%，而1200毫克進食藥錠的AUCinf 是1200毫克斷食藥錠的94%。由此處所揭示的本發明之說明書與實施來考量時，本發 10 明之其他的具體例及用途對於該等熟知此項技藝者而言是明顯的。本發明之說明書及實施例應被視為是例示性的，而本發明之真正的範疇及精義係示於下列申請專利範圍。該等熟知此項技藝者將可容易地瞭解的是，可在由下列申請專利範圍所界定的本發明之範疇内作出每一個被揭示的具體例的變 15 化或修飾。 C圖式簡單說明3 第1圖是一個流程圖，其描述在一個用以製造本發明之持續釋放配方的濕式顆粒方法中之步驟。第2圖是一個流程圖，其描述在一個用以製造本發明之 20 持續釋放配方的乾式顆粒方法中之步驟。第3圖是一個流程圖，其描述在一個用以製造本發明之雙層藥錠的方法中之步驟。第4圖是一個圖，其顯示包含有本發明之兩種不同的持續釋放配方之藥錠的溶離曲線圖。 41 1326602 第5圖是一個圖，其顯示一個速釋劑型及兩種D瓜芬那辛持續釋放劑型的溶離曲線圖，該三種劑型皆為本技藝中已知者。第6圖是一個圖，其顯示在所經歷之時間下被給予3種 5不同的呱芬那辛配方之人類健康志願者體内的呱芬那辛血漿濃度；一個速釋劑型係為本技藝中已知者，以及兩種本發明之呱芬那辛持續釋放配方。 φ 第7圖是一個圖，其顯示在所經歷之時間下被給予下列藥物的人類健康志願者體内的呱芬那辛血漿濃度：一個本 10 技藝中已知之速釋型藥錠批、一個本發明之不分層經改良的釋放藥錠批以及兩個本發明之雙層經改良的釋放藥錠批 (一個為包含600毫克之速釋配方及600毫克之持續釋放配方’而另一個是包含400毫克之速釋配方及800毫克之持續釋放配方）。 15 第8圖是一個圖，其顯示4種本發明持續釋放藥錠的溶 • 離曲線圖；一個藥錠是不分層的並含有1200毫克的持續釋放配方；另一個藥錠是雙層的並含有600毫克之速釋配方及 6〇〇毫克之持續釋放配方；再一個藥錠是雙層的並含有8〇〇毫克之持續釋放及400毫克之速釋配方配方；以及又另—個 20藥錠是雙層的並含有1000毫克之持續釋放及200毫克之速釋配方配方）。第9圖是一個圖，其顯示在經歷一個平均12小時之間期 (知·自於歷時5_5天當中的η個12小時的間期）下，被給予— 個本技藝中已知之速釋型藥錠批以及一個本發明雙層經改 42 1326602 良的釋放藥錠批之健康志願者體内的呱芬那辛血漿濃度。第10圖是一個圖，其顯示在經歷的時間（上文所述之11 個12小時間期的最後一個12小時間期）下，被給予一個本技藝中已知之速釋型藥錠批以及一個本發明雙層經改良的釋 5 放藥錠批之健康志願者體内的呱芬那辛血漿濃度。第11圖是一個圖，其顯示在經歷16個小時之期間下，27 名健康志願者體内的平均呱芬那辛血漿濃度，其中600毫克之本發明雙層經改良的釋放藥錠被投藥給斷食之志願者，而 1200毫克之本發明雙層經改良的釋放藥錠被投藥給進食一高 10 脂肪膳食之志願者。【主要元件符號說明】 (無）

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Claims

1326602 第096102990號專利申請案申請專利範圍修正本修正^W'-c j的年；β日丨)一

十、申請專利範圍： 1. 一種經改良的雙層藥錠，其包含： (a) —速釋部分；以及 (b) —持續釋放的部分；其中該速釋部分包含一第一量之呱芬那辛 (guaifenesin)，其在個體胃中完全地為生物可利用；且該持續釋放的部分包含 (i) 一第二量的呱芬那辛； (ii) 一親水聚合物係選自下列構成群組：一或多種天然的或是部分或全部合成之親水性樹膠、改質之纖維素物質、蛋白質性物質、羧基聚曱烯、明膠、酪蛋白、玉米蛋白、皂土、矽酸鎂鋁、多醣、經改質之澱粉衍生物，以及此等聚合物之組合；以及 (iii) 一水不可溶聚合物係選自下列構成群組：聚丙烯酸、丙烯酸樹脂、丙烯酸膠乳分散體、纖維素酞酸乙酯、聚乙烯基酞酸乙酯、羥基丙基甲基纖維素酞酸酯；其中該第一量比該第二量的比率提供了一人類個體内的Cmax，且該Cmax係相等於一具有經改良釋放產物之三分之一量的呱芬那辛的標準速釋配方，且其中依據血清分析及依據人類個體，在一單次劑量之後，該產物亦提供具治療有效的生物可利用性達至少12小時。 2. 如申請專利範圍第1項的藥錠，其中呱芬那辛是呈一為 1200毫克的數量。 3. 如申請專利範圍第1項的藥錠，其中該藥錠的最高血漿 44 1326602 濃度(Cmax)是為大約1600至2500 ng/mL，且該藥錠具有一個 AUCinf為大約 5600-8750 hr*ng/mL。 4.如申請專利範圍第1項的藥錠，其中該藥錠的最高血漿濃度（Cmax)是至少1900 ng/mL，且該藥鍵具有一個 AUCinf是至少 7〇〇〇 hr*ng/mL。 5·如申請專利範圍第丨項的藥錠，其中呱芬那辛是呈一為 600毫克的數量。 6. 如申請專利範圍第丨項的藥錠，其中該藥錠的最高血漿濃度(Cmax)是為大約80〇至丨25〇 ng/mL，且該藥錠具有一個 AUCinf為大約 2800-4375 hr*ng/mL。 7. 如申s青專利範圍第1項的藥鍵，其中該藥鍵的最高血聚濃度（Cmax)是至少1000 ng/mL，且該藥鍵具有一個 AUCinf是至少 35〇〇 hr*ng/mL。 8. 如申請專利範圍第1項的藥錠，其中依據血清分析，該藥錠具有一至少為3小時之半衰期。 9. 如申請專利範圍第丨項的藥錠，其中該一或多種天然的或是部分或全部合成之親水性樹膠係選自阿拉伯膠、黃箸膠 '刺槐豆膠、瓜耳膠(guar gmn)或梧桐膠之構成群組，该改質之纖維素物質係選自甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基乙基甲基纖維素、叛基甲基纖維素之構成群組；以及該蛋白質性物質係選自瓊夥、果勝、鹿角菜膠以及藻酸鹽之構成群組。 10_如申請專利範圍第1項的藥錠，其中該丙烯酸樹脂為 CARBOPOL 974P。 45