JPS6075435A - 経口抗糖尿病剤用の新規ガレヌス製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は経口抗糖尿病剤用の新規なガレヌス製剤および
それらの製造方法に関する。

経口抗糖尿病剤は活性物質として、グリキドン（ｇｌｉ
ｑｕｉｄｏｎ　）または置換フェニルカルボン酸のよう
なスルホニル尿素を含有する。その他の好適スルホニル
尿素には、グリベンクラミド（ｇｌｙｂｅｎｃ’ｌａｍ
１ｄｅ　）、グリポルヌリド、グリソキセピド、グリピ
ジツドおよびグリクラジッドが含まれる。グリキドンけ
１−シクロへキシル−６−（ＣＰ−（２−（３，４−ジ
ヒドロ−７−メドキシー４．４−ジメチル−１，６−シ
オキソー２（１Ｈ）−イソキノリル）−エチル）−フェ
ニルツースルホニル）尿素であり、血糖低下作用を有す
る。しかしながら、使用できるその他の抗糖尿病性物質
に、一般式（Ｉ） Ｉ ２ （式中Ｒ１はハロゲン原子、好ましくは塩素原子であり
、そしてＲ２は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ
基、好ましくはメトキシ基、またはピペリジン−１−イ
ルあるいはオクタメチレンイミノ基乞表わす）で示され
る４−Ｃ２−（アロイルアミノ）エチル〕安息香酸およ
びまた一般式（ＩＩ）Ｘ４ （式中Ｒ５は１〜４個の炭素原子ケ有するアルキル基、
好ましくはｎ−プロピル基、またはフェニル基７表わし
、Ｒ４はピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル
まＴ二はへキサメチレン基１表わし、そしてＲ５は水素
またはハロゲン原子、好ましくは塩素またはフッ素原子
、あるいはメチルまたはメトキシ基Ｙ表わす）で示され
る置換４−（アラルキルアミノカルボニルメチル）安息
香酸がある。しかしながら、これらの活性物質の混合物
もまた使用できる。

微細グリキドンはトウモロコシデンゾン、乳糖およびス
テアリン酸マグネシウムをさらに含有する市販されてい
る製剤中に含まれている。このグリキドン含有製剤は信
頼できる抗糖尿病剤として十分なものであることがすで
に証明されており、腎機能が制限されている場合でも、
禁忌ではないという大きい利点を有する。

一般に、消化液中に難溶性である、前記であげた物質を
包含する物質の経口投与では次の問題が生じる：多くの
場合に、活性物質が部分的に再吸収されうるだけであっ
て、活性物質の大きく変動する血中レベルが個人間およ
び個人内部で生じることがある。しかしながら、経口抗
糖尿病剤では、活性の発現開始および活性の持続がまた
特に重要であり、これは活性が食物摂取により生じる血
糖値に適合せねばならないためである。この適合は食物
摂取に従い活性物質の作用および生理学的インシュリン
要求が時間の観点で相互に信頼できるほど適合できない
従来入手できる抗糖尿病薬製剤を用いる場合にはない。

活性物質の活性は多くの場合に非常に遅れて生じる。す
なわち多くの場合に、最高効果は、血中グルコース値が
食物摂取後に緩和されることなくすでに低下さえしはじ
める時点で達成されるにすぎない。次いで活性物質の活
性は血中グルコースがその初期のレベルに戻っても連続
する（　ＢｅｒｇｅｒのＰｅ１ｚｅｎ　ａｎｄ　Ｆ’ｒ
ｏｅｓｃｈＤｉａｂｅｔｉｓｃｈｅ　Ｅｎｔｅｒｏｐａ
ｔｈｉｅ　、　Ｈｙｐｏｇｌｙ’ｋａｍｉｎｅ、Ｖｅｒ
ｌａｇ　Ｈａｎｓ　Ｈｉｉｅｂｅｒ　、　Ｂｅｒｎ　−
８ｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｗｉｅｎ。

１９７４年参照〕。

スルホニル尿素の血糖低下活性と食物摂取により生じる
血糖の増加と？、食事前の適当な時点でスルホニル尿素
を与えることにより、共時化することがまた提案されて
いる。しかしながら、食事前の３０分で活性物質乞投与
すると、活性物質は満足なほど重大な活性乞もたらさな
いことが見い出された（　５ａｒｔａｒ等のＥｕｒ、　
Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｐｈａｎｎａｃｏｌｏｇ。

λ１．４０′５〜４０８（１９８２年）参照〕。これは
部分的に前記活性のさらに長い持続時間によるものであ
る。さらにまた、薬物の服用と食物の摂取との間の特定
の時間差は臨床上で確実に追跡することができるだけで
ある。

消化液に難溶性である物質の場合に、これらの問題をそ
れ自体難溶性の活性物質の溶解率を最適にしようとする
ことにより解消することが試みられた。これは、たとえ
ば活性物質の表面積を増加することにより実行されてい
る。すなわち、活性物質（また血糖低下物質）が６〜１
０７＋１２／７の粒子表面積で湿潤剤の存在下に存在し
ている製剤形が開示されている（西ドイツ国特許第２，
３４８，３３４号）。

しかしながら、この目的は活性物質を溶解状態で、でき
るだけ大きい表面積を有する基体または担体に適用し、
次いで溶剤を除去することにより達成されねばならない
ものと推定されている（Ｈ８Ｒｕｐｐｒｅｃｈｔ　、　
Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍ＋Ｔｅｃｈｎｏｌ、２　／Ｓ　／
　１．１６頁以後（１９８０年）参照〕。

さらにまた、塩形成剤を加えることにより、溶解性を改
善することが試みられた（西ドイツ国公開特許第６１．
　２４　０９０．０号参照）。しかしながら、溶解度お
よび溶解率χ改善するために、固体分散体がまた製造さ
れた。これは活性物質と１種または２種以上の水溶性担
体とを、場合により表面活性剤と組合せて含有するもの
よりなる。これらの分散体を製造するためには、活性物
質または場合によりその塩および担体から均−溶融物音
生成させる（西ドイツ国公開特許第２３　５５　７４３
号参照）。もう１つの方法では、活性物質および担体を
共通溶剤に溶解し、次いで溶剤を除去する。

使用する水溶性担体としては、中でも、ポリビニルぎロ
リドンまたはポリエチレングリコールがある（　Ｈ，Ｒ
ｏＭｅｒｋｌｅのＡｃｔａ　Ｐｈａｒｍ、’ｒｅｃｈｎ
ｏ１．２７／４．１９３頁以後（１９８１年）およびＷ
、Ｌ、０ｈｉｏｕ。

Ｓ、　ＲｌｅｇｅｌｍａｎｎのＪ、　Ｐｈａｒｍ、　８
ｃｉ、６Ｑ　／　９．１２８１頁以後（１９７１年）参
照〕。

文献に記載されている次の方法Ｙ前記の化合物Ｙ含有す
る製剤の製造に使用した場合には、活性物質、たとえば
グリキドンのさらに良好な溶解率はほとんど得られない
；すなわち、塩形成それ自体は溶解率の増大ｔもたらさ
ない〔例１（Ｃ）の第６表参照〕か、担体だげに活性物
質、たとえばグリキドン乞適用しても所望の結果は生じ
ないかのどちらかである。相当する試験では、以下にさ
らに詳細に説明するように、測定された溶解率は、グリ
キドンの場合に、それ自体既知であるグリキト／含有製
剤により示されろ溶解率より大きくないことが見い出さ
れた。

驚くべきことに、活性物質の非常に迅速で全体的な放出
ケ示す前記化合物、特にグリキト／含有製剤形がここに
見い出された。本発明による製剤形は ｆａ）　酸性で反応性の活性物質は塩基性助剤を用いて
、 （ｂ）　両性で反応性の活性物質は塩基性または酸性助
剤を用いて、 （Ｑ）　塩基性で反応性の活性物質は酸性助剤ビ用いて
、 １種または２種以上の可溶化性物質の存在で溶液に変え
、次いでこの溶液を水不溶性担体に適用し、これを乾燥
させ、次いでこの生成物？場合により助剤を添加して処
理し、医薬製剤を形成することにより製造できる。しか
しながら、本発明はまた、このようにして得られた製剤
形に関する。しかしながら、いずれの場合でも、活性物
質対塩基性または酸性賦形剤のモル比は過剰の塩基性ま
たは酸性賦形剤が存在するように選択すべきである。

インビボでの迅速で完全な溶解？確実にするに十分な塩
基性または酸性賦形剤を活性物質に加えることが重要で
ある。これは１：１より小さい活性物質対塩基性または
酸性賦形剤のモル出音用いた場合にだけ可能である。

ブリキ２フ２．５重量部を、たとえば水５０重量部に溶
解するためには、エチレンジアミン×１Ｈ２００，７重
量部、Ｎ−メチル−グルカミン３．０重量部またはジェ
タノールアミン３．５重量部が必要である。活性物質の
迅速で完全な溶解に絶対的に必要であるモル比を比較す
ると、次のパターンが得られる： １：１．８９のグリキレン（分子量５２７．６　）　：
エチレンジアミン×１Ｈ２０（分子量７８．１　）　；
１　：　３．２４のグリキドン：Ｎ−メチルグルカミン
（分子量Ｉ　Ｏ５，１４）　； １　：　４．３３のグリキドン：Ｌ−リジン（分子量１
４６．２　”）。

２ この発見はグリキドンの問題の塩基性賦形剤による単な
る塩形成により説明することはできない。

過剰の塩基が追加の可陪化作用を有するものと見做され
る。同じ現象がまたその他の活性物質にもあてはまる。

この作用は当業者によってさえも、かつて見い出せなか
ったことである。

適当な塩基性賦形剤としては、少なくとも使用される投
与量範囲で生理学的に無害である多くの無機または有機
塩基、たとえば水酸化す）　ＩＪウム溶液、水酸化カリ
ウム溶液、アンモニア、第６リン酸ナトリウム、ジェタ
ノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミ
ンまたはＬ−リジンを包含する。活性物質対塩基性賦形
剤または賦形剤の混合物のモル比は１　：　１．１〜１
：１０が好ましいが、さらに大過剰の塩基もまたいくつ
かの場合に有利であることがある。

本発明による製剤を使用する場合に明白に得られる溶液
のような、高度に濃厚な溶液を安定化するために、別の
可溶化剤および（または）乳化剤を加える必要がある。

このような物質の例とじてけ、ポリビニルピロリドン、
ポリエチレングリコール４０００または６０００、ｉ？
リエトキシル化ソルビタン−オレエート、ソルビトール
、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン重合体、グ
リセロールポリエチレングリコールオキシステアレート
およびポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル？包
含する。使用する可溶化性物質の性質および割合は活性
物質のｍｍ率の決定に重要である。活性物質、たとえば
グリキドン対可溶化性物質の総量の比率は１：１〜１：
１０である。

活性物質、塩基性または酸性賦形剤および可溶化性およ
び（または）乳化性物質の溶液は主として水、または低
級アルコール（たとえばエタノール、インゾロパノール
）、ケトン（たとえばアセトン）のようなその他の極性
溶剤またはこれらの物質と水との混合物を用いて製造す
る。

このようにして製造した溶液は水不溶性担体に適用する
。この目的に適する物質は高分散化した二酸化ケイ素、
アビセル（ａｖｉｃａｌ”　）　（微結晶セルロース）
、塩基性酸化アルミニウム、マグネジ５ ラム−アルミニウムー三ケイ酸塩、交叉結合したポリビ
ニルピロリドン、ナトリウムカルがキシメチルデンプン
、リン酸三カルシウム、リン酸水素カルシウムおよびそ
の混合物のような表面積の拡大した物質が好ましい。一
般に、１：１〜１：１２重量部の活性物質対担体の比率
で十分である。特に好適な相体は水またはいくつかのそ
の他の適当な溶剤中に不溶であるものである：これらの
担体は活性物質の配合および中間生成物の後続の処理の
両方の容易な操作を可能にする。

活性物質の配合に、西Ｖイツ国公開特許第２３　５５　
７４３号から既知の溶融法の代りに本発明による溶解方
法ケ使用することにより、特に有利なポリビニルピロリ
ドンのような非溶融性可溶化性物質でさえもグリキドン
またはその他の活性物質とともに分子分散体として担体
に分布させることができる。しかしながら、さらに、水
不溶性担体は調剤工程に対しても極めて大きい利点を有
する。

前記した問題の解決は次の理由から驚くべきこ６ とである： 文献に記載されている、および前記にあげた、消化液中
に難溶性である物質の配合方法はグリキドンを含有する
製剤形の製造に適用した場合には、活性物質の溶解率の
重大な増加は得られない；たとえば、これらの中でグリ
キドンを含有する市場で入手できる製剤について見い出
されている溶解率を改善できない。溶解率はｕｓｐ　Ｘ
Ｘ　パドル（ｐａａａｌｅ　）法により、Ｍｃ工１ｖａ
ｉｎｅ　−Ｂｕｆｆｅｒ　９（ＩＱｄ中で、ＦＪ（７，
０において、６７°Ｃで、１００　ｒｐｍで、５分後お
よび３０分後に測定した。各測定において、活性物質４
０．０１ｎ９に相当する量の製剤を用いて、各測定７２
回、反復し、その平均値を得られた結果から計算した。

グリキドンの表面積の増加にともなう溶解率を測定する
ために、活性物質６０重量部を塩化メチレン１５０重量
部に溶解し、溶液を錠剤担体２１０重量部に適用した。

乾燥後に、処理した錠剤担体を圧縮して錠剤を形成し、
これらの錠剤からのグリキドンの溶解率を測定する；５
分後に活性物質の５チが廖解し、６０分後に７係が溶解
した。賦形剤を使用しない微細化したグリキドンの場合
には、５分および３０分後に、０％が溶解した。微細化
したグリキドンを例１（ｂ）におけるように圧縮して錠
剤ン形成した場合に、５分後に活性物質の５．８俤が、
６０分後に７．２係が溶解した。

グリキドンの塩形成によっては、良好な溶解率は得られ
なかった。グリキレンを加熱および撹拌しながらエチレ
ンジアミンの水溶液に溶解し、例１（Ｃ）に記載のよう
にさらに処理した。この生成物はまた５分後および６０
分後に４チだけの溶解活性物質量を生じた。

グリキドン含有分散体を使用してさえも、いずれか良好
な溶解率をもたらすものはない。西ドイツ国公開特許第
２３　５５　７４３号に記載の方法に従い、ブリキ２フ
１．４フ重量部ンポリグリコール４０００　７９．１重
量部およびポリオキシエチレン−４０−ステアレート５
．０重量部よりなる溶融物中に溶解し、次いで重炭酸カ
リウム１４．４３重量部ビそこに配合した。固化した溶
融物”Ｙｌ、０１１メツシュ寸法ン有するスクリーンに
こすり通す。

溶解率の測定は５分後の活性物質の１０係および６０分
後の７チの結果Ｚ与えた。

西ドイツ国公開特許第２３５５　７４５号に記載の方法
におけるグリキドン塩の使用が良好な溶解率ヲ導くか否
か乞調べるために、さらに一連の試験を行なった。ここ
ではまた、ポリエチレングリコール４０００　７９．１
重量部とポリオキシエチレン−４０−ステアレート５．
０重量部とよりなる溶融物を使用し、問題のグリキドン
塩の飽和溶液を製造した。次いで、炭酸水素カリウム１
４．４３重量部をこの溶液に分散させた。固化した溶融
物ヲ１．０のメツシュ寸法ハスクリーンに通した。

エチレンジアミン　０．６５％　４．６　ｇＮＨ４０Ｈ
２，４０％　１．２５ｇ Ｎ−メチルグルカミン　０．５４　多　５．５４　、Ｆ
ピペリジン　２．１５チ　１．３９５．！ｉ’ＮａＯＨ
１，９９’１６　１−５１　９（ＰＥ（）　４０００　
＝ポリエチレングリコール４０００　）これらの結果か
ら、グリキドン３０ｍＩｊに対して要求される溶融物の
量は膨潤できる崩壊性錠剤に含有させることができない
ことが容易にわかる。

すなわち、西ドイツ国公開特許第２３　５５　７４３号
による方法はグリキドン塩に対して、およびまた前記で
あげたその他の活性物質の塩に対して不適である。

前記試験から見ることができるように、この目９ 的に適するものとして記載されている既知の方法を使用
して、活性物質の迅速で全体的溶解が達成できないこと
がグリキドンについて証明された。

前記であげた血糖低下活性物質を前記した本発明の方法
により製剤化すると、活性物質の作用がこの医薬に対す
る患者の生理学的要求に適合する医薬組成物が得られる
。これらの特別の医薬生成物は活性物質の迅速で完全な
再吸収を確実にする。

迅速な再吸収は食物の摂取により生じる血糖の増加とス
ルホニル尿素の血糖低下活性とを共時化するために、薬
物の服用と食事摂取との間の逆戻りさせねばならない時
間を短か（する。迅速で全体的な再吸収は個人間および
個人内部の血中グルコースのレベルの変動を減じ、胃腸
管の段階で、または摂取する食物の性質または量に対す
る再吸収の依存性を最小にし、かくして正しい代謝パタ
ーンを、従って正しいインシュリン放出を、確実にする
。現在知られている製剤形に関連する前記の欠点が本発
明による方法を使用することにより回避される。

０ 本発明は改善された活性物質放出性を有する経口用抗糖
尿病剤を提供する新規な調剤製剤形およびこれらの製剤
形の製造方法に関する。本発明による新規な医薬−剤は
活性の発現および活性の持続が代謝の適当な制御および
付随するインシュリンの適度の放出に関して、糖尿病患
者にめられる特定の要件に適合するものである。

本発明による製剤形は溶剤中の塩基性または酸性賦形剤
を抗糖尿病活性物質に、活性物質を可溶性にするような
量で加え、次いで可溶化剤を加え、溶液を水不溶性担体
に適用し、溶剤を蒸発させ、残留物をさらに処理して、
種々の製剤形を生成することにより製造できる。

本発明の要旨を、例に記載した試験で得られた結果を検
討して、以下のさらに詳細に究明する。

下記の例１はグリキドン、塩基性賦形剤および表面積を
増加する担体よりなる製剤形を記載するものであり、本
発明によるグリキｒン製剤の溶解率がそれ自体既知のグ
リキドン製剤の溶解率と比較して有意に増加されること
を示している。

例１（ａ）で比較した可溶化性物質の添加により達成さ
れる改善は表の形で示されている例２〜９の検出値によ
り例示されており、第１表にまとめられている。

第２表は付随する溶解率とともに、同一量の異なる担体
を用いた例を示している。グリキドン対塩基としてのエ
チレンジアミン対可溶化剤として０ヨリド、（え。１１
．ａｏｎ　）　２５””。重量比。よ一定や保持されて
いるので、溶解率に対する担体物質の作用性を見ること
ができる。

溶解率に対する特定量の可溶化性賦形剤の作用性は第６
表の・リドン２５翰）の例を用〜・て証明されている。

第３表はまた担体の増加（高分散二酸化ケイ素、第１表
も参照）に対する場合と異なり、可溶化性物質の増加は
慈愛を導かず、溶解率の増加を導くことを示している。

さらにまた、第４表はさらに別の一連の例を用いて、溶
解率に対する特定量の水不溶性担体の作用性をまとめて
示すものである。この表が示しているように、過剰の担
体は避けると有利である。

第５表はエチレンシアミンの代りに、その他のアルカリ
性の毒物学的に無害な賦形剤をまた使用できることを示
している。

医薬製剤を開発する場合には、インビトロ法を使用して
、最適化が行なわれる。活性物質の放出および溶解は溶
解試験を用いて測定した。インビがで得られるものとほ
ぼ近い条件を作り出すために、これらの試験は通常、ｐ
Ｈ１，２の酸性媒質中で行なわれる。このＰＨを本発明
による製剤形に使用した場合には、測定できる放出速度
は得られない。

従って、インビトロ溶解試験はｐＨ７（または７以上）
で実施しなければならない。これは活性物質の溶解性が
７以下の一レベルではもはや十分ではないことによる。

従って、腸管の酸性範囲で、インビギで、活性物質の放
出は僅かだけであることが予想される。従って、腸管の
上部域においてさえも活性物質の迅速で全体的な再吸収
が生じることは当業者にとって驚くべきことである。ま
た、インビボ条件とインビトロでの溶解率の測定値との
間の差は別にしても、インビトロとインビボと６ の間が極めて一致していることは驚（べきことである。

これは例１（Ｃ）、１７および２２に示されており、第
６表にまとめられているこれらの結果を第６図および第
７図に示されている相当するヒト血糖減少曲線と比較す
るとわかる。

これらの観察のもとである例を正確な数学的データで次
に示す：これらの例において、ア２−ヤヤ（Ａ７．。８
□）帆）。よ微結晶ヤヤ。−ニアあう；・リドｙ　（Ｋ
ｏｌｌｉｄＯｎ　）　２１”はポリ−Ｎ−ビニルピロリ
ドン（−２）である； ツウイーン（Ｔｗ・ｅｎ　）　８　Ｐ’はポリオキシー
チレン（２０）ンルビタンーオレエートである；ジャワ
ニック（Ｐｏｕｒ。。、。）Ｆ１ａ”はポ１．オヤツエ
チレンポリオキシプロぎレン重合体である；、□ホーヤ
（。１８□。１、。１）□１４２）はグリャヮールホリ
エチレングリコールオキシステアレートである； アエ。、７ヤ（ａｅｒｏｓｉ、）（−よアー線や定形ッ
１．ヨンジオキシドである； ７、／デ＃　（Ｍａｓｉｇｅｌ　）”ｋ’ｓ　Ｖ−？ダ
ネ、ウェーア４ ルミニウム−三ケイ酸塩である； エッ、□デ。２プ（８Ｘ１□。、８ゎ芒惰ヵ、１．ウェ
ヵルボキシメチルデンプンである；そしてヨ、ドア（Ｋ
ｏｌｌｉｄｏｎ　）。！’ｈｔ５ｚｙ結合ｔ、　？、：
　：’ｒ；　＃性ポリビニルピロリドンである。

アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　）　ＩＲＰ　８
８はメタアクリル酸とゾピニルベンゼンとの重合体のカ
リウム塩（ビニルベンゼンを有するメタアクリル酸重合
体カリウム塩）である。

例　１ ａ）グリキドン含有粉末の組成： グリキドン　５重量部　（１） エチレンジアミンｘＨ２Ｏ１，９重量部　（２）（Ｒ１ アビセル　２０重量部　（３） 製法： 塩基性賦形剤（２）を水１００重量部に７０℃で攪拌し
ながら溶解する。活性物質（１）を加え、混合物を活性
物質が完全に溶解するまで攪拌する。

担体（６）をこの溶液に懸濁する。懸濁液を減圧で攪拌
しながら濃縮乾燥させ、生成物を１　ｍｍメツシニスク
リーンに押し通す。

検出された溶解率： グリキドン３１％が５分後に溶解した；グリキドン５６
％が３０分後に溶解した。

ｂ）次の組成を有する既知のグリキドン含有製剤との比
較： 微細化したグリキドン　３０重量部 トウモロコシデンゾン　７５Ｉ 乳糖　１６２Ｎ ステアリン酸マグネシウム　３Ｎ 検出された溶解率： ５分後に５．８チ； ６０分後に７．２％。

Ｃ）担体な含有しないグリキドン含有粉末との比較： グリキドン　５重量部　（１） エチレンシアミンＸ　Ｈ２Ｏ１，９重ｉ部ｆ２１製法： 塩基性賦形剤（２）を水１００重量部に７０°Ｃで攪拌
しながら溶解する。活性物質（１）を加え、十分に溶解
するまで攪拌する。この溶液を回転蒸発器で減圧下に乾
燥させ、固体生成物を１−００＋ａｍメツシュスクリー
ンに通して篩分けする。

検出された溶解率： ５分後に４％； ３０分後に４％。

例２〜９ 次の第１表にまとめである例２〜９は異なる可溶化性物
質を使用しおよび１種の同一担体を異なる量で使用した
場合の溶解率（溶解グリキドンの係による）に与える作
用の可能性を示すものである。

塩基性賦形剤を水に７０℃で攪拌しながら溶解し、グリ
キドンを加える。混合物を７０〜８０°Ｃで活性物質が
溶解するまで攪拌する。次いで、残りの成分を攪拌しな
がら加え、懸濁液を減圧で蒸発濃縮する。このようにし
て形成された生成物を１朋メツシユスクリーンに通ス。

例１０〜１４ 第２表は例１０〜１４およびまた例２を示すものである
。これらの例は同一量の異なる担体、同一量の同一塩基
性賦形剤、グリキドンおよび同一可溶化性賦形剤を含有
する製剤形の例である。第２表は溶解率に対する特定の
担体賦形剤の作用を示している。各組成物は第１表に記
載のとおりに製造する。

第２表 例２および例１０〜１４は次の組成を有する：グリキド
ン５〜；エチレンジアミンＸ　’Ｈ２０１，９幇；・リ
ドン２−！′″’３０．．９゜例番号　６０ダ　５分後
　３０分後 ２　アエロジル（Ｒ１６５８５ １０アビセル（ＲＩ　Ｂ　７　ｃ）　２１１　塩基性酸
化アルミニウム　５６　６４１２　マシデル帆１　３［
１９１ １６コリトンｃＩＰ’　８９　９０ 例１５および１６ 次の第６表は比較としての例２とともに、例１５および
１６を示すものである。これらの例はむ場合の例である
。特定量の可溶化性賦形剤の、活性物質溶解率に対する
作用が示されている。各組成物は第１表に記載のとおり
に製造する。

第３表 例２，１５および１６は次の共通組成を有する：１５　
１０　３５　５６ ２　３０　６５　８３ １６　６０　７２　８５ 例１７ ０ 例１７は例２．８．９および１Ｄとともに、特定量の担
体の溶解率に対する作用を示す；数値は第４表にまとめ
て示す。これらの組成物はまた第１表の場合と同様にし
て製造する。第４表は担体の量が増加するにつれて溶解
率が減少することを示している。

１ 例１８〜２０ 第５表の例１８〜２０は異なる塩基性物質の溶解率に対
する作用を示すものである。組成物は第１表に従い製造
する。

第５表 例１８〜２０は次の共通組成を有する二番号　量幌ハ　
種　類　アエロジル　質のチによる溶解率１８６　Ｎ−
メチル　６１．５　５６　７３グルカミン １９　２．５　エチレンジアミン　６５　６２　７５Ｈ
２０ ２００゜４８　水酸化ナトリウム　６７．２　６２　８
２例２１および２２ 例２１の製剤形は第１表に記載のとおり圧製造する。例
２２の製剤形は活性物質および可溶化性物質を一緒にエ
タノールに溶解し、溶液を蒸発乾燥させ、生成物を１　
ｍｍメツシュ寸法を有するスクリーンに通すことにより
製造する。

第６表から見られるように、塩基性賦形剤だけの存在は
有用な溶解率を導かないしく例１（ｃ）参照）また可溶
化性物質だけの存在（塩基性賦形剤および担体は使用し
ない）は有用な溶解率を導かない（例２２参照）。これ
に対し、担体を加えると（例１←）参照）、活性物質の
半分以上が６０分後に溶液に移行する。次いでまた可溶
化剤を加えると（例１７参照）、非常に短時間内に優れ
た数値が得られる。これは、水不溶性担体の存在下にお
けるグリキドンと塩基性賦形剤および可溶化剤との組合
せが活性物質の迅速で十分な溶解の可能性の観点で最高
の結果を与えることを示している。

本発明による組成物の良好な溶解率が単なる塩形成によ
り説明できないという事実はまたインビトロでおよびま
た部分的にインビボで（第８図および第９図参照）、試
験された下記例の錠剤によっても証明される。

例２６ ａ）錠剤１個は次の成分を含有する： グリキドンーＬ−リジン（塩＞　３８．３１■（−グリ
キドン塩基３０ｍｇに相当する）エクスプロタブ　１３
０．０　■ アビセル　１３０．０　〜 ステアリン酸マグネシウム　１．６９　ｍｆ１３０［１
，０■ 重量６００〜および直径１０ｍｍの丸形両凸錠剤をエク
スゾロタブ、アゼセルおよびステアリン酸マグネシウム
の混合物から圧縮形成し、風味をが＜スためにヒドロキ
シゾロビルメチルセルロースで被覆する。

溶解率：５分後に０％ ６ ６０分後に１１％ ｂ）活性物質の顆粒／錠剤 グリキドン　３０．０ダ Ｌ−リジン　９．０■ コリＰン　２４．０■ エツクスゾロタブ　４８．［１ｍ９ 処理は例２〜９と同様に行なう。

各錠剤に次の成分を加える： エックスプロタブ　９４．０〜 微結晶セルロース　９４．０Ｉ？ ステアリン酸マグネシウム　１．０〜 ３００　■ エックスプロタブ、セルロースおよびステアリン酸マグ
ネシウムを加える。重量６００■および直径１０酊の丸
形両凸形錠剤をこの混合物から圧縮形成し、風味をかく
すためにヒドロキシゾロビルメチルセルロースで被覆す
る。

溶解率：５分後に４６．６係 ３０分後に５１．２％ ７ Ｃ）活性物質の顆粒／錠剤 グリキドン　３０’、０ｍ９ Ｌ−リジン３６．０ｍ９ コリトン２５　２０．０ｒｎ９ ゾルロニツクＦ　６８　２４．０即 アビセル　４８．０ｍ９ 例２〜９と同様に処理する。

各錠剤に次の成分を加える： アビセル　７０．０〜 エツクスゾロタブ　７０．０■ ステアリン酸マグネシウム　２．０即 ３００．０．〜 重１ｔ３００Ｔｎｙおよび直径１０ｍｍの丸形両凸形錠
剤を混合物から圧縮形成し、風味をかくすためにヒドロ
キシゾロビルメチルセルロースで抜機する。

溶解率＝５分後に１００％ 上記組成から塩形成剤のリジンを省略し、グリキドンを
水中のコリトン２５およびゾルロニックＦ１ａの溶液に
溶解し、生成する活性物質の顆粒を同様の方法で処理し
て、フィルム被覆錠剤を形成すると、各錠剤は次の溶解
率を示す：５分後に７．４チ、３０分後に８．６チ例２
４ フィルム被覆錠剤： ａ）活性物質の顆粒／錠剤 グリキドン　３０．０ダ ＮａＯＨ１，６■ Ｎ−メチルグルカミン　２０．０■ コリトン２５　２０．０〜 プルロニツクＦ　６８　２４．０〜 アビセル　４８．０ダ 例２〜９と同様にして製造する。

この顆粒化した活性物質に各錠毎に次の成分を加える： エックスプロタデ　７７．０ｍｙ アビセル　７７．０〜 ステアリン酸マグネシウム　２．４■ ３００．０ダ ０ ミ祷０；辻ま郵 生成する混合物を重量３００即および直径１０ｍｍの丸
形両凸形錠剤に圧縮する。これらを次いでヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースで被覆して風味をかくす。

溶解率：５分後に９７．６％ ｂ）活性物質の顆粒／錠剤 グリキドン　３０．０＋ダ Ｎ−メチルグルカミン　３６．０７Ｖ コリトン２５　２０．０ｉダ ７’　ル０　＝　ｙ　りＦ１ａ　２４．０１ｎ９アビセ
ル　４８．０ダ 例２〜９と同様にして製造する。

この活性物質の顆粒に６錠について次の成分を加える： エックスプロタデ　７［］、［］１ｎ９アビセル　７０
．０■ ステアリン酸マグネシウム　２．０■ ３００、［ｌ　Ｉｎ９ 生成する混合物を圧縮して、重量３００１ｎ９およ１ び直径１０龍の丸形両凸形錠剤を形成し、これらをヒド
ロキシプロピルメチルセルロースで被覆して、風味をか
くず。

溶解率：５分後に９１．１チ、３０分後に８７．９チ例
２５ フィルム被覆錠剤： グリキドン　！１ｏ、ｏｍ９ Ｌ−リジン　２０．０ダ ＮａＯＨ１，６Ｊ９ コリトン２５　２０．０ダ ゾルロニツクＦ　６８　２４．０■ アビセル　４８．０■ 活性物質の顆粒は例２〜９と同様にして製造する。

この活性物質の顆粒に６錠について次の成分を加える： エックスプロタデ　７０．０■ アビセル　７０．０ダ ステアリン酸マグネシウム　２．０■ ３００．０１１！＆ 云ヨ北ヒ仕嘲り 生成する混合物を圧縮して、重量３．ＯＯ，Ｏｍｇおよ
び直径１０關の丸形両凸形錠剤を形成する。これらをヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース被覆材で被覆して風
味をかくず。

溶解率二５分後に９２．６％ 例２６ フイルム被覆錠剤： 錠剤１個は次の成分を含有するニ ー安息香酸 アンバーライト　ＩＲＰ８８　１３４　〜アビセル　１
６４　〜 ステアリン酸マグネシウム　２　■ ３０（：１．０ｍ９ 錠剤成分を一緒に混合し、次いで圧縮して、重量３００
■および直径１０酊の丸形両凸形錠剤を形成し、次いで
ヒドロキシゾロビルメチルセルロ−スで被覆して風味を
マスクする。

溶解率＝５分後に２５．６％ ６０分後に６６．６％ 例２７ フイルム被覆錠剤： 活性物質の顆粒／錠剤 ４−ｉ［１−（２−ピペリジノ−フェニル）−６０Ｉｎ
９１−ゾチル〕−アミノーカルボキシメチル）安息香酸 Ｌ−リジン　３６　■ コリトン２５　２０〜 ゾルロニツクＦ６８２４１ｎ９ アビセル　４８ｍ９ 処理は例２〜９と同様にして行なう。

このようにして形成された顆粒に、６錠について次の成
分を加える： アビセル　７０．５〜 アンバーライトエＲＰ８８　７［］、５ｒｎｇステアリ
ン酸マグネシウム　１．０〜 ３Ｄ［１，［１ｍｇ Ａ この混合物から重量６００■および直径１０龍の丸形両
凸形錠剤を圧縮形成し、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースで被覆して、風味をかくず。

溶解率：５分後Ｋ　４６．８％ ３０分後に９４．５％ 例２８ フィルム被覆錠剤： 錠剤１個は次の成分を含有する： 安息香酸 アンバーライトＩＲＰ８８　１３４■ アビセル　１３４Ｔｖ ステアリン酸マグネシウム　２■ ３００■ 錠剤成分を一緒に混合し、圧縮して、重量６００〜およ
び直径１０ｍｍの丸形両凸形錠剤を形成し、次いでヒド
ロキシプロピルメチルセルロースで被覆して、風味をか
くず。

溶解率＝５分後に１５．８％ ３０分後に２０．９％ 例２９ フィルム被覆錠剤： 活性物質の顆粒／錠剤： 安息香酸 Ｌ−リジン　３０１１ｇ コリトン２５２０１ｎ９ ゾルロニックＦ’６８　２４Ｔｎｇ アビセル　４８″ 処理は例２〜９と同様に行なう。

このようにして形成された顆粒に６錠について次の成分
を加える： アビセル　７６．５〜 アンバーライトＩＲＰ８８　７３．５９ステアリン酸マ
グネシウム　１．０１ｖ３００．０■ この混合物から重量６００■および直径１０ｍｍの丸形
両凸形錠剤を圧縮形成し、次いでヒドロキ５ ジプロピルメチルセルロースで被覆して風味をかくず。

溶解率：５分後に５６．６％ ３０分後に９８．２％ 例６０ フィルム被覆錠剤： 錠剤１個は次の成分を含有する： ４−〔２−（５−クロル−２−オクタメチレン　６０ｍ
ｆ！イミノ−ベンゾイル−アミン）エチル〕−安息香酸 アンバーライトＩＲＰ８８　１３４■ アビセル　１３４１ｎ９ ステアリン酸マグネシウム　２■ ３００■ 錠剤成分を一緒に混合し、圧縮して、重量６００■およ
び直径１０ｍｇの丸形両凸形錠剤を形成し、次いでヒド
ロキシゾロビルメチルセルロースで被覆して、風味をか
くず。

溶解率＝５分後に１８．４チ ６０分後に２７．２チ 例６１ フィルム被覆錠剤； 活性物質の顆粒／錠剤 安息香酸 Ｌ−リジン３６Ｔｎ９ コリトン２５　２０ｍ９ ゾルロニツクＦ６８　２４〜 アビセル　４８ｒｎｙ 処理は例２〜９と同様に行なう。

このようにして製造した顆粒に６錠について次の成分を
カロえる： アビセル　７０，５〜 ７　ｙバー　ライ）　ＩＲＰ８８　７０．５　ｍ９ステ
アリン酸マグネシウム　１．０■ ３００．０■ この混合物から重量３００■および直径１０酊の丸形側
凸形錠剤を圧縮形成し、次いでヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースで被覆して、風味をかくす。

溶解率：５分後に９８．２チ ６０分後に９８．７％ 医薬製剤形の製造について、その他の例を次に示す。

例３２ カプセル剤 グリキドン１５ｍ９に相当する一定量の例９がらの顆粒
を相当する曾のトウモロコシデンプンおよびステアリン
酸マグネシウムと混合し、サイズ２の硬質ゼラチンカプ
セル中に充填する。

例６３ カプセル剤 グリキドン１５Ｔｎ９に相当する一定量の例１３からの
顆粒を相当する量のトウモロコシデンプンおよびステア
リン酸マグネシウムと混合し、次いでサイズ１の硬質ゼ
ラチンカプセルに充填する。

例６４ フィルム被覆錠剤 グリキドン６０〜に相当する一定量の例１６か８ らの顆粒をアビセル（刊およびステアリン酸マグネシウ
ムと混合し、錠剤形成機で圧縮して、直径１６Ｘ８ｍｍ
および重量７００ｍ９の卵形芯を形成する。この芯を次
いで塗布パンで、１４ｍ９の乾燥物質に相当するヒドロ
キシゾロビルメチルセルロースの風味遮蔽被覆材で被−
覆する。

９ 例６５ フィルム被覆錠剤 グリキドン６０即に相当する一定量の例１７からの顆粒
を乳糖、トウモロコシデンプンおよびアエロジル（旬の
補助顆粒と配合し、ステアリン酸マグネシウムを加えた
後に、混合物を錠剤形成機で圧縮して、直形１１ｍｍお
よび重量４００■の丸形両凸形芯を形成する。これらの
芯を次いで被覆パンで、乾燥物質の８■に相当するヒド
ロキシゾロビルメチルセルロースの風味遮蔽被覆材で被
覆する。

例６６ グリペンクラミン６．５１ｎ９、Ｎ−メチルグルカミン
４．２■、コリトン２５（”　１９．２５■およびアビ
セル１４．Ｏｒｖを第１表について記載のとおりに処理
する。この生成物をグリペンクラミン４２′Ｉｎ９に相
当する量で、特定の要件に従い使用する。

検出された溶解率： ５分後：グリペングラミン９フ、９±６．６これζこ対
して、対応する市販の製品オイグルコン（ｇｕｇｌｕｃ
ｏｎ　）　Ｎは俗解試験で次の結果を示した（１２錠／
　９０３　ｍ！、　）　： ５分後：グリペンツラミン１６．８±１．９グリペンク
ラミンを使用すると、次の溶解率が得られる： ａ）前記製剤の場合： ５分後　：グリペンツラミン９５．６±４．４ｂ）オイ
グル：１７Ｎの場合（＝６錠／　９　ｏ　ｏ　ｍｉｄ：
５分後　：グリペングラミン２９．４±２．６本発明に
よるグリベンクラミンの製剤は市販されているオイグル
コンＮに比べてその溶解率ではるかに優れており、これ
はグリベングラミン４２１ψ／液体９　０　０　ｍ９を
用いて行なわれた比較により主として示される。

例６７ ２ 錠剤１個は次の成分を含有する： ４−（（１−（２−ピペリジノ−フ ェニル）−１−ブチルシーアミノ− カルボキシメチル）−安息香酸　３０．０１ｖプルロニ
ツクＦ　６　８　２　４．０ダコリドン２５　２０．０
′Ｉｎ９ １（２ｓｏ４７．５　ＩＱ ８１、５ｍ？ 製法： 活性物質をエタノールと１Ｎ硫酸との混合物に溶解する
。プルロニックＦ６８およびコリトン２５を次いでこの
溶液に溶解する。この溶液を蒸発により濃縮し、残留物
を１朋メツシュ寸法を有するスクリーンに通し、次いで
次の残りの錠剤構成成分と混合する： アンバーライトＩＲＰ　８　８　１　０　８．５ダアビ
セル　１　０　８．５■ ステアリン酸マグネシウム　１．５り この混合物から重量６００ｍ＆の丸形両凸形錠剤を圧縮
形成し、次いでヒドロキシゾロピルメチル６ セルロースで被覆して、風味をかくず。

ヒト臨床の結果および説明を以下に示す。これは本発明
により製造された製剤形が前記の利点を有することを示
すものである。

第１図は本発明による製剤、例１（ｂ）による製剤（市
販グリキドン製剤）およびオイグルコンＮ（Ｒ）または
セミーオイグルコンＮ（Ｒ）の商品名を有するグリペン
クラミン含有製剤の投与後の血糖レベルの経過を示すも
のである。ＤＥ−　ＰＳ　２　３４８　３３４に記載さ
れているヒト臨床試験およびオイグルコンＮ（Ｒ）につ
いての文献中のデータに基づき、この製剤はこの特許明
細書の製法と同様にして製造されたものと見做さねばな
らない。活性発現の開始は本発明による製剤を使用した
場合Ｅこは、その他の２種の製剤を使用した場合に比較
して、さらに早くなり、そしてさらに短い時間で止まる
ことが見い出される。（既知の高有効グリペンクラミン
を用いた場合に、最高活性は投与後の約１．５時間まで
達成されず、活性は４時間よりも遅くまで終らない）。

Ｍ２図は例１（ｂ）による製剤（市販のグリキドン製剤
）および本発明により製造された製剤の投与後のグリキ
Ｐン血漿中レベルの経過を示すものである。さらに早い
活性の発現がさらに早い再吸収により明白に失している
ことは明白である。

第６図はグルコース、ジサッカライドおよびオリゴサッ
カライｒの混合物〔デキストロ（Ｄｅｘｔｒｏ）ＯＧＴ
（Ｒ）〕の形で炭水化物５０ｇを摂取したヒト協力者に
対し、クロス−オーバー試験で、擬薬および本発明によ
る製剤を投与した後の血糖レベルの経路を示すものであ
る。第４図はまた、標準朝食を摂取した場合の血糖レベ
ルの経路を示すものである。標準朝食は６杯１０ｇの砂
糖を含有する２杯の紅茶、各々５ｇのパターおよびハチ
ミツ７Ｉ！をつけたロールパン２．５個よりなる。第６
図および第４図は、炭水化物の食事後に、血糖レベルに
おける上昇がほとんど完全に平らになることを示してい
る。これは活性の発現開始および活性の経過が食事摂取
における炭水化物レベルの経過に最適に適合することを
意味する。

第５図は、例１７による製剤（本発明による製剤）、例
１（ｂ）の製剤（市販のグリキドン製剤）、およびグリ
ペンクラミンを含有する２種の製剤（オイグルコンＮ（
Ｒ）およびセミーオイグルコン（Ｒ））を投与した後の
標準朝食の消化にともなう血糖レベルの経過を示すもの
である。この場合に、朝食は薬剤投与後の１５分に摂取
させる。これらの製剤の１つでは、投与量が高いほど血
糖レベルの増加を確かＦこ減少させるが、成る時間の後
に、血糖の鋭い低下を生じさせることが見い出される。

これは投与量を増加することによってさえも、所望の効
果が危険を伴うことなく達成できないことを意味する。

市販の製剤に対して、本発明による製剤の場合には、朝
食をとった後の血糖レベルの上昇が過度の低血糖値を導
くことなくほとんど完全に吸収することができる。

第６図は装薬および本発明による製剤投与後のタイプ２
糖尿病における血糖レベルの経過を示している。この場
合に、朝食は薬剤の投与後の１０分で取る。これらの曲
線から見ることができるよ６ うに、本発明による製剤の投与はそのレベルおよび持続
の点で、偉績な代謝を有する人で生じる生理学的状態へ
の血糖レベルの上昇に適合する（第４図の装薬曲線参照
）０ 第７図は前記にすでに記載したように、インビトロの結
果とインビボの結果との間の一致を示している。

しかしながら、末梢インシュリンレベルの測定値は本発
明による製剤の有利な効果の経過をまた示している。

グルコースまたは朝食の消化中の末梢インシュリンレベ
ルを測定することにより、放出されたインシュリンの量
を計算できる。本発明による製剤は全体としてグルコー
スそれ自体で要求するより多くのインシュリンを放出さ
せない。この増分域を計算すると、本発明による製剤で
処理した群の早期の刺戟を明白に示す。０〜４２分の時
間内に、装薬群に比較して２倍量のインシュリンが放出
される。４２〜３００分の時間和では、この差は小さく
なり、いずれの場合も有意のレベルには達し７ ない。従って、血糖に対する強力な作用は早期のインシ
ュリン分泌の増加によるものと説明できる。

インシュリン分泌に対する治療的に望ましくない過度に
長い、高持続性刺戟は見られない。

第７表 血漿中インシュリン曲線の増分域 平均上ＳＦＭ（／ＪＲ分／ｍｌ　） ７人の糖尿病患者で、その２人は食事制限だけで安定化
されており、２人はオイグルコン（Ｆｌ）またはセミー
オイグルコンＮ（Ｒ）（グリペンクラミン含有製剤）を
使用しており、そして６人はグリキドンを含有する本発
明による製剤を使用している、７人の患者におけるイン
シュリン分泌に対する作用はクロス−オーバー試験で試
験して、本発明による新規製剤が標準的医薬に比較して
優れていることを示した（第８表）。基礎的インシュリ
ン分泌に関して、本発明による新しい製剤形は相当する
標準的医薬に比較して、インシュリン分泌の早期相（０
〜４０分）に有意ｌこ大きい刺戟を与えることが証明さ
れた。後続の期間（４０〜６００分）では、インシュリ
ンレベルの減少傾向が見られた。

これは治療目的に従うさらに早期のインシュリン分泌だ
けの刺戟が健康な代謝の場合だけではなく、対象群、す
なわちタイプ２の糖尿病患者にも達成できることを示し
ている。

第８表 標準朝食中の７人のタイツ２糖尿病患者の血漿中インシ
ュリン曲線の増分域 上記の数値は次の医療目的が本発明によるグリキドン含
有製剤により達成されることを示している； ａ）食物摂取後の血糖値の非生理学的上昇を回避する； ｂ）食物摂取後の成る時間の血糖の大きい低下を回避す
る； Ｃ）食物摂取中のインシュリンの早期で短時間の放出。

第８図は塩基性賦形剤としてＬ−リジンを含有する２種
の製剤を投与した後の血漿中レベルの経過を示すもので
ある。例２３ｂと同様の組成物が比較的低い血漿中レベ
ルをもたらすのに対し、例２３ｃによる製剤の投与によ
り優れた結果が得ら０ れることは明白である。これは有意に過剰の塩基性賦形
剤が活性物質の適当なインビな放出にとって必要である
こと、すなわちこの陽性の効果が障害物（ｆａｕｌｔ　
）形成によるだけではないことを証明している。

第９図は前記にあげた糖尿病のための最適医薬製剤に関
する要件が種々の組成物（例２６ｃ１２４ｂ、２５）に
より達成できることを示している。しかしながら、賦形
剤の量は各個別の場合についてそれぞれ最適にせねばな
らない。

活性物質グリペンクラミンによっても、早い作用形態が
可能であるか否かを見い出すために、才だ実験を行なっ
た。これはグリベンクラミンがその市販形のオイグルコ
ンＮについての血糖曲線が理想的様相を有していないか
らである。この目的に、市販製剤と例６６と同様の組成
物を８人および６人の健康な協力者で比較した。

第１０図は異なる日に、両方の製剤を服用した試験対象
者の血糖パターンを示すものである。活性のさらに早い
発現および活性のさらに短い持続１ がグリペンクラミンについても達成できることは明白で
ある。

使用した測定方法を以下ｌこ説明する：血中グルコース
の測定 血糖は静脈全血で測定した。血液５ｏμノから０．３２
　Ｍ　過りロル酸５００μノによりタンパク質を分離し
た。遠心分離後ｌこ、上澄液中のグルコースは自動性基
質を使用するヘキソキナーゼ法により測定した。

インシュリンは活性炭法を使用する放射免疫学的方法に
より静脈血漿から測定した。

全血６００μｌをトラジロールーＥＤＴＡ−ヘパリン混
合物〔トラシロール（Ｔｒａｓｙｌｏｌ　）　／バイエ
ル社５アンプル、Ｅｒ１ＴＡ＋エチレンジアミンテトラ
アセテート１．２．９．ヘパリン１５０■、生理食塩溶
液７５７ｄ１５０μノと混合し、混合物を遠心分離し、
上澄液中の免疫活性インシュリンを測定した。１２５１
−豚インシュリン（Ｎ０ＶＯ）　１００μｌとともに、
ソーレンセン（５ｏｅｒｅｎｓｅｎ　）によるリン酸塩
緩衝液に溶解した血漿１００μ！および抗−豚インシュ
リンーモルモット血清Ｍ８！＋０９（Ｎ０ＶＯ）　２５
０　ｔｔｌｌを４℃で２３時間インキユベートシた。次
いで、使用した活性炭（Ｎｏｒｉｔ　／５ｅｒｖａ　）
およびデキストランＴ　７０　（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）
に結合したインシュリンから、遊離のインシュリンを分
離し、次いで、濾過し、ガンマ計数器で測定した。

亦漿中レベルの測定 血漿中レベルはＨＰＬＣにより測定した。測定はカラム
取り換え付きの半自動ＨＰＬＣ’装置〔この装置につい
てはＪｏｕｒｎ、ｏｆ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ
、　２２２（１９８１年）、１６〜２２を参照できる〕
で行なった。測定には実験標準を使用した。分析用カラ
ムに、逆転相物質（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ　ＯＤＳ　（Ｒ）
　〕５　ａを使用した；予備カラムとしてはＣｏｒａｓ
ｉｌ　Ｃ１Ｂ”を３７〜５０μの量で使用した。使用し
た移動相はメタノールと水とピペリジンとの混合物（６
００：５００：１）である。物質は螢光測定（吸光波長
：　５１８　ｎｍ　；発光波長：　４１２　ｎｍ　）に
より測定した。

ヒト臨床実験 血液試料はヘパリン処理した使い捨て注射器により、長
い屈曲力テーブルを通して採取した。いずれの医薬も使
用しない血中糖レベルおよびインシュリンレベルの経過
期間である初めの１５分間を測定した後に、製剤を顆粒
の形で、または錠剤の形で、適当な投与量で水７０ｍ１
により投与した。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明による製剤（例１８二米）、市販グリキ
ドン製剤〔例１　（ｂ）　（グルレノルム■）：・〕、
およびグリペンクラミン含有市販製剤〔セミーオイグル
コン［Ｆ］：・）を健康な断食した協力者に投与した後
のグルコースレベルの経過を示すグラフである；第２図
はグリキドン市販製剤〔グルレノルム■ニー＊−）およ
び本発明による製剤（例１８：米）を３３ｙ＋９の投与
量で投与した後のグリキドンの血漿中レベルの経過を示
すグラフである；第３図および第４図はそれぞれ、協力
者（６人）の炭水化物摂取および朝食摂取後における本
発明による製４ 剤（例１８：米）および装薬（・）投与（３０ｍ？後の
グルコースレベルの経過を示すグラフで４５る：第５図
は本発明ｔこよる製剤（例１７１）、市販グリキレン製
剤（グルレノルム■：×）、および市販グリベンクラミ
ン製剤（オイグルコンＮ■：・；およびセミーオイグル
コンＮ■：０）を投与した後の標準朝食の消化にともな
う血糖レベルの経過を示すグラフである；第６図は本発
明による製剤（例１７：半）および装薬（・）を６０ｍ
９の投与量で投与した場合のタイプ２糖尿病における朝
食摂取にともなう血糖レベルの経過を示すグラフである
；第７図は本発明による製剤（例２２　：　半）および
担体を使用しない製剤（例１Ｃ：米）を投与した場合の
健康な断食した協力者の血糖レベルの経過を示すグラフ
である；第８図は塩基性賦形剤としてＬ−リジンを含む
本発明による製剤（例２３　ｃ　：　＊　；例２６ｂ：
米）を３０■投与した場合の血漿中レベルの経過を示す
グラフである；第９図は本発明による製剤（例２４ｂ：
米；例２３ｃ：来および例２５　：Ｘ）を健康な断食し
た協力者５ に投与した場合の血糖レベルの経過を示すグラフである
；そして８１０図は異なる日に、健康な断食した協力者
に対し本発明による製剤（例６６：来）および市販グリ
キドン製剤（セミーオイグルコンＮ：米）を投与した場
合の血糖パターンを示すグラフである。 代理人　浅　村　晧 第１頁の続き ［相］発明者　ニックハルト　ルップ　トイレヒト　ノ
く７ ０発　明　者　アンドレアス　ブライ　ドイスケル　５ ソ連邦共和国アウレンドルフータンハウゼン、リードク
スストラーセ　１５ ソ連邦共和国ビベラツハ　１．ダナントストラーセ手続
補正書（方式） 昭和、？ブ２年１０り／り日 １、事件の表示 昭和、シープ年特許願第１ｉ７￥＆／号２、発明の名称 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住　所 ４、代理人 昭和η年７月２タ日 図面の浄書　（内容ンこ変更なし）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）抗糖尿病活性物質を含有する経口用製剤の製造方
   法であって、１種または２種以上の可溶化性物質および
   （または）乳化性物質の存在下に、酸性で反応性の活性
   物質は塩基性賦形剤を用いて、両性で反応性の活性物質
   は塩基性または酸性で反応性の賦形剤を用いて、または
   塩基性で反応性の活性物質は酸性で反応性の賦形剤を用
   いて溶剤中に溶解させ、この際に活性物質対塩基性また
   は酸性賦形剤のモル比を１：１より小さくすべきであり
   、次いで溶液ン水不酵性担体に適用し、乾燥させ、この
   生成物を場合により、賦形剤を加えてさらに処理［２、
   製剤形にすることを特徴とする抗糖尿病活性物質含有経
   口用製剤の製造方法。 （２）経ロ抗糖尿病活性スルホニル尿素乞使用する特許
   請求の範囲第１項の方法。 （３）活性物質としてグリキＶンＺ使用する特許請求の
   範囲第２項の方法。 （４）使用する経口抗糖尿病活性物質がａ）一般式■ １ ＼ ２ （式中Ｒ１はハロｒ：／原子、好まｌ〜くけ塩素原子で
   あり、そしてＲ３は１〜６個の炭素原子を有するアルコ
   キシ基、好ましくはメトキシ基、またはピペリジン−１
   −イルあるいはオクタメチレンイミノ基７表わす）で示
   される４−（２−（アロイルアミノ）エチル〕−安息香
   酸、またはｂ）一般式■ （式中Ｒ３は１〜４個の炭素原子ケ有するアルキル基、
   好ましくはｎ−ゾロぎル基、またはフェニル基ビ表わし
   、Ｒ４はピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル
   またはへキサメチレンイミノ基を表わし、そしてＲ５は
   水素またはハロゲン原子あるいはメチルまたはメトキシ
   基を表わす）で示される置換４−（アラルキルアミノカ
   ルボニルメチル）−安息香酸、またはこれらの物質の混
   合物である特許請求の範囲第１項の方法。 （５）経口抗糖尿病活性物質を含有する製剤形であって
   、酸性で反応性の活性物質は塩基性で反応性の賦形剤と
   ともに、両性で反応性の活性物質は塩基性または酸性で
   反応性の賦形剤とともに、または塩基性で反応性の活性
   物質は酸性で反応性の賦形剤とともに、活性物質対塩基
   性または酸性賦形剤のモル比が１：１より小さくあるべ
   きようにして、１種または２種以上の可溶化性物質およ
   び（′！１″たは）乳化性物質と一緒に溶剤を用いて水
   不溶性担体に適用し、場合によりその他の賦形剤７含む
   乾燥させたこの担体Ｚ処理して医薬製剤が形成されてい
   ること乞特徴とする経口抗糖尿病活性物質含有製剤形。 （６）活性物質または活性物質の混合物に加えて、塩基
   性賦形剤または塩基性賦形剤の混合物および１種または
   ２種以上の水不溶性担体および場合により１種−または
   ２種以上の可ｍ化性物質および（または）賦形剤Ｚ含有
   ■７、活性物質対塩基性賦形剤のモル比が１：１より小
   であるべきである特許請求の範囲第５項の製剤形。 （力　含有されている塩基が生理学的に許容されうる無
   機または有機塩基であり、酸が硫酸であり、水不溶性担
   体が高分散化二酸化ケイ素、微結晶セルロース、塩基性
   酸化アルミニウム、マグネシウム−アルミニウムｍ＝ケ
   イ酸塩、交叉結合したポリビニルピロリドン、ナトリウ
   ムカルボキシメチルデンプン、リン酸三カルシラノ・、
   リン酸水素カルシウムまたはこれらの物質の混合物であ
   り、そして可溶化性物質がポリビニルピロリドン、ポリ
   エチレングリコール、ホリエトキシル化ソルビタンーオ
   レエート、ソルビトール、ポリオキシエチレンポリオキ
   シプロピレン重合体、グリセロールポリエチレングリコ
   ールオキシステアレートまたはこれらの物質の混合物で
   ある特許請求の範囲第５項の製剤形。 （８）塩基性賦形剤として、水酸化ナトリウム、アンモ
   ニア、ジェタノールアミン、エチレンジアミン、Ｌ−リ
   ジン、またはＮ−メチルグルカミンを、１　：　１．１
   〜１：１０重量部の活性物質対塩基性賦形剤比率で含有
   する特許請求の範囲第５項〜第７項のいずれか１つに記
   載の製剤形。 （９）活性物質および可溶化性賦形剤またはその全部ｖ
   １：１．５〜１：１０重量部の比率で、および活性物質
   および担体またはその全部を１　：　０．５〜１：１２
   重量部の比率で含有する特許請求の範囲第５項〜第８項
   のいずれか１つに記載の製剤形。