JPH06500118A - 水の存在下での崩壊性に優れた固形農薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 活性成分の担体及びそれより製造される固形製剤技術分野 本発明は活性成分の担体と−て有用な、微細に分割された粒子の組み合わせに関 する。又その活性成分は水溶液中に分散又は溶解させることを意図したものであ る。

本発明は更に微細に分割された担体物質及び活性成分との組み合わせを成形する ことによって製造される固形製剤に関するものであり、ここでは該固形製剤は水 溶液中で速やかに崩壊し水溶液中に活性成分を放出する。

活性成分は通常粒子状の担体と結合して固形製剤としさまざまに利用される、特 に医薬用及び工業用として利用される。多くの工業的利用の場合では、例えば錠 剤のような固形製剤は、液体系製剤や粒子混合体又は活性成分と粒子状担体の凝 集体よりも有利な点をもっている。その利点は非常に扱いやすいことであり又安 全（人にとっても環境にとっても）であり、適用速度も調節しゃすく又内容物の 廃棄に関しても殆ど問題がない（何故なら活性成分が容器に接触することが最小 である）ことである。

それにも拘らず、低価格にすること、結合性や圧縮性（錠剤のような圧縮された 形にする場合）及び保存及び輸送する場合は安定であるが崩壊しやすい性質をも つ粒状担体を発見することが困難であったので固形製剤は、例えば除草剤、殺虫 剤のような農薬としての適用及びその他の工業的な分野で活性製剤として便宜に 利用されることはなかった。特に農業用及びそれに類似した工業産業で使用する 固形製剤は、破壊されたり損傷を受けたりしないで梱包したり、取り扱ったりす ることに十分に耐えられる強さをもっていなければならない。それらは冷水の場 合も含めて水溶液中で所望の速度で崩壊するものでなければならない。一度水溶 液中に分散させた場合（例えば穀物噴出機の水槽中）、活性成分を保持した担体 は、（もし農薬であれば）作物又はその作物の農場に使用するに充分な時間の間 、沈てんすることなく懸濁を維持しなければならない。

微小結晶セルローズ（Ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ　ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ 、ＭＣＣ）は米国特許第４．７４４，９８７号、第４，８２０゜５２２号、第４ ．５１７，１７９号及び第３，９５１，８２１号に説明されているように、単独 又は他の担体物質との組合わせにより、固形製剤（錠剤、ベレット、ビーズなど ）の形で医農薬品に対する微粒子担体、或いは賦形剤としてよく知られている。

ＭＣＣは又、殺虫剤を含めた多くの他の活性成分の担体として顆粒剤、粉末剤及 び微粉末剤中で使用することが出来る。米国特許第４，５１７，３８１号、第４ ，８１６，０６４号、第４．２４９．９３８号及び日本特許第７２／３７０１２ 号（１９７０年６月９日出願の明細書に基づいて１９７２年公告）参照。

ＭＣＣは押出成形食品、もっともこれらの形態（フレンチフライ及びスナック食 品など）は通常の感覚では製剤とは言えないし又活性成分の前もって定められた 単位量を輸送するために考案したものではないが、押出成形食品の製造に使用さ れている。グリクスマン（Ｇｌ　ｉｃｋｓｍａｎ）Ｆｏｏｄ　Ｈｙｄｒｏｃｏｌ ｌｏｉｄｓ、Ｖｏｌ、ｍ、１９８６．ＣＲＣＰｒｅｓｓ、Ｉｎｃ、出版、３４− ４２参照。

米国特許第４，７４４，９８７号に記載されているように、ＭＣＣは固形製剤の 製造にはすぐれた結合性及び圧縮性をもっており、そしてそれらの成形体は水溶 液中ですみやかに崩壊する。

都合の悪いことはＬＭｃｃは大量に使用される場合、医薬品以外の活性成分の担 体としては非常に高価になり、活性成分が除草剤や殺虫剤のような広範囲に使用 される場合特に高価につくことである。それ故価格低減のためにＭＣＣを、ＭＣ Ｃの利点を損うことなく共担体を用いて稀釈することが望ましい。しかしながら 低価格の共担体は、農薬に使用する場合、他の場合でもそうであるか、成形体の 低温での迅速な崩壊性のみならず圧縮性を阻害するものであってはならないとい う問題にしばしば直面する。

尿素は、米国特許第４，５１７，３８１号、第４，８１６，０６４号、及び第４ ，２４９，９３８号に開示されているように除草剤の担体として知られている。

これらの特許はＭＣＣについても記述しているが、しかしそこにはそれらの物質 が固形製剤に於て担体として組み合わせて使用できるであろうと言う示唆も暗示 も記されていない。尿素は、勿論植物の栄養及び肥料として、また反羽動物の飼 料添加物としてよく知られている。尿素は又利尿剤として又頭蓋骨内の圧を低下 させる医薬品製剤に使用される。

尿素単独では吸湿性であり、それ敗因形化しやすく、堅い物質になり、効果的に 、又それだけでは肥料として土壌に散布することが出来ない。そのような物質は 又溶解が遅い傾向にある。この問題に応答して、米国特許第３，５５８，２９９ 号は、固形化しない、不活性物質とウレアーゼの混合物でコーティングした粒子 状のウレアの製造を開示している。開示されている不活性物質とは微細に砕かれ た粘土（タルク、雲母）又はナツツシェル又は粉末化したトウモロコシの穂軸の ような粉末有機物質である。ＭＣＣ又は丸剤、錠剤のような固形製剤については 言及されていない。

日本公開公報第５９／８２３０３号（１９８２年１１月２日出願、１９８４年５ 月１２日公告）には水中で容易に崩壊する農薬組成が記述されている。この組成 は、ａ）農業化学剤（化学肥料、除草剤など）、ｂ）無機物質粉末（ケイ酸力ル シュウム）及びＣ）水を吸収した場合膨潤する微粉末にした樹脂（セルロースの グラフト共重合体、ポリアクリル酸など）の湿潤性の粉末を包含している。尿素 、ＭＣＣ及び／又は固形製剤については明らかに開示されていない。

〔発明の概要〕

本発明によれば、ＭＣＣとアミド化合物、アンモニウム塩又は金属硝酸のような 少なくとも１個の窒素原子を含む化合物との微細粒での組み合わせ、これは十分 に水溶性であるか又は湿潤性であるので容易に水溶液中に拡散するものであり、 ＭＣＣ：窒素原子を含む化合物との重量比が１０：１−１：１０である、は活性 成分と混合することか出来、又効果的な固形製剤を製造することが出来る担体を 提供する。

該担体は、本発明の固形製剤が水溶液中に拡散した場合、ＭＣＣの分散を補助す るためのカルボキシメチルセルローズナトリウム塩（ＮａＣＭＣ）のようなヒド ロコロイドを更に包含することができる。

本発明の固形製剤は、梱包したり運用したりする場合損傷を受けることがなく充 分に強靭である。更に該固形製剤は、たとえ低い温度に於いても迅速に崩壊する 固形製剤であり、又崩壊し分散した粒子は、数日又はそれ以上の期間静置しても 凝集したり密集したりすることはない。活性成分が除草剤又は殺虫剤のように単 独で取り扱う場合に例え毒性であっても該固形製剤では取扱い及び適用時の安全 性が改善されている。

本発明によって、固形製剤中でのＭＣＣの利点が、担体の価格が有意な要素であ る分野にも、今では活性成分を供給することを可能にしている。

このことは、迅速な崩壊及びＭＣＣの特徴を何ら損うことがないことを含め、驚 くべき改良の完成である。たとえ低い環境温度（たとえば農業環境温度に於ける 結露の温度）でも迅速に崩壊する性質が、もし活性成分がゆっくり崩壊する顆粒 剤又は押出し剤の型で散布した場合に生じたであろう鳥類に対する毒性、そのよ うな危険を減少させることになる。これに加えて、本発明の剤形構成担体の保持 能力が非常に高いので、重量で６５％、ある場合にはそれ以上の活性成分を保持 出来るので該組成の価格に対する効果（低価格にする効果）は更に増大している 。

微小結晶セルローズ（ＭＣＣ）は清製された、部分的に脱型台した天然のセルロ ーズであり、最初は医薬品製剤の賦形剤として使用されたものである。このもの か汎用されるようになった理由は、そのすぐれた圧縮性によるものであり部分的 にゼラチン化される前の状態になったコーンスターチ、ラクトース、及びシカル シウムリン酸のような他の錠剤の賦形剤と比較すると非常によい結合性と崩壊性 をもっているからである。しかしながらＭＣＣはその製造工程に費用がかかるの で比較的高価である。この事情か農業薬品の領域のような価格に敏感な市場では その有用性が制限される傾向にある。

本発明によれば、ＭＣＣの価格は、ＭＣＣと、一つまたはそれ以上の水溶性の又 は水膨潤性の窒素原子を含有した中性の化合物と共に使用することにより相殺さ れ、又これらは活性成分と相容性であり又活性成分とは異なるものであって粒子 の混合体を生成するものである。活性成分はそれからこの粒子化された担体と混 合し、そしてこの組み合わせ組成物は慣用の方法で固形製剤に成形される。出来 あがった成形組成物は種々の形、大きさにすることが出来る。これらは定形、不 定形にすることが出来、丸型、デスク型、扁平型、楕円型にすることが出来る。

適宜な剤形としては、錠剤、ベレット、ビーズ、ボール、ケーキ、コンパクト、 顆粒、バー、ブリケットなとのような剤形を列挙することが出来る。これらの剤 形は鋳型で圧縮するのみならず又押出したり、ベレット化、顆粒化、立方体化、 ブリケット化又はその他の方法によって成形することが出来る。

本発明に於いて有用なＭＣＣは粉末物質であり“Ａｖｉｃｅｌ”、“Ｌａｔｔｉ ｃｅ“又はその他の商品名で市販されている。好適な結果を与える担体のサイズ は、ＭＣＣか共担体との結合、ＭＣＣ／共担体の混合物で製造された固形製剤に 対する所望の崩壊速度、固形製剤の崩壊によって生じた懸濁水溶液の安定性など の状況に依存している。例えば担体と活性成分との組み合わせが打錠機中で、乾 燥混合体として圧縮する場合、粒子が小さければ小さい程機械中での流れが悪く なり、輸送装置であるホッパー（ｈｏｐｐｅｒ）、あるいはフィード（ｆｅｅｄ ）が作動しにくくなる傾向がある。しかしながら小さい粒子（平均サイズが約１ ０−２０ミクロン）は、錠剤が水溶液中で崩壊した場合、より均一でしかも安定 な分散溶液を与える。これに反し、大きな粒子（平均サイズ９０ミクロン以上） は打錠機中での流れは良好であるが、錠剤の崩壊によって出来る分散溶液は安定 ではない。

従って乾燥混合物の圧縮で組成物を成形しようとする場合、効果的な担体のサイ ズは先ずはＭＣＣのサイズによって決定されることが判明した。

有用なＭＣＣ粒子の平均サイズは２０−９０ミクロンの範囲であり、より好適な サイズは３０−７０ミクロンの範囲であり、最も好適には約５０ミクロンである 。

水溶性もしくは膨潤性の窒素原子含有の共担体は、本発明の担体の系として化学 的に不活性であり、中性であり、安定であり、それは決して加水分解もしくはそ の他の分解をしないものであればよい。共担体は活性成分と化学的に反応せず、 相容性であり、固形製剤の所望の適用に効果的であるべきである。共担体は、全 体としての担体組成の価格を下げるためにＭＣＣを拡張するように働く一方、そ れは又“ウィッキング（ｗｉｃｋｉｎｇ）”作用を発揮し、そのことによって水 溶液中での担体の崩壊を促進する。このことはＭＣＣ単独での貢献を超えて崩壊 速度を速め、最終剤形の崩壊による分散特性を改善する。

崩壊の速度は担体混合物中のＭＣＣの比率を増加させることにより所望の速度に 遅延或いは調節することが出来、又ゲル化剤を加えることによっても又調節する ことが出来る。適宜なゲル化剤はよく知られたものであり、ポリアクリルアミド 及び他のゲル形成剤ヒドロコロイドが包含される。

圧縮体の崩壊及びそれに従う活性剤の遊離速度は主に活性成分の水溶性によって 調節されるが、製剤中の活性成分の量にも関係している。一般的に活性成分の量 が多ければ多い程その放出（遊離）は遅くなる。効果的な崩壊及び特定の活性成 分の遊離は、慣用の試験及び判定によって決定される。

適宜な窒素含有化合物とは、圧縮などにより成形のために力を加えたとき、ＭＣ Ｃ粒子の癒着性（水素結合などの力による）を増加させるＭＣＣに対する十分な 表面親和性を有する化合物であるが、しかしそれは又水溶液中で固形製剤の崩壊 ののちＭＣＣ粒子と会合するに必要な力よりは低いエネルギーで溶媒和出来るも のである。このような条件下でＭＣＣは最初に、又しっかりと活性成分と結合し ているが、水溶液中に加えると速やかにはじけ、そして固形製剤を水溶液に加え た場合崩壊して非常に大きな表面積のものになり、活性成分を遊離する。

前述の過程で効果的な含窒素化合物としては、アミド化合物、アンモニウム塩、 金属硝酸が含まれる。アミド化合物としては、カルボニル基及びアミノ基、それ らが炭素鎖上隣接位に存在してもよいし又遠隔位にあってもよい、を含有した水 溶性の化合物が包含される。そのような化合物は、単純アミド（−ＮＨＣＯＲ， 式中Ｒは炭素原子１−２０含有する脂肪族又は環状脂肪族）であるか又はアミド 基が環中に存在する化合物であってもよい。芳香族アミド化合物（例えばペンヅ アミド）は、それらが水溶性又は膨潤性であり、又活性成分と相容性であるもの を包含する。特に好適なものとしては、アセトアミドのような単純アミド及びア ミド化合物、そして尿素、チオ尿素、ジメチル尿素、テトラエチル尿素、プロピ ル尿素のようなカルバミド基（−ＮＨＣＯＮＨ−）を有する化合物である。

アンモニウム塩は、種々の無機酸又は有機酸との塩であり、硫酸アンモニウム、 リン酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、炭酸アンモニウム及びクエン酸アンモ ニウムを包含する。

金属硝酸としては、周期律表ｒＡ、ＩＢ、ＩＩＡ及びＩＩＢの金属の硝酸塩であ り、又それ以外の金属塩としてＭｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、　Ｎｉ、　Ａ１．　Ｓｕ。

Ｐｄ、Ｓｂ及びＢｉの硝酸塩を包含する。好適な硝酸塩はアルカリ金属硝酸塩、 例えば硝酸ナトリウム及び硝酸カリウムである。

窒素含有化合物は、単独で使用されてもよいし、又２種以上の混合物として用い られてもよい。該窒素含有化合物を選択する場合は、共担体としての有用さのみ ならず価格も考慮される。これらの理由により尿素、アンモニウム塩、及び硝酸 金属塩及びそれらの混合物を含めた凡用型の窒素化合物は、価格が重要な場合は 好適である。もし該窒素含有化合物を活性成分と混合するのに適宜な組成とする ためにＭＣＣと乾燥混合体にする場合は、ＭＣＣと均一に混合させるために小さ い粒子であり、自由に流れるものとすべきである。尿素が共担体である場合、標 準工業用尿素、例えば２．３６ｍｍ−２，０ｍｍの篩（８−１００ＳＳメツシユ ）を通した粗粒子、１．４０ｍｍ−６００μｍ篩（１４−３０ＵＳＳメツシユ） を通した微粉末の尿素が適宜である。小粒子（約１０−２００　ミクロン）にす るには、担体のそれぞれの成分、及び乾燥混合後の担体混合体のそれぞれの成分 について結晶化、凍結乾燥及び種々の粉砕工程を含むよく知られた技術で達成す ることか出来る。もし複合の担体か活性成分とともに湿潤顆粒である最終剤形を 形成する場合は、該含窒素担体はＭＣＣに溶解することになるだろう。そのよう な場合は共担体の粒子の大きさは重要なことではない。

担体中に於けるＭＣＣと含窒素化合物との比は、担体の粒子サイズも関連し、担 体とともに製造された固形製剤の硬さく張力で測定）に影響し、ひいてはその硬 さはその剤形の崩壊に影響する。例えば錠剤は通常の取扱いでは白色化したり損 傷したりすることに十分抵抗するがしかし水溶液中では容易に崩壊するものでな ければならない。張力が約２−２５ｋｇ／ｃｍ２である錠剤は通常の扱いでは損 傷しないであろうし又水溶液中では速やかに崩壊するであろう。好適な張力は３ −１５ｋｇ／ｃｍ”であり、もっとも好適には３−１０ｋｇ／ｃｍ”である。こ の目的のための適宜なＭＣＣ対含窒素化合物の比は重量比で１０＝１から１＋１ ０であり、好適には５：１からに５であり、最も好適には１：１である。

担体組成の成分は適宜な方法により混合して、乾燥し、微細に分割した粒子混合 物又は粉末とする。該混合物或いは粉末を製造する技術はよく知られているもの であり、乾燥配合或いは造粒、湿潤造粒の後、乾燥器での乾燥、水溶液中に拡散 してのち噴霧して乾燥することなどを包含する。剤形は担体成分及び活性成分よ り、よく知られた工程によって製造され、直接圧縮及び／又は乾燥混合体のロー ラーによる圧縮、湿潤造粒の後の圧縮及び／又は粒子化などを包含する。

錠剤法が固形製剤の製造として選択される場合は、慣用の乾燥造粒、湿潤造粒、 直接圧縮、粒子化又は噴霧乾燥が製錠のための担体の製造に使用されてもよい。

製造法の選択は主に、活性成分、担体と活性成分の混合体が製錠機又は押出機に スムーズに流れるかどうか、又有効成分の凝集性に依存している。もし活性成分 を担体と混合した場合、流れやすく、密度の高い粉末である場合には、その混合 物は直接圧縮することが出来る。乾燥造粒の場合は、もし製錠機を使用する場合 は担体と活性成分の乾燥粉末混合物を圧縮してスラッジとする。もう一つの方法 は乾燥混合物をローラー圧縮してシートにすることである。該スラッジ又はシー トは篩（例えば１゜７０ｍｍ、１．４０ｍｍ又は１．１８ｍｍの篩（１２，１４ 、又は１６ＵＳＳメツシユ））にかけ、最終製錠のための緻密な粒子とする。

湿潤造粒の一つの形式は、ＭＣＣと共担体の混合物に水を加えて湿潤した粒状物 質とすることである。水の量は、ＭＣＣの共担体に対する比に依存している。Ｍ ＣＣ対共担体の重量比か大きければ大きい程許容される水の量は多くなる。通常 ＭＣＣ対共担体の比が重量で１・１の場合、ＭＣＣ１共担体及び水の混合物の３ 分の１が水であろう。該湿潤顆粒状物質は篩（例えば２．００ｍｍ篩（１０ＵＳ Ｓメツシユ））にかけ、乾燥し、再び篩（例えば８５０μｍ篩（２０ＵＳＳメツ シユ））にかける。該粒状物質は、活性成分と、もし必要であれば他の錠剤用成 分と混合する用意をする。

湿潤化工程の他の方法としては、米国特許第４，７４４．９８７号記載の方法で 、該特許中に用いられている炭酸カルシュラムの代りに含窒素化合物を用いる方 法によってＭＣＣを含窒素化合物と混合して、“軟塊体化（ｃｏｐｒｏｃｅｓｓ ｅｄ）″することが出来よう。“軟塊体化″の工程の際に、ＭＣＣと共担体との 均一な水性スラリーをよくかきまぜることによって形成され、該スラリーは効果 的な方法で乾燥される。噴霧乾燥か好適である。ＭＣＣ対共担体の比は他の混合 工程の場合と同様であり、粒子化された生成物は所望のサイズを得ることに応じ た篩にかけられる。軟塊体化した担体物質は、それから上記の乾燥、又は湿潤造 粒及び直接圧縮に関する方法によって活性成分と結合させることが出来る。

湿潤造粒又は押出しは、水に敏感なもの、即ち活性物質か担体と混合したとき加 水分解したり、又その他の分解をするものでない場合は、すべての活性成分に対 して担体組成を製造するのに使用することが出来る。

本発明のもう一つの範囲は、本発明による固形製剤を水溶液中に拡散させるとき 、ＭＣＣと相容性であり、又ＭＣＣと水和することを効果的に助ける少量のヒド ロコロイドを担体組成中に加えることによって、ＭＣＣが沈でんすることを防ぐ ことである。ＭＣＣを拡散させるように働（そのような成分は、水溶性及びＭＣ Ｃに対する結合性或いは粘着性の点でさらに特徴づけられる。それらは天然物で あってもよく、合成品であってもよい、通常重合炭化水素化合物である。

典型的な拡散成分は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチ ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル ロース及びメチルセルロースのようなセルロース誘導体：海藻抽出物（寒天、カ ラジーナン、アルジネート）、植物抽出物（ペクチン、低メトキシペクチン）、 植物浸出液（アラビアゴム、トラガカンタ、カラヤ、ゴーティ）、植物種子抽出 物（イナゴマメ、グアー）及び微生物醗酵ゴム（デキストラン、ザンタン）のよ うなゴム状物質；前ゼラチン化又は修飾されたでんぷんを含めたでんぷん；及び “カルボボール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）”なる商品名で販売されているカルボキシ ビニル重合体のような合成品である。

好適な拡散成分は、ナトリウムカルボキシセルローズのような塩である。

もし十分に判断し難い場合は、最も良い拡散作用は該塩のイオン化による粒子の 反撲力によるものであることを考慮すればよい。該拡散成分は、ＭＣＣの重量に 対して０．０５−２５％程度の少量が用いられ、好適には成分の分子量及び相対 的な粘性を考慮し、重量で０．５−１０％である。好適な成分としては、ナトリ ウムカルボキシメチルセルローズであり、粘性の低いものはより迅速に分散する が、中程度又は高度の粘性のあるものは水和性の速度か速い故に好適である。

拡散成分は、ＭＣＣ及び共担体と効果的な方法で混合することかでき、その添加 に制限はない。もし該担体組成物が水性懸濁液、例えば湿潤造粒又は噴霧乾燥に よって製造される場合は、拡散成分は、通常ＭＣＣと共担体を水溶液中で混合し たのち、その溶液か均一になるようによく攪拌しながら加える。

固形製剤の形成剤としてよく知られている多くの組成物は、本発明の担体組成物 に、混合をよくしたり、成形をよくしたりそして／又は崩壊を容易にするために 加えることが出来る。これらは潤滑剤、滑走剤、懸濁剤、界面活性剤、崩壊剤及 び賦形剤又は結合補助剤を包含し、これらは比較的少量用いられ、固形製剤の重 量の２０％以下の量てあり、通常、重量で１０％以下の量である。添加物の選択 及び量は、剤形熟練者にとっては衆知慣行のことである。

潤滑剤は鋳型のくぼみから圧縮された剤形を放出しやすくするものである。これ らは又粒子間の摩擦を緩和し、又物質が鋳型や打ち抜きの表面に癒着することを 防ぐものである。典型的な潤滑剤は、タルク：ステアリン酸、パルミチン酸、ス テアリン酸マグネシウム又はカルシュラムのような長鎖の脂肪酸エステル又はそ れらの塩であり；又水素化された植物油、パルミトステアリン酸グリセリン、安 息香酸グリセリン及びポリエチレングリコール６０００のような物質である。滑 走剤は粉末又は粒子の流れを開票するものであり、気体を蓄留したシリカ、燃焼 した酸化ケイ素及びヒドロゲルケイ酸などを包含する。典型的な潤滑剤、滑走剤 の使用量は、製剤の全体の重量を基準にして、それぞれ０．２５−５重量％であ る。

崩壊補助剤は水溶液中固形製剤の崩壊速度を、特に低温で増加させるために担体 に加えることが出来る。典型的な崩壊剤は、でんぷん（トウモロコシ、ポテト、 アミロース）、ナトリウムスターチグリコール酸、アルギニン酸、スチレン−ジ ビニルベンゼン、又はアクリル酸イオン交換樹脂又は吸着樹脂のような合成重合 体、クロスポビドン、及び大豆重合糖である。

好適な崩壊剤はクロスカルメローズ、交差結合したナトリウムカルボキシメチル セルローズ（Ａｃ−Ｄｉ−３ｏｌなる商品名で市販されている）である。崩壊剤 は典型的には剤形全体の重量に対して１−５重量％で使用される。

本発明による固体担体と一緒に輸送される活性成分は、二次的担体（例えば噴霧 される溶液又は懸濁液）を製造するか又は、使用個所（例えば工業生産工程、又 は廃水、河川又は湖のような水本体、水床、スイミングプール、油田、体液、水 性食物、食物添加物又は医薬品など）で直接使用するかのいづれかのために、最 終的には水溶液中に懸濁するか又は溶解する液体又は固体化合物、又は化合物の 混合体を包含する。勿論活性成分は担体の機能を減少したり妨害したりするよう な反応をするものであってはならない。それ数本発明による担体及び固形製剤は 、農業及び獣医関連薬品、医薬品、動物及びヒト食品、スイミングプール添加物 、油田又はその他関連のものに対する工業用殺生物剤、化粧品、家庭用殺虫剤、 及び染料産業などを包含する広範囲の分野及び製品に対して適用されるものであ る。

農業分野に於いては活性成分は、除草剤、植物生長調節剤、すべてのタイプの殺 生物剤、例えば殺虫剤を包含する。殺虫剤は、アトラジン（ａｔｒａｚｉｎｅ） 、ペンタシン（ｂｅｎｔａｚｏｎｅ）、トリフルラリン（ｔｒｉｆｌｕｒａｌｉ ｎＬプロパニル（ｐｒｏｐａｎｉｌ）、メトリブジン（ｍｅｔｏｒｉｂｕｚｉｎ ）、アラコール（ａｌａｃｈｏｒ）、ブタクロール（ｂｕｔａｃｈｌｏｒＬブロ モキシニル（ｂｒｏｍｏｘｙｎｉｌ）、クロマシン（ｃ　ｌｏｍａｚｏｎｅ）　 、オキサシアシン（ｏｘａｄ１ａｚｏｎ）、ロルスバン（ｌｏｒｓｂａｎ）、ビ フエノクス（ｂ　ｉ　ｆ　ｅｎｏｘＬアルジカルブ（ａｌｄｉｃａｒｂ）、モノ クロトホス（ｍｏｎｏｃｒｏｔｏｐｈｏｓＬプロボキシウル（ｐｒｏｐｏｘｕｒ ）、ジフルベンズロン（ｄｉｆ　ＩｕｂｅｎｚｕｒｏｎＬカルボフラン（ｃａｒ ｂ。

ｆｕｒａｎＬペルメトリン（ｐｅｒｍｅｔｈｒｉｎＬカルバリル（Ｃａｒｂａｒ ｙｌＬ　ジベルメトリン（ｃｙｐｅｒｍｅｔｈｒｉｎ）、エンドスルファン（ｅ ｎｄｏｓｕｌｆａｎＬシフルトリン（ｃｙｆｌｕｔｈｒｉｎ）、ビヘントリン（ ｂｉｆｅｎｔｈｒｉｎ）、テルブホス（ｔｅｒｂｕｆｏｓＬフエナミホス（ｆｅ ｎａｍｉｐｈｏｓ）　、カジュサホス（ｃａｄｕｓａｆｏｓＬバクロブドラゾー ル（ｐａｃｌｏｂｕｔｒａｚｏｌ）、グリホシン（ｇｌｙｐｈｏｓ　１ｎｅ）　 、ジベレリン酸などを包含する。

錠剤の製造に加えて本発明による固形製剤を製造するための成形工程、及びその 目的のために使用される技術及び設備はよく知られている。そのような工程は、 ベレット化、押出し、凝集化及び球状化の工程を包含し、該主題についてはテキ ストブック及びその他の出版物に広範囲に記述されている。

本発明による担体組成は、剤形デザインについては広い柔軟性をもっている。例 えば錠剤のような圧縮型は二段階又は多段階を経て製造することか出来、それ放 圧縮型は活性成分の部分量を手操作又は機械操作によって更に分けることが出来 る。そのような錠剤は、殺虫剤、除草剤及びその他の農薬を家庭、庭園、温室、 森林及び農場に有意にその生物学的活性を失うことなく運搬するために特に青用 である。更に、数種の異なった殺虫剤、又は除草剤と殺虫剤との組み合わせをも つ錠剤のように化学的に相客しない活性成分は、既知の技術を用いて多重層を形 成する固形製剤の形で分離することが出来る。

以下に示す実施例は本発明を更に説明するために記載されたものである。

ここで使用した篩のサイズはＡＳＴＭ標準Ｅｌｌ−８７に表示されているもので ある。

〔実施例〕

〔実施例１〕 乾燥−混合工程 ＡＶＩＣＥＬ＠　ＰＨ１０５微結晶セルローズ（ＭＣＣ１平均粒子＋ｌ−１’ズ ２０ミクロン、ＦＭＣ社製）及び尿素顆粒（８５０μｍ−２５０μｍシーブ、（ ２０−６０ＵＳＳメツシユ〕に製粉）をＰＫミキサー中で乾燥混合し、異なった 比率の５種の混合体を得た（表１）。それぞれの混合体より４ｇずつとり圧縮力 ９２３ｋｇ／ａｍ’、湿潤３％でカルバ−（Ｃａｒｖｅｒ）打錠機で直径２．５ ４ｃｍの錠剤を製造するのに用いた。それぞれの錠剤について厚さを測定した。

崩壊時間はそれぞれの錠剤を室温の水道水４００ｍ１中に沈めて測定した。その 結果は表１に示されている。

コントロールと比較すると崩壊時間は尿素の存在で、十分短縮されていることが 判る。

表　１ 錠剤の組成　錠剤の厚さ　崩壊時間１ １　０　０１０（コントロール）　６．４４　２４０６６、　６／３３．　４　 ７．　３２　９０５０１５０　６．８２　１５ ２５／７５　６．４１　３０ ０／１００（コント叶ル）６．３２　崩壊せずａ、崩壊時間は錠剤が崩壊し始め 、完全に崩壊し終わった間の時間とした。

〔実施例２〕 湿潤顆粒の製造工程 尿素（粒子のサイズは実施例１と同じ）及びＡＶＩＣＥＬ■　ＰＨＩＯ５微小結 晶セルローズ（ＭＣＣ１１５０ｇ）をホバルト混合機（Ｈｏｂａｒｔｍｉｘｅｒ ）で５分間混合し、尿素／ＭＣＣｌ：１の混合物を調製した。混合中水道水１５ ０ｍ１を加え、湿った顆粒物質とした。この物質を２．０ｍｍ篩（ＩＯＵｓｓ　 メツシュ）にかけた。生成した顆粒状物質を乾燥話中５０°Ｃで湿度レベルが３ ％になるまで乾燥した。乾燥した顆粒状物質は８５０μｍの篩（２０ＵＳＳ　メ ツシュ）を用いて通過させた。

これらの顆粒は、ストックＢ２型打錠機及び１．１１ｃｍ　（７／１６インチ） の標準凹状パンチを使用して、０．５ｇの錠剤を製造するのに用いた。

錠剤の硬度はシュウロニゲル硬度測定器（Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ　Ｈａｒｄｎ ｅｓｓ　Ｔｅ５ｔｅｒ）を用いて測定した。錠剤の崩壊時間はそれぞれの錠剤を 室温で４００ｍ１の水に沈めて測定した。結果は表２に示されている。この結果 よりより硬度の高い錠剤（張カニ　ｔｏ、５ｋｇ／ｃｍ２）はより硬度の低い錠 剤（張カニ　６ｋｇ／ｃｍ’　）とは同じ崩壊時間であったが、硬度が高くなる につれ崩壊が実質的に遅滞、又はしなくなることが認められるであろう。

表　２ 錠剤圧縮力　錠剤の張力１　崩壊時間１（ｋｇ）　（ｋｇ／ｃｍ”　）　（秒） ３８０　１０．５　１０ ・　７００　３１　崩壊せず８ １０５０　３５　崩壊せず０ ｇ１錠剤の張力は以下の式によって算出した：ＴＳ＝２Ｈ／πＤＴ Ｈ＝錠剤の硬度（Ｋｇ）　、Ｄ＝錠剤の直径（ｃｍ）、Ｔ＝錠剤の厚さくｃｍ） ｂ、崩壊時間は錠剤を水に入れた時から完全に崩壊するまでの時間とした。

Ｃ３錠剤は５分以内では崩壊しなかった。

〔実施例３〕 乾燥顆粒より除草錠剤の製造 アトラジン除草薬４．１５ｋｇ、ＡＣ−ＤＩ−３ＱＬ＠クロス力ルメローズ崩壊 剤（ＦＭＣ社製）４５．４ｇ１リグノスルホン酸ナトリウムアニオン放出剤２２ ６．８ｇ、アルキルアリルスルホネート界面活性剤４５゜４ｇ及び気相性合成硅 素の混合物をＰＫ混合器で１０分間混ぜ合わせた。

生成したブレンドは０．０５ｃｍ（０，０２インチ）の開放スクリーンを使用し て１分間１ボンドの速度でフィック　ミル（Ｆｉｔｚ　ｍ１ｌｌ）中で砕いた。

砕いた物質の一部（１，３４ｋｇ）を混合器に移し、これにＡＶＩＣＥＬ＠　Ｐ ＨＩＯＩ微結晶セルローズ（平均粒子サイズ５０ミクロン、ＦＭＣ社製）２２８ ．０ｇ、尿素（実施例１と同じ）５７１．５ｇ。

及びＡＣ−ＤＩ　−５ＱＬ＠クロスカルメローズ崩壊剤２２．７ｇを加えた。

この混合物を５分間混ぜ合わせた。潤滑剤としてタルク（４０，４ｇ）及びステ アリン酸マグネシウム（７，４８ｇ）を加え、５分間混ぜ合わせた。

該混合物を４．６ｃｍ　（１１３／１６インチ）の傾斜したエツジパンチのつい た平面を眉いてコルトン２５０打錠機のフィードフレーム中に送り込む振動スク リューヒーダーを用いてスラップにした。該スラップ物質は１．７０ｍｍの篩（ １２ＵＳＳメツシユ）のついたフィック　ミルで押し潰し、顆粒とした。該顆粒 はストックモデルＲ製錠機で１分間１６錠の速さで圧縮打錠した。錠剤の直径は ６．６７ｃｍ（２５／８インチ）であった。この６０ｇの錠剤は４フイートの高 さから硬い表面上に落としても何ら損傷を受けることのないすぐれた硬度のもの であった。本錠剤は室温で４１！の水道水に沈めると２〜２．５分以内で完全に 崩壊し、この崩壊速度は噴霧式で用いる除草薬懸濁液を調製するのに都合のよい ものであった。

〔実施例４−１８） 他の除草薬錠剤は基本的には実施例３記載の方法で製造し、硬度の効果、圧縮力 の崩壊時間に対する影響、ＭＣＣ１尿素及び担体に対する種々の添加物の混合比 の崩壊時間に対する影響を調査した。そのデータ（表３）は、硬度の高い錠剤（ 高張力錠剤）及び硬度の低い錠剤（低張力錠剤）の両者は本発明の担体組成によ って製造することができるがＭＣＣと尿素の比を変えたり、又潤滑剤及び／又は 滑走剤の量を変えることによって同様な崩壊（溶解）時間を示す場合もあること を示している（実施例４．６．９．１０を比較せよ）。実施例１０−１４は、錠 剤製造時に於ける圧縮力の変化の錠剤の崩壊時間に対する影響を示している。硬 度（張力）が小さい程崩壊時間が短く、又その逆も真である。

ａ、タルク及び／又はステアリン酸マグネシウムよりなる潤滑剤１＝２．０％　 タルク１０．３％　ステアリン酸Ｍｇ２＝２．０％　タルク１０．６％　ステア リン酸Ｍｇ５＝ステアリン酸Ｍｇのみ ４＝１．０％　タルク１０．２％　ステアリン酸Ｍｇｂ、滑走剤（合成シリカ） ｌ＝気相性シリカ ２＝燻蒸シリカ ３＝３．０％　気相性シリカ／１９６　爆蒸シリカＣ８使用した界面活性剤はア ルキルアリールスルホネートであったｄ２使用した懸濁剤はりグツスルホン酸ナ トリウムであったｅ、実施例２の場合と同様に計算した ｆ、実施例２の場合と同様にして測定 ｇ、ＡＣ−ＤＩ−ＳＱＬ■クロスカルメローズ〔実施例１９〕 薬理学的に活性な押出し／球状化によって製造された粒剤ヒドロクロロチアジド （活性）の迅速崩壊粒剤は以下の製剤によって調製した： 成　分　重量％　重量／重量 １）ヒドロクロロチアジド　１６．００　８０２）ＭＣＣ／尿素（１：２）　２ ３．　５２３）ポリホン　Ｈ界面活性剤　０．２４　２０４）　Ａｃ−Ｄｉ−３ ｏｌ　クロスカルメロース　０．　２４５）リン酸ジカルシュウム　５７．００ 　２８５６）ケラトム　ＦＰ４　珪藻±　２．００　１０７）　Ａｃ−Ｄｉ−３ ｏ　１　クロスカルメロース　１．００　５ＭＣＣ／尿素成分は、尿素を分散ミ キサーを用いて溶解し、ＭＣＣのウェットケーキをＭＣＣ／尿素の比が重量で１ ＝２になるように加え、ＭＣＣを溶液中に分散させ、混合物を噴霧乾燥して水分 が２％（重量）になるようにして調製した共通工程物質であった。

ポリホン（Ｐｏｌｉｆｏｎ）Ｈ界面活性剤（Ｗｅｓｔｖａｃｏ社製）はナトリウ ム　リグノスルホン酸アニオン分散剤である。ケラトム（Ｃｅｌａｔｏｍ）ＦＰ ４ジアドマイトは珪藻土（Ｅａｇｌ　ｅ−Ｐｉｃｈｅｒ社製）である。成分１〜 ５を、速度を１にセットし２分間２クオートのホバルト（Ｈｏｂａｒｔ）　ミキ サーでまぜあわせた。速度を１にセットし３分の間に水１４０ｍ１を漸次増加し ながら加えた。湿った混合物を更に１分間、速度を１にセットしてかき混ぜた、 そして手で１，１８ｍｍの篩（１６ＵＳＳメツシユ）を通過させ粒状にした。該 粒剤はトレイオーブン中で５０″Ｃで乾燥し、吉水度１％にした。

〔実施例２０〕 湿った顆粒剤の製造工程−ＭＣＣ／硫酸アンモニウムアビセル（Ａｖｉｃｅｌ＠ ）ＰＨ１０５微小結晶セルローズ（ＭＣＣ）５００ｇ、及び硫酸アンモニウム３ ２０ｇをホバルトミキサーで、遅い速度で５分間混合した。遅い速度で混合して いる間に３７５ｇの水に１８０ｇの硫酸アンモニウムを溶解した溶液を１分間に 恒って滴下した。固体が器壁や攪拌機に付着しないように注意した。ＭＣＣ／硫 酸アンモニウムの比がｌ：ｌである湿った顆粒が形成された。該物質は２．０ｍ ｍの篩（１０ＵＳＳメツシユ）を用いて通過させた。通過させた物質はトレーの 上に置き、対流弐オブン中で５０°Ｃ，６時間乾燥し、水分を２−３％にした。

該乾燥、顆粒状物質は８５０μｍ篩（２０ＵＳＳメツシユ）を通過させた。

潤滑剤を含んだ錠剤を製造するために、該乾燥し、篩を通過させた顆粒は最初７ 塁の混合器に入れ、潤滑剤としてステアリン酸マグネシュウム１０ｇ（１％重量 ／重量にあたる）を加えて５分間混合した。尿素及び硫酸アンモニウムを共担体 として結合させた同様な錠剤も又製造した。

任意に潤滑剤を含む乾燥した顆粒物質は、１．１１ｃｍ　（７／１６インチ）の 標準凹型パンチを装備したストクス（３ｔｏｋｅｓ）モデルＢ２打錠機を使用し て５００ｍｇの錠剤を製造するのに用いられた。錠剤の硬度はシュウロニゲル（ Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ）硬度測定器で測定された。

錠剤の崩壊時間は、米国薬局方、崩壊試験用バスケットを使用し、室温で約７０ ０ｍ１の水にそれぞれの錠剤を沈めることによって測定した。試験の結果は共担 体として尿素を用いた場合とを比較して以下の表４に示されている。ＭＣＣ／硫 酸アンモニウム組成で製造した錠剤は良好な圧縮性及び崩壊時間を示し、このこ とは農薬のような活性成分と錠剤にする場合の効果的な賦形剤になることを示唆 している。

〔実施例２１〕 湿った顆粒剤の製造工程−ＭＣＣ／リン酸アンモニウムＡｖｉｃｅｌ■　ＰＨＩ ＯＩ微小結晶セルローズ５００ｇを４２５μｍの篩（４０ＵＳＳメツシユ）にか けた。篩にかけたＭＣＣと３００ｇのリン酸アンモニウムとを遅い速度でホバル トミキサーで混合した。混合をつづけながらリン酸アンモニウム２００ｇを水５ ００ｍ１に溶解した溶液を２分間で加えた。その時間の後更に２分間混合を続け た。ＭＣＣ／リン酸アンモニウムの比が１＝１の混合物である湿った顆粒が形成 された。この物質は１．７０ｍｍの篩（１２ＵＳＳメツシユ）を用いて通過させ た。通過した物質はトレイに移し、対流式乾燥語中で５０″Ｃで６時間、水分が ２−３％になるように乾燥した。基本的には実施例２０に記載したように潤滑剤 を加え打錠した。崩壊時間は米国薬局方に従った方法で測定しないで２５０ｍ１ の水の中に移し、肉眼で観察することによって決定した。その結果は表４に示さ れており、この表からＭＣＣ／リン酸アンモニウム組成が、農薬のような活性成 分の錠剤化の効果的な賦形剤であることを結論づけることができる。

〔実施例２２〕 分散補助剤を加えた担体組成 典型的な工程で、蒸留水８０ガロン、尿素４６．７７ｋｇ（１０２ボンド）、食 品基準合格のＣＭＣ（粘度＝２５−５０センチボイズ、濃度２％：置換度＝０． 　７）　２．　１ボンド及び濾過した湿潤ケーキである摩砕したＭＣＣ（ＭＣＣ ３９％水溶液）１１５．２Ｋｇ　（２５４ポンド）を順次混ぜ合わせることによ ってスラリーを調製した。該スラリーは噴霧乾燥する前に１度インラインのコロ イドミルを通して固体を完全に分散させた。

噴霧乾燥器の条件を、最終の粒子サイズか約３０−５０μｍになるように、又含 水量が約２−３％になるように調節した。その結果得られた粉末は、湿潤顆粒法 で製錠し、そして崩壊時間を測定した。この両者の方法は実施例２に記載されて いる。５分又はそれ以下の崩壊時間は最良であると考えられる。分散番号はＣＩ ＰＡＣ法ＭＴ−１５で決定され、高い番号が改良された分散を示している。分散 補助剤を加えていないＭＣＣ／尿素の錠剤は水中で直に崩壊し、分散番号は０で ある。

試験結果は表５に示されている。尿素及びＣＭＣの両者は良好な分散には必須で あり、結局最良の製剤（速い崩壊と良好な分散）は製剤３であることが伺えるで あろう。

国際調査報告 フロントページの続き （８１）指定図　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ５，ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ。

ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＷ、　Ｎｏ、　ＰＬ、　ＲＯ，ＲＵ、　Ｓ（７２）発 明者　フレラグ、　ニドウィン、ジョージアメリカ合衆国プラウエア州　１９７ １１　ニュニアーク　ヘンプステッド　ドライブ

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. １．活性成分とともに混合剤を形成し、該混合剤を水溶液中にて速やかに崩壊し 活性成分を放出する固形製剤に成形する担体であり、該担体は微小結晶セルロー ズと、少なくとも１個の窒素原子を含有し、水溶性又は水膨潤性である化合物と の微細に分割された微粒子の組合せであり、活性成分と相容性であり、又活性成 分とは異なり、微小結晶セルローズと窒素原子含有化合物との重量比が１０：１ 〜１：１０であることによって特徴づけられる担体。
2. ２．窒素原子含有化合物がアミド化合物、アンモニウム塩、金属硝酸又はそれら の二腫又はそれ以上の混合物であることを特徴とする請求項１の担体。
3. ３．窒素原子含有の化合物が尿素、アンモニウム塩又はアルカリ金属硝酸である ことを特徴とする請求項１の担体。
4. ４．窒素原子含有の化合物が硫酸アンモニウム又はリン酸アンモニウムであるこ とを特徴とする請求項１の担体。
5. ５．窒素原子含有の化合物が尿素であり、そして微小結晶セルローズ対尿素が２ ：１〜１：３であることを特徴とする請求項１の担体。
6. ６．微小結晶セルローズの平均粒子サイズが２０−９０ミクロンの範囲であるこ とを特徴とする請求項５の担体。
7. ７．相容性であり、水溶性であるヒドロコロイドから選択され、微小結晶セルロ ーズの水和を助成するのに効果的である微小結晶セルローズに対して少量の分散 剤を含有する組合せであることを特徴とする請求項１の担体。
8. ８．分散剤がナトリウムカルボキシメチルセルローズであることを特徴とする請 求項７の担体。
9. ９．微粒子組合せが水溶液からの共工程であることを特徴とする請求項１又は５ の担体。
10. １０．実質的に乾燥し、成形した活性成分と担体の混合物よりなる固形製剤であ って、該製剤は水溶液中で速やかに崩壊し活性成分を放出することが出来、成形 する前に微小結晶セルローズと少なくとも１個の窒素原子を含み、水溶性又は水 膨潤性の化合物と微細に分割された微粒子との組合せよりなり、活性成分と相容 性であり、活性成分とは異なっており、微小結晶セルローズと窒素原子を含有す る化合物との重量比が１０：１〜１：１０の範囲内である担体によって特徴づけ られる固形製剤。
11. １１．活性成分が農薬であることを特徴とする請求項１０の固形製剤。
12. １２．形成体が活性成分と担体の圧縮によって製造されることを特徴とする請求 項１０の固形製剤。
13. １３．窒素原子含有化合物がアミド化合物、アンモニウム塩、金属硝酸、又はそ れらの二つ又はそれ以上の混合物であることを特徴とする請求項１０の固形製剤 。
14. １４．アミド化合物が尿素であり、金属硝酸がアルカリ金属硝酸であることを特 徴とする請求項１３の固形製剤。
15. １５．窒素原子を含有する化合物が尿素、硝酸アンモニウム又はリン酸アンモニ ウムであることを特徴とする請求項１０の固形翼剤。
16. １６．窒素原子含有の化合物が尿素、活性成分が農薬、及び微小結晶セルローズ の粒子のサイズが２０−９０ミクロンの範囲内であることを特徴とする請求項１ ０の固形製剤。
17. １７．活性成分が除草剤又は殺虫剤、窒素原子含有化合物が尿素、担体の微小結 晶セルローズ対尿素の比が２：１〜１：３であり、微小結晶セルローズの粒子サ イズが２０−９０ミクロンの範囲内であることを特徴とする請求項１０の固形製 剤。
18. １８．担体の組合せが水溶液からの共工程によるものであることを特徴とする請 求項１０の固形製剤。
19. １９．活性成分と担体の圧縮によって製造する請求項１７の固形製剤。
20. ２０．担体が微小結晶セルローズに対して少量の、相容性であり、微小結晶セル ローズの水和を補助することに効果的である水溶性ヒドロコロイドより選ばれた 分散剤を含むことを特徴とする請求項１０の固形製剤。
21. ２１．分散剤がナトリウムカルボキシメチルセルローズであることを特徴とする 請求項２０の固形製剤。