FI85218B - Foerfarande foer framstaellning av orala antidiabetiskt verkande aemnen innehaollande preparat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av orala antidiabetiskt verkande aemnen innehaollande preparat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85218B FI85218B FI842295A FI842295A FI85218B FI 85218 B FI85218 B FI 85218B FI 842295 A FI842295 A FI 842295A FI 842295 A FI842295 A FI 842295A FI 85218 B FI85218 B FI 85218B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- active ingredient
- glycidone
- minutes
- process according
- basic
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 63
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 48
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 16
- -1 octamethyleneimino group Chemical group 0.000 claims description 14
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 11
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 11
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 claims description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 238000002386 leaching Methods 0.000 claims description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 claims description 4
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 3
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Polymers FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- UWFFNDSXSPUNTR-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium silicic acid trihydroxy(oxido)silane silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].O[Si](O)(O)O.O[Si](O)(O)[O-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] UWFFNDSXSPUNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 claims 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 42
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 23
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 abstract description 20
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 abstract description 20
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 abstract description 20
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 16
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 48
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 47
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 30
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 30
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 23
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 23
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 20
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 20
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 11
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 11
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 11
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 11
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 10
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 10
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 9
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 8
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 7
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 4
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 4
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLYSDWDGUUKBSX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-oxo-2-[[phenyl-(2-piperidin-1-ylphenyl)methyl]amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CC(=O)NC(C=1C(=CC=CC=1)N1CCCCC1)C1=CC=CC=C1 KLYSDWDGUUKBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010056741 Diabetic enteropathy Diseases 0.000 description 1
- 241001492220 Echovirus E2 Species 0.000 description 1
- KMHZPJNVPCAUMN-UHFFFAOYSA-N Erbon Chemical compound CC(Cl)(Cl)C(=O)OCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl KMHZPJNVPCAUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 1
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 235000006468 Thea sinensis Nutrition 0.000 description 1
- QGYMTTLHGNHQDU-UHFFFAOYSA-N [Mg+2].[Mg+2].[Al+3].O[Si](O)(O)O.O[Si]([O-])([O-])[O-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Al+3].O[Si](O)(O)O.O[Si]([O-])([O-])[O-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] QGYMTTLHGNHQDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N benzilic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000020279 black tea Nutrition 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000667 effect on insulin Effects 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960001764 glibornuride Drugs 0.000 description 1
- RMTYNAPTNBJHQI-LLDVTBCESA-N glibornuride Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)N[C@H]1[C@H](C2(C)C)CC[C@@]2(C)[C@H]1O RMTYNAPTNBJHQI-LLDVTBCESA-N 0.000 description 1
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZKUDBRCEOBOWLF-UHFFFAOYSA-N glisoxepide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NCCC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)NN2CCCCCC2)=N1 ZKUDBRCEOBOWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003236 glisoxepide Drugs 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000002933 immunoreactive insulin Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000029537 positive regulation of insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 229940108519 trasylol Drugs 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 85218
Menetelmä valmistaa oraalisia antidiabeettisesti vaikuttavia aineita sisältäviä valmistemuotoja - Förfarande för frams-tällning av orala antidiabetiskt verkande ämnen innehällande preparat
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa oraalisia antidiabeettisesti vaikuttavia aineita sisältäviä valmistemuotoja.
Oraaliset antidiabeetit sisältävät tehoaineina sulfonyy1iure-oita, kuten glikvidonia tai substituoituja fenyylikarboksyyli-happoja. Muina sulfonyy1iureoina tulevat parhaiten kysymykseen mm. glibenklamidi, glibornuridi, glisoksepidi, glipitsidi ja gliklatsidi. Glikvidoni on 1-sykloheksyyli-3-[[p-[2-(3,4-dihydro-7-metoksi-4,4-dimetyyli-1,3-diokso-2-(1H)-isokinolyy-li)-etyyli]-fenyyli]sulfonyyli]urea ja sillä on verensokeria alentava vaikutus. Muina antidiabeettisesti vaikuttavina aineina tulevat kuitenkin kysymykseen myös: Yleiskaavan I mukaiset 4-[2-(aroyyliamino)etyyli]bentsoehapot -CO-MH-CH2-CH;-^(^)^- COOH (I) jossa Ri on haiogeeniatomi, parhaiten klooriatomi ja R2 on 1-3 hiiliatominen alkoksiryhmä, parhaiten metoksiryhmä tai piperidin-l-yy1i- tai oktamety1eeni-iminoryhmä, lisäksi yleiskaavan II mukaiset substituoidut 4-(aralkyy1iaminokarbonyy1i-metyy1i)-bentsoehapot R3 0 5 - Ah-NH-|-CH2-^(^^-COOH (II) R4 2 85218 jossa on 1-4-hii1iatominen alkyyliryhmä, parhaiten n-propyyliryhmä, tai fenyyliryhmä, R^ on piperidin-l-yyli-, pyrrolidin-l^yyli- tai heksametyleeni-iminoryhmä ja on vety- tai halogeeniatomi, parhaiten kloori- tai fluori-atomi, tai metyyli- tai metoksiryhmä. Myös näiden tehoaineiden seoksia voidaan käyttää.
Eräs kaupallinen valmiste sisältää mikronisoitua glikvidonia ja muodostuu muutoin maissitärkkelyksestä, maitosokerista ja magnesiumstearaatista. Tämä glikvidonipitoinen valmiste on jo osoittautunut arvokkaaksi varmana antidiabeettina, ja sen suurena etuna on, että sen kontraindikaationa ei ole munuaisen vajaatoiminta.
Ruoansulatusnesteisiin niukkaliukoisten aineiden, joihin myös edellä mainitut aineet kuuluvat, oraalisessa applikoin-nissa esiintyy yleensä seuraavia ongelmia: Monissa tapauksissa tehoaine voi resorboitua vain epätäydellisesti ja tehoaineen verenkuvassa voi esiintyä voimakkaita vaihteluita samalla henkilöllä ja eri henkilöiden kesken. Oraalisilla antidia-beeteilla on sitä paitsi erityisen tärkeää vaikutuksen alkamisaika ja vaikutusaika, koska vaikutuksen tulisi olla sovitettu ravinnonoton aiheuttamaan verensokerikuvaan. Näin ei ole asianlaita tähän mennessä käytettävissä olevilla antidiabeettivalmisteilla, joilla aineen vaikutusta ja fysiologista insuliinin tarvetta ravinnonoton jälkeen ei voida ajallisesti sovittaa toisiinsa luotettavalla tavalla. Yhdisteen vaikutus alkaa usein liian myöhään; usein maksimaalinen vaikutus saavutetaan vasta hetkellä, jolloin veren glukoosiarvot ravinnonoton jälkeen alkavat jo laskea ilman lääkitystäkin. Tämän jälkeen yhdisteen vaikutus säilyy vielä, kun veren glukoosi jo uudelleen saavuttaa lähtöarvon (kt s. Berger, teoksessa: Plezer ja Froesch, Diabetische Ent eropa thie , Hypoglykamien , Verlag Flans Höber, Bern - S tu 11 gart-W ien 1974).
3 85218
Sulfonyyliurean verensokeria alentavaa vaikutusta on myös yritetty synkronisoida ravinnon määräämään verensokerin nousuun siten, että sulfonyyliureaa on otettu vastaava aika ennen ruoka-aikaa. Tällöin kuitenkin osoittautui, että mitään tyydyttävää vaikutuksen paranemista ei saatu ottamalla tehoaine 30 minuuttia ennen ruoka-aikaa (kts.
Sartor et ai., Eur. J. Clin. Pharmacolog. 2_1, 403-408 (1982)), mm. edellä mainitun pidemmän vaikutusajan vuoksi. Lääkkeenoton ja ravinnonoton välistä aikaeroa voidaan sitä paitsi luotettavasti valvoa vain sairaalassa.
Nämä ongelmat on yritetty ratkaista aineilla, jotka ovat .niukkaliukoi s ia ruoan su 1 atusnest e isiin, siten että galeenisten valmisteiden kehittyessä yritettiin optimoida yksinään n iu k k a 1iu k o i s en tehoaineen liukenemista (Dissolution Rate). Jämä onnistui esimerkiksi suurentamalla tehoaineen pinta-alaa. Siten on kuvattu (DE-PS 2 348 334) valmistemuoto, jossa kostutusaineen kanssa on tehoainetta (myös verensokeria alentavaa ainetta), jonka hiukkasten pinta-ala on 3 -10 m^/g.
Tämä tavoite voidaan kuitenkin saavuttaa myös siten, että tehoaine laitetaan liukoisessa muodossa pinta-alaltaan mahdollisimman suuren kantajan päälle ja sen jälkeen liuotin poistetaan (kts. H. Rupprecbt, Acta Pharm. Technol. 26/1, : sivulta 13 alkaen (1980 )).
Sitä paitsi liukenemisnopeutta (Dissolution Rate) on yritetty parantaa lisäämällä suolanmuodostajia (kts. DE-0S 31 24 090.9). Liukoisuuden ja liukenemisnopeuden parantamiseksi on myös valmistettu kiinteitä dispersioita. Ne muodostuvat tehoaineesta ja yhdestä tai useammasta vesiliukoisesta kantajasta, mahdollisesti yhdistelmänä pinta-aktiivisten aineiden kanssa. Näiden dispersioiden valmis-‘ tamiseksi valmistetaan homogeeninen sulate tehoaineesta ;··! tai mahdollisesti tämän suolasta ja kantajasta (kts. DE-0S
4 85218 23 55 743). Eräässä toisessa menetelmässä liuotetaan tehoaine ja kantaja samaan liuottimeen, minkä jälkeen liuotin poistetaan. Vesiliukoisina kantajina käytetään mm. polyvinyylipyrrolidonia tai polyetyleeniglykolia (kts. H.R. Merkle, Acta Pharm. Technol 27/4, sivulta 193 alkaen (1981) ja W.L. Chiou, S. Riegelmann, J. Pharm. Sei. 60/9. 1281 alkaen.
Jos seuraavia kirjallisuudessa kuvattuja menetelmiä käytetään jo mainittuja yhdisteitä sisältävien valmiste-muotojen valmistamiseen, niin on tuskin mahdollista parantaa tehoaineen, esimerkiksi glikvidonin liukenemis-nopeutta: Suolan muodostus sinänsä ei yksinään lisää 1iukenemisnopeutta (vrt. taulukko 6, esimerkki le), haluttua vaikutusta ei myöskään saada pelkästään laittamalla tehoainetta, esimerkiksi glikvidonia, kantajalle (vrt. esimerkki, sivu 8). Vastaavissa kokeissa, joita jäljempänä on vielä perusteellisesti kuvattu, määritettiin 1iukenemisnopeus eikä sen havaittu glikvidonin tapauksessa olevan suurempi kuin 1iukenemisnopeuden, joka on sinänsä tunnetuilla glikvidonipitoisi11 a valmis-temuodoi11a.
Nyttemin on yllättäen havaittu, että jo mainittuja yhdisteitä sisältäviä, erityisesti kuitenkin glikvidonipi-toisia valmistemuotoja, joista tehoaine vapautuu erittäin nopeasti ja täydellisesti, voidaan valmistaa siten, että liuottimeen liuotetaan happamesti tai amfoteerises-ti reagoivat tehoaineet emäksisten reagoivien apuaineiden avulla yhden tai useamman liuotusväliaineen ja/tai emulgoivan aineen läsnäollessa, jolloin tehoaineen moo-lisuhteen apuaineeseen on oltava pienempi kuin 1 : 1, ja liuos viedään veteen liukenemattoman kantajan päälle, kuivataan ja tämä tuote mahdollisesti vielä jatkokäsi-tellään lääkemuodoksi lisäämällä apuaineita, joka valmiste sisältää tehoainetta ja liuotusväliteaineena toi-mivia apuaineita tai niiden kokonaismääriä suhteessa 1 : 1 - 1 : 10 paino-osaa ja tehoainetta ja kantajia tai niiden kokonaismääriä suhteessa 1:1-1:12 paino-osaa.
5 85218 Tärkeää on lisätä tehoaineeseen niin paljon emäksistä apuainetta, että liukeneminen in vivo on nopea ja täydellinen. Tämä on mahdollista vasta, kun tehoaineen moolisuhde emäksiseen tai happameen apuaineeseen on pienempi kuin 1:1.
Jotta esimerkiksi 2,5 paino-osaa glikvidonia voitaisiin liuottaa 50 paino-osaan vettä, tarvitaan 0,7 paino-osaa etyleenidiamiinia x IH2O, 3,0 paino-osaa N-metyyligluk-amiinia tai 3,5 paino-osaa dietanoliamiinia. Jos verrataan moolisuhteita, jotka ehdottomasti tarvitaan tehoaineen nopeaan ja täydelliseen liukenemiseen, saadaan seuraava kuva:
Glikvidoni (mol.p. 527,6): Etyleenidiamiini x IH2O (mol.p. 78,1) esim. 1:1,89;
Glikvidoni: N-metyyliglukemiini (mol.p. 195,21) esim. 1:3,24;
Glikvidoni: Dietanoliamiini (mol.p. 105,14) esim. 1:7,03;
Glikvidoni: L-lysiini (mol.p. 146,2) esim. 1:4,33.
Tätä löytöä ei voida selittää puhtaalla glikvidonin ja kyseisten emäksisten apuaineiden suolan muodostuksella. Ylimääräisellä emäksellä näyttää olevan vielä lisää stabiloiva vaikutus. Nämä havainnot koskevat myös muita :tehoaineita. Myöskään ammattimiehelle tämä vaikutus ei ollut ilmeinen.
Emäksisiksi apuaineiksi sopivat joukko epäorgaanisia tai orgaanisia emäksiä, jotka ovat fysiologisesti vaarattomia ainakin käytetyllä annostusalueel1 a, esimerkiksi natriumhydroksidi, kaiiumhydroksidi, ammoniakki, tert.-natriumfosfaatti, dietanoliamiini, etyleenidiamiini, N-metyyliglukamiini tai L-lysiini. Tehoaineen moolisuhde emäksiseen apuaineeseen tai apuaineseokseen on parhaiten 1 : 1,1 - 1 : 10, mutta monissa tapauksissa suurempikin ylimäärä emästä voi olla edullinen.
6 85218
Niin väkevien liuosten kuin mitä ilmeisesti saavutetaan appiikoitaessa keksinnön mukaista preparaattia, stabi-loimiseksi on välttämätöntä lisätä muita 1iuotusvällaineita ja/tai emulgoivia aineita. Tällaisina aineina tulevat kysymykseen mm. polyvinyylipyrrolidoni, polyety-leeniglykoli 4000 tai 6000, polyetoksyloitu sorbitaani-mono-oleaatti, sorbitoli, polyoksietyleenipolyoksipropy-1eeni-polymeerit, glyseri ini-polyety1eeniglykolioksis-tearaatti ja polyoksietyleenirasva-alkoholieetterit. Tehoaineen 1iukenemisnopeuden kannalta tällöin on tärkeä osuus sekä 1iuotusväliaineen laadulla että myös käytetyillä määräsuhtei11 a. Tehoaineen, esimerkiksi glikvido-nin, suhde 1iuotusväliaineen kokonaismäärään on parhaiten 1 : 1 - 1 : 10 (painosuhde).
Tehoaineer\,emäksisten apuaineiden sekä 1iuotusväliainei-den ja/tai emulgoivien aineiden liuoksen valmistamiseksi käytetään ensisijassa vettä tai muita polaarisia liuottimia, kuten alempia alkoholeja, esimerkiksi etanolia, isopropanolia, ketoneja, kuten asetonia tai näiden aineiden seoksia.
Näin valmistetut liuokset laitetaan veteen liukenemattomille kantajille. Tällaisiksi sopivat parhaiten aineet, jotka suurentavat pinta-alaa, kuten korkeadispersipii-dioksidi, Avicel(R) (mikrokiteinen selluloosa), emäksinen alumiinioksidi, magnesium-alumiini-trisi1ikaatti, poikittain verkostettu polyvinyylipyrrolidinoni, nat-riumkarboksimetyylitärkkelys, trikalsiumfosfaatti, kal-siumvetyfosfaatti ja niiden seokset. Yleensä käytetään tehoaine-kantaja-suhteena 1 : 1 - 1 : 12 paino-osaa. Kantajiksi sopivat erityisen hyvin sellaiset aineet, jotka eivät liukene veteen tai muuhun kyseiseen liuotti- meen; tällaiset kantajat mahdollistavat yksinkertaisen 7 85218 käsittelyn sekä tehoaineen työstössä että myös välituotteiden jatkokäsittelyssä.
Kun patenttijulkaisusta DE-OS 23 53 743 tunnetun sulatemene-telmän asemesta tehoaineen työstämiseen käytetään keksinnön mukaista liuotusmenetelmää, vcidaan kantajän päälle laittaa myös ei-sulatettavissa olevia, liuotusväliaineitä, kuten erityisen hyvin vaikuttavaa polyvinyylipyrrolidonia, molekyyli-dispersinä yhdessä glikvidonin tai muiden tehoaineiden kanssa. Veteen liukenemattomilla kantajilla on yleensäkin erittäin suuria etuja galeenisessa työssä.
Edellä kuvattu ongelman ratkaisu on yllättävä seuraavista syistä:
Kirjallisuudessa kuvatut, jäljempänä esitetyt menetelmät, joilla työstetään ruoansulatusnesteisiin niukkaliukoisia aineita, eivät, kun niitä sovelletaan esimerkiksi glikvi-donipitoist en valmistemuotojen valmistamiseen, selvästi lisää tehoaineen 1iukenemisnopeutta, eivätkä ne myöskään kykene parantamaan kaupallisilla, glikvidonipitoisilla valmistemuodoilla havaittuja liukenemisnopeuksia. Liukene mi suopeudet määritettiin USP XX Paddle-menetelmällä 5 minuutin tai 30 minuutin kuluttua 900 ml:ssa Mc Ilvaine-puskuria, pH-arvo 7,0, 37°C:ssa ja nopeudella 100 kierrosta minuutissa. Jokaisessa määrityksessä käytettiin valmistetta määrä, joka vastasi 40,0 mg tehoainetta, ja jokainen määritys V ~ toistettiin kaksi kertaa ja saaduista tuloksista laskettiin keskiarvo.
Kun glikvidonin pinta-alaa suurennettiin, liukenemisnopeus määritettiin liuottamalla 30 paino-osaa tehoainetta 150 paino-osaan metyleenikloridia ja liuos laitettiin 210 paino-osalle tablettikantajaa. Kuivaamisen jälkeen puristettiin työstetty tablettikantaja tabletiksi ja määritettiin glikvidonin liukenemisnopeus näistä tableteista; 5 minuutin 8 85218 kuluttua tehoaineesta liukeni 5 % ja 30 minuutin kuluttua 7 %. Mikronisoitua glikvidonia käytettäessä ilman apuaineita oli liukeneminen 0 5 5 minuutin ja 30 minuutin jälkeen.
Kun mikronisoitu glikvidoni puristettiin esimerkin Ib mukaisesti tableteiksi, tehoaineesta oli liuennut 3 minuutin kuluttua 3,8- % ja 30 minuutin kuluttua 7,2 %.
Myöskään glikvidonin suolan muodostus ei antanut parempia liukenemisnopeuksia. Etyleenidiamiin in vesiliuokseen liuotettiin glikvidonia lämmittäen ja sekoittaen ja jatkokäsi-teltiin esimerkissä le kuvatulla tavalla. Myös tästä tuotteesta liukeni 5 minuutin ja 30 minuutin kuluttua vain 4 % tehoainetta.
Myöskään glikvidonipitoisen dispersion käyttäminen ei parantanut liukenemisnopeuksia. Patenttijulkaisussa DE-OS 23 35 743 kuvbatulla menetelmällä liuotettiin 1,47 paino-osaa glikvidonia sulatteeseen, joka sisälsi 79,1 paino-osaa polyetyleeniglykolia 4000 ja 5,0 paino-osaa polyoksiety-leeni-40-stearaattia, minkä jälkeen tähän dispergoitiin 14,43 paino-osaa kaliumbikarbonaattia. Jähmettynyt sulate seulottiin seulan läpi, jonka reiän leveys oli 1,0 mm.
Liukenemisnopeuden määrittämisen perusteella tehoaineesta liukeni 5 minuutin jälkeen 10 ?0 ja 30 minuutin jälkeen 7 %.
:: Toisessa koesarjassa tutkittiin, voidaanko liukenemisnopeuksia parantaa käyttämällä glikvidonisuoloja patenttijulkaisussa DE-05 2 355 743 kuvatulla menetelmällä. Jälleen käytettiin sulatetta, joka sisälsi 79,1 paino-osaa polyetyleeniglykolia 4000 ja 5,0 paino-osaa polyoksi-etyleeni-40-stearaattia ja johon valmistettiin kyseisen glikvidonisuolan kyllästetty liuos. Tämän jälkeen tähän liuokseen dispergoitiin 14,43 paino-osaa kaliumvetykarbonaattia. Jähmettynyt sulate seulottiin seulan läpi, jonka reiän leveys oli 1,0.
9 85218 Γaulu kko
Glikvidonisuola, PEG 4Q00:n ja poly- 30 mg glikvidonia jossa oksi-etyleeni-40-.·: kohti per annos stearaatin sulattee- > tarvitaan kiinteää seen liukenee teho- liuosta: ainetta enintään (laskettuna emäksenä):
Etyleenidiamiini 0,65 & 4,6 g NH OH 2,40 S 1,25 g N-metyy1iglukamiini 9,54 % 5,54 g
Pipendiini 2,15 ?ό 1,395 g
NuOM 1,99 % 1,51 g (PEG 4000 = polyetyleeniglykoli 4000) Näistä tuloksista ei ole vaikea nähdä, että nieltäviin ja hajoaviin talbetteihin ei ole mahdollista laittaa niin suurta sulatemäärää, kun tarvitaan 30 mg:aan glikvidonia.
Tämä menetelmä eroaa siten patenttijulkaisusta DE-0S 2 355 743 sekä glikvidonisuolojen suhteen että myös muiden edellä mainittujen tehoaineiden suolojen suhteen.
Edellä kuvatuista kokeista havaitaan, että tehoaineen nopea ja täydellinen liukeneminen, kuten on osoitettu glikvidonilla, ei ole mahdollista saavuttaa käyttämällä tunnettuja, tällaisiin tarkoituksiin sopiviksi kuvattuja menetelmiä.
: Jos edellä kuvatulla menetelmällä formuloidaan jo mainitut verensokeria alentavat tehoaineet, niin saadaan lääkeaineita, joissa tehoaineen vaikutus on sovitettu tässä hoidossa olevan potilaan fysiologiseen tarpeeseen. Nämä erityiset lääkeaineet mahdollistavat tehoaineen nopean ja täydellisen resorption. Nopea resorptio lyhentää sitä aikaa, joka on oltava lääkkeen ottamisen ja ruoka-ajan välillä, jotta sulfonyyliurean verensokeria alentava vaikutus olisi suurelta :*·; osalta synkronissa ravinnosta johtuvan verensokerin nousun 10 8521 8 kanssa. Nopea ja täydellinen resorptio pienentää veren glukoosikuvan hajontaa yksilössä ja myös yksilöiden välillä, se minimoi resorption riippuvuuden maha-suolikanavan tilasta tai otetun ravinnon laadusta ja määrästä ja siten mahdollistaa tarvejohtoisen aineenvaihdunnan ja siihen liittyvän tarve-johtoisen insuliinituoton. Keksinnön mukaista menetelmää käyttämällä vältetään tähän mennessä tunnettujen muotojen jo kuvatut haitat.
Seuraavassa perehdytään vielä lähemmin keksintöön tarkastelemalla esimerkkien kokeissa saatuja tuloksia. Kokeissa käytettiin enimmäkseen glikvidoni-sulfonyyliureaa.
Seuraavassa esimerkissä 1 on kuvattu valmistemuoto, joka muodostuu glikvidonista, emäksisestä apuaineesta ja pinta-alaltaan suurennetusta kantajasta. Esimerkki osoittaa, että keksinnön mukaisen glikvidoni-formulaation liukenemis-nopeus on merkittävästi suurempi kuin sinänsä tunnettujen glikvidoni-formulaatioiden liukenemisnopeus.
Esimerkkien 2-9 taulukkomuodossa annetut havainnot, jotka on koottu taulukkoon 1, kuvaavat sitä liukenemisnopeuden paranemista esimerkin la tuloksiin verrattuna, joka on saatu lisäämällä liuotusvällaineita .
·"/ Taulukkoon 2 on koottu esimerkit, joissa on käytetty eri kantajia yhtä suuret määrät, sekä näihin liittyvät liuke-nemisnopeudet. Koska painosuhde glikvidoni:emäksenä käytetty etyleenidiamiini : liuotusväl laineena käytetty Kollidon 25' ' pidetään vakiona, nähdään kantajan vaikutus liuke-nemi snopeuteen .
____; Kulloinkin käytetyn liuotusväliaine-apusineen vaikutus (O) liukenemisnopeuteen on annettu taulukossa 3 Kollidon 25' ' esimerkin avulla. Taulukko 3 osoittaa myös, että liuotue-väliaineen lisääminen, päinvastoin kuin kantajan lisääminen 11 8521 8 (suuridispersinen piidioksidi, vrt. taulukko 1), ei huononna liukenemisnopeutta vaan pikemminkin lisää sitä.
Veteen liukenemattoman kantajan määrän vaikutus liukenemis-nopeuteen on lopuksi annettu taulukossa 4 esimerkkien avulla. Tämä taulukko osoittaa, että on edullista välttää liian suuria kantajamääriä.
Taulukko 5 osoittaa, että etyleenidiamiinin asemesta voidaan käyttää myös muita aikalisiä, toksikologisesti vaarattomia apuaineita.
Lääkemuotoja kehitettäessä optimointi tapahtui in vitro-menetelmien avulla. Tehoaineen vapautuminen ja liukeneminen saadaan tällöin liukenemiskokeiden avulla. Jotta in vivo tilanteessa saataisiin vertailukelpoiset olosuhteet, suoritetaan nämä kokeet tavallisesti hapoissa pK-arvossa 1,2.
Jos tässä pH-arvossa käytetään keksinnön mukaisia muotoja, niin ei saada mitään mitattavia vapautumisnopeuksia. In vitro liukenemiskokeet on sen vuoksi suoritettava pH-arvossa 7 (tai yli). Tämä johtuu siitä, että tehoaineen liukoisuus ei enää kasva pH-arvoissa alle 7. Sen vuoksi oli odotettavissa, että tehoainetta vapautuisi suhteellisen vähäinen määrä myös in vivo suolikanavan happamelle alueella. Tehoaineen nopea ja täydellinen resorptio myös suolikanavan : ylemmällä alueella on sen vuoksi yllättävää myös ammatti- : miehelle. Edelleen on yllättävää, että in vitro ja in vivo tulokset sopivat hyvin yhteen huolimatta in vivo tilanteen ja in vitro liukenemisnopeusmäärityksen välillä.
Tämä näkyy esimerkeissä le, 17 ja 22, kun näiden tuloksia, jotka on koottu taulukkoon 6, verrataan vastaaviin ihmisten verensokerin alenemiskäyriin, jotka on annettu kuvioissa 6 ja 7.
Seuraavassa on annettu näiden havaintojen pohjana olevat esimerkit tarkkoine lukuarvoineen: 12 8521 8
Esimerkeissä: / R )
Atfiäel' J on mikrokiteinen selluloosa, (R)
Kollidon 25' ' on poly-N-vinyylipyrrolidoni(-2), (R) ' ‘
Tween 80' ' on polyoksietyleeni(20)sorbitaanimono-oleaatti, (R)
Pluronic F 68' J on polyoksietyleenipolyoksipropyleeni-polymeeri, (R)
Cremophor RH 40' ' on glyseriini-polyetyleeniglykolioksi- stearaatti, (R)
Aerosil' ' on röntgenamorfinen piidioksidi, (R)
Masigel' ' on di-magnesium-alumiini-trisilikaatti, (R)
Explotab' 1 on natriumkarboksimetyylitärkkelys ja (R)
Kollidon CLV ' on verkostettu, liukenematon polyvinyyli-pyrrolidoni,
Amberlite IRP 88 on metakryylihapon ja divinyylibentseenin polymeerien kaliumsuola (Methacrylic acid polymer with divinylbenzene, potassium salt).
Esimerkki 1: a. ) Glikvidonipitoisen jauheen koostumus 5 ! padno-osaa glikvidonia (1) 1,9 paino-osaa etyleenidiamiinia x H0Q (2) (R) * 20 paino-osaa Avicel' 1 (3)
Valmistus:
Emäksinen apuaine (2) liuotetaan sekoittaen 100 paino-osaan 70°C vettä. Tehoaine (1) lisätään; sekoitetaan, kunnes tämä on liuennut kokonaan. Kantaja (3) suspendoidaan tähän liuokseen. Suspensio haihdutetaan sekoittaen tyhjiössä kuiviin ja tuote seulotaan seulan läpi, jonka reiän leveys on 1 mm. Saadut liukenemisnopeudet: 5 minuutin kuluttua glikvidonista oli liuennut 31 % 30 minuutin kuluttua glikvidonista oli liuennut 53 %.
b. ) Vertailu tunnetun, koostumukseltaan seuraavanlaisen glikvidonipitoisen preparaatin kanssa: 13 8521 8
Mikronisoitu glikvidoni 30 paino-osa6
Maissitärkkelys 75 "
Maitosokeri 132
Magnesiumstearaatti 3 "
Todettu liukenevuusnopeus: 5 minuutin kuluttua: 5,8 % 30 minuutin kuluttua: 7,2 % c.) Vertailu glikvidonipitoisen jauheen kanssa, jossa ei ole kantajaa: 5 paino-osaa glikvidonia (1) 1,9 paino-osaa etyleenidiamiinia x H^O (2)
Valmistus:
Emäksinen apuaine (2) liuotetaan sekoittaen 100 paino-osaan 70°C vettä. Tehoaine (1) lisätään; sekoitetaan, kunnes tämä on liuennut kokonaan. Tämä liuos haihdutetaan tyhjiössä pyöröhaihduttimessa ja kiinteä tuote seulotaan seulan läpi, jonka reiän leveys on 1,00 mm.
Todettu liukenevuusnopeus: 5 minuutin kuluttua: 4 % 30 minuutin kuluttua: 4 %.
Esimerkit 2-9:
Seuraavaan taulukkoon 1 kootut esimerkit 2-9 osoittavat, että on mahdollista vaikuttaa liukenemisnopeuteen (liuenneen Alikvidonin prosentuaaliseen määrään) käyttämällä erilaisia, 'liuotusväliaineita sekä muuttamalla kantajan tai kantajien määriä. Eri reseptit valmistettiin seuraavalla tavalla:
Emäksinen apuaine liuotettiin sekoittaen 70°C veteen ja ·“: lisättiin glikvidoni. Sekoitettiin 70 - 80°C:ssa niin 14 8521 8 kauan, että tehoaine oli liuennut. Tämän jälkeen sekoitettiin mukaan muut ainesosat ja suspensio haihdutettiin tyhjiössä. Näin muodostunut tuote seulottiin seulan läpi, jonka reiän leveys oli 1 mm.
I5 8521 8 π 3
4J
I 4-> CO 3 3 Ή
3 U
C > -*
CD <D
CD C C
C <0 -H
C -X 4-) 0) 3 3 3 -H 3
•Η Ή C
I—) Ή
C E
5 2 ,-, ia o\ o o o on on no “ σοιΛ <r γα \o co co ctn Q) C ΓΑ
CO -H CO JC (0 D CO
0 O <0 '"J
3 ?: 2" iA On <t On <t On On ·—I
Jj-PCIA ΝΟΓΛ ΓΑ CM ιΑ Γ- Γ- On
CO I C -H I CO T) -H *TH ·Η CD O Q. O
ΐΐ c „ p OO OOOO O LA
rao£ro vONONOfA ^ -· XC JX C Γ.
.+ + ^ . o: C? . ^-»n i ' .j,o . ^5^|n ® * C° C, “ S ' £, Ά « fe •5 ^ “S51 .h ^ N .o N Nio « c® Ο Ή 0 C U <f c ^ H -H O >L‘h CO Ο " Ο Q « Π) •H e c5 , » c -O' o*= § -5 ε x CCO -H m O c -Ί E -H e cr ^ a fc 0= C00) Hi»''® h 3 C n „ 1-1 3 O ,2 ° “ΟηοΐΑ0 4-· ·Η CCO ^°ΟΗΙΟ^ΙΛ£° °^£ ο io (4 io a ^ a 25:2? oo oooo oo
ΙΑ ΓΛ fA ΙΑ ΙΑ fA ΙΑ IA
—I CO
o
..-. I CM
•H 2 CCO CO
a c c •h x <u ω
C CO (D
£ C '2.5 Ο» Λ ^ On On On On On On T* ‘[1 ^ 2 ε r-lr-l ·—I f—C *—I *“H *—l «Ή >> ·Η ICO 3
4-> E E CL
UJ CO CD CO
. - - Ή >
-X -H
^ ^ £ CT COO oooo oo I_ A » ·» ·* ·»··» * «
____ 0 U Ό E LA LA la iA LA LA iA LA
-X __
.X -H
• 3 -i*
—I I -X
3 -H U O
---- CO CO CD ·· N IA <* LA NO I"- 00 ON
I— lj ε c 1« 8 521 8
Esimerkit 10 - 14;
Taulukkoon 2 on koottu esimerkit 10 - 14 ja lisäksi myös esimerkki 2. Kyseessä ovat esimerkit, joiden valmistemuodot sisälsivät yhtä suuret määrät erilaisia kantajia, yhtä suuret määrät samaa emäksistä apuainetta, glikvidonia ja samaa liuotusväliainetta. Taulukossa 2 on osoitettu kulloinkin käytetyn kantaja-apuaineen vaikutus liukenemis-nopeuteen. Yksittäiset reseptit valmistettiin taulukon I yhteydessä kuvatulla tavalla.
Taulukko 2:
Koostumukset esimerkeissä 2 ja 10 - 14 olivat seuraavat: 5 mg glikvidonia, 1,9 mg etyleenidiamiini x ^0; 30 mg Koliidon 25(R).
Esi- Kantaja Liuokseen liuenneen tehoaineen merkki 60 mg liukenevuusnopeus
Nimi 5 ja 30 minuutin kuluttua 2Aerosil(R)6583 10 Avicel(R) 87 92 II Emäksinen 56 64 . alumiinioksidi imu ,R\ 12 Masigel^"' 80 91 13 Kollidon CL(R^ 89 90 14 Explotab ^R ^ 95 95
Esimerkit 15 ja 16;
Seuraavassa taulukossa on annettu esimerkit 15 ja 16 sekä vertailuna käytetty esimerkki 2. Tällöin on kysymys esimerkeistä, joissa on yhtä suuret määrät glikvidonia, etyleeni-diamiinia, Aerosil^ ' mutta eri määrät Kollidon 25^ .
Taulukko antaa liuotusväliaineena käytetyn apuaineen kulloisenkin määrän vaikutuksen tehoaineen liukenemisnopeuteen.
I7 8521 8
Yksittäiset reseptit valmistettiin taulukon 1 yhteydessä kuvatulla tavalla.
Taulukko 3:
Esimerkissä 2, 15 ja 16 on sama seuraavanlainen koostumus: 5 mg glikvidoni, 1,9 mg etyleenidiamiini x HO, 60 mg Aerosil(R).
Esimerkki Liuotusväligeaine Liuokseen liuenneen tehoaineen Kolidon 25^ ' un <·. liukenevuusnopeus 5 ja 30 minuutin kuluttua 15 10 35 56 2 30 65 83 16 60 72 85
Esimerkki 17
Esimerkki 17 yhdessä esimerkkien 2, 8 ja 9 ja 10 kanssa osoittaa kulloinkin käytetyn kantajan määrän vaikutuksen liukenemisnopeuteen. Arvot on koottu seuraavaan taulukkoon 4. Myös nämä reseptit valmistettiin samalla tavoin kuin taulukon 1 yhteydessä on kuvattu. Taulukosta 4 voidaan havaita, että suuremmat käytetyt kantajamäärät jälleen pienentävät liukenemisnopeutta.
ie 8 521 8 c φ φ c ro •H 3 CO 4-> O 4-> JO 3
CU i-H
4-> 3
DC
o CU c a) en -h C 3 4-> C CU 3 CU CL 3 DOC H C Ή i—i en £ 3
C 3 O VO Ch ΙΛ (Λ N
·· φ > ΓΛ ON CO CD ON ON
CO O Q3 3 en e
E DC Φ CO
3 O DC Ό 4J 3 3
CO ·Η ·Η rH On i/N 1—1C
O _| i—I IA ON A- NO On CO
0 DC
C
1 ® ®®@® CO Ή ·Η Ή *—I Ή > o co co co <u φ
CO CM -H o O O O CJ
CO ΠΤ CO E (4 t4(4-H-H
u -m -h cu cu ω > > 3 x e z <t «£<a:<<
CU 4J
CD -H C
C CO :co co ·η ie: cd E ή : co σι la oooo
CO E :C0E<-HI ΓΑ NO CNI NO
en co s: o ° ΐ ϊ) λ»ΘΘ@©
I— 03 LA LA LA Ά LA
I—I QJ CM O' O CM CM CM CM
rH e <r co >> φ e e e e e
O 4J C O-HIOOOO
Φ -H Ό - CC T3 Ό "D Ό
O CO -H fA -H ·<) -H -H
*—i θ' ·Η·Η Ή ΓΛ C4 Ή Ή *H ι~4 E H E H O H H H *Ή
:C0 -H OCOJZOOOO
on on > z dc ά cl ie y y y en - Ή 3 oo 4J :co - o (4
«* -H 3 :co CT
CM C -H:C0 EC3 OOOO
O _l ST ΓΛ ΓΛ ΓΛ ΓΛ ΓΛ :co το ·· CD Ή <t m > •H DC -i-t
O CU Ή DC
DC DC —I DC
.x t4 σ> m 3 (U 0)
i-H £ CT E
3 -H E -H On CD CM A^ O
CO CO CO -4 —e A“ LJ IA UJ ;· 19 8521 8
Esimerkit 18 - 20:
Erilaisten emäksisten apuaineiden vaikutus liukenemisnopeuteen on annettu taulukossa 5 esitetyissä esimerkeissä 18 - 20. Reseptit valmistettiin taulukon 1 mukaisesti.
Taulukko 5
Esimerkeissä 18 - 20 on sama seuraavanlainen koostumus: 5 mg glikvidoni, 27,5 mg Kollidon 25^^
Esi- Emäksinen apuaine Kantaja Liuokseen liuen- . . . ...... ... . . · i (R) ne e n tehoaineen merkki Maara Nimi Aerosil iiukenevuusnopeus mg mg 5 ja 30 minuutin __ kuluttua 18 6 N-metyyli- 61,5 56 73 glukamiini 19 2,5 Etyleenidi- 65 62 75 amiini x ^0 20 0,48 Natrium- 67,2 62 82 hydroksidi
Esimerkit 21 ja 22
Esimerkin 21 valmistemuoto valmistettiin taulukon 1 yhteydessä kuvatulla tavalla. Esimerkin 22 valmistemuoto valmistettiin liuottamalla tehoaine ja liuotusväliaine yhdessä etanoliin; liuos haihdutettiin kuiviin ja tuote seulottiin seulan läpi, jonka reiän leveys oli 1 mm.
Taulukosta 6 voidaan havaita, että emäksisen apuaineen mukanaolo yksinään ei aiheuta käyttökelpoista liukene-misnopeuden kasvua (vrt. esimerkki le) eikä myöskään liuotus-väliaineen mukanaolo yksinään (emäksinen apuaine ja kantaja puuttuvat) johda tuotteeseen, jolla on käyttökelpoinen ____ liukenemisnopeus (vrt. esimerkki 22). Jos kuitenkin lisätään . kantajaa (vrt. esimerkki la), niin 30 minuutin kuluttua 20 8521 8 tehoainetta on yli puolet liuennut. Jos tämän jälkeen vielä sekoitetaan mukaan liuotusväliaine (vrt. esimerkki 17), niin hyvin lyhyen ajan sisällä saadaan erinomaisia arvoja. Tästä havaitaan, että tehoaineen nopean ja mahdollisimman täydellisen liukenemisen suhteen saadaan parhaimmat tulokset glikvidonin ja emäksisen apuaineen ja liuotusväliaineen yhdistelmällä veteen liukenemattoman kantajan läsnäollessa.
2i 8521 8
CD
3
-M
I -+J
CD 3
3 rH
3 3 C > Di
0) CD
(DC C
C CD -H
C Di 4-1 CD 3 3 3 -H 3
•H rH C
»-Η ‘Η c £ c ω (DO) ο ΓΛ <} ΙΛ vt ΙΛ me ΓΛ Q\ \D CM (Λ
CO -H CD
Di co 3 co
0 O <D '"J
3 r. cl • H CD O <—I Ό O' N I-1 _J+JCIA σ\ <t rH ΓΛ r-v ^ cr ^ cc ^ cr —' I—I ---
CO Ή r-c ‘H fH
E CD CD CD
CO H U O O
4_> 2 -Η Μ -H
C D> CD >
CO < I <C I <C
ϋ σ> o o o
E CM I <* I CM
1 ^
CD QC
3 '-r 4J ΙΛ
O CM
3
•H CD C
I—« e O :co :co :co •Η Ό rH Ή I—t CD CO Ή ’—I —H I—(
E ·Η rH >» -H >. >s -H
ι-H -H DC CD Di Di 0)
O :C0 O
ΓΛ :> ϋ o I CM •H X C *n
CD -H X
C CD C
H C <D -H CD
id ή o e E οσ\ΐΛ σ\ ^ (0Η·Η --- - :C0 3 >* ·Η Ή Ή \0 I Ή
E CL-U E
LJ CO Ld CO
e o T3
•H
> en
Di E
•H ΙΛ ιΛ ιΛ «Λ *Λ
rH CM CM
*· L3
'O
O
Di : : · Di -rt 3 Di -Η I Di ____ 3 ·Ή (-1
CO CD CD r- O —I CM CO
I— LlJE rH rH CM CM —H
22 8521 8
Myös seuraajat tablettiesimerkit, jotka tutkittiin in vitro ja osaksi myös in vivo (vrt. kuviot 8 ja 9), osoittavat, että keksinnön mukaisten reseptien hyvää liukenemisnopeutta ei voida selittää pelkästään suolanmuodostuksen avulla:
Esimerkki 23 a) 1 tabletti sisältää: 38,31 mg Glikvidon . L-lysiini (suola) (= 30 mg glikvidoni-emäs) 130.0 mg Explotab 130.0 mg Avicel 1,69 mg Magnesiustearaatti 300.0 mg
Explotabin Avicelin ja magnesiumstearaatin seoksesta puristetaan pyöreitä, molemmin puolin kaarevia tabletteja, joiden paino on 300 mg ja halkaisija 10 mm ja jotka maun peittämiseksi päällystetään hydroksipropyylimetyyliselluloosalia.
Liukenevuusnopeus: 5 minuutin kuluttua: 0 % 30 minuutin kuluttua: 11 % b) Tehoainegranulaatti/tabletti 30.0 mg Glikvidoni 9 ,0 mg L-lysiini 24.0 mg Kollidon 38.0 mg Explotab
Valmistus tapahtuu samalla tavalla kuin esimerkeissä 2 - 9.
Yhtä tablettia kohti lisätään 23 8521 8 94.0 mg Explotab 94.0 mg Mikrokiteinen selluloosa 1.0 mg Magnesiumstearaatti 300.0 mg
Explotab, selluloosa ja magnesiumstearaatti sekoitetaan keskenään. Tästä seoksesta puristetaan pyöreitä, molemmin puolin kaarevia tabletteja, joiden paino on 300 mg ja halkaisija 10 mm ja jotka maun peittämiseksi päällystetään hydroksipropyylimetyyliselluloosalla.
Liukenevuusnopeus: 5 minuutin kuluttua: 46,3 % 30 minuutin kuluttua: 51,2 % c) TEhoainegranulaatti/tabletti 30 mg Glikvidoni 36.0 mg L-lysiini 20.0 mg Kollidon 25 24.0 mg Pluronic F 68 48.0 mg Avicel
Valmistus tapahtuu samalla tavalla kuin esimerkeissä 2 - 9.
Yhtä tablettia varten lisätään 70.0 mg Avicel 70.0 mg Explotab 2.0 mg Magnesiumstearaatti 300.0 mg Tästä seoksesta puristetaan pyöreitä, molemmin puolin kuperia tabletteja, joiden paino on 300 mg ja halkaisija 10 mm ja jotka maun peittämiseksi päällystetään hydroksipropyyli-metyyliselluloosalla.
24 85218
Liukenevuusnopeus: 5 minuutin kuluttua: 100 %
Jos edellisestä reseptistä jätetään pois suolan muodostava lysiini ja glikvidoni liuotetaan Kollidon 25/Pluronic F 68-vesiliuokseen ja sen jälkeen tästä saadusta tehoaine-granulaatista tehdään samalla tavoin kalvotabletit, niin näillä tableteilla on seuraavat liukenemisnopeudet: 5 minuutin kuluttua: 7,4 % 30 minuutin kuluttua: 8,3 %
Esimerkki 24 - Kaivotabletit a) Tehoainegranulaatti/tabletti 30.0 mg Glikvidoni
1,6 mg NaOH
20.0 mg N-metyyliglukamiini 20.0 mg Kollidon 25 24.0 mg Pluronic F 68 48.0 mg Avicel
Valmistus tapahtui samoin kuin esimerkeissä 2-9.
Tehoainegranulaattiin sekoitetaan tablettia kohti: 77.0 mg Explotab 77.0 mg Avicel 2,4 mg Magnesiumstearaatti ’ 300,0 mg ja valmis seos puristetaan pyöreiksi, molemmilta puolilta kuperiksi tableteiksi, joiden paino on 300 mg ja halkaisija 10 mm. Maun peittämiseksi nämä päällystetään hydroksipro-pyylimetyyliselluloosalla.
Liukenevuusnopeus: 5 minuutin kuluttua: 97,6 % b) Tehoainegranulaatti/tabletti 25 8521 8 30.0 mg Glikvidoni 36.0 mg N-metyyliglukamiini 20.0 mg Kollidon 25 24.0 mg Pluronic F 68 48.0 mg Avicel
Valmistus tapahtui esimerkkien 2-9 mukaisesti.
Tehoainegranulaattiin sekoitetaan tablettia kohti: 70.0 mg Explotab 70.0 mg Avicel 2,0 mg Magnesiumstearaatti 300.0 mg ja valmis seos puristetaan pyöreiksi, molemmilta puolilta kuperiksi tableteiksi, joiden paino on 300 mg ja halkaisija 10 mm. Maun peittämiseksi ne päällystetään hydroksipropyy-limetyyliselluloosalla.
Liukenevuusnoepus: 5 minuutin kulututa: 91,1 % 30 minuutin kuluttua: 87,9 %
Esimerkki 25 - Kalvotabletit
Tehoainegranulaatti/tabletti 30.0 mg Glikvidoni 20.0 mg L-lysiini
1,6 mg NaOH
20.0 mg Kollidon 25 24.0 mg Pluronic F 68 48.0 mg Avicel
Tehoainegranulaattien valmistus tapahtui esimerkkien 2 -9 mukaisesti.
Tehoainegranulaattiin sekoitetaan tablettia kohti: 26 8521 8 77.5 mg Explotab 77.5 mg Avicel 1,4 mg Magnesiumstearaatti 300,0 mg ja valmis seos puristetaan pyöreiksi, molemmilta puolilta kuperiksi tableteiksi, joiden paino on 300 mg ja halkaisija 10 mm. Maun peittämiseksi nämä rakeistetaan hydroksipropyy-limetyyliselluloosapäällysteellä.
Liukenevuusnopeus: 5 minuutin kuluttua: 92,6 %
Esimerkki 26 - Kalvotabletit 1 tabletti sisältää: 30 mg 4-/(l-(2-piperidino-fenyyli)-l-butyyli)~amino-karbonyylimetyyli/bent soehappo 134 mg Amberlite IRP 88 134 mg Avicel 2 mg Magnesiumstearaatti 300 mg
Tabletin ainesosat—sekoitetaan keskenään, puristetaan pyöreiksi, molemmilta puolilta kuperiksi tableteiksi, joiden paino on 300 mg ja halkaisija 10 mm ja jotka maun peittämiseksi päällystetään hydroksipropyylimetyyliselluloosalla.
Liukenevuusnopeus: 5 minuutin kuluttua: 25,6 S
30 minuutin kuluttua: 36,3 %
Esimerkki 27 - Kalvotabletit
Tehoainegranulaatti/tabletti 27 8521 8 30 mg 4-/(1-(2-piperidino-fenyyli )-1-butyyli)-aminokartion yyl ime tyyli/-bent s oehappo 36 mg L-lysiini 20 mg Kollidon 25 24 mg Pluronic F 68 48 mg Av/icel
Jatkokäsittely tapahtui esimerkkien 2-9 mukaisesti.
Näin valmistettuun granulaattiin lisätään tablettia kohti: 70.5 mg Avicel 70.5 mg Amberlite IRP 88 1,0 mg Magnesiumstearaatti 300,0 mg Tästä seoksesta puristetaan pyöreitä, molemmilta puolilta kuperia tabletteja, joiden paino on 300 mg ja halkaisija 10 mm ja jotka maun peittämiseksi päällystetään hydroksi-propyylimetyyliselluloosalla.
Liukenevuusnopeus: 5 minuutin kuluttua: 46,8 % 30 minuutin kuluttua: 94,5 %
Esimerkki 28 - Kalvotabletit 1 tabletti sisältää: 30 mg 4-/N-(α-fenyyli-2-piperidino-bentsyyli)-amino-karbonyylimetyyli/-bentsoehappo 134 mg Amberlite IRP 88 134 mg Avicel 2 mg Magnesiumstearaatti 300 mg
Tabletin ainesosat sekoitetaan keskenään, puristetaan pyö-reiksi, molemmilta puolilta kuperiksi tableteiksi, joiden 20 8521 8 paino on 300 mg ja halkaisija 10 mm ja jotka maun peittämiseksi päällystetään hydroksipropyylimetyyliselluloosalla.
Liukenevuusnopeus: 5 minuutin kuluttua: 13,8 % 30 minuutin kuluttua: 20,9 %
Esimerkki 29 - Kaivotabletit
Tehoainegranulaatti/tabletti: 30 mg 4-/N-(a-fenyyli-2-piperidino-bentsyyli)-aminokarbo-nyylimetyyli/-bentsoehappo 30 mg L-lysiini 20 mg Kollidon 23 24 mg Pluronic F 68 48 mg Avicel
Valmitus tapahtui esimerkkien 2-9 mukaisesti.
Yhtä tablettia kohti lisätään näin valmistettuun granulaattiin: 73.5 mg Avicel 73.5 mg Amberlite IRP 88 1,0 mg Magnesiumstearaatti 300,0 mg Tästä seoksesta puristetaan pyöreitä, molemmilta puolilta kuperia tabletteja, joiden paino on 300 mg ja halkaisija 10 mm ja jotka maun peittämiseksi päällystetään hydroksi-propyylimetyyliselluloosalla.
Liukenevuusnopeus: 5 minuutin kuluttua: 53,6 % 30 minuutin kuluttua: 98,2 % 29 8521 8
Esimerkki 30 - Kaivotabletit 1 tabletti sisältää: 30 mg 4-[2-(5-kloori-2-oktametyleeni-imino-bentsoyyliamino)-etyy1i]-bentsoehappo 134 mg Amberlite IRP 88 134 mg Avicel 2 mg Magnesiumstearaatti 300 mg
Tabletin aineosat sekoitetaan keskenään, puristetaan pyöreik-si, molemmilta puolilta kuperiksi tableteiksi, joiden paino on 300 mg ja halkaisija 10 mm ja jotka maun peittämiseksi päällystetään hydroksipropyylimetyyliselluloosalla.
Liukenevuusnopeus: 5 minuutin kuluttua: 18,4 % 30 minuutin kuluttua: 27,2 %
Esimerkki 31 - Kalvotabletit
Tehoainegranulaatti/tabletti 30 mg 4-[2-(5-kloori-2-oktametyleeni-imino-bentsoyyliamino)-etyy1i]-bentsoehappo 36 mg L-lysiini 20 mg Kollidon 25 24 mg Pluronic F 68 48 mg Avicel
Valmistus tapahtuu esimerkkien 2-9 mukaisesti.
Yhtä tablettia kohti lisätään näin valmistettuun granulaat-tiin: 70.5 mg Avicel 70.5 mg Amberlite IRP 88 1.0 mg Magnesiumstearaatti 300,0 mg 30 8 521 8 Tästä seoksesta puristetaan pyöreitä, molemmilta puolilta kuperia tabletteja, joiden paino on 300 mg ja halkaisija 10 mm ja jotka maun peittämiseksi päällystetään hyroksipropyylisel-1 uioosal1 a.
Liukenevuusnopeus: 5 minuutin kuluttua: 98,2 % 30 minuutin kuluttua: 98,7 %
Seuraavassa on lisäesimerkkejä farmaseuttisten valmistemuotojen valmistamisesta.
Esimerkki 32 Kapselit
Koon 2 kovagelatiinikapseleihin täytetään esimerkin n:o 9 granulaattia määrä, joka vastaa 15 mg glikvidonia, kun ensin on sekoitettu mukaan vastaava määrä maissitärkkelystä ja magnesiumstearaattia.
Esimerkki 33 Kapselit
Koon 1 kovagelatiinikapseleihin täytetään esimerkin 12 granulaattia määrä, joka vastaa 15 mg glikvidonia, kun ensin mukaan on sekoitettu vastaava määrä maissitärkkelystä ja magnesiumstearaattia .
Esimerkki 34 Kaivotabletit
Tabletointikoneessa puristetaan soikeiksi ytimiksi, joiden halkaisija on 16 x 8 mm ja paino 700 mg, puristetaan sellainen määrä esimerkin n:o 14 granulaattia, että se vastaa 30 mg glikvidonia, kun ensin mukaan on sekoitettu Avicel(R) ja magnesiumstearaattia. Tämän jälkeen ytimet varustetaan rakeis-tusastiassa maun peittävällä hydroksipropyylimetyyliselluloo-sa-päällysteellä, joka vastaa 14 mg kuiva-ainetta.
3i 8521 8
Esimerkki 35 Kaivotabletit
Tabletointikoneessa puristetaan molemmilta puolilta kuperiksi, pyöreiksi ytimiksi, joiden halkaisija on 11 mm ja paino 400 mg, sellainen määrä esimerkin n:o 17 granulaattia, että se vastaa 30 mg glikvidonia, kun ensin mukaan on sekoitettu maitosokeria, maissitärkkelyksestä ja Aeroci1:sta muodostuva apugranulaatti ja lisätty magnesiumstearaattia. Tämän jälkeen nämä ytimet päällystetään rakeistusastial1 a maun peittävällä hydroksipropyylimetyy1iselluloosa-pääl1ysteel1ä, joka vastaa 8 mg kuiva-ainetta.
Esimerkki 36
Taulukon 1 yhteydessä kuvatulla tavalla työstetään 3,5 mg glibenklamidi; 4,2 mg N-metyyliglukamiini; 19,25 mg Kolloidon 25^); 14,0 mg Avicel. Tästä valmisteesta käytettiin määritystä kohti määrä, joka vastasi 42 mg glibenklamidia.
Havaitut 1iukenevuusnopeudet: 5 minuutin kuluttua: 97,9 ± 6,3 % Glibenklamidi 30 minuutin kuluttua: 93,6 +5 % Glibenklamidi.
Vastaava kaupallinen Euglucon N tuote toimi 1iukenemiskokeessa sen sijaan seuraavasti (12 tablettia/900 ml): 5 minuutin kuluttua: 16,8 ± 1,9 % Glibenklamidi 30 minuutin kuluttua: 13,8 ± 1,4 % Glibenklamidi.
Jos määritystä kohti ei lisätä 42 mg glibenklamidia vaan ainoastaan 21 mg glibenklamidia, niin saadaan seuraavat liukene-misnopeudet.
a) edellisellä valmisteella: 5 minuutin kuluttua: 95,6 ± 4,4 % Glibenklamidi 30 minuutin kuluttua: 98,8 ± 0,7 % Glibenklamidi b) Euglucon N (= 6 tablettia/900 ml): 5 minuutin kuluttua: 29,4 ± 2,3 % Glibenklamidi 30 minuutin kuluttua: 27,3 ± 1,4 % Glibenklamidi 32 8521 8
Keksinnön mukainen glibenklamidi-valmiste on 1iukenemisno-peudeltaan paljon parempi kuin kaupallinen Euglucon N muoto, mikä ennen kaikkea käy ilmi vertailusta, joka suoritettiin käyttämällä 42 mg glibenklamidi/900 ml nestettä.
Seuraavassa on annettu tulokset ja selitykset ihmiskokeista, joissa on osoitettu, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla lääkemuodoilla on edellä mainitut edut.
Kuviossa 1 on annettu verensokerikuvan kulku sen jälkeen, kun on annettu esimerkin Ib mukaista preparaattia (glikvidonin kauppamuoto), keksinnön mukaisesti valmistettua preparaattia ja glibenklamidia sisältävää preparaattia, jonka kauppanimi on Euglucon N^R) tai Semi-Euglucon n(r). Patenttijulkaisussa DE-PS 23 48 334 kuvattujen ihmiskokeiden sekä Euglucon n(r) tuotteen kirjallisuustietojen perusteella on oletettava, että tämä preparaatti on valmistettu tämän patenttijulkaisun reseptin mukaisesti. Keksinnön mukaista preparaattia anneettaessa on osoittautunut, että vaikutus alkaa oleellisesti nopeammin ja säilyy lyhyemmän aikaa kuin molemmilla muilla preparaateilla. (Tunnettua ja hyvin toimivaa glibenklamidia käytettäessä vaikutuksen maksimi saavutetaan vasta noin 1,5 tunnin kuluttua applikoinnin jälkeen jolloin vaikutus loppuu vasta yli 4 tunnin kuluttua).
Kuviossa 2 on esitetty glikvidoni-plasmakuvan kulku sen jälkeen, kun on annettu esimerkin Ib mukaista preparaattia (glikvidonin kaupallinen muoto) ja keksinnön mukaisesti valmistettua preparaattia. Vaikutuksen nopeampi alkaminen on osoittautunut yksiselitteisesti johtuvan nopeammasta resorptiosta.
Kuvio 3 havainnollistaa verensokerikuvan kulkua sen jälkeen, kun on annettu Placeboa ja keksinnön mukaista preparaattia Gross-Over-kokeessa terveillä henkilöillä, joile on annettu 50 g hiilihydraattia glukoosin ja di- ja oligosakkaridien (Dextro ogt(r)) seoksena. Kuviossa 4 on jälleen annettu verensokerikuvan kulku, kun kuitenkin on annettu standardiaami-ainen. Standardiaamiainen muodostuu yhteensä kahdesta 33 8 52 1 8 kupillisesta mustaa teetä, jossa on kulloinkin 10 g sokeria, kahdesta leivänpuolikkaasta, jossa kulloinkin on 5 g voita ja 7 g mehiläishunajaa. Kuvioista 3 ja 4 havaitaan, että verensokerikuvan nousu on käytännöllisesti katsoen kokonaan alkanut hiilihydraattien antamisen jälkeen. Tämä merkitsee sitä, että vaikutuksen alkaminen tai vaikutuksen kulku on optimaalisesti sovitettu hiilihydraattikuvan kulkuun ravinnonoton yhteydessä.
Kuviossa 5 on esitetty verensokerikuvan kulku, kun on annettu standardiaamiainen ja esimerkin 17 mukaista preparaattia (keksinnön mukainen preparaatti), esimerkin Ib (glikvidonin kaupallinen muoto) preparaattia ja kahta glibenklamidia sisältävää preparaattia (Euglucon Nv ' ja Semieuglucon Nv , jolloin aamiainen aloitettiin 15 minuuttia lääkkeen antamisen jälkeen. Toisella preparaatilla on osoittautunut, että korkeampi annostus tosin pienentää verensokerikuvan nousua, mutta jonkin ajan kuluttua verensokeri kuitenkin voimakkaasti laskee. Tämä merkitsee sitä, että haluttu vaikutus saavutetaan ilman riskiä myös suurentamalla annosta. Päinvastoin kuin kaupallisilla muodoilla voidaan keksinnön mukaisella preparaatilla saavuttaa käytännöllisesti katsoen täydellisesti verensokerikuvan nousu aamiaisen jälkeen turvautumatta liian alhaiseen verenkuvan arvoihin.
Kokeessa 6 on annettu verensokerikuvan kulku 2-tyypin diabeetikolla Placebon ja keksinnön mukaisen preparaatin antamisen jälkeen, jolloin aamiainen aloitettiin 10 minuuttia lääkkeen antamisen jälkeen. Näistä käyristä havaitaan, että keksinnön mukaista preparaattia antamalla on voitu sovittaa verensokerin nousu korkeuden ja kestoajan suhteen aineenvaihdunnaltaan terveiden henkilöiden fysiologiseen tilaan (vrt. Placebo-käyrä kuviossa 4).
— Kuviossa 7 on esitetty in-vitro- ja in-vivo-tulosten välinen yhteensopivuus, kuten sivuilla 12 ja 23 on jo kuvattu.
34 8521 8
Myös periferaalisen insuliinikuvan mittaaminen havainnollistaa keksinnön mukaisten preparaattien edullista vaikutuksen kulkua.
Erittyneen insuliinin määrä laskettiin mittaamalla periferaa-linen insuliinikuva, kun oli annettu glukoosia tai aamiainen. Keksinnön mukainen preparaatti ei yhteensä vapauta enempää insuliinia kuin glukoosi yksinään. Osapinta-alat laskemalla on tosin selvää, että keksinnön mukaisella preparaatilla käsitellyllä ryhmällä stimuloituminen tapahtuu aikaisin. Aikavälillä 0-42 minuuttia insuliinia vapautuu kaksinkertainen määrä Placebo-ryhmään verrattuna (taulukko 7).
Välillä 42 - 300 minuuttia ovat erot vähäisiä eivätkä missään tapauksessa saavuta merkittävyysrajaa. Verensokeriin kohdistuva voimakas vaikutus on siten selitettävissä insuliinin aikaisen erittymisen voimistumisella. Insuliinin erittymisen liian kauan kestävää kiihottumista, mikä terapeuttisesti ei olisi toivottavaa, ei tapahdu.
Taulukko 7:
Osapinta-alat plasmainsuliinikäyrien alla Keskiarvo + 5EM (jjE min./ml) 0-42 minuuttia 42 - 300 minuuttia
Aamiainen 722 + 171 6260 + 1346
Placebo n = 6
Glukoosi 55Θ + 156 4597 + 900 n = 6 — ~
Aamiainen 1384 + 298 5196 + 873
Keksinnön n = 6 preparaatti Glukoosi 1486 + 312 5420 + 810 n = 6 7 diabeetikon, joilla kahdella oli vain ruokavalio, joista kaksi sai Euglucon^^ tai Semieuglucon tuotetta 35 8521 8 (glibenklamidia sisältävät preparaatit) ja joista kolmelle annettiin glikvidonia sisältävää keksinnön mukaista preparaattia, insuliinin erittymiseen kohdistuva vaikutus osoitti uuden keksinnön mukaisen preparaatin paremmuuden verrattuna standardilääkitykseen (taulukko 8). Tämä tutkittiin crossover- järjestelynä. Uusi muoto kiihottaa selvästi voimakkaammin insuliinin erityksen alkuvaihetta (0 - 40 minuuttia) kuin vastaava standardilääkitys insuliinin peruserityksen suhteen tarkasteltuna. Tämän jälkeisenä aikana (40 - 300 minuuttia) insuliinikuvalla on taipumus pienetä. Tämä osoittaa, että insuliinin aikaista erittymistä kiihottava vaikutus saavutetaan hoidon tavoitetta ajatellen aineenvaihduntaan terveiden henkilöiden lisäksi myös kohderyhmällä, so. tyypin 2 diabee-tikoi11a .
Taulukko 8 7 2-tyypin diabeetikon osapinta-alat plasmainsuliinikäyrien alla standardiaamiaisen aikana, keskiarvo + SEM (prosenttia peruspinta-alasta).
0-40 minuuttia 40 - 300 minuuttia Standardilääkitys 190 + 14 424 + 53
Keksinnön mukainen preparaatti 318 + 43 378 + 53
Edellä mainitut havainnot osoittavat, että keksinnön mukaisilla glikvidonipitoisilla preparaateilla saavutetaan seuraavat lääketieteelliset tavoitteet: a) Vältetään epäfysiologinen verensokerin nousu ravinnonoton jälkeen, b) Vältetään muutaman tunnin kuluttua ravinnonoton jälkeen tapahtuva massiivinen verensokerin lasku, 36 8521 8 c) Insuliinia erittyy nopeasti, mutta vain lyhyen aikaa ravinnonoton aikana.
Kuviossa 8 on esitetty glikvidonin plasmakuvan kulku sen jälkeen, kun on annettu kahta muotoa, jotka sisältävät L-lysiiniä emäksisenä apuaineena. Esimerkin 23b mukaisella reseptillä osoittautuu seurauksena olevan vain suhteellisen alhainen plasmakuva, kun taas antamalla esimerkin 23c mukaista muotoa saavutetaan erinomaiset tulokset. Tämä osoittaa, että tehoaineen riittävä in vivo vapautumisen saavuttamiseksi tarvitaan selvä ylimäärä emäksistä tehoainetta, so. positiivista vaikutusta ei voida selittää vain suolanmuodostuksen avulla.
Kuvio 9 osoittaa, että erilaisilla resepteillä ^esimerkit 23c, 24b, 25) on mahdollista saavuttaa alussa mainitut vaatimukset diabeetikoille tarkoitetusta optimaalisesta lääkeaineesta. Jokaisessa yksittäistapauksessa on tosin optimoitava apuaineiden määrä henkilökohtaisesti. Lisäksi tutkittiin, onko mahdollista päästä nopeasti vaikuttaviin muotoihin myös glibenklamidi-tehoaineella, jonka veren-sokerikäyrän profiili ei ole ideaalinen kaupallisessa Euglucon N muodossa. Tätä varten verrattiin kauppamuotoa ja esimerkin 36 mukaista reseptiä kahdeksalla ja kuudella terveellä koehenkilöllä.
Kuviossa 10 on esitetty yhden koehenkilön, joka sai kumpaakin muotoa eri päivinä, verensokerin kehittymiset. Myös gliben-klamidilla osoittautui olevan mahdollista saavuttaa nopeampi vaikutuksen alkamiskohta ja lyhyempi kestoaika.
Seuraavassa on esitetty vielä käytetyt määritysmenetelmät:
Veren glukoosin määrittäminen:
Verensokeri määritettiin laskimokokoveressä. 50 pl:sta verta poistettiin valkuainen käyttämällä 500 μΐ 0,32 m 37 8521 8 perkloorihappoa. Sentrifugoinnin jälkeen mitattiin superna-tantin glukoosi heksokinaasi-menetelmällä substraatti-automaatissa .
Plasmainsuliinin määrittäminen
Insuliini määritettiin laskimoveren plasmasta radioimmunologisesta aktiivihiilimenetelmän avulla.
600 ^l:aan kokoverta lisättiin 50 jjl Trasylos-EDTA-hepa-riini-seosta (5 ampullia Trasylol/Bayer, 1,2 g EDTA + ety-leenidiamiinitetra-asetaattia, 150 mg hepariinia, 75 ml fysiologista keittosuolaliuosta), sentrifugoit iin ja immuno-reaktiivinen insuliini mitattiin supernatantasta. 100 ui plasmaa ja 100 μΐ J-sekainsuliinia (Novo) liuotettiin Soerensen'in fosfaattipuskuriin ja inkuboitiin 23 tuntia 4°C:ssa 250 ui Novon M 8309 tuotetta (anti-sikainsuliini-marsuseerumi). Sen jälkeen vapaa insuliini erotettiin sidotusta insuliinista aktiivihiilellä (Norit/Serva) ja Dextran T 70 hartsilla (Pharmacia), suodatettiin ja mitattiin gamma-laskimessa.
Plasmakuvan määrittäminen:
Plasmakuva määritettiin HPLC:n avulla. Mittaus suoritettiin puoliautomaattisessa, kolonnikytkimellä varustetusta HPLC-laitteessa (.laitteisto kts. Jour. of Chromatography, 222 (1981), 13 - 22). Määritys tapahtui ulkoisen standardin avulla. Analyyttisessä kolonnissa käytetty materiaali oli 5 u-Reversed Phase Material (Hypersil ODS^^)· vesikolonnissa oli Corasil C 18v ,37 - 50 /u. Liikkuvana faasina käytettiin metanolin, veden ja piperidiinin seosta (600:500:1). Yhdiste määritettiin fluorometrisesti (heräteaallonpituus 318 nm, emissioaallonpituus 412 nm).
3β 8521 8
Ihmiskokeet:
Verinäytteet otettiin kestokatetrin avulla heparinisoiduilla kertaruiskuilla. 15 minuutin esijakson jälkeen, jolloin verensokerikuvan tai insuliinikuvan kulku määritettiin ilman lääkitystä, galeeninen valmiste annettiin granulaattina tai tabletteina kulloinkin mainittuna annostuksena yhdessä 70 ml kanssa vettä.
Claims (9)
1. Menetelmä valmistaa oraalisia antidiabeettisesti vaikuttavia aineita sisältäviä valmistemuotoja, tunnettu siitä, että liuottimeen liuotetaan happamesti tai amfoteeri-sesti reagoivat tehoaineet emäksisten apuaineiden avulla yhden tai useamman 1iuotusvällaineen ja/tai emulgoivan aineen läsnäollessa, jolloin tehoaineen moolisuhteen apuaineeseen on oltava pienempi kuin 1:1, ja liuos viedään veteen liukenemattoman kantajan päälle, kuivataan ja tämä tuote mahdollisesti vielä jatkokäsitellään lääkemuodoksi lisäämällä apuaineita, joka valmiste sisältää tehoainetta ja 1iuotusväliteaineena toimivia apuaineita tai niiden kokonaismääriä suhteessa 1:1 -1:10 paino-osaa ja tehoainetta ja kantajia tai niiden kokonaismääriä suhteessa 1:1 - 1:12 paino-osaa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään oraalisia antidiabeettisesti vaikuttavia sulfonyyliureoita.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tehoaineena käytetään glikvidonia.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että oraalisina antidiabeettisesti vaikuttavina aineina käytetään a) yleiskaavan I mukaisia 4-[2-(aroyy1iamino)etyy1i]-bentsoe-happoja o- CO-NH-CH2'CH2-^^^^-COOH (I) R2 jossa R^ on haiogeeniatomi, parhaiten klooriatomi ja R2 on 1-3 hiiliatominen alkoksiryhmä, parhaiten metoksiryhmä, tai piperidin-l-yy1i- tai oktametyleeni-iminoryhmä tai 40 8521 8 b) yleiskaavan II mukaisia substituoituja 4-(aralkyyliamino-karbonyylimetyyli)-bentsoehappoja *3 0 — <!;h-nh-I-ch2-^^)^-cooh (ii) r4 jossa R3 on 1 - 4 hiiliatominen alkyyliryhmä, parhaiten n-propyyliryhmä, tai fenyy1iryhmä, R4 on piperidin-l-yyli-, pyrrolidin-l-yyli- tai heksamety1eeni-iminoryhmä ja R5 on vety- tai haiogeeniatomi tai metyyli- tai metoksiryhmä, tai näiden aineiden seoksia.
5. Patenttivaatimusten 1, 2, 3 ja 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tehoaineen moolisuhde emäksiseen apuaineeseen pidetään välillä 1:1,1 - 1:10, jolloin voidaan käyttää myös emäksisten apuaineiden seoksia.
6. Patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tehoaineen suhde 1iuotusvällaineiden kokonaismäärästä pidetään välillä 1:1 - 1:10 paino-osaa.
7. Patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että veteen liukenemattomana kantajana käytetään suuridispersistä piidioksidia, mikrokiteistä selluloosaa, emäksistä alumiinioksidia, magnesium-alumiini-trisili-kaattia, ristisidottua polyvinyy1ipyrrolidonia, natriumkarbok-simetyylitärkkelystä, trikalsiumfosfaattia, kaisiumvetyfos-faattia tai näiden aineiden seoksia, 1iuotusvällaineena ja/tai emulgoivina aineina käytetään polyvinyylipyrrolidonia, poly-ety1eeniglykolia, polyetoksyloitua sorbitaanimono-oleaattia, sorbitolia, polyöksietyleenipolyoksipropyleeni-polymeerejä, polyöksietyleenirasva-alkoholieettereitä ja glyseriini-poly-etyleeniglykolioksistearaattia tai näiden aineiden seoksia.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 1iuotusvällaineena käytetään polyvinyylipyrrolido-nia ja/tai polyöksietyleenipolyoksipropyleeni-polymeerejä. 4i 8521 8
9. Patenttivaatimuksen 1-8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäksisinä apuaineina käytetään fysiologisesti vaarattomia epäorgaanisia tai orgaanisia emäksiä, erityisesti natriumhydroksidia, kaiiumhydroksidia, ammoniakkia, tert.natriumfosfaattia, dietanoliamiinia, etyleenidiamii-nia, L-lysiiniä tai N-metyyliglukamiinia. 42 85218
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3320583 | 1983-06-08 | ||
| DE19833320583 DE3320583A1 (de) | 1983-06-08 | 1983-06-08 | Neue galenische zubereitungsformen von oralen antidiabetika und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI842295A0 FI842295A0 (fi) | 1984-06-07 |
| FI842295A FI842295A (fi) | 1984-12-09 |
| FI85218B true FI85218B (fi) | 1991-12-13 |
| FI85218C FI85218C (fi) | 1992-03-25 |
Family
ID=6200886
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI842295A FI85218C (fi) | 1983-06-08 | 1984-06-07 | Foerfarande foer framstaellning av orala antidiabetiskt verkande aemnen innehaollande preparat. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4708868A (fi) |
| EP (1) | EP0128482B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6075435A (fi) |
| KR (1) | KR910004572B1 (fi) |
| AT (1) | ATE49886T1 (fi) |
| AU (1) | AU562803B2 (fi) |
| CA (1) | CA1228300A (fi) |
| DD (1) | DD223360A5 (fi) |
| DE (2) | DE3320583A1 (fi) |
| DK (1) | DK162018C (fi) |
| ES (1) | ES8601697A1 (fi) |
| FI (1) | FI85218C (fi) |
| GB (1) | GB2142235B (fi) |
| GR (1) | GR82363B (fi) |
| HK (1) | HK72287A (fi) |
| HU (1) | HU192407B (fi) |
| IE (1) | IE57792B1 (fi) |
| IL (1) | IL72033A (fi) |
| MY (1) | MY100764A (fi) |
| NO (1) | NO168629C (fi) |
| NZ (1) | NZ208416A (fi) |
| PT (1) | PT78711B (fi) |
| SG (1) | SG48087G (fi) |
| ZA (1) | ZA844295B (fi) |
Families Citing this family (73)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3320583A1 (de) * | 1983-06-08 | 1984-12-13 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue galenische zubereitungsformen von oralen antidiabetika und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5312924A (en) | 1983-12-30 | 1994-05-17 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Phenylacetic acid benzylamides |
| FR2577437A1 (fr) * | 1985-02-21 | 1986-08-22 | Corbiere Jerome | Nouveau procede de solubilisation des composes chimiques et les preparations aqueuses ainsi obtenues |
| US5258185A (en) * | 1989-08-23 | 1993-11-02 | Bauer Kurt H | Highly active, rapidly absorbable formulations of glibenclamide, processes for the production thereof and their use |
| DE3927882A1 (de) * | 1989-08-23 | 1991-02-28 | Bauer Kurt Heinz | Hochwirksame, schnell resorbierbare zubereitungsformen von glibenclamid, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US5091190A (en) * | 1989-09-05 | 1992-02-25 | Alza Corporation | Delivery system for administration blood-glucose lowering drug |
| US6361795B1 (en) | 1989-09-05 | 2002-03-26 | Alza Corporation | Method for lowering blood glucose |
| US5591454A (en) * | 1989-09-05 | 1997-01-07 | Alza Corporation | Method for lowering blood glucose |
| US5024843A (en) * | 1989-09-05 | 1991-06-18 | Alza Corporation | Oral hypoglycemic glipizide granulation |
| DE69227240T2 (de) * | 1991-01-16 | 1999-04-08 | Fmc Corp., Philadelphia, Pa. | Träger für wirkstoffe und damit hergestellte feste darreichungsformen |
| US5643591A (en) * | 1991-01-16 | 1997-07-01 | Fmc Corporation | Solid dosage forms |
| ATE184279T1 (de) * | 1991-06-21 | 1999-09-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von (s)(+)-2-äthoxy-4-(n-(1-(2- piperidino-phenyl)-3-methyl-1- butyl>aminocarbonylmethyl>-benzoesäure zur herstellung eines langzeitantidiabetikums |
| US5858407A (en) * | 1992-02-27 | 1999-01-12 | Alza Corporation | Method for administering tandospirone |
| US5246711A (en) * | 1992-02-27 | 1993-09-21 | Alza Corporation | Dosage form for treating dysthymia |
| US5185158A (en) * | 1992-02-27 | 1993-02-09 | Alza Corporation | Dosage form comprising succinimide drug for treating depressive disorders and composition comprising same |
| US5330762A (en) * | 1992-02-27 | 1994-07-19 | Alza Corporation | Tandospiaine antidepressive therapy |
| US5688518A (en) * | 1992-02-27 | 1997-11-18 | Alza Corporation | Antidepressive therapy |
| US5246710A (en) * | 1992-02-27 | 1993-09-21 | Alza Corporation | Dosage form for treating cyclothymia |
| US6004958A (en) * | 1997-02-05 | 1999-12-21 | Fox Chase Cancer Center | Compounds and methods for therapeutic intervention in preventing diabetic complications and procedures for assessing a diabetic's risk of developing complications and determining the efficacy of therapeutic intervention |
| US7071298B2 (en) * | 1997-02-05 | 2006-07-04 | Fox Chase Cancer Center | Compounds and methods for treating glycogen storage disease and other pathological conditions resulting from formation of age-proteins |
| US6291495B1 (en) | 1997-02-24 | 2001-09-18 | Robert B. Rieveley | Method and composition for the treatment of diabetes |
| US6153632A (en) * | 1997-02-24 | 2000-11-28 | Rieveley; Robert B. | Method and composition for the treatment of diabetes |
| US6099859A (en) | 1998-03-20 | 2000-08-08 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral tablet having a unitary core |
| CA2327685C (en) * | 1998-04-03 | 2008-11-18 | Bm Research A/S | Controlled release composition |
| US6099862A (en) | 1998-08-31 | 2000-08-08 | Andrx Corporation | Oral dosage form for the controlled release of a biguanide and sulfonylurea |
| US8236352B2 (en) | 1998-10-01 | 2012-08-07 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Glipizide compositions |
| US7258869B1 (en) | 1999-02-08 | 2007-08-21 | Alza Corporation | Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle |
| PT1666026E (pt) † | 1999-02-08 | 2012-03-15 | Intarcia Therapeutics Inc | Veículos viscosos não aquosos biocompatíveis monofásicos e métodos para a preparação dos mesmos |
| US7166301B1 (en) * | 1999-05-21 | 2007-01-23 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Immediate release medicinal compositions for oral use |
| ES2295379T3 (es) | 2001-06-29 | 2008-04-16 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Procedimiento de activacion termodinamica de medicamentos insolubles en agua cargados en polimeros reticulados. |
| FR2827517B1 (fr) * | 2001-07-23 | 2003-10-24 | Bioalliance Pharma | Systemes therapeutiques bioadhesifs a liberation prolongee |
| US20040253310A1 (en) | 2001-09-21 | 2004-12-16 | Gina Fischer | Morphine polymer release system |
| US20050019399A1 (en) * | 2001-09-21 | 2005-01-27 | Gina Fischer | Controlled release solid dispersions |
| EP1429739A1 (en) | 2001-09-21 | 2004-06-23 | Egalet A/S | Polymer release system |
| US20030187074A1 (en) * | 2002-03-04 | 2003-10-02 | Javed Hussain | Oral compositions for treatment of diabetes |
| US20030219482A1 (en) * | 2002-03-21 | 2003-11-27 | Chaudhari Sunil Sudhakar | Multiparticulate compositions for once-a-day administration |
| SE526943C2 (sv) * | 2002-08-26 | 2005-11-22 | Indevex Ab | Födoämneskompositionsprodukt |
| WO2004041252A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-21 | Egalet A/S | Controlled release carvedilol compositions |
| CN1729005A (zh) * | 2002-11-15 | 2006-02-01 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 含双胍－磺酰脲类组合的药物剂型 |
| US7731947B2 (en) | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle |
| ATE399538T1 (de) * | 2003-03-26 | 2008-07-15 | Egalet As | Matrixzubereitungen für die kontrollierte darreichung von arzneistoffen |
| EP1610767B1 (en) * | 2003-03-26 | 2011-01-19 | Egalet A/S | Morphine controlled release system |
| US20050202063A1 (en) * | 2003-08-26 | 2005-09-15 | Ebn International Kft | Food product |
| DE10341414A1 (de) * | 2003-09-05 | 2005-03-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Oral zu applizierende Darreichungsform für schwerlösliche saure und amphotere Wirkstoffe |
| US20050053669A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Administration form for the oral application of poorly soluble acidic and amphorteric drugs |
| KR100760430B1 (ko) * | 2004-12-31 | 2007-10-04 | 한미약품 주식회사 | 당뇨병 치료제의 경구 투여용 서방성 복합 제제 및 이의제조 방법 |
| WO2006083761A2 (en) | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Alza Corporation | Solvent/polymer solutions as suspension vehicles |
| US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
| AU2006254554B2 (en) * | 2005-06-03 | 2011-11-24 | Egalet Ltd | A solid pharmaceutical composition with a first fraction of a dispersion medium and a second fraction of a matrix, the latter being at least partially first exposed to gastrointestinal fluids |
| EP1837020A1 (en) | 2006-03-24 | 2007-09-26 | Bioalliance Pharma | Mucosal bioadhesive slow release carrier for delivering active principles |
| KR101106510B1 (ko) | 2006-05-30 | 2012-01-20 | 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 | 투피스, 내부채널 삼투압 전달 시스템 유동 조절기 |
| AU2007284759B2 (en) | 2006-08-09 | 2010-10-28 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Osmotic delivery systems and piston assemblies |
| US20100029721A1 (en) * | 2006-09-29 | 2010-02-04 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical Formulation Comprising Metformin and Repaglinide |
| CA2930487A1 (en) * | 2007-01-16 | 2008-07-24 | Egalet Ltd. | Use of i) a polyglycol and ii) an active drug substance for the preparation of a pharmaceutical composition for i)mitigating the risk of alcohol induced dose dumping and/or ii) reducing the risk of drug abuse |
| CN104163864B (zh) | 2007-03-30 | 2017-08-01 | Ambrx公司 | 经修饰fgf‑21多肽和其用途 |
| RU2440097C2 (ru) | 2007-04-23 | 2012-01-20 | Интарсия Терапьютикс, Инк. | Способ лечения диабета ii типа и ожирения, осмотическое устройство для доставки и способ его изготовления |
| US8821928B2 (en) | 2007-06-04 | 2014-09-02 | Egalet Ltd. | Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect |
| DK2240155T3 (da) | 2008-02-13 | 2012-09-17 | Intarcia Therapeutics Inc | Indretninger, formuleringer og fremgangsmåder til levering af flere gavnlige midler |
| WO2010089132A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Egalet A/S | Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol |
| EP2228066A1 (en) * | 2009-03-03 | 2010-09-15 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Pharmaceutical compositions of sulphonylurea-based active pharmaceutical ingredient with excellent dissolution properties |
| EP2445487A2 (en) | 2009-06-24 | 2012-05-02 | Egalet Ltd. | Controlled release formulations |
| EP3735944A1 (en) | 2009-09-28 | 2020-11-11 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery |
| EP2438911A1 (en) * | 2010-10-08 | 2012-04-11 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Pharmaceuticals compositions comprising sulphonylurea-class insulin secretagogue and polyethylene glycol castor oil |
| US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
| JP2015521988A (ja) | 2012-07-06 | 2015-08-03 | イガレット・リミテッド | 制御放出用乱用防止性医薬組成物 |
| US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
| PL3412302T3 (pl) | 2014-10-24 | 2021-11-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Zmodyfikowane polipeptydy fgf-21 i ich zastosowania |
| MA44390A (fr) | 2015-06-03 | 2019-01-23 | Intarcia Therapeutics Inc | Systèmes de mise en place et de retrait d'implant |
| WO2017200943A1 (en) | 2016-05-16 | 2017-11-23 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof |
| USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
| USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
| IL267736B2 (en) | 2017-01-03 | 2024-03-01 | Intarcia Therapeutics Inc | Methods involving continuous administration of a GLP-1 receptor agonist and co-administration of a drug |
| CN115671203B (zh) * | 2022-11-24 | 2023-10-27 | 广州中医药大学科技产业园有限公司 | 一种用于降糖降脂的中药复方提取物及其提取方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3668215A (en) * | 1967-11-25 | 1972-06-06 | Bayer Ag | Aryl-sulphonyl-semicarbazides containing heterocyclic acylamino groups |
| NL138933B (nl) * | 1969-03-26 | 1973-05-15 | Erba Carlo Spa | Werkwijze voor het bereiden van benzeensulfonylureumderivaten met bloedsuikerspiegelverlagende werking. |
| US3708486A (en) * | 1969-04-17 | 1973-01-02 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-(p-(n'-cycloalkyl-carbamido-n-sulfonyl)-phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isoquinolines and alkali metal salts thereof |
| NL7314765A (fi) * | 1972-10-31 | 1974-05-02 | ||
| DE2657382A1 (de) * | 1976-12-17 | 1978-06-29 | Thera Ges Fuer Patente | Orales antidiabetikmittel |
| JPS6026093B2 (ja) * | 1978-03-14 | 1985-06-21 | 住友製薬株式会社 | ゲフアルナート含有固型製剤の製造方法 |
| DE3013839A1 (de) * | 1979-04-13 | 1980-10-30 | Freunt Ind Co Ltd | Verfahren zur herstellung einer aktivierten pharmazeutischen zusammensetzung |
| ATE22530T1 (de) * | 1980-07-29 | 1986-10-15 | Sanofi Sa | Durch saeure stabilisierte mischungen von thienopyridinderivaten und verfahren zum verhindern der zersetzung solcher verbindungen. |
| WO1982000822A1 (en) * | 1980-08-29 | 1982-03-18 | Eistetter K | Substituted oxiranecarboxylic acids,their preparation and their use as medicaments |
| DE3100535A1 (de) * | 1981-01-10 | 1982-08-12 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "neue carbonsaeure-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
| DE3225188A1 (de) * | 1982-07-06 | 1984-01-12 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue phenylessigsaeurederivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3124090A1 (de) * | 1981-06-19 | 1983-01-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue orale dipyridamolformen |
| DE3126703A1 (de) * | 1981-07-07 | 1983-01-27 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB2118040A (en) * | 1982-02-15 | 1983-10-26 | Hoechst Uk Ltd | Oral anti-diabetic preparation |
| DE3320582A1 (de) * | 1983-06-08 | 1984-12-13 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Gliquidonhaltige zubereitungsformen und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3320583A1 (de) * | 1983-06-08 | 1984-12-13 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue galenische zubereitungsformen von oralen antidiabetika und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1983
- 1983-06-08 DE DE19833320583 patent/DE3320583A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-05-31 US US06/616,010 patent/US4708868A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-06-01 AT AT84106271T patent/ATE49886T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-01 EP EP84106271A patent/EP0128482B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-06-01 DE DE8484106271T patent/DE3481170D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-06-05 IL IL72033A patent/IL72033A/xx unknown
- 1984-06-06 DD DD84263870A patent/DD223360A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-07 DK DK280884A patent/DK162018C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-06-07 HU HU842207A patent/HU192407B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-06-07 ZA ZA844295A patent/ZA844295B/xx unknown
- 1984-06-07 CA CA000456097A patent/CA1228300A/en not_active Expired
- 1984-06-07 NO NO842291A patent/NO168629C/no unknown
- 1984-06-07 ES ES533207A patent/ES8601697A1/es not_active Expired
- 1984-06-07 KR KR1019840003189A patent/KR910004572B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-06-07 IE IE1422/84A patent/IE57792B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-06-07 NZ NZ208416A patent/NZ208416A/en unknown
- 1984-06-07 JP JP59117431A patent/JPS6075435A/ja active Granted
- 1984-06-07 GR GR74958A patent/GR82363B/el unknown
- 1984-06-07 GB GB08414528A patent/GB2142235B/en not_active Expired
- 1984-06-07 FI FI842295A patent/FI85218C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-06-08 PT PT78711A patent/PT78711B/pt unknown
- 1984-06-08 AU AU29241/84A patent/AU562803B2/en not_active Ceased
-
1987
- 1987-05-30 SG SG48087A patent/SG48087G/en unknown
- 1987-07-06 MY MYPI87000950A patent/MY100764A/en unknown
- 1987-09-30 US US07/103,524 patent/US4873080A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-07 HK HK722/87A patent/HK72287A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI85218B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av orala antidiabetiskt verkande aemnen innehaollande preparat. | |
| KR910004571B1 (ko) | 경구용 당뇨병치료 제제를 제조하는 방법 | |
| RU2226396C2 (ru) | Твердая дозированная лекарственная форма для орального применения, содержащая комбинацию метформина и глибенкламида | |
| US9750756B2 (en) | Celecoxib compositions | |
| TWI428333B (zh) | 醫藥組合物 | |
| TWI326602B (en) | Guaifenesin sustained release formulation and tablets | |
| JP2022190161A (ja) | グルコキナーゼ活性化剤およびビグアナイド系血糖降下薬を含む医薬品の組合せ、組成物、配合剤、ならびにその調製方法および使用 | |
| JP2003519681A (ja) | グルブリド組成物 | |
| JP2008536922A (ja) | オランザピンの医薬用経口崩壊錠 | |
| EP2397129A1 (en) | Agent for the treatment or prevention of diabetes, obesity or arteriosclerosis | |
| EP2402342B1 (en) | Pharmaceutical composition for treatment of 2 type diabetes | |
| US8476272B2 (en) | Pharmaceutical composition for treatment of type 2 diabetes | |
| JP2015510947A (ja) | 小分子ｇｌｐ１ｒアゴニストのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩ならびにその医薬組成物および使用 | |
| KR20090013736A (ko) | 메트포르민 산 부가염을 포함하는 서방성 제제 | |
| JP2002534457A (ja) | プロフェンと他の活性化合物との組合せを含有する医薬混合物 | |
| WO2022036506A1 (zh) | Sglt-2抑制剂与血管紧张素受体阻滞剂的组合物及用途 | |
| CN116898850A (zh) | 一种氧代哒嗪酰胺类衍生物的药物制剂及其制备方法与医药用途 | |
| CN115518047A (zh) | 一种cdk4/6抑制剂的组合物 | |
| WO2004091587A1 (en) | Multiple release anti-diabetic drugs and process of production thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT |