DK162018B

DK162018B - Fremgangsmaade til fremstilling af praeparatformer indeholdende orale antidiabetica og praeparatformer indeholdende orale antidiabetica

Info

Publication number: DK162018B
Application number: DK280884A
Authority: DK
Inventors: Rolf Brickl; Gottfried Schepky; Eckhard Rupprecht; Andreas Greischel
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1983-06-08
Filing date: 1984-06-07
Publication date: 1991-09-09
Also published as: JPS6075435A; GR82363B; HU192407B; IE841422L; GB2142235A; GB8414528D0; FI85218C; IL72033A; EP0128482A2; FI85218B; FI842295A; PT78711A; PT78711B; ZA844295B; KR910004572B1; ES533207A0; NO168629B; NO168629C; MY100764A; FI842295A0

Description

i

DK 162018 B

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af præparatformer indeholdende orale antidiabetica og hidtil ukendte præparatformer indeholdende orale antidiabetica.

5 Orale antidiabetica indeholder som aktivt stof sulfonylurinstoffer, såsom gliquidon, eller substituerede phenylcarboxylsyrer. Som yderligere sulfonylurinstof-fer kommer blandt andre fortrinsvis glibenclamid, gli-bornurid, glisoxepid, glipizid og gliclazid i betragt-,|q ning. For gliguidons vedkommende er der tale om 1-cyclo-hexyl-3-[[p-[2-(3,4-dihydro-7-methoxy-4,4-dimethyl-l,3-d±oxo-2-(IH)-isoquinolyl)-ethyl]-phenyl]sulfonyl]urinstof, der udøver en blodsukkersænkende virkning. Som yderligere antidiabetisk virkende stoffer kommer imid-^ lertid også følgende i betragtning; 4-[2-(Aroylamino)ethyl]benzoesyrer med den almene formel I: R-^ 20 N^^-co-nh-ch2-ch2-^^-cooh (I) r2 hvor R1 er et halogenatom, fortrinsvis et chloratom, og 25 R2 er en (C^^-Cj) alkoxygruppe, fortrinsvis en methoxy-gruppe, eller en piperidin-l-yl- eller octamethylen-iminogruppe, og endvidere substituerede 4- (aralkylaminocarhonylmeth.-yl)-benzoesyrer med den almene formel II:

30 R

R5 13 0 ^^^^-CH-NH-C-CH2-^^-COOH (II).

R4 •hvor R3 er en (C1-C4)alkylgruppe, fortrinsvis en n-pro-pylgruppe, eller en phenylgruppe, R^ er en piperidin-1-yl-, pyrrolidin-l-yl- eller hexamethyleniminogruppe, og 35

DK 162018 B

2

J

Rg er et hydrogen-.eller halogenatom, fortrinsvis et chlor- eller fluoratom, eller en methyl- eller methoxy-gruppe. Der kan også anvendes blandinger af disse aktive stoffer.

5 Mikroniseret gliquidon findes i et i handelen væ rende præparat bestående i øvrigt af majsstivelse, mælkesukker og magnesiumstearat. Dette gliquidonholdige præparat har allerede vist sig som sikkert antidiabeticum med den store fordel, at det ikke kontraindiceres ved ind-10 skrænket nyrefunktion.

I almindelighed foreligger der ved oral applikation af i fordøjelsesvæskerne tungtopløselige stoffer, og til disse hører også de ovennævnte stoffer, følgende problemer: Det aktive stof kan i mange tilfælde kun resorberes 15 ufuldstændigt, og der kan også optræde inter- og intra-individuelt stærkt svingende blodspejl for det aktive stof. Ved orale antidiabetica er imidlertid herudover også virkningens indtræden og dens varighed af særlig betydning, da virkningen skal tilpasses efter de af næ-20 ringsoptagning fremkaldte blodsukkerspej1..Dette er ikke tilfældet med de hidtil til rådighed stående præparater af antidiabetica, for hvilke stofvirkning og fysiologisk insulinbehov efter næringsoptagningen tidsmæssigt ikke lader sig afstemme tilfredsstillende efter hinanden.

25 Stofvirkningen sætter ofte for sent ind, og ofte nås den maksimale virkning først på et tidspunkt, hvor blodglu-coseværdien efter næringsoptagningen også uden medikation allerede er begyndt at falde. Derefter fortsætter stofvirkningen stadig efter, at blodglucosen allerede igen har nået ud-30 gangsværdien (jf. Berger, i Pelzer og Froesch, Diabeti-sche Enteropathie, Hypoglykamien, Ver lag Hans Hiiber, Bern-Stuttgart-Wien 1974).

Det er også forsøgt at synkronisere den blodsukkersænkende virkning af et sulfonylurinstof med den nærings-35 betingede stigning af blodsukkeret, idet sulfonylurinstof fet indtages passende tid, før måltidet indtages.

Herved viste det sig imidlertid, at en indtagning af det

V

3

DK 162018 B

virksomme stof 30 minutter før måltidet ikke førte til nogen tilfredsstillende virkningsforbedring (jf. Sartor et al., Eur.J.Clin.Pharmacolog.21, 403 til 4Q8 (1982)), bl„a, som følge af den ovennævnte længere virkningsva-5 righed. En bestemt tidsforskel mellem medikamentets indtagning og næringsoptagningen kan endvidere kun kontrolleres tilfredsstillende på en klinik.

Det er forsøgt at løse disse problemer ved stoffer, der er tungt opløselige i fordøjelsesvæskerne, derved, 10 at man ved udviklingen af de galeniske præparater har bestræbt sig på at optimere opløsningsforholdene (opløsningsraten) for det i sig selv tungtopløselige aktive stof. Dette er for eksempel lykkedes ved en forstørrelse af det aktive stofs overflade. Der er således beskrevet 15 en præparatform (DE-PS 2.348.334), hvori det aktive stof (også et blodsukkersænkende stof) foreligger med en par- 2 tike lover flade på 3 til 10 m /g i nærværelse af et be·*· fugtningsmiddel.

Nævnte formål skulle imidlertid også nås ved, at 20 det aktive stof i opløst form påføres på en bærer med så stor overflade som muligt, hvorefter opløsningsmidlet fjernes (jf. H.Rupprecht, Acta Pharm.Techno1.26/1, side 13 ff (1980)) .

Det er endvidere forsøgt at forbedre opløsnings-25 raten ved tilsætning af saltdannere (jf. DE-OS 31 24 090.9). Til forbedring af opløseligheden og opløsningshastigheden er der imidlertid også fremstillet faste dispersioner. De består af det aktive stof og én eller flere vandopløselige bærere, eventuelt yderligere i kom-30 bination med overfladeaktive stoffer. Til fremstilling af disse dispersioner fremstilles en homogen smelte af det aktive stof eller eventuelt et salt deraf og en bævrer (jf. DE-OS 23 55 743). Ifølge en anden fremgangsmåde bliver aktivt stof og bærer opløst i et fælles opløs-35 ningsmiddel, hvorefter opløsningsmidlet fjernes. Som vandopløselig bærer anvendes blandt andre polyvinylpyr-rolidon eller polyethylenglycoler (jf. H.R.Merkle, Acta

DK 162018 B

4 i

Pharm.Technol.27/4, side 193 ff (1981 og W.L.Chiou, S.Riegelmann, J.Pharm.Sci'.60/9, 1281 ff (1971)).

-.*7'

Hvis de nedenstående, i litteraturen beskrevne fremgangsmåder anvendes til fremstilling af præparatfor-5 mer indeholdende dé allerede nævnte forbindelser, opnås så at sige ingen bedre opløsningshastighed for det aktive stof, f.eks. for gliquidon: Saltdannelse alene medfører 1 ingen forøgelse af opløsningshastigheden (jf. Tabel VI, Eksempel le), påføring af aktivt stof, f.eks. gliquidon, på 10 en bærer alene (jf. Eksempel, side 7 ) medfører heller ikke det ønskede resultat. Ved passende forsøg, der vil blive beskrevet mere detaljeret nedenfor, bestemtes op-løsningshastigheden-, og den. blev i tilfældet med gliqaidon ikke fundet større end de opløsningshastigheder, der udvises 15 af allerede kendte gliquidonholdige præparatformer.

Det har nu overraskende vist sig, at præparatformer indeholdende de ovennævnte forbindelser, men navnlig de gliquidonholdige præparatformer, kan fremstilles med en meget hurtig og fuldstændig frigøring af det aktive 20 stof ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved, at surt eller amfotert reagerende oralt antidiabetisk aktive stoffer ved hjælp af basiske hjælpestoffer opløses i et opløsningsmiddel i nærværelse af ét eller flere opløsningsformidlende og/el-ler emulgerende stoffer, idet det molære forhold mellem 25 aktivt stof og basisk hjælpestof skal være mindre end 1:1, opløsningen påføres en vanduopløselig bærer og tørres, og dette produkt, eventuelt under yderligere tilsætning, af hjælpestoffer, forarbejdes videre til en lægemiddelform.

30 Opfindelsen angår imidlertid også de præparatfor mer, der kan fremstilles som ovenfor beskrevet, idet disse er ejendommelig ved det i krav 7's kendetegnende del angivne.

I alle tilfælde skal det molære 'forhold mellem 35 aktivt stof og basisk hjælpestof vælges således, at der foreligger et overskud af basisk hjælpestof.

Det er vigtigt, at der tilsættes så meget basisk hjælpestof til det aktive stof, at der in vivo

V

5

DK 162018 B

foregår en hurtig og fuldstændig opløsning. Dette er først muligt ved et molært forhold mellem aktivt stof og basisk hjælpestof på mindre end 1:1.

For for eksempel at bringe 2,5 vægtdele gliquidon 5 i opløsning i 50 vægtdele vand, er det nødvendigt med 0,7 vægtdele ethylendiamin x 1H20, 3,0 vægtdele N-methyl-glucamin eller 3,5 vægtdele diethanolamin.

Sammenligner man de molære forhold, der er ubetinget nødvendige for en hurtig og fuldstændig opløsning af 10 det aktive stof, danner der sig følgende billede:

Gliquidon (mol.vægt 527,6):

Ethylendiamin x 1H20 (mol.vægt 78,1) ca. 1:1,89

Gliquidon : N-Methylglucamin (mol.vægt 195,21) ca. 1:3,24 15 Gliquidon : Diethanolamin (mol.vægt 105,14) ca. 1:7,03 Gliquidon : L-Lysin (mol.vægt 146,2) ca, 1:4,33

Dette resultat kan ikke forklares med en ren saltdannelse af gliquidonet med de pågældende basiske hjælpestoffer. Det ser ud til, at den overskydende base har 20 en yderligere stabiliserende effekt. Samme resultater foreligger for de øvrige aktive stoffer. Denne effekt var uforudsigelig for fagmanden.

Som basiske hjælpestoffer egner sig en række uorganiske eller organiske baser, der i hvert fald i de an-25 vendte dosisområder er fysiologisk acceptable, for eksempel natriumhydroxid, kaliumhydroxid, ammoniak, tert. natriumphosphat, diathanolamin, ethylendiamin, N-methyl-glucamin eller L-lysin. Det molære forhold mellem aktivt stof og basisk hjælpestof eller hjælpestofblanding, an-30 drager fortrinsvis fra 1:1,1 til 1:10, men et overskud derudover af base kan imidlertid i mange tilfælde også være en fordel.

For at stabilisere så højt koncentrerede opløsninger, som der åbenbart fremstilles ved applikationen af 35 6

DK 162018 B

et præparat ifølge opfindelsen, er tilsætning af yderligere opløsningsformidlende og/eller emulgerende stoffer nødvendig. Som sådanne stoffer kommer blandt andre poly-vinylpyrrolidoner, polyethylenglycol 4000 eller 6000, 5 polyethoxylerede sorbitanmonooleater, sorbit, polyoxy-ethylen-polyoxypropylen-polymerisater, glycerol-poly-ethylenglycoloxystearater og polyoxyethylenfedtalkohol-ethere i betragtning. Her spiller både arten af det op-løsningsformidlende stof og de i hvert enkelt tilfælde 10 foreliggende mængdeforhold en vigtig rolle for det aktive stofs opløsningshastighed. Forholdet mellem aktivt stof, f.eks. gliguidon, og den totale mængde af opløsningsformidlende stoffer andrager fortrinsvis fra 1;1 til 1;10 (vægtforhold).

15 Til fremstilling af opløsningen af aktivt stof, basiske hjælpestoffer samt opløsningsformidlende og/eller emulgerende stoffer tjener i første række vand eller andre polære opløsningsmidler, såsom lavere alkoholer, f.eks. ethanol, isopropanol, ketoner, såsom 20 acetone, eller blandinger af disse stoffer med vand.

De således fremstillede opløsninger påføres vanduopløselige bærere. Som sådanne egner sig fortrinsvis stoffer, der forøger overfladen, såsom højdisperst siliciumdioxid, "Avicel"® (mikroniseret cellulose), 25 basiske aluminiumoxider, magnesium-aluminium-trisilica-ter, tværbundet polyvinylpyrrolidon, natriumcarboxymeth.-ylstivelse, tricalciumphosphat, calciumhydrogenphosphat og blandinger deraf. I almindelighed kan benyttes et vægt-dels forhold aktivt stof:bærer på fra 1:1 til 1:12. Som 30 bærestoffer egner sig navnlig sådanne, der ikke opløses i vand- eller i et andet foreliggende opløsningsmiddel.

Disse bærestoffer tillader en simplere håndtering, både ved indarbejdningen af det aktive stof og ved den videre oparbejdning af mellemproduktet.

35 Ved anvendelse af den omhandlede opløsningsmetode i stedet for den fra DE-OS 23 55 743 kendte smeltemetode til indarbejdelse af det aktive stof kan også ikke-smel-telige, opløsningsformidlende stoffer, såsom navnlig det 7

DK 162018 B

gunstigt virkende polyvinylpyrrolidon, fordeles moleky·^ lardisperst sammen med gliquidon eller de andre aktive stoffer på bæreren. I øvrigt indebærer vanduopløselige bærere meget store fordele for den galeniske bearbejdning, 5 Den ovenfor beskrevne løsning af problemet er af følgende grunde overraskende:

De i litteraturen beskrevne og nedenfor omtalte fremgangsmåder til indarbejdelse af i fordøjelsesvæskerne tungtopløselige stoffer bevirker, når de anvendes til 10 fremstilling af f.eks. gliquidonholdige præparatformer, ingen tydelig forøgelse af det aktive stofs opløsningshastighed, og de kan heller ikke forbedre den opløsningshastighed, der er fundet .for de i handelen værende gliquidonholdige præparater. Opløsningshastighederne bestemtes efter henholds-15 vis 5 og 30 minutter ifølge USP XX Paddle-metoden i 9Q0 ml Mc Ilvaine-puffer, pH-værdi 7,0, ved 37°C og 100 omdrejninger pr.minut. Til hver bestemmelse blev der benyttet en præparatmængde svarende til 4Q,0 mg aktivt stof, og hver bestemmelse blev gentaget 2 gange, og mid-20 delværdien af resultaterne blev beregnet.

Til bestemmelse af opløsningshastigheden ved en overfladeforøgelse for gliquidon blev 30 vægtdele af det aktive stof opløst i 150 vægtdele methylenchlorid, og opløsningen blev påført 210 vægtdele af en tabletbærer. Efter 25 tørring blev den behandlede tabletbærer presset til tabletter, og opløsningshastigheden for gliquidonet fra disse tabletter blev bestemt. Efter 5 minutter opløstes 5%, efter 30 minutter 7% af det aktive stof. Ved mikronise’-ret gliquidon uden hjælpestoffer var der efter 5 og ef-30 ter 30 minutter opløst 0%. Hvis det mikroniserede gliquidon presses til tabletter ifølge Eksempel lb, var der efter 5 minutter opløst 5,8% og efter 30 minutter 7,2% aktivt stof.

Heller ikke saltdannelse af gliquidonet førte til 35 gunstigere opløsningshastigheder. I en vandig opløsning af ethylendiamin blev gliquidon opløst under opvarmning og omrøring og forarbejdet videre som beskrevet i Eksempel

DK 162018 B

8 lc. Også dette produkt gav efter 5 minutter og efter 30 minutter en mængde på kun 4% opløst aktivt stof.

Ikke engang anvendelse af en gliquidonholdig dispersion viste bedre opløsningshastigheder. Analogt med den i 5 DE-OS 23 55 743 beskrevne metode blev 1,47 vægtdele gli-quidon opløst i en smelte af 79,1 vægtdele polyethylen-glycol 4000 og 5,0 vægtdele polyoxyethylen-40-stearat, hvorpå man deri dispergerede 14,43 vægtdele kaliumbicarbonat. Den størknede smelte blev revet gennem 10 en sigte med en maskevidde på 1,0 mm. Bestemmelsen af opløsningshastigheden gav efter Siminutter 10% og efter 30 min nutter 7% af aktivt, stof.

I en yderligere forsøgsrække blev det prøvet, om anvendelse af gliquidonsalte ved den i DE-OS 23 55 743 15 beskrevne fremgangsmåde førte til bedre opløsningshastigheder

Der anvendtes atter en smelte af 79,1 vægtdele polyethy-lenglycol 4000 og 5,0 vægtdele polyoxyethylen-40-stearat, . hvori en mættet opløsning af det pågældende gliquidon-salt Blev fremstillet. Derefter blev der i denne opløs-20 ning dispergeret 14,43 vægtdele kaliumbicarbonat. Den størknede smelte blev revet gennem en sigte med en masken-vidde på 1,0 mm.

Resultater 25 Gliquidonsalt I smelten af PEG 4000 Til 30 mg gli- ^ og polyoxyethylen-4 Q - quidon pr.do- me stearat var af aktivt sis behøvedes stof maksimalt oplø- . til fast op-seligt (omregnet som løsning; ............basel.;. . ......

30 Ethylendiamin 0,65% 4,6 g NH4OH 2,40% 1,25 g N-Methylglucamin 0,54% 5,54 g

Piperidin 2,15% 1,395 g

NaOH 1,99% 1,51 g 35 ~~ (PEG 4000 = Polyethylenglyco1 4000)

DK 162018 B

9

Af disse resultater er det let at se, at den til 30 mg gliquidon nødvendige mængde smelte ikke kan indeholdes i en slugelig og fra hinanden faldende tablet.

Denne fremgangsmåde, ifølge DE-OS 23 55 743 mislykkes så-5 ledes, både for gliquidonsalte og for saltene med de andre ovennævnte aktive stoffer.

Som det fremgår af de ovenfor beskrevne forsøg, kan der ikke opnås en hurtig og fuldstændig opløsning af det aktive stof, demonstreret ved gliquidon, ved anven-10 delse af de kendte metoder, der er beskrevet som egnede til sådanne formål.

Hvis de ovennævnte blodsukkersænkende aktive stoffer forarbejdes efter de ovenfor beskrevne fremgangsmåder, vindes lægemidler, hos hvilke virkningen af det ak-15 tive stof er afstemt efter patientens fysiologiske behov for dette medikament. Disse særlige lægemidler sikrer en hurtig og fuldstændig resorption af det aktive stof. En hurtig resorption forkorter den tid, der skal ligge mellem medikamentets indtagen og måltidets indtagen til en 20 vidtgående synkronisering af den blodsukkersænkende virkning af sulfonylurinstoffet med den næringsbetingede stigning af blodsukkeret. En hurtig og fuldstændig resorption formindsker intra- og inter-individuelle svingninger af blodglucose-spejlet og begrænser resorptionens 25 afhængighed af mave-tarm-kanalens tilstand eller af art og mængde af den optagne næring til et minimum og sikrer dermed en behovsrigtig stofskiftestyring og dermed en behovsrigtig insulinafgivning. De ovenfor beskrevne u-lemper ved de tidligere anvendte former undgås ved an-30 vendelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, I det følgende skal opfindelsen beskrives nærmere, idet de ved forsøgene i eksemplerne opnåede resultater skal kommenteres. Forsøgene blev overvejende gennemført med sulfonylurinstoffet gliquidon.

DK 162018 B

10

Der henvises endvidere til tegningen, på hvilken

Fig. 1 viser en sammenligning mellem blodsukkerværdier som funktion af tiden hos sunde, fastende forsøgspersoner efter indgivelse af handelsformen Glure-5 norm® (30 mg gliguidon), en form- ifølge Eksempel 1.8 (30 mg gliquidon) og handelsformen Semi-Euglucoi(^ N;

Fig. 2 viser plasmaspejlet af gliquidon som funktion af tiden for glurenorm (handelsform, dosis 30 mg) og en præparatform ifølge Eksempel 18 (dosis 30 mg); 10 Fig. 3 viser blodsukkerværdierne under glucosebe- lastning som funktion af tiden mellem en præparatform ifølge Eksempel 18 og et placebopræparat;

Fig. 4 viser blodsukkerværdier som funktion af tiden efter indtagelse af morgenmad ved indgivelse af en 15 præparatform ifølge Eksempel 18 og af et placebopræparat;

Fig. 5 viser blodsukkerværdier som funktion af tiden, når et morgenmåltid indtages 15 minutter efter indgivelse af en præparatform ifølge Eksempel 17 eller af handelsformerne Euglucon® N,Semi-Euglucon® N og Glure-20 norm®;

Fig. 6 viser blodsukkerværdierne som funktion af tiden ved indtagelse af et morgenmåltid samt en præparatform ifølge Eksempel 17 eller et placebopræparat;

Fig. 7 viser en sammenligning af blodsukkerværdi-25 er som funktion af tiden hos sunde fastende forsøgspersoner ved indgivelse af 20 mg gliquidon i præparatformer ifølge Eksempel 1c eller Eksempel 22;

Fig. 8 viser gliquidonplasmaspejlet som funktion · af tiden ved indgivelse af 30 mg i præparatformer ifølge 30 Eksempel 23c og Eksempel 23b;

Fig. 9 viser blodsukkerværdier som funktion af tiden hos sunde, fastende forsøgspersoner efter indgivelse af præparatformer ifølge Eksemplerne 24c, 23c og 25; og

Fig. 10 viser blodsukkerværdierne som funktion af 35 tiden hos en sund, fastende forsøgsperson efter indgivelse af Semi-Euglucon® N og en præparatform ifølge Eksempel 36.

DK 162018 B

11

Nedenstående Eksempel 1 beskriver en præparatform bestående af gliquidon, et basisk hjælpestof og en overfladeforøgende bærer og viser, at opløsningshastigheden for giiquidonpraqparatet ifølge opfindelsen sammenlignet 5 med opløsnings hastigheden for kendte gliquidonpræparater forøges signifikant.

De ved en tilsætning af opløsningsformidlende stoffer opnåede forbedringer af opløsningshastigheden sammenlignet med resultaterne i Eksempel la fremgår af de tabellarisk 1Q viste resultater fra eksemplerne 2 til 9, der er samlet i Tabel I.

I Tabel II er samlet eksempler med samme mængder af forskellige bærere med de tilhørende opløsningshastigheder.

Da vægtforholdene mellem gliquidon:ethylendiamin som 15 base:"Kollidon 25"® som opløsningsformidler holdtes konstant, ses indvirkningen af bærestoffet på opløs-nings hastigheden.

Indvirkningen af mængden af opløsningsformidlende hjælpestof på opløsningshastigheden fremgår af eksemplet med 20 "Kollidon 25"® i Tabel III. Tabel III viser også, at forøgelsen af det opløsningsformidlende stof i modsætning til en forøgelse i bæreren (højdisperst siliciumdioxid, sml. i denne henseende med Tabel I) ikke fører til nogen formindskelse, men tværtimod til en stigning af opløsnings-25 hastigheden.

Endelig viser Tabel IV indvirkningen af mængden af vanduopløselige bærere på opløsningshastigheden. San det fremgår af denne tabel, er det en fordel at undgå for meget bærestof.

30 Tabel V viser, at der i stedet for ethylendiamin også kan anvendes andre alkaliske, toxikologisk acceptable hjælpestoffer.

Ved udviklingen af lægemiddelformer foregår optimeringen ved hjælp af in vitro-metoder. Erigøringen og 35 opløsningen af det aktive stof bestemmes her ved hjælp af opløsningsforsøg. For at tilvejebringe tilstande svarende til in vivo-situationen gennemføres disse forsøg

DK 162018 B

12 normalt i syrer ved pH 1,2. Hvis dette pH anvendes ved de omhandlede former, fås ingen målelige frigøringshastigheder.

In vitro-opløsningsforsøg skal derfor gennemføres ved pH 7 (eller højere) . Dette kan føres tilbage til, at det akti-5 ve stofs opløselighed ved pH-værdier under 7 ikke længere er tilstrækkelig. Det måtte derfor forventes, at der også in vivo i det sure område af mave-tarm-kanalen kun ville ske en relativt ringe frigøring af det aktive stof. Den hurtige og fuldstændige resorption af det ak-10 tive stof også i det øvre område af mave-tarm-kanalen„ var derfor overraskende for fagmanden. Endvidere er det overraskende, at der trods forskellen mellem in vivo-situationen og bestemmelsen af opløsningshastigheden in vitro består en vidtgående overensstemmelse mellem in vitro og 15 in vivo. Dette viser sig i eksemplerne lc, 17 og 22, når resultaterne derfra, der er samlet i Tabel VI, sammen*-lignes med de tilsvarende human-blod sukkersænkning skur-ver, der ses i figurerne 6 og 7.

Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eks-· 20 empier.

I eksemplerne er; "Avicel"® en mikrokrystallinsk cellulose, "Kollidon 25"® en poly-N-vinylpyrrolidon(-2) , "Tween 80"® et polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat, 25 "Pluronic F 68"v_y en polyoxyethylenpolyoxypropylen-polymer, "Cremophor RH 40"® et glycerol-polyethylenglycoloxy-stearat, "Aerosil"® et rontgenamorft siliciumdioxid, 30 "Masigel" et di-magnesium-aluminium-trisilicat, "Exp lo tab natriumcarboxymethylstivelse, "Kollidon CL"® en tværbundet uopløselig polyvinyl-pyrrolidon, og "Amberlite IRP 88"® kaliumsalt af polymere af methacryl-35 syre og divinylbenzen (methacrylsyrepolymer med di- vinylbenzen, kaliumsalt).

DK 162018 B

13

Eksempel 1 a) Sammensætning af et gliquidonholdigt pulver: 5 vægtdele gliquidon (1) 1.9 vægtdele ethylendiamin x I^O (2) 5 20 vægtdele "Avicel"® (3)

Fremstilling:

Det basiske hjælpemiddel (2) blev under omrøring opløst i 100 vægtdele vand på 70°C. Det aktive stof (1) blev tilsat, og der blev omrørt, indtil det aktive stof 10 var fuldstændigt opløst. I denne opløsning blev bæreren (3) suspenderet. Suspensionen blev inddampet til tørhed i vakuum under omrøring, og produktet blev revet gennem en sigte med en maskevidde på 1 mm.

Fundet opløsnings hastighed: 15 efter 5 minutter var 31% gliquidon opløst efter 30 minutter var 53% gliquidon opløst.

b) Sammenligning med et kendt gliquidonholdigt præparat af følgende sammensætning; 20 Mikroniseret gliquidon 30 vægtdele

Majsstivelse 75 " Mælkesukker 132 "

Magnesiumstearat 3 " 25 Fundet opløsningshastighed: efter 5 minutter; 5,8% efter 30 minutter; 7,2%, c) Sammenligning med et gliquidonholdigt pulver uden 30 bærestof: 5 vægtdele gliquidon (11 1.9 vægtdele ethylendiamin x H^Q (2)

Fremstilling:

Det basiske hjælpestof (2) blev under omrøring op-35 løst i 100 vægtdele vand på 70°C. Det aktive stof (11 blev tilsat, og der blev omrørt, indtil dette var fuld-

DK 162018 B

14 stændigt opløst. Denne opløsning blev tørret i rotationsfordamper under vakuum, og det faste produkt blev sigtet gennem en sigte med en maskevidde på 1,00 mm.

Fundet opløsnings hastighed: 5 efter 5 minutter: 4% efter 30 minutter: 4%.

Eksempler 2-9

De i nedenstående Tabel I samlede eksempler 2-9 10 viser mulighederne for at påvirke opløsningshastigheden (som % opløst gliquidon) ved anvendelse af forskellige opløs-ningsformidlende stoffer samt ved kvantitative ændringer af ét og samme bærestof. Fremstillingen af de forskelli-' ge recepter gennemførtes som nedenfor angivet: 15 Det basiske hjælpestof blev under omrøring opløst i vand ved 70°C, og gliquidonet blev tilsat. Der blev omrørt ved 70-80°C, indtil det aktive stof var opløst. Derefter blev de øvrige bestanddele indrørt, og suspensionen blev inddampet i vakuum. Det herved vundne pro-20 dukt blev passeret gennem en sigte med en maskevidde på 1 mm.

15

DK 16201 8 B

“ P .

Η H (D (U G

Φ 4J 4J ή oo cn o o o <n cn vo •G .μ tnm S co in ^ oo co oo oocn

<D id <U

.μ Ό P o tø ΛΉ oo

S «Η O

fi cd tn-P

g, Π to e -p -η -h G G CD G _ c cu ω > h in <n ¢01¾1 <n cnn K O "S -H g con 00 cm in r- Γ" cn J§ O H -P Ή, P &Λ! m σ ft O (d

H (D

<d p Ό >1 Λ _ >·Η ω tn 00 000 o om

ρ O H g o o m cd co 00 ro H

CD H (U

P H tø

g O H

PQ Μ X

O

o ° ® ®

O © + O 1 Q

H « g) g, to ® 1@® 3 ιΗΤ) = Η IO = (D G m Cn (Z>\ m Pi m m (¾ A <U cm G ft ni cm cm

<d H +> <D = _ P _ P

En^i P GH o Ό GOGGQ

Η <! O >1 00 i—1 Ή O ,G O O .G

g >d Λ OG Ό tn ft Ό Ό tn ft P Η -P G -P O ri g Q -H rt g o 0 H CD CD Η P H g Η H g

m H >1 (DÆG Η H CD Η Η H CD

w m o ή £ ρ h o1rpoo1>p tn O ft O B O ft Wtou W W ΓΟ u G .μ = ft = rø = = 00= = = 00 b

H tø G O O

en ft Td _ „ S. H tn di 00 000 o 00 H g G g 0000 00 ro, 00 00 0000

ft -o g O rG S

M-i

S O

1 O -P

G ω m enen en en en en enen <D G Ai CD - 1 - - 1 - -r1·

Η H O CO ft g HH HHH H HH

>1 g CMH H Λ fd Hi W g -P H G -ro ft 'd !1i Λ -G

G

O _ _ Ό 00 000 o 00 r-l&l ·- ». »1·1· k. k.».

d g η η η η n m m in tj1

•H

H

0

1 P

Ih G

Φ cm 00 ^finco r1· oocn tø H Ai CD ft ft

DK 162018 B

16

Eksempler 10-14 I Tabel II er eksemplerne 10-14 og også Eksempel 2 samlet. Det drejer sig om eksempler på præparatformer med samme mængder af forskellige bærere, samme mængder 5 af samme basiske hjælpestof, af gliquidon og af samme opløsningsformidlende hjælpestof. Tabel II viser ind’-virkningen af bærehjælpestof fet på’opløsningshastigheden. Fremstillingen af de enkelte recepter foregik som be~ skrevet i Tabel- I.

10

Tabel II

Eksemplerne 2 og 10-14 viser følgende sammensætninger: 5 mg Gliquid'on, 1,9 mg ethylendiamin x E^O, 30 mg "Kollidon 25"®.

15

Eksempel Bærestof Opløsningshastighed son 60- mer procent af det i g opløsning bragte

Art aktive stof efter: ..... .5. min. . . 3.0. min.

20 2 "Aerosil"®65 83 10 "Avicel"® 87 92 11 Basisk aluminiumoxid 56 64 12 "Masigel" 80 91' 13. ."KQllidon CL"® 89 90 25 14 "Explotab"® . . 95.........9.5. . .

Eksempler 15 og 16

Nedenstående Tabel III indeholder eksemplerne 15 og 30 16.sammen med Eksempel 2 til sammenligning. Det drejer sig om eksempler med samme mængder af gliquidon, ethylendiamin, "Aerosil"^', men forskellige mængder af "Kollidon 25"®. Der vises indvirkningen af den foreliggende mængde af opløsningsformidlende hjælpestof på det aktive 35 stofs opløsningshastighed. Fremstillingen af de enkelte, recepter foregik som beskrevet i Tabel I.

DK 162018 B

17

Tabel III

Eksemplerne 2, 15 og 16 viser alle følgende sammensætninger: 5 mg Gliquidon, 1,9 mg ethylendiamin x H~0, 60 mg "Aero- s sir·®.

Eksempel Opløsnings formidlende Opløsningshastighed son stof "Kollidon 25”® pr?°0n? af„ *** opløsning bragte mg aktive stof efter: 10 5 min. 30 min.

15 10 35 56 2 30 65 83 16 60 72 85 15

Eksempel 17

Eksempel 17 viser sammen med eksemplerne 2, 8, 9 og 10 indvirkningen af den foreliggende mængde bærestof på opløsningsraten, og værdierne fremgår af nedenstående 20 Tabel IV. Også disse recepter blev tilberedt analogt med de i Tabel I omhandlede. Af tabel IV fremgår, at stigende mængder af bærestoffer igen nedsætter opløsningshastigheden.

i .. .

18

DK 162018 B

Ό &-( β φ -H φ (D -H

£*+»+} g cd m n tn N

σ' 4J (jin-ι σ> oo oo σι σι

Tj <D id ω o t n *d ^ ro (ti Λ m .cm o ω (ti tn-P g1 β en -5-p-h· β β β φ β en φ tn > -ri

So®.-Hg η σι tn H i" i—I 0 «—i -P σι t'- co o oo ·» ftp ftie! in P O Λ 0 (ti 0) tn β •ri β"

-P

g ; © ©®@©

g i—I Η I—I S S

S -Ρ ·Η ·Η ·Η Η Η (ti Ρ Μ 0) tn (D Φ > ω C 0 ο Ο ο ο Η Ρ Ρ Ρ ·Η ·Η Φ Φ Φ Φ > ί> γ-ιτ) Ρ (<<!(<<!<! α) β Φ sssss Λ Φ Ρ (ΰ tn « Φ Ε-( Η Ρ3 Ό ® bi tn in οοοο mo fig Η η ο (Μ « cm A3

Φ m S

Η Η Κ (ΰ fim tn ρ ρ ·η ο ο ο •ρ -η W © ο ©@@© >ΌΦ = g = = = = β Ό ιηφ m m m m

Γ~ φ β+> CM Ρ CM CM CM CM

rl H (DP CJ

>i H rfj fi = fi β fi β

i? ί Τ3 O/CNOOOO

ο -Ρ ·η ό bis/ Ό τι Ό τι Φ g ·Η g s -Η ·Η ·Η ·Η Ο Ρ Η Ο ιΗ ι—I Η Η Η b> 0 Η Η ’Ί' rl r| rl Η g- «Ρ Ο ΟΟΟΟ *· en σι σι b> : η Κ : : : : - β r. I—I -rl 00 β Φ - en τι “β ® (Τ' &1 ο οοοο cm · ο ι—ι β g η neonen τΙ a (Β

Φ -Η OS

β β Ρ & φ ·Η Η Η Η φ ft Ο ft g g σι oo cm f" o

Φ bn Φ · r—I r—I

en g en

X

H m H

DK 162018 B

19

Eksempler 18-20

Indvirkningen af forskellige basiske hjælpestoffer på opløsningshastigheden fremgår af de i Tabel V samlede eksempler 18-20. Fremstillingen af recepterne foregik som i 5 Tabel I.

Tabel V

Eksemplerne 18-20 var fælles om følgende sammensætninger: 5 mg Gliquidon, 27,5 mg "Kollidon 25"®.

10

Eksem- Basisk hjælpestof Bærer Opløsningshastighed som pel M*„gae Art “Aerosil"® -¾¾ ^ mg aktive stof efter: 5 min. 30 min.

15 18 6 N-Methyl- 61,5 56 73 glucamin 19 2,5 Ethylendi- 65 62 75 amin x ^0 20 0,48 Natrium- 67,2 62 82 hydroxid 20 -

Eksempler 21 og 22

Præparatformen i Eksempel 21 blev fremstillet som beskrevet for Tabel I. Fremstillingen af præparatformen 25 i Eksempel 22 foregik ved fælles opløsning af det aktive stof og det opløsningsformidlende stof i ethanol, ind-dampning af opløsningen til tørhed og rivning af produktet gennem en sigte med en maskevidde på 1 mm.

Som det fremgår af Tabel VI, opnås ingen brugbar 30 opløsningshastighed ved tilstedeværelse af alene et basisk hjælpestof (jf. Eksempel lc), og heller ikke tilstedeværelse af alene et opløsningsformidlende stof (der mangler det basiske hjælpestof og bærestoffet) fører til et produkt med anvendelig opløsningshastighed (jf. Eksempel 22).

35 Hvis der imidlertid tilsættes et bærestof (jf. Eksempel la), er efter 30 minutter over halvdelen af det aktive

DK 162018 B

20 stof gået i opløsning. Hvis der yderligere iblandes en opløsningsformidler (jf. Eksempel 17), opnås i løbet af meget kort tid udmærkede værdier. Heraf fremgår, at kombinationen af gliquidon med basisk hjælpestof og opløs-5 ningsformidler i nærværelse af et vanduopløseligt bærestof fører* ti*l de bedste resultater i henseende til hurtig og så fuldstændig opløsning af det aktive stof som muligt.

21

DK 16201 8 B

g w ·· 5-1 · Ή Η φ Φ ri a +> +> H rost'in-'i'ro tji+J tr>m g σι ιο n ίο

•H <D (0 <D

tjO ti o $ Λ Ή oo

£4-1 O

tn tt) tn-P

5» ri w fi -P ·Η · 'ti ti s ω ri 55 Φ tn > -P η σι cm h S CJ & ·Η g σι «tf H cn t-η o'—i a p CuM m o fto li 2) © © S i—I 5

-PH Η H

P O CQ Φ

C O O O

P Η I P I -P

φ > Φ >

P C C C

g ; S = S

PQ

bi o o o

g CM I «tf I CM

> © H = Φ in Λ I CM .

td tn tx> eh a>p fi g ri Φ O -n -ri •η h 'd o li 0) ii li n rit) ·Η Π ·π ri ·η ·π cl tn ·ρ h

’©g H

Η P O

a o w 0 4-1 s

ιρ I O

0 -H CM

POffi in ri A! Φ Φ !*! t n λ σι in σ tn PiH g *· * *· -

-PHtPri HHVOIH

in g .ri -p

Cd T-1-P g PQ ri H Cd ri 0

Xi

H

p t? in m in m m

g CM CM

H H

ϋ

H

Φ ft g l>« o H CM cd

φ Η H CM CM H

tn a;

H

DK 162018 B

22 Følgende Tableteksempler, der blev gennemført in vitro og delvis også in vivo (jf. figurerne 8 og 9), viser, at den gode opløsningshastighed for de omhandlede recepter ikke kan forklares alene ved saltdannelse.

5

Eksempel 23 a) 1 Tablet indeholdt: 38,31 mg Gliquidon.L-Lysin (salt) (= 30 mg Gliquidon-base) 10 130,0 mg "Explotab"® 130.0 mg "Avicel"®.

1,69 mg Magnesiumstearat 300.0 mg 15 Ud fra blandingen af "Explotab"®, "Avicel"® og magnesiumstearat blev der presset runde, biko'nvekse tabletter på 300 mg og med en diameter på 10 mm, og disse fik en smagsdækkende belægning med hydroxypropylmethyl-cellulose.

20 Opløsnings hastighed: efter 5 minutter: 0% efter 30 minutter: 11%.

b) Granulat/Tabletter: 30.0 mg Gliquidon 25 9,0 mg L-Lys:in 24.0 mg "Kollidon"® 48.0 mg "Explotab"®

Forarbejdningen foregik analogt med eksemplerne 30 2-9.

Pr. tablet blev der tilsat: 94.0 mg "Explotab"® 94.0 mg Mikrokrystallinsk cellulose 35 1,0 mg Magnesiumstearat 300.0 mg

DK 162018B

23 ! "Explotab"®, cellulose og magnesiumstearat blev sammenblandet. Af denne blanding blev der presset runde, bikonvekse tabletter på 300 mg og med en diameter på 10 mm, og disse fik en smagsdækkende belægning med hydroxy-5 propylmethylcellulose.

Opløsnings hastighed: efter 5 minutter: 46,4% e-ftear 30 minutter: 51,2%.

c). Granulat/Tabletter: 10 30,0 mg Gliguidon 36.0 mg L-Lysin 20.0 mg "Kollidon 25"® 24.0 mg "Pluronic F 68"® 48.0 mg "Avicel"® 15

Forarbejdning foregik analogt med eksemplerne 2-9.

Pr. tablet blev der tilsat: 70.0 mg "Avicel"® 20 70,Q mg "Explotab"® 2,Q mg Magne s iumstearat 300,0 mg

Af denne blanding blev der presset runde, bikonvek-25 se tabletter på 30Q mg og med en diameter på 10 mm, og disse fik en smagsdaskkende belægning med hydroxypropyl-methylcellulose.

Opløsnings hastighed: efter 5 minutter: 100%.

30 Hvis der i ovennævnte recept blev udeladt saltdan- neren lysin, οσ gliquidon blev opløst i opløsningen af "Kollidon 25"® og "Pluronic F 68"® i vand, og det derudfra vundne granulat indeholdende aktivt stof blev forarbejdet til filmtabletter på samme måde, viste disse 35 tabletter følgende opløsningshastigheder: efter 5 minutter: 7,4% efter 30 minutter: 8,3%.

Eksempel 24 24

DK 162018 B

Filmtabletter a) Grarmlat/Tabletter 30.0 mg Gliquidon

5 1,6 mg NaOH

20.0 mg N-Methylglucamin 20.0 mg "Kollidon 25"® 24.0 mg "Pluronic F 68"® 48.0 mg "Avicel"® 10

Fremstillingen foregik analogt med eksemplerne 2-9.

I granulatet blev der pr.tablet blandet: 77.0 mg "Explotab"® 77.0 mg "Avicel"® 15 2,4 mg Magnesiums tear at 300,0 mg og den færdige blanding blev presset til runde, bikonvekse tabletter på 300 mg og med en diameter på 10 mm. Dis’se fik en smagsdækkende belægning med hydroxypropyl-20 methylcellulose.

Opløsningshastighed: efter 5 minutter: 97,6%.

b) . Granulat/Tabletter: 30.0 mg Gliquidon 25 36,0 mg N-Methylglucamin 20.0 mg "Kollidon 25"® 24.0 mg "Pluronic F 68"® 48.0 mg "Avicel"® 30 Fremstillingen foregik analogt med eksemplerne 2-9.

I granulatet blev der pr.tablet blandet; 70.0 mg "Explotab"® 7Q,0 mg "Avicel"® 2,0 mg Magnesiumstearat 35 300,0 mg 25

DK 162018 B

og den færdige blanding blev presset til runde, bikonvekse tabletter på 300 mg og med en diameter på 10 mm. Disse fik en smagsdækkende belægning med hydroxypropyl-methylcellulose.

5 Opløsnings hastighed: efter 5 minutter: 91,1% efter 30 minutter: 87,9%.

Eksempel 25 F ilmtabletter 10 a) Granulat/Tabletter: 30.0 mg Gliquidon 20.0 mg L-Lysin

1,6 mg NaOH

20.0 mg "Kollidon 25"® 15 24,0 mg "Pluronic F 68"® 48.0 mg "Avicel"®

Fremstillingen af granulatet foregik analogt med eksemplerne 2-9.

20 I granulatet blev der pr.tablet blandet: 77.5 mg "Explotab"® 77.5 mg "Avicel"® 1,4 mg Magnesiumstearat 300,0 mg 25 og den færdige blanding blev presset til runde, bikonvekse tabletter på 300 mg og med en diameter på 10 mm.

Disse blev drageret med en smagsdækkende hydroxypropyl-methylcellulose-belægning.

Opløsnings hastighed: efter 5 minutter: 92,6%.

30

Eksempel 26 26

DK 162018 B

Filmtabletter 1 Tablet indeholdt: 30 mg 4-[(1-C2-Piperidino-phenyl)-1-butyl)-5 aminocarbonylmethy11-benzoesyre 134 mg "Amberlite IRP 88"® 134 mg "Avicel"® 2 mg Magnesiumstearat 300 mg 10

Tabletbestanddelene blev sammenblandet, presset til runde, bikonvekse tabletter på 300 mg og med en dia’* meter på 10 mm, og disse fik en smagsdækkende belægning med hydroxypropylmethylcellulose.

15 Opløsnings-hastighed: efter 5 minutter: 25,6% efter 30 minutter: 36,3%.

Eksempel 27 F1lmtafaletter 20 Granulat/Tabletter: 30 mg 4-[(1-(2-Piperidino-phenyll-l-hutyiI-aminocarbonylmethy1]-benzoesyre 36 mg L-Lysin 20 mg "Kollidon 25"® 25 24 mg "Pluronic F 68"® 48 mg "Avicel"®

Forarbejdningen foregik analogt med eksemplerne 2-9.

30 Til granulatet blev der pr.tablet sat: 70.5 mg "Avicel"® 70.5 mg "Amberlite IRP 88"® 1,0 mg Magne siiims tear at 300,0 mg 35 Ud fra denne blanding blev der presset runde, hi- konvekse tabletter på 3Q0 mg og med en diameter på 10 mm.

27

DK 162018 B

og disse fik en smagsdækkende belægning med hydroxypro-pylmethylcellulose.

Opløsningshastighed: efter 5 minutter: 46,8% efter 30 minutter; 94,5%.

5

Eksempel 28

Filmtabletter 1 Tablet indeholdt: 30 mg 4-[N-(a-Phenyl-2-piperidino-benzyl)-10 aminocarbonylmethyl]-benzoesyre 134 mg "Amberlite IRP 88"® 134 mg "Avicel"® 2 mg Magnesiumstearat 300 mg 15

Tabletbestanddelene blev sammenblandet, presset til runde, bikonvekse tabletter på 300 mg og med en diameter på 10 mm, og disse fik en smagsdækkende belægning med hydroxypropylmethylcellulose.

20 Opløsningshastighed: efter 5 minutter: 15,8% efter 30 minutter: 20,9%.

Eksempel 29

Granulat/Tabletter: 25 30 mg 4-[N-(a-Phenyl-2-piperidino-benzyl)- aminocarbonylmethyl]-benzoesyre 30 mg L-Lysin 20 mg "Kollidon 25"® 24 mg "Pluronic F 68"® 30 48 mg "Avicel"®

Forarbejdningen foregik analogt med eksemplerne 2-9.

Til granulatet blev der pr.tablet sat; 35

DK 162018 B

Λ 28 73.5 mg "Avicel"^ 73.5 mg "Amberlite IRP 88"® 1,0 mg Magnesiumstearat 300,0 mg 5

Af denne blanding blev der presset runde, bikonvekse tabletter på 300 mg og med en diameter på 10 mm, og disse fik en smagsdækkende belægning med hydroxypro-pylmethylcellulose.

10 Opløsningshastighed: efter 5 minutter: 53,6% efter 30 minutter: 98,2%.

Eksempel 30

Filmtabletter 15 1 Tablet indeholdt: 30 mg 4-[2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)ethyl1-benzoesyre 134 mg "Amberlite IRP 88"® 134 mg "Avicel"® 20 2 mg Magnesiumstearat 300 mg

Tabletbestanddelene blev sammenblandet, presset til runde, bikonvekse tabletter på 300 mg og med en dia-25 meter på 10 mm, og disse fik en smagsdækkende belægning med hydroxypropylmethylcellulose.

Opløsningshastighed: efter 5 minutter: 18,4%.

efter 30 minutter: 27,2%.

30 Eksempel 31

Filmtabletter Granulat/Tabletter: 30 mg 4-[2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylaminoiethyl]-benzoesyre 35 36 mg L-Lysin 20 mg "Kollidon 25"® 24 mg "Pluronic F 68"® 48 mg "Avicel"® 2-9.

29

DK 162018 B

Forarbejdningen foregik analogt med eksemplerne

Til granulatet blev der pr.tablet sat: 70,5 mg "Avicel"® 5 70,5 mg "Amberlite IRP 88"® 1,0 mg Magnesiumstearat 300,0 mg

Af denne blanding blev der presset runde, bikonvek-10 se tabletter på 300 mg og med en diameter på 10 mm, og disse fik en smagsdækkende belægning med hydroxypropyl-methylcellulose.

Opløsnings hastighed: efter 5 minutter: 98,2% efter 30 minutter: 98,7%.

15

Nedenfor er anført nogle yderligere eksempler på fremstilling af farmaceutiske præparatformer.

Eksempel 32 20 Kapsler:

En mængde granulat, fra Eksempel 9, svarende til 15 mg gliquidon blev efter iblanding af en tilsvarende mængde majsstivelse og magnesiumstearat indfyldt i hård-gelatinekapsler af Størrelse 2, 25

Eksempel 33

Kapsler:

En mængde granulat, fra. Eksempel 13, svarende til 15 mg gliquidon blev efter iblanding af en tilsvarende 30 mængde majsstivelse og magnesiumstearat indfyldt i hård-gelatinekapsler af Størrelse 1.

Eksempel 34

Filmtabletter 35 En mængde granulat, fra Eksempel 14, svarende til 30 mg gliquidon blev, efter iblanding af "Avicel"® og magnesiumstearat, på en tabletteringsmaskine presset til ovale kerner med diametre 16x8 mm og en vægt på 700 mg*

DK 162018 B

30

Derefter blev kernerne i en drageringskedel forsynet med en smagsdækkende hydroxypropylmethylcellulose-belægning svarende til 14 mg tørstof.

Eksempel 35 r Filmtabletter o -

En mængde granulat, fra Eksempel 17/ svarende til 30 mg gliquidon blev, efter iblanding af et hjælpegranu-lat af mælkesukker, majsstivelse og "Aerosil"'5/ samt efter tilsætning af magnesiumstearat, på en tabletterings-^0 maskine presset til bikonvekse, runde kerner med en diameter på 11 mm og en vægt på 400 mg. Disse kerner fik derefter i en drageringskedel en smagsdækkende belægning af hydroxypropylmethylcellulose svarende til 8 mg tørstof.

15

Eksempel 36 3,5 mg Glibenclamid, 4,2 mg N-methylglucamin, 19,25 mg "Kollidon 25"® og 14,0 mg "Avicel"® blev forarbejdet analogt med det for Tabel I beskrevne. Af dette 2Q præparat anvendtes til hver bestemmelse en mængde svarende til 42 mg glibenclamid.

Fundet opløsningshastighed: efter 5 minutteri 97,9*6,3% glibenclamid efter 30 minutter? 93,6±5% glibenclamid.

25 Sammenlignet hermed viste det tilsvarende handels*· produkt "Euglucon N"® ved opløsningstesten (12 tablet-ter/900 ml): efter 5 minutter; 16,8±1,9% glibenclamid efter 30 mihutter; 13,8±1,4% glibenclamid, 30 Hvis der til hver bestemmelse i stedet for 42 mg glibenclamid kun anvendtes 21 mg glibenclamid, blev der opnået følgende opløsnings hastigheder: a) ved ovennævnte præparat: efter 5 minutter; 95,6*4,4% glibenclamid 35 efter 30 minutter; 98,8*0·,7%· glibenclamid b) ved "Euglucon N"® (= 6 tabletter/900 mil; efter 5 minutter: 29,4*2,3% glibenclamid efter 30 minutter: 27,3*1,4% glibenclamid,

DK 162018 B

31

Glibenclamidpræparatet ifølge opfindelsen er handelsformen "Euglucon N"® langt overlegen med hensyn til opløsnings hastighed, hvilket navnlig fremgår af den sammenligning, der blev gennemført med 42 mg glibenclamid/900 5 ml væske.

Eksempel 37 1 Tablet indeholdt: 4-[(1-(2-Piperidino-phenyl)-1-butyl)-10 aminocarbonylmethyl]-benzoesyre 30,0 mg "Pluronic F 68"® 24,0 mg "Kollidon 25"® 20,0 mg 7,5 mg 81,5 mg 15 Fremstilling:

Det aktive stof blev opløst i en blanding af ethanol og IN svovlsyre. I denne opløsning blev der derefter opløst "Pluronic F 68"® og "Kollidon 25"®. Opløsningen blev inddampet, inddampningsresten blev slået gennem en 20 sigte med en maskevidde på 1 mm og blandet med følgende øvrige tabletbestanddele; "Amberlite IRP 88"® 108,5 mg "Avicel"® 108,5 mg

Magnesiumstearat 1,5 mg 25

Ud fra denne blanding blev der presset runde, bi-konvekse tabletter på 3QQ mg, og disse fik en smagsdækkende belægning med hydroxypropylmethylcellulose.

30 Nedenfor er angivet resultater og kommentarer fra humanundersøgelser, der har vist, at de ifølge opfindelsen fremstillede lægemiddelformer har de ovenfor omtalte fordele.

Fig. 1 viser forløbet af blodsukkerspejlet efter 35 indgift af et præparat ifølge Eksempel lb (gliquidon-handelsform), et ifølge opfindelsen fremstillet præparat og et glibenclamid-holdigt præparat med handelsnavnet

DK 162018 B

32 "Euglucon N"^ eller "Semi-Euglucon N"®. På basis af de 1 DE-PS 2.348.334 beskrevne humanundersøgelser samt lit- (Ri teraturdata for "Euglucon N,,v—' må det antages, at dette præparat fremstilles analogt med recepten i nævnte pa-5 tentskrift. Det har vist sig, at virkningen ved applikation af præparatet ifølge opfindelsen indtræder væsentligt hurtigere og holder sig kortere end tilfældet er ved de to andre præparater. (Ved anvendelse af det kendte og godt virksomme glibenclamid opnås virkningsmaksi-10 met først ca. 1,5 time efter applikation, og virkningen er først afsluttet efter mere end 4 timer.)

Fig. 2 viser forløbet af gliquidOn-plåsmaspejlet efter indgift af et præparat ifølge Eksempel lb (gliqui-don-handelsform) og et ifølge opfindelsen fremstillet 15 præparat. Det har vist sig, at den hurtigere virknings-indtræden éntydigt fremkaldes af den hurtigere resorption.

Fig. 3 viser forløbet af blodsukkerspejlet efter indgift af placebo og et præparat ifølge opfindelsen ved 20 cross-over på sunde personer ved en belastning med 50 g carbonhydrat i form af en blanding af glucose, di- og oligosaccharider ("Dextro QGT"®), Fig, 4 viser ligeledes forløbet af blodsukkerspejlet, men ved belastning med et standard-morgenmåltid, Standard-morgenmåltidet 25 var sammensat af 2 kopper sort te med hver 10 g sukker, 2 halve rundstykker hver med 5 g smør og 7 g bihonning.

Af Fig. 3 og 4 fremgår, at blodsukkerspejlstigningen \ efter carbonhydratbelastningen opfanges praktisk taqet fuldstændigt. Dette betyder, at henholdsvis virkningens 30 indtræden og virkningsforløbet er tilpasset optimalt til carbonhydratspejlets forløb ved næringsoptagning.

Fig. 5 viser forløbet af blodsukkerspejlet ved belastning med et standard-morgenmåltid efter indgift af et præparat ifølge Eksempel 17 (præparat ifølge opfin-35 delsen), Eksempel lb (gliquidon-handelsform) og ±o præparater indeholdende glibenclamid ("Euglucon N"'—' og "Semi-Euglucon N"®), idet morgenmåltidet blev indtaget

DK 162018 B

33 15 minutter efter lægemiddelindgift. Det viste sig ved ét af præparaterne, at en højere dosering ganske vist formindsker blodsukkerspejlets stigning, men efter nogen tid bevirker et stærkt blodsukkerfald. Dette betyder, at 5 man også ved en forøgelse af dosen ikke når den ønskede effekt uden risiko. I modsætning til handelsformerne, kan stigningen af blodsukkerspejlet efter indtagelse af morgenmåltidet opfanges praktisk taget fuldstændigt med præparatet ifølge opfindelsen, uden at der indstiller 10 sig for lave blodspejlværdier.

Fig. 6 viser forløbet af blodsukkerspejlet ved en Type-2-diabetiker efter indgift af placebo og et præparat ifølge opfindelsen, idet morgenmåltidet blev indtaget 10 minutter efter lægemiddelindgift. Som det fremgår 15 af kurverne, medfører applikation af præparatet ifølge opfindelsen, at blodsukkerstigningen i henseende til højde og varighed tilpasses til fysiologiske tilstande som hos stofskiftesunde personer (jf. placebo-kurve i Fig. 41.

20 Fig. 7 viser, som allerede omtalt på side 10-11 og 21, overensstemmelse mellem in vitro- og in vivo-resul-tater.

Også målingen af det perifere insulinspejl viser det fordelagtige virkningsforløb for præparatet ifølge 25 opfindelsen.

Ud fra målingen af det perifere insulinspejl under glucosebelastning eller morgenmåltid blev mængden af afgivet insulin beregnet. Med præparatet ifølge opfindelsen blev der ialt ikke frigivet mere insulin end med glucosen 30 alene. Ved beregning af delflader bliver imidlertid den tidlige stimulering af den med præparatet ifølge opfin·?·. delsen behandlede gruppe tydelig. Inden for tidsrummet 0-42 minutter bliver, sammenlignet med placebogruppen, den dobbelte mængde insulin frigivet (Tabel VII). For fa-35 sen 42-300 minutter er forskellene små og når i intet tilfælde signifikansgrænsen. Den stærke effekt på blodsukkeret kan følgelig forklares med en forstærkning af 34

DK 162018 B

den tidlige insulinsekretion. Der er ikke tale om en terapeutisk uønsket for længe varende stimulering af insulinsekretionen.

5 Tabel VII

Delarealer under plasmainsulinkurven.

Middelværdi ± standardafvigelse (μΕ min./ml) __0-42 min._42-300 min.

10 Morgenmåltid 722 ± 171 6260 ± 1346 n = 6

Placebo

Glucose 558 ± 156 4597 ± 900 n =. .6

Prffnsrat Morgenmåltid 1384 ± 298 5196 ± 873 15 n = 6 ifølge opfindelsen Glucose 1486 1 312 5420 ± 810 n = 6 .

Virkningen på insulinsekretionen hos 7 diabetikere, 20 hvoraf 2 blev indstillet med diæt alene, 2 med "Euglu-con"® eller "Semi-Euglucon N"®(glibenclamid-holdige præparater) og 3 med et gliquidon-holdigt præparat ifølge opfindelsen, viste overlegenheden af præparatet ifølge opfindelsen sammenlignet med den anvendte standardmedika-25 tion (Tabel VIII), der blev prøvet ved cross-over. Bereg-net på den basale insulinsekretion viser den hidtil u-kendte form en tydeligt stærkere stimulering af den tidlige fase af insulinsekretionen (0-40 minutter) end til*· fældet er med den tilsvarende standardmedikation. I den 30 efterfølgende tid (40-300 minutter) er der en tendens til sænkning af insulinspeg let. Hermed er vist, at stimule*' ringen ikke blot hos stofskiftesunde personer/ men også hos behandlingsgruppen - type-2-diabetikerne - kun når den tidlige insulinsekretion, hvad angår terapiformålet, 35 DK 162018 B ^ 35

Tabel VIII

Delarealer under plasmainsulinkurven for 7 Type-2-diabe-timere under et standard-morgenmåltid, middelværdi ± standardafvigelse (procent af basalarealet).

5 _0-40 min. 40-300 min.

S tandardmed ikat ion 190 ± 14 424 + 53

Præparat ifølge opfindelsen 318 ±43 378 ± 53 10

De ovenstående resultater viser, at den medicinske målsætning: a) Undgåelse af en ufysiologisk blodsukkerstigning efter næringsoptagning, 15 b) undgåelse af et massivt blodsukkerfald nogle timer efter næringsoptagning, c) tidlig , kortvarig insulinafgivning under næringsoptagningen, opnås med de gliquidon-holdige præparater ifølge opfin-20 delsen.

Fig. 8 viser forløbet af plasmaspejlet for gliqui-don efter indgift af to former, der som basisk hjælpestof indeholder L-lysin. Det viste sig, at recepten analog med Eksempel 23b kun medfører relativt lave plasma-25 spejl, mens der ved indgift af former ifølge Eksempel 23c opnås udmærkede resultater. Dette beviser, at det til opnåelse af en tilstrækkelig in vivo-frigøring af det aktive stof er nødvendigt med et tydeligt overskud af basisk aktivt stof, dvs. den positive effekt kan ikke kun føres 30 tilbage til saltdannelse.

Fig. 9 viser, at de indledningsvis omtalte krav til et optimalt lægemiddel for diabetikere kan opnås med forskellige recepter (Eksempler 23c, 24b, 25). I hvert enkelt tilfælde må imidlertid mængden af hjælpestoffer op-35 timeres individuelt.

Det er endvidere undersøgt, om der også med det aktive stof glibenclamid, der i handelsformen "Euglucon N® 36

DK 162018 B

ikke viser et ideelt udseende for blodsukkerkurven, kan opnås hurtigere virkende former. Hertil blev handelsform og en recept analog med Eksempel 36 sammenlignet på henholdsvis 8 og 6 sunde probander.

5 Fig. 10 viser blodsukkerforløbet for en forsøgs person, der indtog begge former på forskellige dage. Det viste sig, at der også for glibenclamid kunne realiseres en hurtigere virknings indtrasden og en kortere virkningsvarighed.

10 I det følgende er de anvendte bestemmelsesmetoder beskrevet:

Bestemmelse af: biodglucose;

Blodsukkeret blev bestemt i venøst fuldblod, 50 μΐ 15 Blod blev befriet for æggehvide med 500 μΐ 0,32M per-chlorsyre. Efter centrifugering foregik målingen af glucose i overstanden ved hexokinase-metoden på substratautomater .

20 Bestemmelse af plasmalnsulin

Insulin blev bestemt radioimmunologisk på venøst plasma ved aktivkul-metoden.

Til 600 μΐ fuldblod blev der sat 50 μΐ trasylol- EDTA-heparin-blanding (5 ampuller trasylol/Bayer, 1,2 g 25 EDTA + ethylendiamintetraacetat, 150 mg heparin, 75 ml fysiologisk kogsaltopløsningl, der blev centrifugeret, og i overstanden blev immunoreaktivt insulin bestemt.

125 100 μΐ Plasma blev sammen med 1Q0 μΐ I-svineinsulin (NOvoI, opløst i phospha tpuf fer ifølge Sørensen, og 30 250 μΐ anti-svineinsulin-marsvineungeserum M 8309 (Νονοί inkuberet 23 timer ved 4°C. Derefter blev ved hjælp af aktivt kul (Norii®/Serva) og Dextran T 70 (Pharmacia} det frie insulin adskilt fra det bundne insulin, frafiltreret og målt i gamma-tæller, 35

Claims

1. Fremgangsmåde til fremstilling af præparatf ormer indeholdende oralt antidiabetisk virkende forbindelser, 25 kendetegnet ved, at surt eller amfotert reagerende oralt antidiabetisk aktive stoffer ved hjælp af basiske hjælpestoffer opløses i et opløsningsmiddel i nærværelse af ét eller flere opløsningsformidlende og/eller emulgerende stoffer, idet det molære forhold mellem aktivt stof og basisk 30 hjælpestof skal være mindre end 1:1, opløsningen påføres en vanduopløselig bærer og tørres, og dette produkt, eventuelt under yderligere tilsætning af hjælpestoffer, forarbejdes videre til en lægemiddelform. DK 162018B

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der anvendes oralt antidiabetisk virkende sulfonylurinstoffer.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendeteg-5 n e t ved, at der som aktivt stof anvendes gliquidon.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, ken.det.eg-n e t ved, at der som oralt antidiabetisk virkende stoffer anvendes al 4-[2-(aroylamino)ethyl]-benzoesyrer med den almene 10 formel I: R1 co-nh-ch2-ch2-^^cooh (i) 15 r2 hvor: R^ er et halogenatom, fortrinsvis et chloratom, og R2 er en (Cl-C3)alkoxygruppe, fortrinsvis en methoxy-20 gruppe, eller en piperidin-l~yl~ eller octamethylen*-iminogruppe, eller b) substituerede 4-(aralkylaminocarbonylmethyl)-benzoesyrer med den almene formel II:

25 R5 R3 0 — CH-NH-C-CH2-^Q^COOH (II) R4 hvor: O Π R3 er en (C^-C^)alkylgruppe, fortrinsvis en n-propyl-gruppe, eller en phenylgruppe, R4 er en piperidin-l-yl-, pyrrolidin-l-yl- eller hexa-methyleniminogruppe, og Rr er et hydrogen- eller halogenatom eller en methyl-eller methoxygruppe, eller blandinger af disse forbindelser. DK 162018 B

5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at der holdes et molært forhold mellem aktivt stof og basisk hjælpestof eller blandinger af basiske hjælpestoffer på fra 1:1,1 5 til 1:10 og et vægtdelsforhold mellem aktivt stof og den totale mængde af opløsningsformidlende stoffer på fra 1:1 til 1:10.

6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved, at der som vand- 10 uopløselig bærer anvendes højdisperst siliciumdioxid, mikrokrystallinsk cellulose, basiske aluminiumoxider, magnesium-aluminium-trisilicat, tværbundet polyvinyl-pyrrolidon, natriumcarboxymethylstivelse, tricalcium-phosphat, c a 1 c iumhy dr ogenphosphat eller blandinger af disse 15 stoffer, som opløsningsformidlende og/eller emulgerende stoffer anvendes polyvinylpyrrolidon, polyethylenglyco-ler, polyethoxyleret sorbitanmonooleat, sorbit, polyoxy-ethylen-polyoxypropylen-polymere, polyoxyethylenfedt-alkoholethere og glycerol-polyethylenglycoloxystearater 20 eller blandinger af disse stoffer, og som basiske hjælpestoffer anvendes fysiologisk acceptable uorganiske eller organiske baser, fortrinsvis natriumhydroxid, kaliumhydroxid, ammoniak, tert.natriumphosphat, diethanolamin, ethylendiamin, L-lysin eller N-methylglucamin.

7. præparatformer indeholdende oralt antidiabetisk virkende forbindelser, kendetegnet ved en vand-uopløselig bærer, hvorpå en blanding af surt eller amfo-tert reagerende oralt antidiabetisk aktive stoffer, basisk reagerende hjælpestoffer, hvorved det molære forhold mallern aktivt stof 50 og basisk hjælpestof skal være mindre end 1:1, ét eller flere opløsningsformidlende og/eller emulgerende stoffer og et opløsningsmiddel er anbragt, idet den tørrede bærer, eventuelt forsynet med yderligere hjælpestoffer, efter forarbejdning foreligger på en lægemiddelform. DK 162018 B

8. Præparatformer ifølge krav 7, kendetegnet ved, at de som'hase indeholder fysiologisk acceptable uorganiske eller organiske baser, som vanduoplø’selig bærer højdisperst siliciumdi-5 oxid, mikrokrystallinsk cellulose, basiske aluminiumoxider, magnesium-aluminium-trisilicater, tværbundne.poly-vinylpyrrolidoner, natriumcarboxymethylstivelse, trical-ciumphosphat, calciumhydrogenphosphat eller blandinger af disse stoffer, og som opløsningsformidlende stoffer po-10 lyvinylpyrrolidoner, polyethylenglycoler, polyethoxyle-rede sorbitanmonooleater, sorbit, polyoxyethylen-polyoxy-propylen-polymere, glycerol-polyethylen-glycoloxysteara-ter eller blandinger af disse stoffer.

9. Præparatformer ifølge krav 7-8, k e n de-15 t e g n e t ved, at de som basiske hjælpestoffer indeholder natriumhydroxid, ammoniak, diethanolamin, ethyl-endiamin, L-lysin eller N-methylglucamin i et molært forhold mellem aktivt stof og basisk hjælpestof på fra 1:1,1 til 1:10, det aktive stof og det opløsningsformid-20 lende hjælpestof eller summen af opløsningsformidlende hjælpestoffer i et vægtdelsforhold fra 1:1 til 1:10, og det aktive stof og bærestoffet eller summen af bærestoffer i et vægtdelsforhold på fra 1:1 til 1:12.