JPS59205314A - 吸収が調節された医薬組成物 - Google Patents
吸収が調節された医薬組成物Info
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- JPS59205314A JPS59205314A JP59081019A JP8101984A JPS59205314A JP S59205314 A JPS59205314 A JP S59205314A JP 59081019 A JP59081019 A JP 59081019A JP 8101984 A JP8101984 A JP 8101984A JP S59205314 A JPS59205314 A JP S59205314A
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の目的
産業上の利用分野
本発明は、吸収が調節された医薬組成物に閃し、詳述す
れば、吸収が調節されたプロプラノロール組成物に関す
る。
れば、吸収が調節されたプロプラノロール組成物に関す
る。
従来の技術およびその問題点
プロプラノロール（１−（イソプロピルアミノ）−３−
（１−す７チルオキシ）−２−プロパ７−ル）は、ベー
タ・アドレナリン作用性遮断薬であり、したがって、ベ
ータ・アドレナリン作用受容部位におけるカテコールア
ミンの作用に対する競合的阻害物質である。プロプラノ
ロールの主要な効果は、ベータ・アドレナリンのＩＸＬ
ｔ作用を減少または防止することによって心臓の活動を
減少させることにある。心臓の収縮速度および収縮力を
減少させることにより、並びに、伝導系を通して刺激（
ｉｍｐｕｌｓｅ）の伝導速度を減少させることにより、
ストレスおよび運！ｌ１ｌＪ（ｅｘｅｒｃｉｓｅ）に対
する心臓の応答が減少させられる。このような性質が、
酸素の消費を減少させ且つ心臓の運動耐性（ｅｘｅｒ−
ｃｉｓｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）を増加させようとする
アンギナ（狭心症）の治療に利用される。また、プロプ
ラノロールは、心臓の不整脈の治療に６用いられて、心
臓のペースメーカ電位のアドレナリン作用の刺激を遮断
する。更に、プロプラノロールは、高血圧の長期治療に
も有益である。プロプラノロールの更に別の用途は、片
頭痛や不安の治療にある。
（１−す７チルオキシ）−２−プロパ７−ル）は、ベー
タ・アドレナリン作用性遮断薬であり、したがって、ベ
ータ・アドレナリン作用受容部位におけるカテコールア
ミンの作用に対する競合的阻害物質である。プロプラノ
ロールの主要な効果は、ベータ・アドレナリンのＩＸＬ
ｔ作用を減少または防止することによって心臓の活動を
減少させることにある。心臓の収縮速度および収縮力を
減少させることにより、並びに、伝導系を通して刺激（
ｉｍｐｕｌｓｅ）の伝導速度を減少させることにより、
ストレスおよび運！ｌ１ｌＪ（ｅｘｅｒｃｉｓｅ）に対
する心臓の応答が減少させられる。このような性質が、
酸素の消費を減少させ且つ心臓の運動耐性（ｅｘｅｒ−
ｃｉｓｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）を増加させようとする
アンギナ（狭心症）の治療に利用される。また、プロプ
ラノロールは、心臓の不整脈の治療に６用いられて、心
臓のペースメーカ電位のアドレナリン作用の刺激を遮断
する。更に、プロプラノロールは、高血圧の長期治療に
も有益である。プロプラノロールの更に別の用途は、片
頭痛や不安の治療にある。
プロプラノロールは、通常、塩酸プロプラノロールの錠
剤として投与される。塩酸プロプラノロールの錠剤は、
インペリアル・ケミカル・インダストリーズＰＬＯ（Ｉ
ＣＩ）により、［Ｉ ｎｄｅｒａｌＪの商標で販売され
ている。その通常の生活規制の投薬量は、１０当り３回
または４回の投与で１０〜４０Ｉ１ｇである。
剤として投与される。塩酸プロプラノロールの錠剤は、
インペリアル・ケミカル・インダストリーズＰＬＯ（Ｉ
ＣＩ）により、［Ｉ ｎｄｅｒａｌＪの商標で販売され
ている。その通常の生活規制の投薬量は、１０当り３回
または４回の投与で１０〜４０Ｉ１ｇである。
プロプラノロールの経口療法における重大な欠点は、プ
ロプラノールは大量に且つ迅速に代謝さ一７＝ れるため、経「１投与後、その活性成分のうち少量のみ
しか全身系の循環に達しないということである。プロプ
ラノロールは、胃−腸路から吸収され、単一の投与後１
時間から２時間経つとプラスマ濃度が最高になる。しか
しで、プロプラノールは、遊離プロプラノロールおよび
複合プロプラノールとして、犯びに、代謝物として尿中
に排出される。
ロプラノールは大量に且つ迅速に代謝さ一７＝ れるため、経「１投与後、その活性成分のうち少量のみ
しか全身系の循環に達しないということである。プロプ
ラノロールは、胃−腸路から吸収され、単一の投与後１
時間から２時間経つとプラスマ濃度が最高になる。しか
しで、プロプラノールは、遊離プロプラノロールおよび
複合プロプラノールとして、犯びに、代謝物として尿中
に排出される。
１日当り１回投与する持続遊離性の形態のインデラール
ＣＩ ｎｄｅｒａｌ ）も入数でき、ｒｌｎｄｅｒａｌ
Ｌ Ａ Ｊの商標でＩＣ１社により市販されている。
ＣＩ ｎｄｅｒａｌ ）も入数でき、ｒｌｎｄｅｒａｌ
Ｌ Ａ Ｊの商標でＩＣ１社により市販されている。
この形態のプロプラノールは、持続遊離性を発揮するが
、生体内有効率が比較的劣る。更に、その吸収は、患者
毎にかなり異なる。持効性形態の他のプロプラノロール
については、米国特許第４゜２４８．８５７号明細書お
よび米国特許第４，２４８．。
、生体内有効率が比較的劣る。更に、その吸収は、患者
毎にかなり異なる。持効性形態の他のプロプラノロール
については、米国特許第４゜２４８．８５７号明細書お
よび米国特許第４，２４８．。
８５８号明細書に 記載されている。
本発明の目的は、１日に１回投与されるのに適しており
、吸収程度が高く患者によって変わることなく、したが
って、パイオアベイフビリティが高いという特徴を有す
る吸収が調節された形態の８− プロプラノロールを提供することにある。
、吸収程度が高く患者によって変わることなく、したが
って、パイオアベイフビリティが高いという特徴を有す
る吸収が調節された形態の８− プロプラノロールを提供することにある。
発明の構成
かくして、本発明は、吸収が調節されプロプラノロール
を含有する経口投与用ベレット（粒剤）であって、前記
ベレットは、プロプラノロールまたは薬剤として許容で
きるプロプラノロールの塩および有機酸がポリマー材料
（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｍａｔｅ−ｒｉａｌ）に埋設さ
れて多層構造になったコア（芯材）と、水性媒体中にお
いてプロプラノロールを調節された速度で遊離させるこ
とができる外部膜とを包含し、米国薬局方（Ｕ、Ｓ、Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）Ｘ Ｘに従い３７℃および
７５ｒ、ｐ、ｎ＋、においてバスケット装置内で測定し
たときに、ｐＨ７，５の緩衝液中の溶解速度が、 ａ）前記バスケット装ｆｌｔ内の測定時の最初の２時の
開に、全プロプラノロールの１５％までが遊離され、 ｂ）前記バスケット装置内の測定が総計４時間の後に、
全プロプラノロールの１５〜３０％が遊離され、
・ Ｃ）前記バスケット装置内の測定が総計６時間の後に、
全プロプラノロールの４３〜６３％が遊離され、 ｄ）ｉｉＪ記バスケット装置内の測定が総計８時間の後
に、全プロプラノロールの７５〜１００％カ遊ａされ、
且つ、 ｅ）前記バスケット装置内の測定が総計１０時間の後に
、全プロプラノロールの８５〜１００％が遊離される ような特性値を有するペレットを提供するものである。
を含有する経口投与用ベレット（粒剤）であって、前記
ベレットは、プロプラノロールまたは薬剤として許容で
きるプロプラノロールの塩および有機酸がポリマー材料
（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｍａｔｅ−ｒｉａｌ）に埋設さ
れて多層構造になったコア（芯材）と、水性媒体中にお
いてプロプラノロールを調節された速度で遊離させるこ
とができる外部膜とを包含し、米国薬局方（Ｕ、Ｓ、Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）Ｘ Ｘに従い３７℃および
７５ｒ、ｐ、ｎ＋、においてバスケット装置内で測定し
たときに、ｐＨ７，５の緩衝液中の溶解速度が、 ａ）前記バスケット装ｆｌｔ内の測定時の最初の２時の
開に、全プロプラノロールの１５％までが遊離され、 ｂ）前記バスケット装置内の測定が総計４時間の後に、
全プロプラノロールの１５〜３０％が遊離され、
・ Ｃ）前記バスケット装置内の測定が総計６時間の後に、
全プロプラノロールの４３〜６３％が遊離され、 ｄ）ｉｉＪ記バスケット装置内の測定が総計８時間の後
に、全プロプラノロールの７５〜１００％カ遊ａされ、
且つ、 ｅ）前記バスケット装置内の測定が総計１０時間の後に
、全プロプラノロールの８５〜１００％が遊離される ような特性値を有するペレットを提供するものである。
本発明のペレットは、塩酸プロプラノロールを含有する
のが好ましい。
のが好ましい。
まｔこ、本発明のベレッ）−二使用される代表的な有機
酸は、くえん酸、酒石酒、こはく酸、りんご酸、アスコ
ルビン酸、および７マール酸のうちの１種または２種以
−ヒである。
酸は、くえん酸、酒石酒、こはく酸、りんご酸、アスコ
ルビン酸、および７マール酸のうちの１種または２種以
−ヒである。
プロプラノロールと有機酸は、２：１の比で存在するの
が好ましい。
が好ましい。
プロプラノロールが埋設されるポリマー材料は、その大
部分が水中で迅速に溶解するようなポリマーであるのが
好ましい。
部分が水中で迅速に溶解するようなポリマーであるのが
好ましい。
本発明におけるポリマー物質（ｐｏｌｙｍｅｒ ｍａｔ
ｅ−ｒｉａｌ）は、その全体が水溶性のポリマーから成
っていてもよいが、水に不溶性のポリマーを少量含んで
いてもよい。水溶性ポリマーと水に不溶性のポリマーの
比率は、選択した複数のポリマーの組合せによって定め
られる。
ｅ−ｒｉａｌ）は、その全体が水溶性のポリマーから成
っていてもよいが、水に不溶性のポリマーを少量含んで
いてもよい。水溶性ポリマーと水に不溶性のポリマーの
比率は、選択した複数のポリマーの組合せによって定め
られる。
水溶性ポリマーとして好適なものは、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、または、
商標ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬで販売されているポリマ
ーである。商標ＥＵＤＲＡＧＩＴで販売されているポリ
マーは、アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルの
共重合体を含むアクリル樹脂である。
ルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、または、
商標ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬで販売されているポリマ
ーである。商標ＥＵＤＲＡＧＩＴで販売されているポリ
マーは、アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルの
共重合体を含むアクリル樹脂である。
水に不溶性のポリマーとして好適なものは、メチルセル
ロース、エチルセルロース若シくハプロビルセルロース
のごときセルロースエーテル、シェラツク（Ｓｂｅｌｌ
ａｃ）、または、商［ＥＵＤＲＡＧＩＴＲＳで市販され
ているポリマーである。シェラツク１ｌ− （Ｓｔ＋ｅｌｌａｃ）は、昆虫のラックカイガラムシ（
カイガラムシ科）、同様に同娼目、同期類のカイガラ虫
科等の０（脂貿徘漬物である。
ロース、エチルセルロース若シくハプロビルセルロース
のごときセルロースエーテル、シェラツク（Ｓｂｅｌｌ
ａｃ）、または、商［ＥＵＤＲＡＧＩＴＲＳで市販され
ているポリマーである。シェラツク１ｌ− （Ｓｔ＋ｅｌｌａｃ）は、昆虫のラックカイガラムシ（
カイガラムシ科）、同様に同娼目、同期類のカイガラ虫
科等の０（脂貿徘漬物である。
本発明のペレットにおけるコアは、２０〜１２０の層を
有するのが好ましく、既知の方法によって形成される。
有するのが好ましく、既知の方法によって形成される。
更に、プロプラノロール、有機酸およびポリマー材料か
ら成る多Ｍ構造は、不活性芯部のトに積層形成されるの
が好ましく、この不活性芯部としては、０．３〜０．７
１の平均直径を有する小粒のシード（ｎｏｎ−ｐａｒｅ
ｉｌ ５ｅｅｄ）から成るものが好適である。
ら成る多Ｍ構造は、不活性芯部のトに積層形成されるの
が好ましく、この不活性芯部としては、０．３〜０．７
１の平均直径を有する小粒のシード（ｎｏｎ−ｐａｒｅ
ｉｌ ５ｅｅｄ）から成るものが好適である。
本発明のペレットにおける外部膜は、その大部分が水に
不溶性のポリマーから成るのが好ましい。
不溶性のポリマーから成るのが好ましい。
更に、この外部膜は、多量の水不溶性ポリマーと少量の
水溶性ポリマー包含するのが好適であり、水溶性ポリマ
ーに対する水不溶性ポリマーの比は、選択したポリマー
に固有の溶解特性によって定められる。
水溶性ポリマー包含するのが好適であり、水溶性ポリマ
ーに対する水不溶性ポリマーの比は、選択したポリマー
に固有の溶解特性によって定められる。
遊離速度を調節する外部膜を得るのに好適な水−１２＝
溶性ポリマーと水不溶性ポリマーの組合せとしては次の
ものが挙げられる：エチルセルロースとヒドロキシルプ
ロピルセルロースの比率が９−１のもの；ＥＵＤＲＡＧ
ＩＴ Ｒ３とＥＵＤＲＡＧＩＴＲＬの比率が８：２の
もの；シェラツクとポリビニルピロリドンの比率が９：
１のもの。
ものが挙げられる：エチルセルロースとヒドロキシルプ
ロピルセルロースの比率が９−１のもの；ＥＵＤＲＡＧ
ＩＴ Ｒ３とＥＵＤＲＡＧＩＴＲＬの比率が８：２の
もの；シェラツクとポリビニルピロリドンの比率が９：
１のもの。
外部膜は、以下に述べるように、ポリマーを含有する多
数の被膜溶液の被膜をコアに施着することによって形成
される。施着される被膜ポリマー溶液の被膜の数は、３
０〜９０の被膜層が得られるようにするのが好ましい。
数の被膜溶液の被膜をコアに施着することによって形成
される。施着される被膜ポリマー溶液の被膜の数は、３
０〜９０の被膜層が得られるようにするのが好ましい。
本発明のペレットは、硬質のゼラチンカプセル（ｈａｒ
ｄ ｇｅｌａｔｉｎ ｃａｐｓｕｌｅｓ）に充填させで
もよく、または、商標ＡＶＩＣＥＬで販売させている微
結晶セルロースまたは商標ＤＩＰＡＣで販売されている
ジイソプロピルベンゾチアジル−２−スルヘンアミドの
ようなタブレット化に常用されている結合剤または（お
よび）硬化剤を用いてタブレットに圧縮成形させること
もでき、これらのカプセルやタブレットへの成形に際し
ては、ペレットの特定の溶解速度が維持されるようにす
る。
ｄ ｇｅｌａｔｉｎ ｃａｐｓｕｌｅｓ）に充填させで
もよく、または、商標ＡＶＩＣＥＬで販売させている微
結晶セルロースまたは商標ＤＩＰＡＣで販売されている
ジイソプロピルベンゾチアジル−２−スルヘンアミドの
ようなタブレット化に常用されている結合剤または（お
よび）硬化剤を用いてタブレットに圧縮成形させること
もでき、これらのカプセルやタブレットへの成形に際し
ては、ペレットの特定の溶解速度が維持されるようにす
る。
次に、本発明を以下の実施例によって更に説明する。
実施例１
以ドの手法に従って、プロプラフ０−ルを含有するベレ
ットを調整した。
ットを調整した。
（ａ） 粉状物の混合
塩酸プロプラノロール（１００メツシユ）（１０００ｇ
）、タルク（１００，）、および、くえん酸（５００ｇ
）を標準的な製薬用プレング内で混合して均質な粉状物
にした。
）、タルク（１００，）、および、くえん酸（５００ｇ
）を標準的な製薬用プレング内で混合して均質な粉状物
にした。
（１）） ポリマー溶液
１０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（１５ｃ
、ρ、Ｓ、）のメタノール−塩化メチレン（６０：４０
）ｍａ８容ｆ容部１部１０％のエチルセルロース（５０
ｃ、ｐ、ｓ、 ）のメタノール−塩化メチレン（６０：
４０）溶液２容量部とから成るポリマー溶液を調製した
。必要に応じて、可塑剤としてジエチル７タレートを含
ませた。
、ρ、Ｓ、）のメタノール−塩化メチレン（６０：４０
）ｍａ８容ｆ容部１部１０％のエチルセルロース（５０
ｃ、ｐ、ｓ、 ）のメタノール−塩化メチレン（６０：
４０）溶液２容量部とから成るポリマー溶液を調製した
。必要に応じて、可塑剤としてジエチル７タレートを含
ませた。
（ｅ） 膜溶液
１０％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１５ｃ、
ｐ、ｓ、 ）のメタノール−塩化メチレン（６０：４０
）溶液、１容量部； １０％エチルセルロース（５０ｃ、ｐ、ｓ、 ）メタノ
ール−塩化メチレン（６０：４０）溶液、９容量部；メ
タノールー塩化メチレン（６０：４０）、１０容量部；
タルク、１０重量部； ジエチル７タレート（可塑剤）必要量。
ｐ、ｓ、 ）のメタノール−塩化メチレン（６０：４０
）溶液、１容量部； １０％エチルセルロース（５０ｃ、ｐ、ｓ、 ）メタノ
ール−塩化メチレン（６０：４０）溶液、９容量部；メ
タノールー塩化メチレン（６０：４０）、１０容量部；
タルク、１０重量部； ジエチル７タレート（可塑剤）必要量。
ペレットの製造
工程１：でん粉、砂糖から成るシード（ｓｅｅｄ）（直
径０．４〜０，５ｚ＊）７５０ｇを常用のコーティング
パンに入れ、回転を開始した。
径０．４〜０，５ｚ＊）７５０ｇを常用のコーティング
パンに入れ、回転を開始した。
工程２： このシードを充分な量の前記（ｂ）のポリマ
ー溶液で均一に湿潤させた。
ー溶液で均一に湿潤させた。
工程３：湿潤シードに、前記（ａ）の混合粉状物を該粉
状物が該シードに付着しなくなるまで振りかけた。
状物が該シードに付着しなくなるまで振りかけた。
工程４：粉状物が被覆されたシードを乾燥した（５〜１
５分）。
５分）。
１５−
前記（、）の粉状物のすべてが被覆されるまで工程２〜
４を繰り返した。
４を繰り返した。
工程５： 以−１−の工程による粉状物が被覆されたを
、前記ポリマー溶液（ｂ）およびタルクを１回章着する
ことにより密封した。
、前記ポリマー溶液（ｂ）およびタルクを１回章着する
ことにより密封した。
工程６：該粉状物被覆シードを炉中で少なくとも１２時
間、４５〜５０℃においで乾燥した。
間、４５〜５０℃においで乾燥した。
工程７：乾燥後の粉状物被覆シードを常用のコーティン
グパンに入れ、回転を開始した。
グパンに入れ、回転を開始した。
工程８：該粉状物被覆、前記膜溶液（ｃ）から成る１Ｊ
ｒ４の被膜を施して乾燥させた。なお、膜溶液（ｃ）か
ら成る１層の被膜は、被覆シード１０００ｆｔに対して
該溶液（ｃ）を１０肩ｐを用いることに相当する。
ｒ４の被膜を施して乾燥させた。なお、膜溶液（ｃ）か
ら成る１層の被膜は、被覆シード１０００ｆｔに対して
該溶液（ｃ）を１０肩ｐを用いることに相当する。
工程９：被覆シードに、前記膜溶液（ｃ）から成る被膜
を更に２層施した。
を更に２層施した。
工程１０： 以上の工程により最終的に得られたベレッ
トを４５〜５０℃において乾燥させた。
トを４５〜５０℃において乾燥させた。
乾燥後のペレットを以下のように溶解試験に供した。
１６−
装置：
米国薬局方（ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ ５ｔａｔ、ｅｓ
Ｐｈａｒｍａｃｏ−ｐｏｅｉａ ） Ｘ Ｘに準拠し、
：３７℃および７５ｒ、ｐ、ｍ、においで用いられるバ
スケット装置である。
Ｐｈａｒｍａｃｏ−ｐｏｅｉａ ） Ｘ Ｘに準拠し、
：３７℃および７５ｒ、ｐ、ｍ、においで用いられるバ
スケット装置である。
緩衝？８液：
２．０Ｍの塩化カリウム２５ＭＮおよび水９５０１を、
０、ＩＮの塩酸または０．ＩＮの水酸化ナトリウムでｒ
＋８７．５に調整し、水で体積を１０００ｚＮにした。
０、ＩＮの塩酸または０．ＩＮの水酸化ナトリウムでｒ
＋８７．５に調整し、水で体積を１０００ｚＮにした。
試料採取時間：
２．４．６．８および１０時間。
試験方法：
最終的に得られたペレット２ｇを前記バスケット装置に
入れ、１０００ａ＋Ｎの緩衝溶液中で回転を開始した。
入れ、１０００ａ＋Ｎの緩衝溶液中で回転を開始した。
各試料採取時間において、１．０１１Ｎの溶液を抜き出
し、０．ＩＮの塩酸を用いて５０１１１に稀釈し、試料
の２９０ｎｍにおける吸光度を分光光度計内で測定した
。
し、０．ＩＮの塩酸を用いて５０１１１に稀釈し、試料
の２９０ｎｍにおける吸光度を分光光度計内で測定した
。
２ｇのベレットを０．ＩＮの塩酸中で粉砕し、ろ過し、
該試料の１１１Ｎを水で５０肩ｌに稀釈して前述のよう
に２９０ｎｍにおける吸光度を測定することによりて、
溶解が１００％のときに対応する吸光度の値とした。こ
の値を基準にして除算を行なうことにより溶解百分率（
ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）を計
算した。
該試料の１１１Ｎを水で５０肩ｌに稀釈して前述のよう
に２９０ｎｍにおける吸光度を測定することによりて、
溶解が１００％のときに対応する吸光度の値とした。こ
の値を基準にして除算を行なうことにより溶解百分率（
ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）を計
算した。
ｐＨ７，５における溶解速度が次のようになるまで、−
ｆ稈７〜１０を繰り返した。
ｆ稈７〜１０を繰り返した。
２時間 ０〜１５％
４時間 １５〜３０％
６時間 ４３〜６３％
８時間 ７５〜１００％
１０時間 ８５〜１００％
この所望の溶解速度が得られるまでに、前記膜溶液（ｅ
）から成る被膜が全部で４５層施された。
）から成る被膜が全部で４５層施された。
実施例２
以下の手法に従って、プロプラフ０−ルを含有するペレ
ットをｆｌ製した。
ットをｆｌ製した。
（ａ） 粉状物の混合
塩酸プロプラノロール（１００メツシユ） （ｔｏｏｏ
ｙ）、タルク（１ｏｏｇ）およびアスコルビン酸（５０
０ｇ）を標準的な製薬用プレング内で混合して均質な粉
状物にした。
ｙ）、タルク（１ｏｏｇ）およびアスコルビン酸（５０
０ｇ）を標準的な製薬用プレング内で混合して均質な粉
状物にした。
（ｂ） ポリマー溶液
５％のＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬ イソプロパ／−ル
ーアセトン（６０：４０）溶液７容量部と、５％のｌΣ
ＵＤＲＡＧＩＴ Ｒ３イソプロパ／−ルーアセトン（
６０：４０）溶ｆｉ３容量部とから成る溶液を調製した
。必要ｌこ応じて、ジエチル７タレート（可塑剤）を含
ませた。
ーアセトン（６０：４０）溶液７容量部と、５％のｌΣ
ＵＤＲＡＧＩＴ Ｒ３イソプロパ／−ルーアセトン（
６０：４０）溶ｆｉ３容量部とから成る溶液を調製した
。必要ｌこ応じて、ジエチル７タレート（可塑剤）を含
ませた。
（ｃ） ｍ溶液
次の各成分から膜溶液を調製した。
５％ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬ イソプロパ／−ルー
アセ）ン（６０：４０）溶液、２容量部；５％ＥＵＤＲ
ＡＧＩＴ Ｒ３イソプロパツール−アセトン（６０：
４０）溶液、８容量部；イソプロパツールーアセトン（
６０：４０）、１０容ｆ１部； タルク、１０重量部； ジエチル７タレート（可塑剤）、必要に応じて使用。
アセ）ン（６０：４０）溶液、２容量部；５％ＥＵＤＲ
ＡＧＩＴ Ｒ３イソプロパツール−アセトン（６０：
４０）溶液、８容量部；イソプロパツールーアセトン（
６０：４０）、１０容ｆ１部； タルク、１０重量部； ジエチル７タレート（可塑剤）、必要に応じて使用。
ペレットの製造
１９−
丁稈１〜４：実施例１における場合と同様に行なった・
前記（ａ）の粉状物のすべてが被覆されるまで工程２〜
４を繰り返した。
４を繰り返した。
１ユ程５：粉状物が被覆されたシードを、前記ポリマー
溶液（ｂ）およびタルクを２回塗着することにより密封
した。
溶液（ｂ）およびタルクを２回塗着することにより密封
した。
工程６：該粉状物被覆シードを炉中で４５〜５０℃にお
いて乾燥した。
いて乾燥した。
工程７：粉状物被覆シードを常用のコーティングパンに
入れ、回転を開始した。
入れ、回転を開始した。
工程８：粉状物被覆シードに、前記膜溶液（ｃ）から成
る１屑の被膜を施し、このように被膜が施されたシード
を乾燥させた。実施例１の場合と同様に、膜溶液（Ｃ）
から成る１屑の被膜は、被覆シード１．０００ｇに対し
て該：Ｉ＃液（ｃ）を１０Ｒ１を用いることに相当する
。
る１屑の被膜を施し、このように被膜が施されたシード
を乾燥させた。実施例１の場合と同様に、膜溶液（Ｃ）
から成る１屑の被膜は、被覆シード１．０００ｇに対し
て該：Ｉ＃液（ｃ）を１０Ｒ１を用いることに相当する
。
工程９：被膜シードに、前記膜溶液（Ｃ）から成る被膜
を更に１層施した。
を更に１層施した。
工程１０： 最終的に得られｔこペレットを４５〜５
０℃に２０− おいて昏乞燥させた。
０℃に２０− おいて昏乞燥させた。
乾燥後のベレッＦを実施例１において記載したような溶
解試験に供し、ｒ＋８７．５において所望の溶解速度が
得られるまで工程７〜１０を繰り返した。
解試験に供し、ｒ＋８７．５において所望の溶解速度が
得られるまで工程７〜１０を繰り返した。
実施例３
以下の手法に従って、プロプラノロールを含有するペレ
ットを調製した。
ットを調製した。
（ａ） 粉状物の混合
塩酸プロプラノロール（１００メツシユ）（１０００ｇ
）、タルク（１００ｇ）および７マール酸（５００ｇ）
を標準的な製薬用ブレング内で混合して均一な粉状物に
した。
）、タルク（１００ｇ）および７マール酸（５００ｇ）
を標準的な製薬用ブレング内で混合して均一な粉状物に
した。
（ｂ） ポリマー溶液
イソプロパツール１こ溶かし２０た％ポリビニルピロリ
ドン（商ｍ Ｋｏｌｌｉｄｏｎ Ｋ−３０で販売され
ているもの）のイソプロパツール溶液１９容量部と、３
３％シェラツク（Ｓ、ｈｅｌｌａｃ） （脱ろう物）エ
タノール溶液１容量部とから成る溶液を調製した。
ドン（商ｍ Ｋｏｌｌｉｄｏｎ Ｋ−３０で販売され
ているもの）のイソプロパツール溶液１９容量部と、３
３％シェラツク（Ｓ、ｈｅｌｌａｃ） （脱ろう物）エ
タノール溶液１容量部とから成る溶液を調製した。
（ｃ） 膜溶液
次の各成分から膜溶液を調製した。
２０％ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ Ｋ
−３０）イソプロパツール溶液、１容量部；３３％シ
ェラツク（ＳＩ＋ｅｌｌａｃ） （脱ろう物）エタノー
ル溶液、９容量部； イソプロパ７−ル、１０容量部； タルク、１０重量部； ジエチル７タレート（可塑剤）、必要に応じた量。
−３０）イソプロパツール溶液、１容量部；３３％シ
ェラツク（ＳＩ＋ｅｌｌａｃ） （脱ろう物）エタノー
ル溶液、９容量部； イソプロパ７−ル、１０容量部； タルク、１０重量部； ジエチル７タレート（可塑剤）、必要に応じた量。
ベレットの製造
工程１〜４：実施例１と同様に行なった。
前記粉状物（、）のすべてが被覆されるまで工程２〜４
を繰り返した。
を繰り返した。
工程５：粉状物が被覆されたシードを、前記ポリマー溶
液（１））およびタルクを１同室着することにより密封
した。
液（１））およびタルクを１同室着することにより密封
した。
二［稈６：該粉状物被覆シードを炉中で少なくとも１２
時間、４５〜５０℃において乾燥した。
時間、４５〜５０℃において乾燥した。
工程７：粉状物被覆シードを常用のコーティングパンに
入れ、回転を開始した。
入れ、回転を開始した。
工程８；粉状物被覆シードに、前記膜溶液（ｃ）から成
る１層の被膜を施し、このように被膜が施されたシード
を乾燥させた。実施例１および２の場合と同様に、膜溶
液（ｅ）から成る１層の被膜は、被覆シード１．０００
ｇに対して該溶液（ｃ）１（ｈｒ（ｌに相当する。
る１層の被膜を施し、このように被膜が施されたシード
を乾燥させた。実施例１および２の場合と同様に、膜溶
液（ｅ）から成る１層の被膜は、被覆シード１．０００
ｇに対して該溶液（ｃ）１（ｈｒ（ｌに相当する。
工程９：被覆シードに、前記膜溶液（ｅ）から成る被膜
を更に２層施した。
を更に２層施した。
工程１０：Ｒ終的に得られたベレットを４５〜５０℃に
おいて乾燥させた。
おいて乾燥させた。
乾燥後のベレットを実施例１において記載したような溶
解試験に供した。所望の溶解速度が得られるまで工程７
〜１０を繰り返した。その結果、所望の溶解速度が得ら
れるまでに、膜溶液（ｅ）から成る被膜が全部で６０層
施された。得られた生成物の分解速度は次のとおりであ
った。
解試験に供した。所望の溶解速度が得られるまで工程７
〜１０を繰り返した。その結果、所望の溶解速度が得ら
れるまでに、膜溶液（ｅ）から成る被膜が全部で６０層
施された。得られた生成物の分解速度は次のとおりであ
った。
２時間 ：９．９％
４時間 ： ２１，９％
６時間 ： ４７．０％
８時間 ： ７９．０％
１０時間 ： ９５．３％
２３−
第１図は、本発明に従うベレットの溶解百分率と時間の
関係を示すグツ７である。図中、曲線Ｂは単位時間当り
の最大溶解百分率（ＬＩｌａｘｉｍｕｍｐｅｒｃｅｎｔ
ａＦＩｅ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）を示し、また、曲
＃ＸＡは単位時間当りの最小溶解百分率を示すものであ
り、投与後８〜１０時間で血漿中濃度（ｐｌａｓｍａｌ
ｅｖｅｌ）が最高値を示した。
関係を示すグツ７である。図中、曲線Ｂは単位時間当り
の最大溶解百分率（ＬＩｌａｘｉｍｕｍｐｅｒｃｅｎｔ
ａＦＩｅ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）を示し、また、曲
＃ＸＡは単位時間当りの最小溶解百分率を示すものであ
り、投与後８〜１０時間で血漿中濃度（ｐｌａｓｍａｌ
ｅｖｅｌ）が最高値を示した。
第２図は、実施例３に従って調製されたベレットを１６
０ａ＋ｆＩのタブレット（錠剤）状にしたものを単一投
与した場合の投与後の時間（単位埃時間）に対する血漿
中濃度（単位：ｎｇ／ｚｇ）の関係を示すグラフであり
（図中、士印で示す）、比較のために、８０Ｒｇのイン
デラ−ル（Ｉ ｎｄｅｒａｌ ）のタブレットを０時間
および１２時間後に投与した場合（図中、京印で示す）
を併せで示している。
０ａ＋ｆＩのタブレット（錠剤）状にしたものを単一投
与した場合の投与後の時間（単位埃時間）に対する血漿
中濃度（単位：ｎｇ／ｚｇ）の関係を示すグラフであり
（図中、士印で示す）、比較のために、８０Ｒｇのイン
デラ−ル（Ｉ ｎｄｅｒａｌ ）のタブレットを０時間
および１２時間後に投与した場合（図中、京印で示す）
を併せで示している。
第２ｔ３４のグツ７は、第１表および第２表に掲記した
データに従い６人の被検者について得られた平均値から
導外出されたものである。
データに従い６人の被検者について得られた平均値から
導外出されたものである。
第２図から認められるように、インデラールの場合、第
１回および第２回の投与後、それぞれ、２４− ２時間および２．８時間において血漿中濃度の最高値が
現れる。これに対して、実施例３によって調製されたプ
ロプラノロール（１６０ｒＩｙタブレツト）は、８時間
後に血漿中濃度の最高値を示していた。
１回および第２回の投与後、それぞれ、２４− ２時間および２．８時間において血漿中濃度の最高値が
現れる。これに対して、実施例３によって調製されたプ
ロプラノロール（１６０ｒＩｙタブレツト）は、８時間
後に血漿中濃度の最高値を示していた。
第３図は、実施例３に従って調製されたベレットを１２
０ａｙのタブレット状にしたものをｌ１ｌ−投与した場
合の投与後の時間（単位埃時間）に対する血漿中濃度（
単位：ｎｇ／ｘ１）の関係を示すグラフであり（図中、
十印で示す）、比較のために、１６ＣＪｎＨのインデラ
ール（Ｔｎｄｅｒａ Ｉ ） Ｌ Ａのタブレットを単
一投与した場合（図中、京印で示す）を併せて示してい
る。
０ａｙのタブレット状にしたものをｌ１ｌ−投与した場
合の投与後の時間（単位埃時間）に対する血漿中濃度（
単位：ｎｇ／ｘ１）の関係を示すグラフであり（図中、
十印で示す）、比較のために、１６ＣＪｎＨのインデラ
ール（Ｔｎｄｅｒａ Ｉ ） Ｌ Ａのタブレットを単
一投与した場合（図中、京印で示す）を併せて示してい
る。
第３図のグラフは、第３表および第４表に掲記したデー
タに従い６人の被検者について得られた平均値から導き
出されたものである。
タに従い６人の被検者について得られた平均値から導き
出されたものである。
第３図から認められるようｔこ、インデラールＬＡは９
．３時間後に最高血漿中濃度を示し、実施例３によって
調製されたプロプラノロール（１２０肩タタブレツト）
は８．７時間後に最高血漿中濃度を示した。
．３時間後に最高血漿中濃度を示し、実施例３によって
調製されたプロプラノロール（１２０肩タタブレツト）
は８．７時間後に最高血漿中濃度を示した。
紳
堅−Ｎ
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般
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Ｔ＋ｍ！（１）桜騒
１Ｎ開昭５９−２０５３１４ （１０）よ
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銅 −
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特開昭５９−２０５３１４ （１１）
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驚−〜
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第１〜４表に示すように血中濃度を調べることにより次
のことが理解された。すなわち、実施例３に従って調製
されたプロプラノロール１６０ａ＋ＦＩを単一投与した
場合の血漿中濃度ＡＵＣ（ａｒｅａ ｕｎ−ｄｅｒ ｔ
ｈｅ ｅｕｒＶｅ＊すなわち、曲線より下の面積）は８
２６，８ ｎｇ・時間／ｚｌであり、従来より用いられ
ているインデラールタブレット５ｏｎｙを０時間および
１２時間に投与した場合の８１３．Ｏｎｇ・時間／屑！
にほぼ等しい。これに対して、実施例３に従って調製さ
れたプロプフッロール１２０ｚりを単一投与した場合の
血漿中濃度ＡＵＧは５３Ｂ、Ｏｎｇ・時間７ｍｌであり
、インデラールＬ Ａ １６０Ｂを単一投与した場合の
２４９，１ ｎｇ・時間／ｚｊ！よりも者しく高い。
のことが理解された。すなわち、実施例３に従って調製
されたプロプラノロール１６０ａ＋ＦＩを単一投与した
場合の血漿中濃度ＡＵＣ（ａｒｅａ ｕｎ−ｄｅｒ ｔ
ｈｅ ｅｕｒＶｅ＊すなわち、曲線より下の面積）は８
２６，８ ｎｇ・時間／ｚｌであり、従来より用いられ
ているインデラールタブレット５ｏｎｙを０時間および
１２時間に投与した場合の８１３．Ｏｎｇ・時間／屑！
にほぼ等しい。これに対して、実施例３に従って調製さ
れたプロプフッロール１２０ｚりを単一投与した場合の
血漿中濃度ＡＵＧは５３Ｂ、Ｏｎｇ・時間７ｍｌであり
、インデラールＬ Ａ １６０Ｂを単一投与した場合の
２４９，１ ｎｇ・時間／ｚｊ！よりも者しく高い。
実施例３のプロプフッロールの最高血漿中濃度（８５，
Ｏｒ＋ｙ／肩３）は、インデラールの第１回目の最高血
漿中濃度および第２回目の最高血漿中濃度、すなわち、
９２．７ ｎｇ／ｗｆｌおよび５３．９ ｎｇ／ｚｌの
中間にあることが示されている。これに対して、実施例
３のプロプラノロール１２０Ｂの場合の最高血漿中濃度
５８，５ ｎｇ／ｘｉは、インデラールＬＡ（１６０Ｂ
）の最高血漿中濃度２０，２ ｎｇ／ｗ１よりも着しく
高かった。
Ｏｒ＋ｙ／肩３）は、インデラールの第１回目の最高血
漿中濃度および第２回目の最高血漿中濃度、すなわち、
９２．７ ｎｇ／ｗｆｌおよび５３．９ ｎｇ／ｚｌの
中間にあることが示されている。これに対して、実施例
３のプロプラノロール１２０Ｂの場合の最高血漿中濃度
５８，５ ｎｇ／ｘｉは、インデラールＬＡ（１６０Ｂ
）の最高血漿中濃度２０，２ ｎｇ／ｗ１よりも着しく
高かった。
変動性に関しては、実施例３のプロプラノロールは、次
のように、Ｉ ｎｄｅｒａｌに類似している。
のように、Ｉ ｎｄｅｒａｌに類似している。
（１） ＡＵＧ変動性
実施例３のプロプラノロールのｃＶ（％）＝４７．３Ｉ
ｎｄｅｒａ ｌ （インデフールの）ＣＶ（％）＝５
１．４（２）試料採取時間全体にわたる変動性実施例３
のプロプラノロールのｃＶ（％）＝７１．０インデラー
ルのＣＶ（％）＝７６．２ しかしながら、実施例３のプロプフッロールは、（１）
及び（２）の変動性について、以下のように、Ｉ ｎｄ
ｅｒａｌ（インデラール）ＬＡよりも変動が着しく小さ
がった。
ｎｄｅｒａ ｌ （インデフールの）ＣＶ（％）＝５
１．４（２）試料採取時間全体にわたる変動性実施例３
のプロプラノロールのｃＶ（％）＝７１．０インデラー
ルのＣＶ（％）＝７６．２ しかしながら、実施例３のプロプフッロールは、（１）
及び（２）の変動性について、以下のように、Ｉ ｎｄ
ｅｒａｌ（インデラール）ＬＡよりも変動が着しく小さ
がった。
（１） ＡＵＧ変動性
実施例３のプロプラノロールのＣＶ（％）＝４４．４イ
ンデラールＬＡのＣＶ（％）＝７２．２（２） 試料採
取時間全体にわたる変動性実施例３のプロプラノロール
のｃＶ（％）＝６３．１インプラ−ルＬ Ａ ノＣＶ
（％）＝８８．４３１− 血漿中のプロプラノール濃度の特定の範囲に亘るタイム
カバー（ｔｉＩＩｌｅ−ｃｏｖｅｒ） （薬剤の特定水
準にある時間の長さ）に関しては、以下の第５表に示さ
れるように、実施例３のプロプラノロールは、インデラ
ールと等価であるが、減少した投与量（１２０ｚｇ）に
おいても、インデラールＬＡよりもはるかに優れている
。
ンデラールＬＡのＣＶ（％）＝７２．２（２） 試料採
取時間全体にわたる変動性実施例３のプロプラノロール
のｃＶ（％）＝６３．１インプラ−ルＬ Ａ ノＣＶ
（％）＝８８．４３１− 血漿中のプロプラノール濃度の特定の範囲に亘るタイム
カバー（ｔｉＩＩｌｅ−ｃｏｖｅｒ） （薬剤の特定水
準にある時間の長さ）に関しては、以下の第５表に示さ
れるように、実施例３のプロプラノロールは、インデラ
ールと等価であるが、減少した投与量（１２０ｚｇ）に
おいても、インデラールＬＡよりもはるかに優れている
。
３２−
第５表
プロプラフ 時間幅（時間）
ロール
（１６０す） （８０１１１Ｘ ２ ） （１
２０Ｒ１？） （１６ＯＮ＋？）２０．０ １
３．Ｏ１５，０９，８４，１４０，０６，３６，０４，
９０，１ ６０，０２，８２，７２，００ ２つの異なる薬剤（ｄｒｙ）又は同一薬剤の２つの異な
る製剤（ｆｏｒｍｕｔａｔ、１ｏｎ）の薬効（ｅｆｆｅ
ｃｔｉｖｅ）が等しくなるためには、薬効の強さくこれ
は濃度に関係する）が同一であるばかりでなく、薬効の
持続期間（これは、薬効が発揮される濃度にある時間の
幅に関係する）もまた同じでなければならない。
２０Ｒ１？） （１６ＯＮ＋？）２０．０ １
３．Ｏ１５，０９，８４，１４０，０６，３６，０４，
９０，１ ６０，０２，８２，７２，００ ２つの異なる薬剤（ｄｒｙ）又は同一薬剤の２つの異な
る製剤（ｆｏｒｍｕｔａｔ、１ｏｎ）の薬効（ｅｆｆｅ
ｃｔｉｖｅ）が等しくなるためには、薬効の強さくこれ
は濃度に関係する）が同一であるばかりでなく、薬効の
持続期間（これは、薬効が発揮される濃度にある時間の
幅に関係する）もまた同じでなければならない。
しかして、２つの異なる製剤が等価であることを示すた
めには、血漿中濃度が等しければ、互いに治療上等しい
ことが起こると推定される。血漿中濃度を定めるのに重
要であると考えられでいる因子には、Ａ Ｕ Ｇ％Ｃｍ
ａｙ （ｔｒｌｉｊｉ？ａ度（ｐｅａｋｌｅｖｅｌ））
、Ｔｍａｘ （を高濃度が現れる時間）、および、こ
れに加えて［時開＠ （ｔｉｍｅ ｃｏｖｅｒａｇｅ
） Ｊがある。制御した遊離性すなわち持続した遊離性
の製剤の場合には、この最後の因子が特に重要である。
めには、血漿中濃度が等しければ、互いに治療上等しい
ことが起こると推定される。血漿中濃度を定めるのに重
要であると考えられでいる因子には、Ａ Ｕ Ｇ％Ｃｍ
ａｙ （ｔｒｌｉｊｉ？ａ度（ｐｅａｋｌｅｖｅｌ））
、Ｔｍａｘ （を高濃度が現れる時間）、および、こ
れに加えて［時開＠ （ｔｉｍｅ ｃｏｖｅｒａｇｅ
） Ｊがある。制御した遊離性すなわち持続した遊離性
の製剤の場合には、この最後の因子が特に重要である。
すなわち、血漿中濃度の描く曲線の形状が異なることは
あっても、持続遊離性の製剤および標準的な製品（ｐｒ
ｏｄｕｃｔ）について、適当な血漿中濃度が維持される
時間の長さがほぼ等しいことが重要である。
あっても、持続遊離性の製剤および標準的な製品（ｐｒ
ｏｄｕｃｔ）について、適当な血漿中濃度が維持される
時間の長さがほぼ等しいことが重要である。
プロプラノロールの場合に、治療上有効な明確な血漿中
濃度範囲については未だ述べていなかった。しかしなが
ら、プロプラノロールの標準的な投与において見られる
血漿中濃度範囲に含まれる２０ ｎｇ／ｍ１−４０ ｎ
ｇ／ｚｌ−６０ｎ２７ｗ１の範囲の血漿中濃度値を有す
る時間幅を比較することにより、複数の製品が治療上重
要な濃度含有されなければならない水準において互いに
等しいか等しくないかということが言える。しかして、
第５表のデータは、実施例３のプロプラノロールが従来
のインデフールタブレットと等しいこと、および、イン
デフールＬＡの性能が非常に劣っていることを示してい
る。
濃度範囲については未だ述べていなかった。しかしなが
ら、プロプラノロールの標準的な投与において見られる
血漿中濃度範囲に含まれる２０ ｎｇ／ｍ１−４０ ｎ
ｇ／ｚｌ−６０ｎ２７ｗ１の範囲の血漿中濃度値を有す
る時間幅を比較することにより、複数の製品が治療上重
要な濃度含有されなければならない水準において互いに
等しいか等しくないかということが言える。しかして、
第５表のデータは、実施例３のプロプラノロールが従来
のインデフールタブレットと等しいこと、および、イン
デフールＬＡの性能が非常に劣っていることを示してい
る。
以上の記述から、本発明に従うペレットは、従来の持続
した遊離性のプロプラノロールよりも容易に吸収され、
江っ、優れた生体内有効率を発揮することが理解される
であろう。
した遊離性のプロプラノロールよりも容易に吸収され、
江っ、優れた生体内有効率を発揮することが理解される
であろう。
第１図は、本発明のペレットの溶解百分率と時３５−
間との関係を示すグラフである。
第２図は、本発明ベレットより得られたタブレットおよ
び従来より用いられているＩｎｄｅｒａｌタブレットに
おける投与時間と血漿中濃度との関係を示すグラフであ
る。 第３図は、本発明のベレットより得られたタブレットお
よび従来上り用いられているＩｎｄｅｒａ Ｉ ＬＡタ
ブレットにおける投与時間と血漿中濃度の関係を示すグ
ラフである。 代 理 人 弁理士武田正彦 弁理士 滝 口 昌 司 弁理士 中 里 浩 − ３６− ＦＩＧ、１ 手 続 補 正 書特許庁長
官 若杉和夫 殿 １、事件の表示 昭和５９年特許願ｌＪ％８１０１９
号２、発明の名称 吸収が調節された医薬組成物３、
補正をする者 事件との関係 特許出願人 名称 エラン コーポレーション ビー エル シ
ー４、代 理 人 氏 名 （７５０８） 弁理士 武 １）
正 彦明細書第１４頁第１２行乃至第１５頁第１行
の「本発明のベレットは、〜維持されるようにする。」
の記載を削除する・。 手 続 補 正 書 特 許 庁 長 官 殿 １、事件の表示 昭和５９年特許願第８１０１９号２、
発明の名称 吸収が調節された医薬組成物３、補正を
する者 事件との関係 特許出願人 名称 エラン コーポレーション ビー エル シ
ー４、代 理 人 氏 名 （７５０８） 弁理士 武 １）正
彦５、補正命令の日付 自 発 ６、補正の対象 明 細 書 （全文訂正） １、発明の名称 吸収が調節された医薬組成物 ２、特許請求の範囲 （１） 吸収が調節されプロプラフ０−ルを含有する経
口投与用ベレットであって、プロプラノロールまたは薬
剤として許容できるプロプラノロールの塩および有機酸
がポリマー物質中に埋設されて多層構造になったコアと
、水性媒体中においてプロプラノロールを調節された速
度で遊離させる外部膜とを包含し、米国薬局方ＸＸに従
い３７℃および７５ｒ、ｐ、ｍ、においでバスケット内
や測定したときに１．）Ｔ７，５の緩衝液中の溶解速度
が、 ａ）前記バスケット内の測定時の最初の２時間の間に、
全プロプラフ０−ルの１５％までが遊離され、 ｂ）前記バスケット内の測定が全体で４時間経過した後
に、全プロプラノロールの１５〜３０％が遊離され、 Ｃ）前記バスケット内の測定が全体で６時間経過した後
に、全プロプラノロールの４３〜６３％が遊離され、 ｄ）前記バスケット内の測定が全体で８時間経過した後
に、全プロプラノロールの７５〜１００％が遊離され、
且つ、 ｅ）前記バスケット内の測定が全体で１０時間経過した
後に、全プロプラノロールの８５〜１００％が遊離され
る ような特性値を有することを特徴とする調節された吸収
性のプロプラフμｍ−ル含有ペレット。 （２） コアの活性成分が塩酸プロプラノロールである
ことを特徴とする特許ｉ請求の範囲第１項に記載の調節
された吸収性のプロプラノシール含有ベレット。 （３） コアの有機酸が、くえん酸、酒石酸、こはく酸
、りんご酸、アスコルビン酸、７マール酸およびそれら
の酸の混合物から成る群より選ばれることを特徴とする
特許請求の範囲第１項に記載の調ｍされた吸収性のプロ
プラノロール含１− 有ベレット。 （４） プロプラフ０−ルと有機酸が、２：１の比率で
存在することを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載
の調節された吸収性のプロプラノ−町−ル含有ペレット
。 （５） コアのポリマー物質の大部分が、水中で迅速１
こ溶解するポリマーから成ることを特徴とする特許請求
の範囲第１項に記載の調節された吸収性のプロプラノー
ワーール含有ペレット。 （６） コアのポリマー物質が、水溶性ポリマーのみか
ら成ることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の
調節された吸収性のプロプラノシール含有ベレット。 （７） 水溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ポリビニルピロリドンおよびＥＵＤＲＡＧ
ＴＴ ＲＬ（商標名）から成る群より選ばれることを
特徴とする特許請求の範囲ｍ１項に記載の調節された吸
収性のプロプラノシ−ル含有ベレット。 （８） 水に不溶性のポリマーが少量含有され、水２− 溶性ポリマーと水に不溶性のポリマーの比率が、選択さ
れたポリマーに固有の溶解特性によって定められること
を特徴とする特許請求の範囲第５項に記載の調節された
吸収性のプロプラノシール含有ベレット。 （９） 水に不溶性のポリマーが、メチルセルロース
、エチルセルロース、プロピルセルロース、シェラツク
（Ｓｈｅｌｌａｃ）およびＥＵＤＲＡＧＩＴＲ８（商標
名）から成る群より選ばれることを特徴とする特許請求
の範囲第８項に記載の調節された吸収性のプロプラノー
ワーール含有ペレット。 （１０） コアが、２０〜１２ＯＮを有することを特
徴とする特許請求の範囲第１項に記載の調節された吸収
性のプロプラ／Ｅ−−ル含有ペレット。 （１１） プロプラノロール、有機酸お上びポリマー
材料から成る多層構造が、既知の方法によって、不活性
芯部の」二に形成されることを特徴とする特許請求の範
囲第１項に記載の調節された吸収性のプロプラノシール
含有ベレット。 （１２） 不活性芯部が、０．３〜０．７０の範囲の
平均直径を有する小粒のシードであることを特徴とする
特許請求の範囲第１１項に１１へ調節された吸収性のプ
ロプラノ−町−ル含有ペレット。 （１３）外部膜の大部分が、水に不溶性のポリマーから
成ることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の調
節された吸収性のプロプラノと−ル含有ベレット。 （１４） 外部膜が少量の水溶性ポリマーを含有し、
水に不溶性のポリマーと水溶性ポリマーの比率が、選択
されたポリマーに固有の溶解特性によって定められるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第１３項に記載の調節さ
れた吸収性のプロプラノ馬−ル含有ベレット。 （１，５） ［ｌＳ膜が、９：１の比率のエチルセル
ロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースから成る
ことを特徴とする特許請求の範囲第１４項に記載の調節
された吸収性のプロプラノシール含有ペレット。 （１６）外部膜が、８：２の比率のＥＵＤＲＡＧＩＴＲ
８（商標名）とＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬ（商標名）か
ら成ることを特徴とする特許請求の範囲第１４項に記載
の調節された吸収性のプロプラノ込−ル合有ペレット。 （１７）外部膜が、９：１の比率のシェラツクとポリビ
ニルピロリドンから成ることを特徴とする特許請求の範
囲第１４項に記載の調Ｆ６された吸収性のプロプラノ兄
！ル含有ベレット。 （１８） ポリマーを含有する溶液から成る多数の被
膜をコアに施着することによって外部膜が形成されるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第１４項に記載の調節さ
れた吸収性のプロブラ／ユ「ル含有ベレット。 （１９） コアに施着され外部膜を形成するポリマー
溶液の被膜の数が３０〜９０であることを特徴とする特
許請求の範囲第１８項に記載の調節された吸収性のプロ
プラノμｍ−ル含有ペレット。 （２０） 特許請求の範囲第１項に記載の調節された
吸収性のプロプラノど−−ル含有ペレッＦの複数個から
成るカプセル。 （２、特許請求の範囲第１項に記載の調節された５− 吸収性のプロプラノ−９−−ル含有ペレットの複数個を
包含するタブレット。 ３、発明の詳細な説明 発明の目的 産業上の利用分野 本発明は、吸収が調節された医薬組成物に関し、詳述す
れば、吸収が調節されたプロプラノロール組成物に関す
る。 従来の技術およびその問題点 プロプラノロール（１−（イソプロピルアミノ）−３−
（１−す７チルオキシ）−２−プロパノール）は、ベー
タ・アドレナリン作用性遮断薬であり、したがって、ベ
ータ・アドレナリン作用受容部位ｌこおけるカテフール
アミンの作用ｌこ対する競合的阻害物質である。プロプ
ラノロールの主要な効果は、ベータ・アドレナリンの興
奮作用を減少または防止することによって心臓の活動を
減少させることにある。心臓の収縮速度および収縮力を
減少させることにより、並びに、伝導系を通して刺激（
１ｌＩｌｐｕｌｓｅ）の伝導速度を減少させることによ
６− リ、ストレスおよび運動（ｅｘｅｒｃｉｓｅ）に対する
心臓の応答が減少させられる。このような性質が、酸素
の消費を減少させ且つ心臓の運！Ｉ！ｌＪ耐性（ｅｘｅ
ｒ−ｃｉｓｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）を増加させようと
するアンギナ（狭心症）の治療に利用される。また、プ
ロプラノロールは、心臓の不整脈の治療にも用いられて
、心臓のペースメーカ電位のア１ｔレナリン作用の刺激
を遮断する。更に、プロプラフ０−ルは、高血圧の長期
治療にも有益である。プロプラフ０−ルの更に別の用途
は、片頭痛や不安の治療にある。 プロプラノロールは、通常、塩酸プロプラノロールの錠
剤として投与される。塩酸プロプラノロールの錠剤は、
インペリアル・ケミカル・インゲストリーズＰＬＯ（Ｉ
ＣＩ）により、「１ｎｄｅｒａｌＪの商標で販売されて
いる。その通常の生活規制の投薬量は、１日当り３回ま
たは４回の投与で１０〜４０肩ｇである。 プロプラノロールの経口療法における重大な欠点は、プ
ロプラノロールは大量に且つ迅速に代謝されるため、経
口投与後、その活性成分のうち少量のみしか全身系の循
環に達しないということである。プロプラノロールは、
胃−腸路から吸収され、単一の投与後１時間から２時間
経つとプラスマ濃度が最高になる。しかして、プロプラ
ノロールは、遊離プロプラノロールおよび複合プロプラ
ノロールとして、艙びに、代謝物として尿中に排出され
る。 １日当り１回投与する持続遊離性の形態のインデラール
（Ｔ ｎｄｅｒａｌ ）も大政でき、［Ｉｎｄｅｒａｌ
ＬＡＪの商標でＩＣＩ社により市販されている。 この形態のプロプラノロールは、持続遊離性を発揮する
が、生体内有効率が比較的劣る。更に、その吸収は、患
者毎にかなり異なる。持効性形態の他のプロプラノロー
ルについては、米国特許第４．２４８，８５７号明細書
および米国特許第４，２４８，８５８号明細書に記載さ
れている。 本発明の目的は、１日に１回投与されるのに適しており
、吸収程度が高く患者によって変わることなく、シたが
って、バイオアベイラビリティがプロプラノロールを提
供することにある。 発明の構成 かくして、本発明は、吸収が調節されプロプラノロール
を含有する経口投与用ペレット（粒剤）であって、前記
ペレットは、プロプラノロールまたは薬剤として許容で
きるプロプラノロールの塩および有機酸がポリマー材料
（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｍａｔｅ−ｒｉａｌ）に埋設さ
れて多層構造になったコア（芯材）と、水性媒体中にお
いてプロプラノロールを調節された速度で遊離させるこ
とができる外部膜とを包含し、米国薬局方（Ｕ、Ｓ、Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）Ｘ Ｘに従い３７℃および
７５ｒ、ｐ、ｎ＋、においてバスケット装置内で測定し
たときに、ｐＨ７，５の緩衝液中の溶解速度が、 ａ） 前記バスケット装置内の測定時の最初の２時間の
間に、全プロプラノロールの１５％までが遊離され、 ｂ） 前記バスケット装置内の測定が総計４時間の後に
、全プロブラフ０−ルの１５〜３０％カ遊−ピー 離され、 Ｃ） 前記バスケット装置内の測定が総計６時間の後に
、全プロプラノロールの４３〜６３％が遊離され、 ｄ） 前記バスケット装置内の測定が総計８時間の後に
、全プロプラノロールの７５〜１００％が遊離され、且
つ、 ｅ） 前記バスケット装置内の測定が総計１０時間の後
に、全プロプラノロールの８５〜１００％が遊離される ような特性値を有するペレットを提供するものである。 本発明のペレットは、塩酸プロプラノロールを含有する
のが好ましい。 また、本発明のベレッ白こ使用される代表的な有機酸は
、くえん酸、酒石酒、こはく酸、りんご酸、アスコルビ
ン酸、および７マール酸のうちの１種または２＋１以」
二である。 プロプラノロールと有機酸は、２：１の比で存在するの
が好ましい。 １０− プロプラノロールが埋設されるポリマー材料は、その大
部分が水中で迅速に溶解するようなポリマーであるのが
好ましい。 本発明におけるポリマー物質（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃｍａ
ｔｅｒｉａｌ）は、その全体が水溶性のポリマーから成
っていてもよいが、水に不溶性のポリマーを少量含んで
いてもよい。水溶性ポリマーと水に不溶性のポリマーの
比率は、選択した複数のポリマーの組合せによって定め
られる。 水溶性ポリマーとして好適なものは、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、または、
商［ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬで販売されているポリマ
ーである。商標ＥＵＤＲＡＧＩＴで販売されているポリ
マーは、アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルの
共重合体を含むアクリル樹脂である。 水に不溶性のポリマーとして好適なものは、メチルセル
ロース、エチルセルロース若しくはプロピルセルロース
のごときセルロースエーテル、シェラツク（Ｓｈｅｌｌ
ａｃ）、または、商［ＥＵＤＲ八［；ＴＴＲＳで市販さ
れているポリマーである。シェラツク（Ｓｈｅｌｌａｃ
）は、昆虫のフックカイがラムシ（カイがラムシ科）、
同様に問題ｎ、問題類のカイガラ虫科等の樹脂質排泄物
である。 本発明のペレットにおけるコアは、２０〜１２０の層を
有するのが好ましく、既知の方法によって形成される。 更に、プロプラノロール、有機酸およびポリマー材料か
ら成る多層構造は、不活性芯部の一ヒｌこ積層形成され
るのが好ましく、この不活性芯部としては、０．３〜０
．７１１ｉ＆の平均直径を有する小粒のシード（ｎｏｎ
−ｐａｒｅｉｌ ５ｅｅｄ）から成るものが好適である
。 本発明のベレットにおける外部膜は、その大部分が水に
不溶性のポリマーがら成るのが好ましい。 更に、この外部膜は、多量の水不溶性ポリマーと少量の
水溶性ポリマーを包含するのが好適であり、水溶性ポリ
マーに対する水不溶性ポリマーの比は、選択したポリマ
ーに固有の溶解特性によって定められる。 遊離速度を調節する外部膜を得るのに好適な水溶性ポリ
マーと水不溶性ポリマーの組合せとしては次のものが挙
げられる： エチルセルロースとヒドロキシプロピルセ
ルロースの比率が９＝１のもの：ＥＵＤＲＡＧＩＴ
Ｒ３とＥ’ＵＤＲＡＧ Ｉ ＴＲＬの比率が８：２のも
のニジエラツクとポリビニルピロリドンの比率が９＝１
のもの。 外部膜は、以下に述べるように、ポリマーを含有する多
数の被膜溶液の被膜をコアに施着することによって形成
される。施着される被膜ポリマー溶液の被膜の数は、３
０〜９０の被膜層が得られるようにするのが好ましい。 次に、本発明を以下の実施例によって更に説明する。 実施例１ 以下の手法に従って、プロプラノロールを含有するペレ
ットを調製した。 （ａ）粉状物の混合 塩酸プロプラノロール（１００メツシユ）（１ｏｏｏｇ
）、タルク（１００ｆＩ）、および、くえん酸（５００
ｇ）を標準１３− 的な製薬用ブレング内で混合して均質な粉状物にした。 （ｂ） ポリマー溶液 １０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（１５ｅ
、 ｐ、 ｓ、 ）のメタノール−塩化メチレン（６ｏ
：４０）溶？Ｉ１８ 容量部と、１０％のエチルセルロ
ース（５０ｃ、ｐ、ｓ、 ）のメタノール−塩化メチレ
ン（６ｏ：４０）溶液２容量部とから成るポリマー溶液
を調製した。必要に応じて、可塑剤としてジエチル７タ
レートを含ませた。 （ｃ）膜溶液 次の各成分から膜溶液を調製した。 １０％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１５ｃ、
ｐ、ｓ、 ）のメタノール−塩化メチレン（６０：４０
）溶液、１容量部； １０％エチルセルロース（５０ｅ、ｐ、ｓ、 ）メタノ
ール−塩化メチレン（６０：４０）溶液、９容量部；メ
タノールー塩化メチレン（６０：４０）、１０容量部；
タルク、１０重量部； ジエチル７タレート（可塑剤）必要量。 １４− ベレットの製造 工程１：でん粉、砂糖から成るシード（ｓｅｅｄ）（直
径０．４〜０．５２１）７５０１７を常用のコーティン
グパンに入れ、回転を開始した。 工程２：このシードを充分な量の前記（＋、）のポリマ
ー溶液で均一に湿潤させた。 工程３：湿潤シードに、前記（、）の混合粉状物を該粉
状物が該シードに付着しな（なるまで振りかけた。 工程４：粉状物が被覆されたシードを乾燥した（５〜１
５分）。 前記（ａ）の粉状物のすべてが被覆されるまで工程２〜
４を繰り返した。 工程５：以」−の工程による粉状物被覆シードを、前記
ポリマー溶液（ｂ）およびタルクを１回塗着することに
より密封した。 工程６：該粉状物被覆シードを炉中で少なくとも１２時
間、４５〜５０℃において乾燥した。 工程７：乾燥後の粉状物被覆シードを常用のコーティン
グパンに入れ、回転を開始した。 工程８：該粉状物被覆シードに、前記膜溶液（Ｃ）から
成る１層の被膜を施して乾燥させた。なお、膜溶液（ｃ
）から成る１Ｍの被膜は、被覆シード１０００ｇに対し
て該溶液（Ｃ）の１０ｉＮを用〜することｌこ相当する
。 工程９：被覆シードに、前記膜溶液（ｃ）から成る被膜
を更シこ２層施した。 工程１０： 以−ヒの工程により最終的ｌこ得られたベ
レッＦを４５〜５０゛Ｃにおいて乾燥させた。 乾燥後のベレツｔを以下のように溶解試験ｌこ供した。 装置： 米国薬局方（ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ ５ｔａｔｅｓ Ｔ
’ｈａｒＩＩｌａｃｏ−ｐｏｅｉａ ） Ｘ Ｘに準拠
し、３７℃および７５ｒ、ｐ、＋ａ、 ｌ二おいで用い
られるバスケット装置である。 緩衝溶液： ２、ＯＭの塩化カリウム２５Ｒ１および水９５０肩ｌを
、０、ＩＮの塩酸または０．１Ｎの水酸化ナトリウムで
ｐ）（７，５に調整し、水で体積を１０００＊１！にし
た。 試料採取時間： ２．４．６．８および１０時間。 試験方法： 最終的ｌこ得られたベレッ）２ｇを前記バスケット装置
に入れ、１０００ｙＮの緩衝溶液中で回転を開始した。 各試料採取時間において、１．Ｏｗｌの溶液を抜き出し
、０．ＩＮの塩酸を用いで５０Ｒ１に稀釈し、試料の２
９０ｒｖ＋における吸光度を分光光度計内で測定した。 ２ｇのペレットを０．ＩＮの塩酸中で粉砕し、ろ過し、
該試料の１．ｘ／を水で５０１に稀釈して前述のように
２９０ｎｍにおける吸光度を測定することによって、溶
解が１００％のときに対応する吸光度の値とした。この
値を基準にして除算を行なうことにより溶解百分率（ｐ
ｅｒｃｅｎｔａｇｅ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ）を計
算した。 ｐＨ７，５における溶解速度が次のようになるまで、工
程７〜１０を繰り返した。 ２時間 ０〜１５％ ４時間 １５〜３０％ ６時間 ４３〜６３％ １７− ８時間 ７５〜１００％ １０時間 ８５〜１００％ この所望の溶解速度が得られるまでに、前記膜１ｔ（ｅ
）から成る被膜が全部で４５Ｊ’ｌｊ＠された。 実施例２ 以下の手法に従って、プロプラノロールを含有するペレ
ットを調製した。 （ａ）粉状物の混合 塩酸プロプラフ０−ル（１００メツシユ）（１０００ｙ
）、タルク（１０ｈ）およびアスコルビン酸（５０ｈ＞
を標準的な製薬用ブレンダ内で混合して均質な粉状物に
した。 （ｂ）ポリマー溶液 ５％のＥＵＤＲＡ、ＧＩＴ ＲＬ イソプロパツー
ル−アセトン（６０：４０）＃液７容量部と、５％のＥ
ＵＤＲＡＧＴＴ Ｒ８イソプロパツール−アセトン（
６０：４０）溶液３容量部とから成る溶液を調製した。 必要【二応じて、ジエチル７タレート（可塑剤）を含ま
せた。 （ｃ）膜溶液 １８− 次の各成分から膜溶液を調製した。 ５％ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬ イソプロパツール−
アセトン（６０：４０）溶液、２容量部；５％ＥＵＤＲ
ＡＧＩＴ Ｒ８イソプロパフール−アセトン（６０：
４０）溶液、８容量部；イソプロパツールーアセトン（
６０：４０）、１０容量部； タルク、１０重量部； ジエチル７タレート（可塑剤）、必要量。 ペレットの製造 工程１〜４：実施例１における場合と同様に行なった。 前記（ａ）の粉状物のすべてが被覆されるまで工程２〜
４を繰り返した。 工程５：粉状物被覆シードを、前記ポリマー溶液（ｂ）
およびタルクを２回塗着することにより密封した。 工程６：該粉状物被覆シードを炉中で４５〜５０℃にお
いで乾燥した。 工程７：粉状物被覆シードを常用のコーティングパンに
入れ、回転を開始した。 工程８：粉状物被覆シードに、前記膜混成（ｃ）から成
る１層の被膜を施し、このように被膜が施されたシード
を乾燥させた。実施例１の場合と同様に、膜混成（ｃ）
から成る１層の被膜は、被覆シード１０００．に対して
該溶［（ｃ）の１０ｘＮを用いることに相当する。 工程９：被覆シードに、前記膜混成（ｃ）から成る被膜
を更にＩＭ施した。 工程１０： 最終的に得られたベレットを４５〜５０℃
において乾燥させた。 乾燥後のペレットを実施例１において記載したような溶
解試験に供し、ｐＨ７，５においで所望の溶解速度が得
られるまで工程７〜１０を繰り返した。 実施例３ 以下の手法に従って、プロプラノロールを含有するベレ
ットを調製した。 （ａ）粉状物の混合 塩酸プロプラノロール（１００メツシユ）（１０００ｆ
Ｉ）、タルク（１００ｇ）および７マール酸（５００１
Ｆ）を標準的な製薬用プレング内で混合して均質な粉状
物にした。 （ｂ）ポリマー溶液 ２０％ポリビニルピロリドン（商ｔｇ Ｋｏｌｌｉｄ
ｏｎＫ−３０で販売されているもの）のイソプロパツー
ル溶液１９容量部と、３３％シェラツク（Ｓｈｅｌｌａ
ｃ）（脱ろう物）エタノール溶液１容量部とから成る溶
液を調製した。 （ｅ）膜混成 次の各成分から膜混成を調製した。 ２０％ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ Ｋ
−３０）インプロパツール溶液、１容量部；３３％シ
ェラツク（Ｓ ｂｅｌ １ａｃ） （ＪＢＬろう物）エ
タノール溶液、９容量部； インプロパツール、１０容量部； タルク、１０重量部； ジエチル７タレート（可塑剤）、必要量。 ベレットの！！！遣 工程１〜４：実施例１と同様に行なった。 前記粉状物（、）のすべてが被覆されるまで工２１− 程２〜４を繰り返した。 工程５：粉状物被覆シードを、前記ポリマー溶液（ｂ）
およびタルクを１回塗階することにより密封した。 工程６：該粉状物被覆シードを炉中で少なくとも１２時
間、４５〜５０℃においで乾燥した。 工程７：粉状物被覆シードを常用のコーティングパンに
入れ、回転を開始した。 工程８：粉状物被覆シードに、前記膜混成（ｅ）から成
るＩＭの被膜を施し、このように被膜が施されたシード
を乾燥させた。実施例１および２の場合と同様に、膜混
成（ｅ）から成る１層の被膜は、被覆シード１０００ｇ
に対して該溶液（ｅ）の１０ｉｆを使用したことに相当
する。 工程９：被覆シードに、前記膜混成（ｅ）から成る被膜
を更に２層流した。 工程１０： 最終的に得られたペレットを４５〜５０℃
において乾燥させた。 乾燥後のペレットを実施例１において記載したような溶
解試験に供した。所望の溶解速度が得ら２２− れるまで工程７〜１０を繰り返した。その結果、所望の
溶解速度が得られるまでに、模溶液（ｃ）から成る被膜
が全部で６ＯＮ施された。得られた生成物の分解速度は
次のとおりであった。 ２時間 ：９．９％ ４時間 ： ２１．９％ ６時間 ： ４７．０％ ８時間 ： ７９，０％ １０時間 ：９５．３％ 第１図は、本発明に従うベレットの溶解百分率と時間の
関係を示すグラフである。図中、曲線Ｂは単位時間当り
の最大溶解百分１＄ （ｍａｘｉｍｕｍｐｅｒｃｅｎｔ
ａｇｅ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）を示し、また、曲線
Ａは単位時間当りの最小溶解百分率を示すものであり、
投与後８〜１０時間で血漿中濃度（ｐｌａｓｍａｌｅｖ
ｅｌ）が最高値を示した。 第２図は、実施例３に従って調製されたペレットを１６
０ｊｙのタブレット（錠剤）状にしたものを単一投与し
た場合の投与後の時間（単位：時間）に対する血漿中濃
度（単位： ｎｇ／ｗ１）の関係を示すグラフであり（
図中、土部で示す）、比較のために、８０Ｂのインデラ
ール（Ｉｎｄｅｒａｌ）のタブレットな０時間および１
２時間後に投与、した場合（図中、木印で示す）を併せ
て示している。 第２図のグラフは、第１表および第２表に掲記したデー
タに従い６人の被検者について得られた平均値から導き
出されたものである。 第２図から認められるように、インデラールの場合、第
１回およびｆｉＩＪ２回の投与後、それぞれ、２時間お
よび２．８時間において血漿中濃度の最高値が現れる。 これに対して、実施例３によって調製されたプロプラノ
ロール（１６０ＪｌｌＦタブレツト）は、８時間後に血
漿中濃度の最高値を示していた。 第３図は、実施例３に従って調製されたベレットを１２
０ｕのタブレット状にしたものを単一投与した場合の投
与後の時間（単位：時間）に対する血漿中濃度（単位：
ｎｇ／ｍｌ ）の関係を示すグラフであり（図中、土
部で示す）、比較のために、１６０Ｂのインデラール（
Ｉｎｄｅｒａｌ）ＬＡのタブレットを単一投与した場合
（図中、木部で示す）を併せて示している。 第３図のグラフは、第３表および第４表に掲記したデー
タに従い６人の被検者について得られた平均値から導き
出されたものである。 第３図から認められるように、インデラールＬＡは９．
３時間後に最高血漿中濃度を示し、実施例３によって調
製されたプロプラノロール（１２０＋Ｂタブレツト）は
８．７時間後に最高血漿中濃度を示した。 ｃ＋＋ｃｅ１ｃｏト 卿 鄭−〜（ 隼 η １１ Ｐ）酵Ｑ騒畷 矢 、− １−寸■ 郭 堅−〜 隼 Ｐ！−野Ｑ嘔畷 餐 の へ １Ｎ開昭５９−２０５３１４ （２４）六 ） 鍼− 部 鄭−へ 隼 謝ＩｇＱ 畷畷 舅 １’Ｊｌｊ’） 特開昭５９−２０５３１４ （２５） 為 般 唸−〜 寥 Ｆ）！Ｉ！Ｑ 畷暖 第１〜４表に示すように血中濃度を調べることにより次
のことが理解された。すなわち、実施例３に従って調製
されたプロプラノロール１６０肩りを単一投与した場合
の血漿中濃度Ａ ＩＪ Ｃ（ａｒｅａｕｎｄｅｒ ｔｈ
ｅ ＣｕｒＶｅｌすなわち、曲線より下の面積）は８２
６．８ ｎｇ・時間／１１であり、従来上り用いられて
いるインデラールタブレット８ｏｚｇを０時間および１
２時間に投与した場合の８１．３．０ ｎり・時間／ｘ
ｌにほぼ等しい。これに対して、実施例３に従って調製
されたプロプラノロール１２０Ｂを単一投与した場合の
血漿中濃度ＡＵＧは５３８．Ｏｎｇ・時開／ｚ（ｌであ
り、インデラールＬ Ａ １６０Ｂを単一投与した場合
の２４９．１ ｎｇ・時間／ｗｅよりも者しく高い。 実施例３のプロプラフ０−ルの最高血漿中濃度（８５，
ＯｎｆＩ／ｚｌ ）は、インデラールの第１回目の最高
血漿中濃度および第２回目の最高血漿中濃度、すなわち
、９２．７ ｎｇ／ｘ（ｌおよび５３．９ ｎｇ／ｘｉ
の中間にあることが示されている。これに対して、実施
例３のプロブラフ０−ル１２０肩ｇの場合の最高血漿中
濃度５８．５ ｎｇ／ｘｉは、インデラールＬＡ（１６
０Ｂ）の最高血漿中濃度２０，２ ｎｇ／肩！よりも著
しく高かった。 変動性に関しては、実施例３のプロプラノロールは、次
のように、インデラールに類似している。 （１） ＡｔＪＣ変動性 実施例３のプロプラフ０−ルのＣＶ（％）＝４７．：１
インデラールのＣＶ（％）＝５＋、４ （２） 試料採取時間全体にわたる変動性実施例３のプ
ロプラノロールのＣＶ（％）＝７１．０インデラールの
ＣＶ（％）＝７６．２ しかしながら、実施例３のプロプラノロールは、（１）
及び（２）の変動性について、以下のように、インデラ
ールＬＡよりも変動が著しく小さがった。 （１） ＡＵＧ変動性 ’ＪＪＪＨＩ１３のプロプラノロールのＣＶ（％）＝４
４．４インデラールＬ ＡのＣＶ（％）＝７２．２（２
） 試料採取時間全体にわたる変動性実施例３のプロプ
ラノロールのＣＶ（％）＝６３．１イン７’ ７− ル
Ｉ−Ａ （７） ＣＶ （％）＝８８．４血漿中のプロ
プラノロール濃度の特定の範囲に３１− 亘る時間＠（ｔｉｍｅ−ｃｏｖｅｒ） （薬剤の特定水
準にある時間の長さ）に関しでは、以下の第５表に示さ
れるように、実施例３のプロプラノロールは、インデラ
ールと等価であるが、減少した投与量（１２０肩ｇ）に
おいても、インデラールＬ Ａよりもはるかに優れてい
る。 ３２− 第５表 ２０．０ １３．Ｏ１５，０９，８４，１４０，０６
，３６，０４，９０，１ ６０，０２，８２，７２，００ ２つの異なる薬剤（ｄｒｙ）又は同一薬剤の２つの異な
る製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）の薬効（ｅ［ｅｃｔ
ｉｖｅ）が等しくなるためには、薬効の強さくこれは濃
度に関係する）が同一であるばかりでなく、薬効の持続
期間（これは、薬効が発揮される濃度にある時間の幅に
関係する）もまた同じでなければならない。 しかして、２つの異なる製剤が等価であることを示すた
めには、血漿中濃度が等しければ、互いに治療上等しい
ことが起こると推定される。血漿中濃度を定めるのに重
要であると考えられている因子には、ＡＵＧ、Ｃｍａｘ
（最高濃度（ｐｅａｋｌｅｖｅｌ））、Ｔｍａｘ（最高
濃度が現れる時間）、および、これに加えて「時間幅（
ｔｉｍｅ ｃｏｖｅｒａｇｅ）Ｊがある。制御した遊離
性すなわち持続した遊離性の製剤の場合には、この最後
の因子が特に重要である。すなわち、血漿中濃度の描く
曲線の形状が異なることはあっても、持続遊離性の製剤
および標準的な製品（ｐｒｏｄｕｃｔ）について、適当
な血漿中濃度が維持される時間の長さがほぼ等しいこと
が重要である。 プロプラノロールの場合に、治療上有効な明確な血漿中
濃度範囲については未だ述べていなかった。しかしなが
ら、プロプラノロールの標準的な投与において見られる
血漿中濃度範囲に含まれる２ ０ ｎｇ／ｗｎ −４０
ｎｇ／ｚ（１−６０ｎｇ／＊１の範囲の血漿中濃度値を
有する時間幅を比較することにより、複数の製品が治療
上重要な濃度含有されなければならない水準において互
いに等しいか等しくないかということが言える。しかし
て、第５表のデータは、実施例３のプロプラノロールが
従来のインデラールタブレットと等しいこと、および、
インデラールＬＡの性能が非常に劣っていることを示し
ている。 以上の記述から、本発明に従うベレットは、従来の持続
した遊離性のプロプラノロールよりも容易に吸収され、
且つ、優れた生体内有効率を発揮することが理解される
であろう。 ４、図面の簡単な説明 ｍｉ図は、本発明のベレットの溶解百分率と時３５− 間との関係を示すグラフである。 第２図は、本発明のベレットより得られたタブレットお
よび従来上り用いられているインデラールタブレットに
おける投与時間と血漿中濃度との関係を示すグラフであ
る。 第３図は、本発明のベレットより得られたタブレットお
よび従来より用いられているインデラールＬＡタブレッ
トにおける投与時間と血漿中濃度の関係を示すグラフで
ある。 代 理 人 弁理士武田正彦 弁理士 滝 口 昌 司 弁理士 中 里 浩 − ３６−
び従来より用いられているＩｎｄｅｒａｌタブレットに
おける投与時間と血漿中濃度との関係を示すグラフであ
る。 第３図は、本発明のベレットより得られたタブレットお
よび従来上り用いられているＩｎｄｅｒａ Ｉ ＬＡタ
ブレットにおける投与時間と血漿中濃度の関係を示すグ
ラフである。 代 理 人 弁理士武田正彦 弁理士 滝 口 昌 司 弁理士 中 里 浩 − ３６− ＦＩＧ、１ 手 続 補 正 書特許庁長
官 若杉和夫 殿 １、事件の表示 昭和５９年特許願ｌＪ％８１０１９
号２、発明の名称 吸収が調節された医薬組成物３、
補正をする者 事件との関係 特許出願人 名称 エラン コーポレーション ビー エル シ
ー４、代 理 人 氏 名 （７５０８） 弁理士 武 １）
正 彦明細書第１４頁第１２行乃至第１５頁第１行
の「本発明のベレットは、〜維持されるようにする。」
の記載を削除する・。 手 続 補 正 書 特 許 庁 長 官 殿 １、事件の表示 昭和５９年特許願第８１０１９号２、
発明の名称 吸収が調節された医薬組成物３、補正を
する者 事件との関係 特許出願人 名称 エラン コーポレーション ビー エル シ
ー４、代 理 人 氏 名 （７５０８） 弁理士 武 １）正
彦５、補正命令の日付 自 発 ６、補正の対象 明 細 書 （全文訂正） １、発明の名称 吸収が調節された医薬組成物 ２、特許請求の範囲 （１） 吸収が調節されプロプラフ０−ルを含有する経
口投与用ベレットであって、プロプラノロールまたは薬
剤として許容できるプロプラノロールの塩および有機酸
がポリマー物質中に埋設されて多層構造になったコアと
、水性媒体中においてプロプラノロールを調節された速
度で遊離させる外部膜とを包含し、米国薬局方ＸＸに従
い３７℃および７５ｒ、ｐ、ｍ、においでバスケット内
や測定したときに１．）Ｔ７，５の緩衝液中の溶解速度
が、 ａ）前記バスケット内の測定時の最初の２時間の間に、
全プロプラフ０−ルの１５％までが遊離され、 ｂ）前記バスケット内の測定が全体で４時間経過した後
に、全プロプラノロールの１５〜３０％が遊離され、 Ｃ）前記バスケット内の測定が全体で６時間経過した後
に、全プロプラノロールの４３〜６３％が遊離され、 ｄ）前記バスケット内の測定が全体で８時間経過した後
に、全プロプラノロールの７５〜１００％が遊離され、
且つ、 ｅ）前記バスケット内の測定が全体で１０時間経過した
後に、全プロプラノロールの８５〜１００％が遊離され
る ような特性値を有することを特徴とする調節された吸収
性のプロプラフμｍ−ル含有ペレット。 （２） コアの活性成分が塩酸プロプラノロールである
ことを特徴とする特許ｉ請求の範囲第１項に記載の調節
された吸収性のプロプラノシール含有ベレット。 （３） コアの有機酸が、くえん酸、酒石酸、こはく酸
、りんご酸、アスコルビン酸、７マール酸およびそれら
の酸の混合物から成る群より選ばれることを特徴とする
特許請求の範囲第１項に記載の調ｍされた吸収性のプロ
プラノロール含１− 有ベレット。 （４） プロプラフ０−ルと有機酸が、２：１の比率で
存在することを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載
の調節された吸収性のプロプラノ−町−ル含有ペレット
。 （５） コアのポリマー物質の大部分が、水中で迅速１
こ溶解するポリマーから成ることを特徴とする特許請求
の範囲第１項に記載の調節された吸収性のプロプラノー
ワーール含有ペレット。 （６） コアのポリマー物質が、水溶性ポリマーのみか
ら成ることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の
調節された吸収性のプロプラノシール含有ベレット。 （７） 水溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ポリビニルピロリドンおよびＥＵＤＲＡＧ
ＴＴ ＲＬ（商標名）から成る群より選ばれることを
特徴とする特許請求の範囲ｍ１項に記載の調節された吸
収性のプロプラノシ−ル含有ベレット。 （８） 水に不溶性のポリマーが少量含有され、水２− 溶性ポリマーと水に不溶性のポリマーの比率が、選択さ
れたポリマーに固有の溶解特性によって定められること
を特徴とする特許請求の範囲第５項に記載の調節された
吸収性のプロプラノシール含有ベレット。 （９） 水に不溶性のポリマーが、メチルセルロース
、エチルセルロース、プロピルセルロース、シェラツク
（Ｓｈｅｌｌａｃ）およびＥＵＤＲＡＧＩＴＲ８（商標
名）から成る群より選ばれることを特徴とする特許請求
の範囲第８項に記載の調節された吸収性のプロプラノー
ワーール含有ペレット。 （１０） コアが、２０〜１２ＯＮを有することを特
徴とする特許請求の範囲第１項に記載の調節された吸収
性のプロプラ／Ｅ−−ル含有ペレット。 （１１） プロプラノロール、有機酸お上びポリマー
材料から成る多層構造が、既知の方法によって、不活性
芯部の」二に形成されることを特徴とする特許請求の範
囲第１項に記載の調節された吸収性のプロプラノシール
含有ベレット。 （１２） 不活性芯部が、０．３〜０．７０の範囲の
平均直径を有する小粒のシードであることを特徴とする
特許請求の範囲第１１項に１１へ調節された吸収性のプ
ロプラノ−町−ル含有ペレット。 （１３）外部膜の大部分が、水に不溶性のポリマーから
成ることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の調
節された吸収性のプロプラノと−ル含有ベレット。 （１４） 外部膜が少量の水溶性ポリマーを含有し、
水に不溶性のポリマーと水溶性ポリマーの比率が、選択
されたポリマーに固有の溶解特性によって定められるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第１３項に記載の調節さ
れた吸収性のプロプラノ馬−ル含有ベレット。 （１，５） ［ｌＳ膜が、９：１の比率のエチルセル
ロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースから成る
ことを特徴とする特許請求の範囲第１４項に記載の調節
された吸収性のプロプラノシール含有ペレット。 （１６）外部膜が、８：２の比率のＥＵＤＲＡＧＩＴＲ
８（商標名）とＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬ（商標名）か
ら成ることを特徴とする特許請求の範囲第１４項に記載
の調節された吸収性のプロプラノ込−ル合有ペレット。 （１７）外部膜が、９：１の比率のシェラツクとポリビ
ニルピロリドンから成ることを特徴とする特許請求の範
囲第１４項に記載の調Ｆ６された吸収性のプロプラノ兄
！ル含有ベレット。 （１８） ポリマーを含有する溶液から成る多数の被
膜をコアに施着することによって外部膜が形成されるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第１４項に記載の調節さ
れた吸収性のプロブラ／ユ「ル含有ベレット。 （１９） コアに施着され外部膜を形成するポリマー
溶液の被膜の数が３０〜９０であることを特徴とする特
許請求の範囲第１８項に記載の調節された吸収性のプロ
プラノμｍ−ル含有ペレット。 （２０） 特許請求の範囲第１項に記載の調節された
吸収性のプロプラノど−−ル含有ペレッＦの複数個から
成るカプセル。 （２、特許請求の範囲第１項に記載の調節された５− 吸収性のプロプラノ−９−−ル含有ペレットの複数個を
包含するタブレット。 ３、発明の詳細な説明 発明の目的 産業上の利用分野 本発明は、吸収が調節された医薬組成物に関し、詳述す
れば、吸収が調節されたプロプラノロール組成物に関す
る。 従来の技術およびその問題点 プロプラノロール（１−（イソプロピルアミノ）−３−
（１−す７チルオキシ）−２−プロパノール）は、ベー
タ・アドレナリン作用性遮断薬であり、したがって、ベ
ータ・アドレナリン作用受容部位ｌこおけるカテフール
アミンの作用ｌこ対する競合的阻害物質である。プロプ
ラノロールの主要な効果は、ベータ・アドレナリンの興
奮作用を減少または防止することによって心臓の活動を
減少させることにある。心臓の収縮速度および収縮力を
減少させることにより、並びに、伝導系を通して刺激（
１ｌＩｌｐｕｌｓｅ）の伝導速度を減少させることによ
６− リ、ストレスおよび運動（ｅｘｅｒｃｉｓｅ）に対する
心臓の応答が減少させられる。このような性質が、酸素
の消費を減少させ且つ心臓の運！Ｉ！ｌＪ耐性（ｅｘｅ
ｒ−ｃｉｓｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）を増加させようと
するアンギナ（狭心症）の治療に利用される。また、プ
ロプラノロールは、心臓の不整脈の治療にも用いられて
、心臓のペースメーカ電位のア１ｔレナリン作用の刺激
を遮断する。更に、プロプラフ０−ルは、高血圧の長期
治療にも有益である。プロプラフ０−ルの更に別の用途
は、片頭痛や不安の治療にある。 プロプラノロールは、通常、塩酸プロプラノロールの錠
剤として投与される。塩酸プロプラノロールの錠剤は、
インペリアル・ケミカル・インゲストリーズＰＬＯ（Ｉ
ＣＩ）により、「１ｎｄｅｒａｌＪの商標で販売されて
いる。その通常の生活規制の投薬量は、１日当り３回ま
たは４回の投与で１０〜４０肩ｇである。 プロプラノロールの経口療法における重大な欠点は、プ
ロプラノロールは大量に且つ迅速に代謝されるため、経
口投与後、その活性成分のうち少量のみしか全身系の循
環に達しないということである。プロプラノロールは、
胃−腸路から吸収され、単一の投与後１時間から２時間
経つとプラスマ濃度が最高になる。しかして、プロプラ
ノロールは、遊離プロプラノロールおよび複合プロプラ
ノロールとして、艙びに、代謝物として尿中に排出され
る。 １日当り１回投与する持続遊離性の形態のインデラール
（Ｔ ｎｄｅｒａｌ ）も大政でき、［Ｉｎｄｅｒａｌ
ＬＡＪの商標でＩＣＩ社により市販されている。 この形態のプロプラノロールは、持続遊離性を発揮する
が、生体内有効率が比較的劣る。更に、その吸収は、患
者毎にかなり異なる。持効性形態の他のプロプラノロー
ルについては、米国特許第４．２４８，８５７号明細書
および米国特許第４，２４８，８５８号明細書に記載さ
れている。 本発明の目的は、１日に１回投与されるのに適しており
、吸収程度が高く患者によって変わることなく、シたが
って、バイオアベイラビリティがプロプラノロールを提
供することにある。 発明の構成 かくして、本発明は、吸収が調節されプロプラノロール
を含有する経口投与用ペレット（粒剤）であって、前記
ペレットは、プロプラノロールまたは薬剤として許容で
きるプロプラノロールの塩および有機酸がポリマー材料
（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｍａｔｅ−ｒｉａｌ）に埋設さ
れて多層構造になったコア（芯材）と、水性媒体中にお
いてプロプラノロールを調節された速度で遊離させるこ
とができる外部膜とを包含し、米国薬局方（Ｕ、Ｓ、Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）Ｘ Ｘに従い３７℃および
７５ｒ、ｐ、ｎ＋、においてバスケット装置内で測定し
たときに、ｐＨ７，５の緩衝液中の溶解速度が、 ａ） 前記バスケット装置内の測定時の最初の２時間の
間に、全プロプラノロールの１５％までが遊離され、 ｂ） 前記バスケット装置内の測定が総計４時間の後に
、全プロブラフ０−ルの１５〜３０％カ遊−ピー 離され、 Ｃ） 前記バスケット装置内の測定が総計６時間の後に
、全プロプラノロールの４３〜６３％が遊離され、 ｄ） 前記バスケット装置内の測定が総計８時間の後に
、全プロプラノロールの７５〜１００％が遊離され、且
つ、 ｅ） 前記バスケット装置内の測定が総計１０時間の後
に、全プロプラノロールの８５〜１００％が遊離される ような特性値を有するペレットを提供するものである。 本発明のペレットは、塩酸プロプラノロールを含有する
のが好ましい。 また、本発明のベレッ白こ使用される代表的な有機酸は
、くえん酸、酒石酒、こはく酸、りんご酸、アスコルビ
ン酸、および７マール酸のうちの１種または２＋１以」
二である。 プロプラノロールと有機酸は、２：１の比で存在するの
が好ましい。 １０− プロプラノロールが埋設されるポリマー材料は、その大
部分が水中で迅速に溶解するようなポリマーであるのが
好ましい。 本発明におけるポリマー物質（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃｍａ
ｔｅｒｉａｌ）は、その全体が水溶性のポリマーから成
っていてもよいが、水に不溶性のポリマーを少量含んで
いてもよい。水溶性ポリマーと水に不溶性のポリマーの
比率は、選択した複数のポリマーの組合せによって定め
られる。 水溶性ポリマーとして好適なものは、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、または、
商［ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬで販売されているポリマ
ーである。商標ＥＵＤＲＡＧＩＴで販売されているポリ
マーは、アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルの
共重合体を含むアクリル樹脂である。 水に不溶性のポリマーとして好適なものは、メチルセル
ロース、エチルセルロース若しくはプロピルセルロース
のごときセルロースエーテル、シェラツク（Ｓｈｅｌｌ
ａｃ）、または、商［ＥＵＤＲ八［；ＴＴＲＳで市販さ
れているポリマーである。シェラツク（Ｓｈｅｌｌａｃ
）は、昆虫のフックカイがラムシ（カイがラムシ科）、
同様に問題ｎ、問題類のカイガラ虫科等の樹脂質排泄物
である。 本発明のペレットにおけるコアは、２０〜１２０の層を
有するのが好ましく、既知の方法によって形成される。 更に、プロプラノロール、有機酸およびポリマー材料か
ら成る多層構造は、不活性芯部の一ヒｌこ積層形成され
るのが好ましく、この不活性芯部としては、０．３〜０
．７１１ｉ＆の平均直径を有する小粒のシード（ｎｏｎ
−ｐａｒｅｉｌ ５ｅｅｄ）から成るものが好適である
。 本発明のベレットにおける外部膜は、その大部分が水に
不溶性のポリマーがら成るのが好ましい。 更に、この外部膜は、多量の水不溶性ポリマーと少量の
水溶性ポリマーを包含するのが好適であり、水溶性ポリ
マーに対する水不溶性ポリマーの比は、選択したポリマ
ーに固有の溶解特性によって定められる。 遊離速度を調節する外部膜を得るのに好適な水溶性ポリ
マーと水不溶性ポリマーの組合せとしては次のものが挙
げられる： エチルセルロースとヒドロキシプロピルセ
ルロースの比率が９＝１のもの：ＥＵＤＲＡＧＩＴ
Ｒ３とＥ’ＵＤＲＡＧ Ｉ ＴＲＬの比率が８：２のも
のニジエラツクとポリビニルピロリドンの比率が９＝１
のもの。 外部膜は、以下に述べるように、ポリマーを含有する多
数の被膜溶液の被膜をコアに施着することによって形成
される。施着される被膜ポリマー溶液の被膜の数は、３
０〜９０の被膜層が得られるようにするのが好ましい。 次に、本発明を以下の実施例によって更に説明する。 実施例１ 以下の手法に従って、プロプラノロールを含有するペレ
ットを調製した。 （ａ）粉状物の混合 塩酸プロプラノロール（１００メツシユ）（１ｏｏｏｇ
）、タルク（１００ｆＩ）、および、くえん酸（５００
ｇ）を標準１３− 的な製薬用ブレング内で混合して均質な粉状物にした。 （ｂ） ポリマー溶液 １０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（１５ｅ
、 ｐ、 ｓ、 ）のメタノール−塩化メチレン（６ｏ
：４０）溶？Ｉ１８ 容量部と、１０％のエチルセルロ
ース（５０ｃ、ｐ、ｓ、 ）のメタノール−塩化メチレ
ン（６ｏ：４０）溶液２容量部とから成るポリマー溶液
を調製した。必要に応じて、可塑剤としてジエチル７タ
レートを含ませた。 （ｃ）膜溶液 次の各成分から膜溶液を調製した。 １０％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１５ｃ、
ｐ、ｓ、 ）のメタノール−塩化メチレン（６０：４０
）溶液、１容量部； １０％エチルセルロース（５０ｅ、ｐ、ｓ、 ）メタノ
ール−塩化メチレン（６０：４０）溶液、９容量部；メ
タノールー塩化メチレン（６０：４０）、１０容量部；
タルク、１０重量部； ジエチル７タレート（可塑剤）必要量。 １４− ベレットの製造 工程１：でん粉、砂糖から成るシード（ｓｅｅｄ）（直
径０．４〜０．５２１）７５０１７を常用のコーティン
グパンに入れ、回転を開始した。 工程２：このシードを充分な量の前記（＋、）のポリマ
ー溶液で均一に湿潤させた。 工程３：湿潤シードに、前記（、）の混合粉状物を該粉
状物が該シードに付着しな（なるまで振りかけた。 工程４：粉状物が被覆されたシードを乾燥した（５〜１
５分）。 前記（ａ）の粉状物のすべてが被覆されるまで工程２〜
４を繰り返した。 工程５：以」−の工程による粉状物被覆シードを、前記
ポリマー溶液（ｂ）およびタルクを１回塗着することに
より密封した。 工程６：該粉状物被覆シードを炉中で少なくとも１２時
間、４５〜５０℃において乾燥した。 工程７：乾燥後の粉状物被覆シードを常用のコーティン
グパンに入れ、回転を開始した。 工程８：該粉状物被覆シードに、前記膜溶液（Ｃ）から
成る１層の被膜を施して乾燥させた。なお、膜溶液（ｃ
）から成る１Ｍの被膜は、被覆シード１０００ｇに対し
て該溶液（Ｃ）の１０ｉＮを用〜することｌこ相当する
。 工程９：被覆シードに、前記膜溶液（ｃ）から成る被膜
を更シこ２層施した。 工程１０： 以−ヒの工程により最終的ｌこ得られたベ
レッＦを４５〜５０゛Ｃにおいて乾燥させた。 乾燥後のベレツｔを以下のように溶解試験ｌこ供した。 装置： 米国薬局方（ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ ５ｔａｔｅｓ Ｔ
’ｈａｒＩＩｌａｃｏ−ｐｏｅｉａ ） Ｘ Ｘに準拠
し、３７℃および７５ｒ、ｐ、＋ａ、 ｌ二おいで用い
られるバスケット装置である。 緩衝溶液： ２、ＯＭの塩化カリウム２５Ｒ１および水９５０肩ｌを
、０、ＩＮの塩酸または０．１Ｎの水酸化ナトリウムで
ｐ）（７，５に調整し、水で体積を１０００＊１！にし
た。 試料採取時間： ２．４．６．８および１０時間。 試験方法： 最終的ｌこ得られたベレッ）２ｇを前記バスケット装置
に入れ、１０００ｙＮの緩衝溶液中で回転を開始した。 各試料採取時間において、１．Ｏｗｌの溶液を抜き出し
、０．ＩＮの塩酸を用いで５０Ｒ１に稀釈し、試料の２
９０ｒｖ＋における吸光度を分光光度計内で測定した。 ２ｇのペレットを０．ＩＮの塩酸中で粉砕し、ろ過し、
該試料の１．ｘ／を水で５０１に稀釈して前述のように
２９０ｎｍにおける吸光度を測定することによって、溶
解が１００％のときに対応する吸光度の値とした。この
値を基準にして除算を行なうことにより溶解百分率（ｐ
ｅｒｃｅｎｔａｇｅ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ）を計
算した。 ｐＨ７，５における溶解速度が次のようになるまで、工
程７〜１０を繰り返した。 ２時間 ０〜１５％ ４時間 １５〜３０％ ６時間 ４３〜６３％ １７− ８時間 ７５〜１００％ １０時間 ８５〜１００％ この所望の溶解速度が得られるまでに、前記膜１ｔ（ｅ
）から成る被膜が全部で４５Ｊ’ｌｊ＠された。 実施例２ 以下の手法に従って、プロプラノロールを含有するペレ
ットを調製した。 （ａ）粉状物の混合 塩酸プロプラフ０−ル（１００メツシユ）（１０００ｙ
）、タルク（１０ｈ）およびアスコルビン酸（５０ｈ＞
を標準的な製薬用ブレンダ内で混合して均質な粉状物に
した。 （ｂ）ポリマー溶液 ５％のＥＵＤＲＡ、ＧＩＴ ＲＬ イソプロパツー
ル−アセトン（６０：４０）＃液７容量部と、５％のＥ
ＵＤＲＡＧＴＴ Ｒ８イソプロパツール−アセトン（
６０：４０）溶液３容量部とから成る溶液を調製した。 必要【二応じて、ジエチル７タレート（可塑剤）を含ま
せた。 （ｃ）膜溶液 １８− 次の各成分から膜溶液を調製した。 ５％ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬ イソプロパツール−
アセトン（６０：４０）溶液、２容量部；５％ＥＵＤＲ
ＡＧＩＴ Ｒ８イソプロパフール−アセトン（６０：
４０）溶液、８容量部；イソプロパツールーアセトン（
６０：４０）、１０容量部； タルク、１０重量部； ジエチル７タレート（可塑剤）、必要量。 ペレットの製造 工程１〜４：実施例１における場合と同様に行なった。 前記（ａ）の粉状物のすべてが被覆されるまで工程２〜
４を繰り返した。 工程５：粉状物被覆シードを、前記ポリマー溶液（ｂ）
およびタルクを２回塗着することにより密封した。 工程６：該粉状物被覆シードを炉中で４５〜５０℃にお
いで乾燥した。 工程７：粉状物被覆シードを常用のコーティングパンに
入れ、回転を開始した。 工程８：粉状物被覆シードに、前記膜混成（ｃ）から成
る１層の被膜を施し、このように被膜が施されたシード
を乾燥させた。実施例１の場合と同様に、膜混成（ｃ）
から成る１層の被膜は、被覆シード１０００．に対して
該溶［（ｃ）の１０ｘＮを用いることに相当する。 工程９：被覆シードに、前記膜混成（ｃ）から成る被膜
を更にＩＭ施した。 工程１０： 最終的に得られたベレットを４５〜５０℃
において乾燥させた。 乾燥後のペレットを実施例１において記載したような溶
解試験に供し、ｐＨ７，５においで所望の溶解速度が得
られるまで工程７〜１０を繰り返した。 実施例３ 以下の手法に従って、プロプラノロールを含有するベレ
ットを調製した。 （ａ）粉状物の混合 塩酸プロプラノロール（１００メツシユ）（１０００ｆ
Ｉ）、タルク（１００ｇ）および７マール酸（５００１
Ｆ）を標準的な製薬用プレング内で混合して均質な粉状
物にした。 （ｂ）ポリマー溶液 ２０％ポリビニルピロリドン（商ｔｇ Ｋｏｌｌｉｄ
ｏｎＫ−３０で販売されているもの）のイソプロパツー
ル溶液１９容量部と、３３％シェラツク（Ｓｈｅｌｌａ
ｃ）（脱ろう物）エタノール溶液１容量部とから成る溶
液を調製した。 （ｅ）膜混成 次の各成分から膜混成を調製した。 ２０％ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ Ｋ
−３０）インプロパツール溶液、１容量部；３３％シ
ェラツク（Ｓ ｂｅｌ １ａｃ） （ＪＢＬろう物）エ
タノール溶液、９容量部； インプロパツール、１０容量部； タルク、１０重量部； ジエチル７タレート（可塑剤）、必要量。 ベレットの！！！遣 工程１〜４：実施例１と同様に行なった。 前記粉状物（、）のすべてが被覆されるまで工２１− 程２〜４を繰り返した。 工程５：粉状物被覆シードを、前記ポリマー溶液（ｂ）
およびタルクを１回塗階することにより密封した。 工程６：該粉状物被覆シードを炉中で少なくとも１２時
間、４５〜５０℃においで乾燥した。 工程７：粉状物被覆シードを常用のコーティングパンに
入れ、回転を開始した。 工程８：粉状物被覆シードに、前記膜混成（ｅ）から成
るＩＭの被膜を施し、このように被膜が施されたシード
を乾燥させた。実施例１および２の場合と同様に、膜混
成（ｅ）から成る１層の被膜は、被覆シード１０００ｇ
に対して該溶液（ｅ）の１０ｉｆを使用したことに相当
する。 工程９：被覆シードに、前記膜混成（ｅ）から成る被膜
を更に２層流した。 工程１０： 最終的に得られたペレットを４５〜５０℃
において乾燥させた。 乾燥後のペレットを実施例１において記載したような溶
解試験に供した。所望の溶解速度が得ら２２− れるまで工程７〜１０を繰り返した。その結果、所望の
溶解速度が得られるまでに、模溶液（ｃ）から成る被膜
が全部で６ＯＮ施された。得られた生成物の分解速度は
次のとおりであった。 ２時間 ：９．９％ ４時間 ： ２１．９％ ６時間 ： ４７．０％ ８時間 ： ７９，０％ １０時間 ：９５．３％ 第１図は、本発明に従うベレットの溶解百分率と時間の
関係を示すグラフである。図中、曲線Ｂは単位時間当り
の最大溶解百分１＄ （ｍａｘｉｍｕｍｐｅｒｃｅｎｔ
ａｇｅ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）を示し、また、曲線
Ａは単位時間当りの最小溶解百分率を示すものであり、
投与後８〜１０時間で血漿中濃度（ｐｌａｓｍａｌｅｖ
ｅｌ）が最高値を示した。 第２図は、実施例３に従って調製されたペレットを１６
０ｊｙのタブレット（錠剤）状にしたものを単一投与し
た場合の投与後の時間（単位：時間）に対する血漿中濃
度（単位： ｎｇ／ｗ１）の関係を示すグラフであり（
図中、土部で示す）、比較のために、８０Ｂのインデラ
ール（Ｉｎｄｅｒａｌ）のタブレットな０時間および１
２時間後に投与、した場合（図中、木印で示す）を併せ
て示している。 第２図のグラフは、第１表および第２表に掲記したデー
タに従い６人の被検者について得られた平均値から導き
出されたものである。 第２図から認められるように、インデラールの場合、第
１回およびｆｉＩＪ２回の投与後、それぞれ、２時間お
よび２．８時間において血漿中濃度の最高値が現れる。 これに対して、実施例３によって調製されたプロプラノ
ロール（１６０ＪｌｌＦタブレツト）は、８時間後に血
漿中濃度の最高値を示していた。 第３図は、実施例３に従って調製されたベレットを１２
０ｕのタブレット状にしたものを単一投与した場合の投
与後の時間（単位：時間）に対する血漿中濃度（単位：
ｎｇ／ｍｌ ）の関係を示すグラフであり（図中、土
部で示す）、比較のために、１６０Ｂのインデラール（
Ｉｎｄｅｒａｌ）ＬＡのタブレットを単一投与した場合
（図中、木部で示す）を併せて示している。 第３図のグラフは、第３表および第４表に掲記したデー
タに従い６人の被検者について得られた平均値から導き
出されたものである。 第３図から認められるように、インデラールＬＡは９．
３時間後に最高血漿中濃度を示し、実施例３によって調
製されたプロプラノロール（１２０＋Ｂタブレツト）は
８．７時間後に最高血漿中濃度を示した。 ｃ＋＋ｃｅ１ｃｏト 卿 鄭−〜（ 隼 η １１ Ｐ）酵Ｑ騒畷 矢 、− １−寸■ 郭 堅−〜 隼 Ｐ！−野Ｑ嘔畷 餐 の へ １Ｎ開昭５９−２０５３１４ （２４）六 ） 鍼− 部 鄭−へ 隼 謝ＩｇＱ 畷畷 舅 １’Ｊｌｊ’） 特開昭５９−２０５３１４ （２５） 為 般 唸−〜 寥 Ｆ）！Ｉ！Ｑ 畷暖 第１〜４表に示すように血中濃度を調べることにより次
のことが理解された。すなわち、実施例３に従って調製
されたプロプラノロール１６０肩りを単一投与した場合
の血漿中濃度Ａ ＩＪ Ｃ（ａｒｅａｕｎｄｅｒ ｔｈ
ｅ ＣｕｒＶｅｌすなわち、曲線より下の面積）は８２
６．８ ｎｇ・時間／１１であり、従来上り用いられて
いるインデラールタブレット８ｏｚｇを０時間および１
２時間に投与した場合の８１．３．０ ｎり・時間／ｘ
ｌにほぼ等しい。これに対して、実施例３に従って調製
されたプロプラノロール１２０Ｂを単一投与した場合の
血漿中濃度ＡＵＧは５３８．Ｏｎｇ・時開／ｚ（ｌであ
り、インデラールＬ Ａ １６０Ｂを単一投与した場合
の２４９．１ ｎｇ・時間／ｗｅよりも者しく高い。 実施例３のプロプラフ０−ルの最高血漿中濃度（８５，
ＯｎｆＩ／ｚｌ ）は、インデラールの第１回目の最高
血漿中濃度および第２回目の最高血漿中濃度、すなわち
、９２．７ ｎｇ／ｘ（ｌおよび５３．９ ｎｇ／ｘｉ
の中間にあることが示されている。これに対して、実施
例３のプロブラフ０−ル１２０肩ｇの場合の最高血漿中
濃度５８．５ ｎｇ／ｘｉは、インデラールＬＡ（１６
０Ｂ）の最高血漿中濃度２０，２ ｎｇ／肩！よりも著
しく高かった。 変動性に関しては、実施例３のプロプラノロールは、次
のように、インデラールに類似している。 （１） ＡｔＪＣ変動性 実施例３のプロプラフ０−ルのＣＶ（％）＝４７．：１
インデラールのＣＶ（％）＝５＋、４ （２） 試料採取時間全体にわたる変動性実施例３のプ
ロプラノロールのＣＶ（％）＝７１．０インデラールの
ＣＶ（％）＝７６．２ しかしながら、実施例３のプロプラノロールは、（１）
及び（２）の変動性について、以下のように、インデラ
ールＬＡよりも変動が著しく小さがった。 （１） ＡＵＧ変動性 ’ＪＪＪＨＩ１３のプロプラノロールのＣＶ（％）＝４
４．４インデラールＬ ＡのＣＶ（％）＝７２．２（２
） 試料採取時間全体にわたる変動性実施例３のプロプ
ラノロールのＣＶ（％）＝６３．１イン７’ ７− ル
Ｉ−Ａ （７） ＣＶ （％）＝８８．４血漿中のプロ
プラノロール濃度の特定の範囲に３１− 亘る時間＠（ｔｉｍｅ−ｃｏｖｅｒ） （薬剤の特定水
準にある時間の長さ）に関しでは、以下の第５表に示さ
れるように、実施例３のプロプラノロールは、インデラ
ールと等価であるが、減少した投与量（１２０肩ｇ）に
おいても、インデラールＬ Ａよりもはるかに優れてい
る。 ３２− 第５表 ２０．０ １３．Ｏ１５，０９，８４，１４０，０６
，３６，０４，９０，１ ６０，０２，８２，７２，００ ２つの異なる薬剤（ｄｒｙ）又は同一薬剤の２つの異な
る製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）の薬効（ｅ［ｅｃｔ
ｉｖｅ）が等しくなるためには、薬効の強さくこれは濃
度に関係する）が同一であるばかりでなく、薬効の持続
期間（これは、薬効が発揮される濃度にある時間の幅に
関係する）もまた同じでなければならない。 しかして、２つの異なる製剤が等価であることを示すた
めには、血漿中濃度が等しければ、互いに治療上等しい
ことが起こると推定される。血漿中濃度を定めるのに重
要であると考えられている因子には、ＡＵＧ、Ｃｍａｘ
（最高濃度（ｐｅａｋｌｅｖｅｌ））、Ｔｍａｘ（最高
濃度が現れる時間）、および、これに加えて「時間幅（
ｔｉｍｅ ｃｏｖｅｒａｇｅ）Ｊがある。制御した遊離
性すなわち持続した遊離性の製剤の場合には、この最後
の因子が特に重要である。すなわち、血漿中濃度の描く
曲線の形状が異なることはあっても、持続遊離性の製剤
および標準的な製品（ｐｒｏｄｕｃｔ）について、適当
な血漿中濃度が維持される時間の長さがほぼ等しいこと
が重要である。 プロプラノロールの場合に、治療上有効な明確な血漿中
濃度範囲については未だ述べていなかった。しかしなが
ら、プロプラノロールの標準的な投与において見られる
血漿中濃度範囲に含まれる２ ０ ｎｇ／ｗｎ −４０
ｎｇ／ｚ（１−６０ｎｇ／＊１の範囲の血漿中濃度値を
有する時間幅を比較することにより、複数の製品が治療
上重要な濃度含有されなければならない水準において互
いに等しいか等しくないかということが言える。しかし
て、第５表のデータは、実施例３のプロプラノロールが
従来のインデラールタブレットと等しいこと、および、
インデラールＬＡの性能が非常に劣っていることを示し
ている。 以上の記述から、本発明に従うベレットは、従来の持続
した遊離性のプロプラノロールよりも容易に吸収され、
且つ、優れた生体内有効率を発揮することが理解される
であろう。 ４、図面の簡単な説明 ｍｉ図は、本発明のベレットの溶解百分率と時３５− 間との関係を示すグラフである。 第２図は、本発明のベレットより得られたタブレットお
よび従来上り用いられているインデラールタブレットに
おける投与時間と血漿中濃度との関係を示すグラフであ
る。 第３図は、本発明のベレットより得られたタブレットお
よび従来より用いられているインデラールＬＡタブレッ
トにおける投与時間と血漿中濃度の関係を示すグラフで
ある。 代 理 人 弁理士武田正彦 弁理士 滝 口 昌 司 弁理士 中 里 浩 − ３６−
Claims (19)
- （１）吸収が調節されプロプラフ０−ルを含有する経口
投与用ペレットであって、プロプラノロールまたは薬剤
として許容できるプロプラノロールの塩および有機酸が
ポリマー物質中に埋設されて多層構造になったコアと、
水性媒体中においてプロプラノロールを調節された速度
で遊離させる外部膜とを包含し、米国薬局方ＸＸに従い
３７゛Ｃおよび７５ｒ、ｐ、＋１１．においてバスケッ
ト内で測定したときに、ｐＨ７，５の緩衝液中の溶解速
度が、 ａ）前記バスケット内の測定時の最初の２時間の間に、
全プロプラノロールの１５％までが遊離され、 ｂ）前記バスケット内の測定が全体で４時間経過した後
に、全プロプラノロールの１５〜３０％が遊離され、 Ｃ）前記バスケット内の測定が全体で６時間経過した後
に、全プロプラノロールの４３〜６３％が遊離され、 ｄ）前記バスケット内の測定が全体で８時間経過した後
に、全プロプラフ０−ルの７５〜１００％が遊離され、
且つ、 ｅ）前記バスケット内の測定が全体で１０時間経過した
後に、全プロプラノロールの８５〜１００％が遊離され
る ような特性値を有することを特徴とする調節された吸収
性のプロプラノール含有ペレット。 - （２） コアの活性成分が塩酸プロプラノロールである
ことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の調節さ
れた吸収性のプロプラノール含有ペレット。 - （３） コアの有機酸が、くえん酸、酒石酸、こはく酸
、りんご酸、アスコルビン酸、７マール酸およびそれら
の酸の混合物がら成る群より選ばれることを特徴とする
特許請求の範囲第１項に記載の調節された吸収性のプロ
プラ／−ル含有ベレット。 - （４） プロプラノロールと有機酸が、２：１の比率で
存在することを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載
の調節された吸収性のプロプラノール含有ベレット。 - （５） コアのポリマー物質の大部分が、水中で迅速に
溶解するポリマーから成ることを特徴とする特許請求の
範囲第１項に記載の調節された吸収性のプロプラノール
含有ベレット。 - （６） コアのポリマー物質が、水溶性ポリマーのみか
ら成ることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の
調節された吸収性のプロプラノール含有ベレット。 - （７）水溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドンおよびＥＬＪＤＲＡＧ
Ｉ Ｔ ＲＬ （商標名）から成る群より選ばれる
ことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の調節さ
れた吸収性のプロプラノール含有ベレット。 - （８）水に不溶性のポリマーが少量含有され、水溶性ポ
リマーと水に不溶性のポリマーの比率が、選択されたポ
リマーに固有の溶解特性によって定められることを特徴
とする特許請求の範囲第５項に記載の調節された吸収性
のプロプラノール含有ベレット。 - （９）水に不溶性のポリマーが、メチルセルロース、エ
チルセルロース、プロピルセルロース、シェラツク（Ｓ
ｈｅｌｌａｃ）およびＥＵＤＲＡ、（８ＴＲ３（商標名
）から成る群より選ばれることを特徴とする特許請求の
範囲第８項に記載の調節された吸収性のプロプラノール
含有ベレット。 - （１０） コアが、２０〜１２０層を有することを特
徴とする特許請求の範囲第１項に記載の調節された吸収
性のプロプラノール含有ベレット。 - （１１） プロプラノロール、有機酸お上びポリマー
材料から成る多層構造が、既知の方法によって、不活性
芯部の上に形成されることを特徴とする特許請求の範囲
第１項に記載の調節された吸収性のプロプラ／−ル含有
ペレット。 - （１２） 不活性芯部が、０．３〜０．７０の範囲の
平均直３− 径を有する小粒のシードであることを特徴とする特許請
求の範囲第１１項に調節された吸収性のプロプラ／−ル
含有ベレット。 - （１３）外部膜の大部分が、水に不溶性のポリマーから
成ることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の調
節された吸収性のプロプラン−ル含有ベレット。 - （１４）外部膜が少量の水溶性ポリマーを含有し、水に
不溶性のポリマーと水溶性ポリマーの比率が、選択され
たポリマーに固有の溶解特性によって定められることを
特徴とする特許請求の範囲第１３項に記載の調節された
吸収性のプロプラノール含有ベレット。 - （１５） 外８膜が、９：１の比率のエチルセルロー
スとヒドロキシプロピルメチルセルロースから成ること
を特徴とする特許請求の範囲ｔｔＳ１４項に記載の調節
された吸収性のプロプフ／−ル含有ベレット。 - （１６）外部膜が、８：２の比率のＥＵＤＲＡＧＴＴＲ
８（商標名）とＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬ（商４− 標名）から成ることを特徴とする特許請求の範 間第１
４項一二記載の調節された吸収性のプロブラ７−ル含有
ペレット。 - （１７）外部膜が、９：１の比率のシェラツクとポリビ
ニルピロリドンから成ることを特徴とする特許請求の範
囲第１４項に記載の調節された吸収性のプロプラノール
含有ベレット。 - （１８） ポリマーを含有する溶液から成る多数の被
膜をコアに施着することによって外部膜が形成されるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第１４項に記載の調節さ
れた吸収性のプロプラノール含有ベレット。 - （１９） コアに施着され外部膜を形成するポリマー
溶液の被膜の数が３０〜９０であることを特徴とする特
許請求の範囲第１８項に記載の調節された吸収性のプロ
プラノール含有ベレット。 （２、特許請求の範囲第１項に記載の調節された吸収性
のプロプラノール含有ベレットの複数個から成るカプセ
ル。 （２、特許請求の範囲第１項に記載の調節された吸収性
のプロプラノール含有ベレットの複数個を包含するタブ
レット。
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