CH661434A5 - Composition pharmaceutique a absorption reglee. - Google Patents
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Description
La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques à absorption réglée de la substance médicamenteuse et, de manière plus particulière, des compositions pharmaceutiques à absorption réglée du propanolol ou propranolol.
Le propanolol [l-(isopropylamino)-3-(l-naphtyloxy)-2-propanol] est un agent de blocage ß-adrenergique et est, à ce titre, un inhibiteur compétitif des effets des catécholamines et des sites récepteurs P-adrénergiques. L'effet principal du propanolol est de réduire l'activité cardiaque en diminuant ou en empêchant la stimulation p-adré-nergique. En réduisant la fréquence et la force des contractions du cœur et en diminuant la fréquence de conduction d'impulsions à travers le système conducteur, on réduit la réponse du cœur au stress et à l'exercice. On utilise ces propriétés pour le traitement de l'angine de poitrine due à l'effort en vue de réduire la consommation d'oxygène et d'accroître la tolérance à l'exercice du cœur. On utilise également le propanolol pour le traitement des arythmies cardiaques afin de bloquer la stimulation adrénergique de potentiels de pacemakers cardiaques. Le propanolol est également bénéfique pour le traitement à long terme de l'hypertension. On utilise également le propanolol pour le traitement des migraines et de l'anxiété.
On administre normalement le propanolol sous forme de comprimés de chlorhydrate de propanolol. Des comprimés de chlorhydrate de propanolol sont mis sur le marché par la société Imperial Chemical Industries PLC (ICI) sous la marque de fabrique Indéral. Le régime de dosage normal varie de 10 à 40 mg trois ou quatre fois par jour.
Un inconvénient majeur de la thérapie par administration orale du propanolol réside dans le fait que le propanolol est intensivement et rapidement métabolisé, de sorte que seule une faible proportion de l'ingrédient actif parvient dans la circulation systémique après son administration par la voie orale. Le propanolol est absorbé à partir des voies gastro-intestinales avec des concentrations plasmati-ques de pointe qui se manifestent une à deux heures après l'administration d'une dose unique. Le propanolol est excrété dans l'urine sous forme de propanolol libre et conjugué sous forme de méta-bolites.
On dispose d'une forme à libération soutenue de l'Indéral pour une seule administration quotidienne du produit et cette forme est mise sur le marché par la société ICI sous la marque de fabrique Indéral LA. Cette forme de propanolol, bien que présentant une libération soutenue de la substance médicamenteuse, n'a qu'une biodisponibilité relativement médiocre. Au surplus, l'absorption varie considérablement d'un individu à l'autre. D'autres formes à libération soutenue du propanolol sont décrites dans les mémoires descriptifs des brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 4.248.857 et 4.248.858.
La présente invention a pour objet une forme à absorption réglée du propanolol qui convient à l'administration quotidienne unique et qui se caractérise par une ampleur d'absorption élevée, largement invariable d'individu à individu et, de ce fait, par une biodisponibilité élevée.
Par conséquent, la présente invention a pour objet un granule ou une pilule contenant du propanolol à absorption réglée de la substance médicamenteuse, convenant à l'administration par la voie orale, ce granule ou cette pilule comprenant un noyau de propanolol ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de cette substance et d'un acide organique noyés dans une matière polymère selon un agencement à couches multiples et une membrane externe qui permet la libération du propanolol à une vitesse réglée dans un milieu aqueux, ledit granule ou ladite pilule possédant une vitesse de dissolution dans une solution tampon à un pH de 7,5 qui, lorsqu'on
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la mesure dans un ensemble à panier ou corbeille suivant la pharmacopée des USP XX The National Formulary NF XV (1980), pp. 959 et 960 à 37°C et à 75 r.p.m., possède les caractéristiques suivantes:
a) jusqu'à 15% du propanolol total sont libérés au cours des deux premières heures de la mesure dans ledit ensemble;
b) entre 15 et 30% du propanolol total sont libérés après un total de 4 heures de mesure dans ledit ensemble;
c) entre 43 et 63% du propanolol total sont libérés après un total de 6 heures de mesure dans ledit ensemble;
d) entre 75 et 100% du propanolol total sont libérés après un total de 8 heures de mesure dans ledit ensemble, et e) entre 85 et 100% du propanolol total sont libérés après un total de 10 heures de mesure dans ledit ensemble.
De préférence, le granule ou la pilule (appelée granule dans la suite du présent mémoire) contient du chlorhydrate de propanolol.
De préférence, l'acide organique est représenté par un ou plusieurs des acides qui suivent: acide citrique, acide tartrique, acide succinique, acide malique, acide ascorbique et acide fumarique.
Le propanolol et l'acide organique sont, de préférence, présents en un rapport de 2:1.
De préférence, la matière polymère dans laquelle le propanolol est noyé comporte une proportion principale d'un polymère qui est rapidement soluble dans l'eau.
La matière polymère peut être constituée uniquement d'un polymère soluble dans l'eau, ou bien, en alternative, elle peut comprendre une faible proportion d'un polymère insoluble dans l'eau. Le rapport du polymère soluble dans l'eau au polymère insoluble dans l'eau est déterminé par la combinaison particulière des polymères choisis.
Le polymère soluble dans l'eau est, de manière appropriée, l'hydroxypropylméthylcellulose ou la polyvinylpyrrolidone ou la matière polymérique peut comprendre une proportion majeure d'un polymère vendu sous la marque de fabrique EUDRAGIT RL. Les polymères vendus sous la marque de fabrique EUDRAGIT sont des résines acryliques qui se composent de copolymères d'esters acryliques et méthacryliques. EUDRAGIT RL et RS sont librement perméables (RL) ou légèrement perméables (RS), indépendamment du pH. Les copolymères sont décrits dans la brochure «Eudragit» de Rohm Pharma GmbH (1982).
Le polymère insoluble dans l'eau est, de manière appropriée, un éther cellulosique, comme la méthyl-, l'éthyl- ou la propylcellulose ou le shellac. Le polymère peut aussi comprendre une faible proportion d'un polymère vendu sous la marque de fabrique EUDRAGIT RS. Le shellac est une excrétion résineuse de l'insecte Laccifer (Ta-chardia) Lacca kerr, ordre des Homoptères, famille des Coccidés.
Le noyau possédera, de manière appropriée, entre 20 et 120 couches et est confectionné d'une manière en soi connue.
Au surplus, de préférence, l'agencement à couches multiples du propanolol, de l'acide organique et de la matière polymère est réalisé sur un noyau inerte central constitué, de manière appropriée, d'un grain de nonpareille possédant un diamètre moyen qui varie de 0,3 à 0,7 mm.
La membrane externe comprend, de préférence, une proportion principale d'un polymère insoluble dans l'eau.
En outre, la membrane externe comprend, de manière appropriée, une proportion principale d'un polymère insoluble dans l'eau et une faible proportion d'un polymère soluble dans l'eau, le rapport du polymère insoluble dans l'eau au polymère soluble dans l'eau étant déterminé par les caractéristiques de solubilité inhérentes aux polymères choisis.
Des combinaisons convenables de polymères insolubles dans l'eau et de polymères solubles dans l'eau pour la membrane de réglage de la vitesse comprennent: l'éthylcellulose et l'hydroxypro-pylcellulose en un rapport de 9:1 et le shellac et la polyvinylpyrrolidone en un rapport de 9:1. La membrane externe peut aussi comprendre de manière appropriée EUDRAGIT RS et EUDRAGIT RL en un rapport de 8:2.
La membrane externe est formée en appliquant un certain nombre de couches d'une solution contenant le ou chaque polymère sur le noyau de la manière décrite dans la suite du présent mémoire. De préférence, le nombre de couches de la solution de polymère que l'on applique varie entre 30 et 90.
Les granules peuvent être introduits dans des gélules en gélatine dure ou comprimés de façon à obtenir des comprimés en utilisant un agent liant et/ou durcissant couramment utilisé dans le domaine de la fabrication de comprimés, comme la cellulose microcristalline vendue sous la marque de fabrique AVICEL ou une poudre cocris-tallisée des dextrins fortement modifiés (3% en poids) et de sucrose vendue sous la marque de fabrique DI-PAC, de manière telle que la vitesse de dissolution spécifique des granules soit conservée.
La présente invention sera à présent davantage illustrée à l'aide des exemples qui suivent.
Exemple 1:
On a préparé des granules contenant du propanolol de la manière suivante.
(a) Mélange pulvérulent
On a mélangé du chlorhydrate de propanolol (100 mesh) (1000 g), du talc (100 g) et de l'acide citrique (500 g) dans un mélangeur pharmaceutique standard de façon à obtenir une poudre uniforme.
(b) Solution de polymère
On a préparé une solution de 8 parties (en volume) de 10% d'hydroxypropylméthylcellulose (15 c.p.s.) dans du méthanol/chlo-rure de méthylène 60:40 et de 2 parties (en volume) de 10% d'éthyl-cellulose (50 c.p.s.) dans du méthanol/chlorure de méthylène 60:40. On y a incorporé du phtalate de diéthyle à titre de plastifiant selon les besoins.
(c) Solution pour membrane
On a préparé la solution pour membrane à partir des ingrédients suivants:
1 partie (en volume) de 10% d'hydroxypropylméthylcellulose (15 c.p.s.) dans du méthanol/chlorure de méthylène 60:40;
9 parties (en volume) de 10% d'éthylcellulose (50 c.p.s.) dans du méthanol/chlorure de méthylène 60:40 ;
10 parties (en volume) de méthanol/chlorure de méthylène 60:40;
10 parties (en poids) de talc;
phatalate de diéthyle (plastifiant) selon les besoins.
Procédé de fabrication des granules
Stade 1. On a introduit 750 g de grains d'amidon/sucre (0,4 à 0,5 mm de diamètre) dans une cuvette d'enrobage classique et on a entamé la rotation.
Stade 2. On a mouillé les grains avec une quantité suffisante de solution de polymère (b) pour les humecter uniformément.
Stade 3. On a saupoudré le mélange pulvérulent (a) jusqu'à refus d'adhérence aux grains humectés.
Stade 4. On a laissé sécher les grains enrobés de poudre (5-15 minutes).
On a répété les stades 2-4 jusqu'à ce que la totalité de la poudre (a) ait été appliquée.
Stade 5. On a scellé les grains enrobés de poudre par une application de la solution de polymère (b) et de talc.
Stade 6. On a séché les grains enrobés de poudre à 45-50° C dans un four pendant au moins 12 heures.
Stade 7. On a introduit les grains enrobés de poudre dans une cuvette d'enrobage classique et on a entamé la rotation.
Stade 8. On a appliqué une couche de solution pour membrane (c) sur les grains enrobés de poudre et on a laissé les grains ainsi enrobés sécher. Une couche de solution pour membrane (c) correspond à 10 ml de solution (c) pour 1000 g de grains enrobés.
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Stade 9. On a appliqué des couches supplémentaires de solution pour membrane (c) sur les grains enrobés.
Stade 10. On a laissé sécher les granules terminés à 45-50°C. On a soumis les granules séchés à un test de dissolution comme suit:
Appareil:
Ensemble à panier ou corbeille tel que décrit dans la pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique XX à 37° C et 75 r.p.m.
Tampon:
On a ajusté le pH de 25 ml de chlorure de potassium 2,0M et de 950 ml d'eau à 7,5 avec de l'acide chlorhydrique 0,1N ou de l'hy-droxyde de sodium 0,1N et on a ajusté le volume à 1000 ml à l'aide d'eau.
Périodes d'échantillonnage:
2,4,6,8 et 10 heures.
Méthode:
On a introduit 2 g des granules terminés dans la corbeille ou panier de l'ensemble et on a entamé la rotation dans 1000 ml du tampon. Aux périodes d'échantillonnage, on a prélevé 1,0 ml de la solution et on l'a dilué jusqu'à 50 ml à l'aide d'acide chlorhydrique 0,1N. On a mesuré l'absorbance de l'échantillon à 290 nm dans un spectrophotomètre.
On a déterminé la valeur de l'absorbance équivalant à une dissolution de 100% en broyant 2 g de granules dans de l'acide chlorhydrique 0,1N, en opérant une filtration, en diluant un échantillon de 1 ml jusqu'à un volume de 50 ml à l'aide d'eau et en mesurant l'absorbance à 290 nm comme précédemment. On a calculé le pourcentage de dissolution par division.
On a répété les stades 7 à 10 jusqu'à ce que la vitesse de dissolution à un pH de 7,5 soit comme suit:
2 heures 0-15%
4 heures 15-30%
6 heures 43-63%
8 heures 75-100%
10 heures 85-100%
On a appliqué un total de 45 couches de solution pour membrane (c) avant d'obtenir la vitesse de dissolution voulue.
Exemple 2:
On a préparé des granules contenant du propanolol de la manière décrite ci-dessous.
(a) Mélange pulvérulent
On a mélangé du chlorhydrate de propanolol (100 mesh) (1000 g), du talc (100 g) et de l'acide ascorbique (500 g) dans un mélangeur pharmaceutique standard jusqu'à l'obtention d'une poudre uniforme.
(b) Solution de polymère
On a préparé une solution de 7 parties (en volume) de 5% d'EU-DRAGIT RL dans de l'isopropanol/acétone 60:40 et de 3 parties de 5% d'EUDRAGIT RS dans de l'isopropanol/acétone 60:40. On y a incorporé du phtalate de diéthyle (plastifiant) selon les besoins.
(c) Solution pour membrane
On a préparé la solution pour membrane à partir des ingrédients qui suivent:
2 parties (en volume) de 5% d'EUDRAGIT RL dans de l'isopropanol/acétone 60:40;
8 parties (en volume) de 5% d'EUDRAGIT RS dans de l'isopropanol/acétone 60:40;
10 parties (en volume) d'isopropanol/acétone 60:40;
10 parties (en poids) de talc;
phtalate de diéthyle (plastifiant) selon les besoins.
Procédé de fabrication des granules
Stades 1-4. Ils furent réalisés de la manière décrite à l'exemple 1.
Stades 2-4. Ils furent répétés jusqu'à ce que la totalité de la poudre (a) ait été appliquée.
Stade 5. On a scellé les grains enrobés de poudre par deux applications de solution de polymère (b) et de talc.
Stade 6. On a séché les grains enrobés de poudre au four à 45-50° C.
Stade 7. On a placé les grains enrobés de poudre dans une cuvette d'enrobage classique et on a entamé la rotation.
Stade 8. On a appliqué une couche de solution pour membrane (c) sur les grains enrobés de poudre et on a laissé les grains ainsi enrobés sécher. Comme dans le cas décrit à l'exemple 1, une couche de solution pour membrane (c) correspond à 10 ml de solution (c) par 1000 g de grains enrobés.
Stade 9. On a appliqué une couche supplémentaire de solution pour membrane (c) sur les grains enrobés.
Stade 10. On a laissé sécher les granules terminés à 45-50° C.
On a soumis les granules séchés à un test de dissolution tel que 20 décrit à l'exemple 1 et on a répété les stades 7-10 jusqu'à ce que l'on ait atteint la vitesse de dissolution souhaitée à un pH de 7,5.
Exemple 3:
25 On a préparé des granules contenant du propanolol de la manière suivante.
(a) Mélange pulvérulent
On a mélangé du chlorhydrate de propanolol (100 mesh) (1000 g), 30 du talc (100 g) et de l'acide fumarique (500 g) dans un mélangeur pharmaceutique standard jusqu'à l'obtention d'une poudre uniforme.
(b) Solution de polymère
35 On a préparé une solution de 19 parties (en volume) de 20% de polyvinylpyrrolidone (Kollidon K-30; Kollidon K-30 est une marque de fabrique) dans de l'isopropanol et de 1 partie (en volume) de 33% de shellac (déparafiiné) dans de l'éthanol.
(c) Solution pour membrane
On a préparé la solution pour membrane à partir des ingrédients qui suivent:
1 partie (en volume) de 20% de polyvinylpyrrolidone (Kollidon K-30) dans de l'isopropanol;
45 9 parties (en volume) de 33% de shellac (déparaffiné) dans de l'éthanol;
10 parties (en volume) d'isopropanol;
10 parties (en poids) de talc;
phtalate de diéthyle (plastifiant) selon les besoins.
50 Procédé de préparation des granules
Stades 1-4. Ils furent réalisés de la manière décrite à l'exemple 1.
Stades 2-4. Ils furent répétés jusqu'à ce que la totalité de la poudre (a) ait été appliquée.
55 Stade 5. On a scellé les grains enrobés de poudre par une application de solution de polymère (b) et de talc.
Stade 6. On a séché les grains enrobés de poudre au four à 45-50°C pendant au moins 12 heures.
Stade 7. On a introduit les grains enrobés de poudre dans une 60 cuvette d'enrobage classique et on a entamé la rotation.
Stade 8. On a appliqué une couche de solution pour membrane (c) sur les grains enrobés de poudre et on a laissé sécher les grains ainsi enrobés. Comme dans le cas des exemples 1 et 2 ci-dessus, une couche de solution pour membrane (c) correspond à 10 ml de solu-«5 tion (c) par 1000 g de grains enrobés.
Stade 9. On a appliqué deux couches supplémentaires de solution pour membrane (c) sur les grains enrobés.
Stade 10. On a laissé sécher les granules finis à 45-50°C.
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On a ensuite soumis les granules séchés à un test de dissolution réalisé de la manière décrite à l'exemple 1 ci-dessus. On a répété les stades 7-10 jusqu'à ce que l'on ait obtenu une vitesse de dissolution satisfaisante. On a appliqué un total de 60 couches de la solution pour membrane (c) avant de parvenir à la vitesse de dissolution voulue. La vitesse de dissolution du produit était la suivante:
2 heures 4 heures 6 heures 8 heures 10 heures
9,9% 21,9% 47,0% 79,0% 95,3%
La figure 1 représente un graphique du pourcentage de dissolution (en ordonnée) en fonction du temps (en abscisse et en heures) des granules suivant la présente invention. La courbe B montre le pourcentage de dissolution maximal par temps unitaire et la courbe A représente le pourcentage de dissolution minimal par temps unitaire admissible pour atteindre un taux plasmatique de pointe entre 8 et 10 heures.
La figure 2 représente un graphique des taux plasmatiques (ng/ml, en ordonnée) en fonction du temps qui s'écoule après l'administration (en abscisse et en heures) pour une dose unique de granules préparés suivant l'exemple 3, sous forme de comprimés (160 mg) (+) en comparaison des résultats obtenus avec des comprimés d'In-déral (80 mg) (*) administrés à 0 et 12 heures.
Les graphiques de la figure 2 ont été tracés à partir des valeurs moyennes obtenues pour six sujets suivant les données qui figurent dans les tableaux 1 et 2.
Ainsi qu'on l'observera en se référant à la figure 2, les taux plasmatiques de pointe se manifestèrent à 2 et 2,8 heures après la première et la seconde dose d'Indéral respectivement. Le propanolol préparé suivant l'exemple 3 (comprimé de 160 mg) manifesta un taux plasmatique de pointe à 8 heures.
La figure 3 représente un graphique des taux plasmatiques (ng/ml, en ordonnée) en fonction du temps qui s'écoule après l'administration (en abscisse et en heures) pour une dose unique de granules préparés suivant l'exemple 3, sous forme de comprimés (120 mg) (+) en comparaison des résultats obtenus avec une dose unique de comprimés d'Indéral LA (160 mg) (*).
On a tracé les graphiques de la figure 3 à partir des valeurs moyennes obtenues pour six sujets suivant les données qui apparaissent dans les tableaux 3 et 4.
Ainsi qu'on peut l'observer en se référant à la figure 3, l'Indéral LA manifesta un taux plasmatique de pointe à 9,3 heures et le propanolol préparé suivant l'exemple 3 (comprimé de 120 mg) manifesta un taux plasmatique de pointe à 8,7 heures.
• Les études des taux sanguins effectuées et les résultats qu'elles ont donnés, repris dans les tableaux 1-4, ont révélé qu'une dose unique de 160 mg du propanolol préparé suivant l'exemple 3 possédait un taux plasmatique équivalent SSC (surface sous la courbe) (826,8 ng h/ml) similaire à celui de comprimés d'Indéral administrés à une dose de 80 mg à 0 et 12 heures (813,0 ng h/ml). Au contraire, une dose unique de 120 mg du propanolol préparé suivant l'exemple 3 avait un taux plasmatique SSC sensiblement supérieur (538,0 ng h/ml) qu'une dose unique de 160 mg d'Indéral LA (249,1 ng h/ml).
Le propanolol de l'exemple 3 a manifesté un taux plasmatique de pointe (85,0 ng/ml) intermédiaire entre celui des première et seconde valeurs de pointe obtenues avec l'Indéral, à savoir 92,7 ng/ml et 53,9 ng/ml respectivement. Au contraire, le propanolol de l'exemple 3 (120 mg) a manifesté un taux plasmatique de pointe sensiblement supérieur (58,5 ng/ml) à celui obtenu avec l'Indéral LA (160 mg) qui possédait un taux plasmatique de pointe de 20,2 ng/ml.
En termes de variabilité, le propanolol de l'exemple 3 était similaire à l'Indéral par la:
I) Variabilité SSC
Propanolol de l'exemple 3 % CV = 47,3
Indéral % CV = 51,4
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2) Variabilité sur points d'échantillonnage
Propanolol de l'exemple 3 % CV = 71,0
Indéral % CV = 76,2
Tableau 2
Propanolol à absorption réglée, préparé suivant l'exemple 3 ( 160 mg) Résultats de l'étude des taux sanguins - Résumé des donnéespharmacocinétiques
Heures après administration
Suj.
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2,00
3,00
4,00
5,00
6,00
8,00
10,00
12,00
13,00
14,00
15,00
16,00
24,00
36,00
SSC*
1
0,00
12,01
16,74
27,58
35,64
113,98
86,80
82,03
55,56
47,03
43,59
57,28
47,86
15,76
0,00
1210,81
2
0,00
2,21
5,57
12,13
39,47
48,72
49,55
182,14
125,91
94,25
68,19
58,30
47,94
16,10
1,08
1389,76
3
0,00
0,00
9,66
8,14
18,11
55,99
75,48
50,29
44,96
35,60
28,54
21,38
20,56
9,74
1,32
722,23
4
0,00
6,98
4,37
6,73
16,64
30,91
33,67
29,79
24,62
23,25
17,76
14,52
12,72
4,80
3,43
427,77
5
0,00
3,68
4,11
4,05
16,58
24,56
35,83
33,47
27,85
17,45
20,63
13,65
14,71
8,04
6,02
481,92
6
0,00
4,64
4,47
8,24
13,89
23,17
68,92
45,61
37,73
25,23
20,25
15,58
21,00
7,05
24,68
728,11
Moyenne
0,00
4,92
7,49
11,15
23,39
49,55
58,37
70,39
52,77
40,47
33,16
30,12
27,46
10,25
6,09
826,77
DEVST
0,00
4,19
4,98
8,47
11,12
34,24
21,95
57,85
37,57
28,35
19,59
21,61
16,15
4,68
9,36
390,70
CV (%)**
0,00
85,11
66,58
75,96
47,56
69,09
37,60
82,19
71,20
70,05
59,07
71,74
58,82
45,70
153,66
47,26
Max.
0,00
12,01
16,74
27,58
39,47
113,98
86,80
182,14
125,91
94,25
68,19
58,30
47,94
16,10
24,68
1389,76
Min.
0,00
0,00
4,11
4,05
13,89
23,17
33,67
28,79
24,62
17,45
17,76
13,65
12,72
4,80
0,00
427,77
* Surface sous la courbe.
** Coefficient de variation.
Tableau 3
Indéral LA -160 mg Résultats de l'étude des taux sanguins - Résumé des données pharmacocinétiques
Heures après administration
Suj.
0,00
2,00
4,00
6,00
8,00
10,00
12,00
14,00
16,00
24,00
SSC*
1
0,00
0,00
0,00
5,05
9,64
7,34
7,13
9,36
2,10
0,00
87,54
2
0,00
1,78
0,50
2,28
1,65
2,77
3,29
2,48
2,46
1,35
47,20
3
0,00
0,96
3,73
8,14
19,41
21,79
24,85
22,76
17,08
15,44
350,44
4
0,00
17,44
27,11
30,33
31,81
27,46
19,68
17,18
16,44
7,19
452,98
5
0,00
1,11
4,19
5,00
9,44
9,48
8,95
5,19
7,40
2,78
134,84
6
0,00
13,23
23,45
42,30
29,84
25,59
19,83
16,26
9,92
7,71
421,44
Moyenne
0,00
5,75
9,83
15,52
16,97
15,74
13,96
12,21
9,23
5,75
249,08
DEVST
0,00
7,56
12,14
16,65
12,14
10,48
8,62
7,80
6,54
5,67
179,69
CV(%)**
0,00
131,43
123,49
107,32
71,56
66,58
61,76
63,94
70,87
98,73
72,14
Max.
0,00
17,44
27,11
42,30
31,81
27,46
24,85
22,76
17,08
15,44
452,98
Min.
0,00
0,00
0,00
2,28
1,65
2,77
3,29
2,48
2,10
0,01
47,20
* Surface sous la courbe.
** Coefficient de variation.
7 .
Tableau 4
Propanolol à absorption réglée préparé suivant l'exemple 3 ( 120 mg) Résultats de l'étude des taux sanguins - Résumé des données pharmacocinétiques
661 434
Heures après administration
Suj.
0,00
2,00
4,00
6,00
8,00
10,00
12,00
14,00
16,00
24,00
SSC*
1
0,00
0,00
6,43
20,31
69,20
68,80
45,67
34,97
10,72
1,47
550,24
2
0,00
0,94
11,10
31,15
15,05
13,53
9,96
8,10
5,89
2,86
220,55
3
0,00
4,36
5,13
16,60
56,13
69,30
63,61
46,29
47,51
16,08
824,71
4
0,00
5,71
12,76
19,47
26,55
49,56
29,99
16,86
11,02
8,43
410,62
5
0,00
0,00
2,73
22,59
40,60
41,54
33,90
26,95
12,89
4,12
417,55
6
0,00
6,34
15,35
59,75
90,11
72,66
44,00
35,57
23,46
9,90
804,46
Moyenne
0,00
2,89
8,92
28,31
49,61
52,56
37,86
28,12
18,58
7,14
538,02
DEVST
0,00
2,92
4,89
16,18
27,83
22,81
17,99
13,87
15,32
5,46
238,69
CV(%)**
0,00
100,85
54,88
57,14
56,11
43,40
47,52
49,31
82,43
76,37
44,36
Max.
0,00
6,34
15,35
59,75
90,11
72,66
63,61
46,29
47,51
16,08
824,71
Min.
0,00
0,00
2,73
16,60
15,05
13,53
9,96
8,10
5,89
1,47
220,55
* Surface sous la courbe.
** Coefficient de variation.
Cependant, le propanolol de l'exemple 3 était beaucoup moins variable que l'Indéral LA pour les paramètres 1) et 2):
1) Variabilité SSC
Propanolol de l'exemple 3 Indéral LA
2) Variabilité sur points d'échantillonnage % CV = 44,4 30 Propanolol de l'exemple 3 % CV = 72,2 Indéral LA
% CV = 63,1 % CV = 88,4
En termes de durée de couverture (période avec un taux particulier de substance médicamenteuse) sur une gamme de taux plasmatiques en propanolol, le propanolol de l'exemple 3 était équivalent à l'Indéral, mais même une dose réduite (120 mg) était de loin supérieure à l'Indéral LA, ainsi que le représente le tableau 5.
Tableau 5
Taux de propanolol (ng/ml)
Durée de couverture (h)
Propanolol de l'exemple 3 (160 mg)
Indéral (80 mg x 2)
Propanolol de l'exemple 3 (120 mg)
Indéral LA (160 mg)
20,0
13,0
15,0
9,8
4,1
40,0
6,3
6,0
4,9
0,1
60,0
2,8
2,7
2,0
0
Pour que deux substances médicamenteuses différentes soient également efficaces ou pour que deux compositions différentes de la même substance médicamenteuse soient également efficaces, il faut non seulement que l'intensité de l'effet soit la même (par rapport à la concentration), mais également que la durée de l'effet soit le même (par rapport à la durée de la période de couverture aux concentrations efficaces).
Afin de démontrer l'équivalence de deux compositions différentes, une équivalence thérapeutique est présumée découler de l'équivalence des taux plasmatiques. Les paramètres considérés comme importants pour la définition des taux plasmatiques comprennent la SSC, la Cmax (taux de pointe), le Tmax (période ou durée des taux de pointe) et également la «période ou durée de couverture». Dans le cas d'une composition à libération réglée ou soutenue, ce dernier paramètre est d'une importance particulière parce que, bien que la forme de la courbe des taux plasmatiques soit délibérément altérée, il est important que la durée totale pendant laquelle une concentrasi) tion plasmatique pertinente est conservée soit similaire pour la composition à libération soutenue et pour le produit standard.
Dans le cas du propanolol, une gamme de concentrations plasmatiques «thérapeutiques» définitive n'a pas encore été décrite jusqu'à présent. Cependant, une comparaison de la période de cou-55 verture à des valeurs plasmatiques dans la gamme de 20-40-60 ng/ml couvrant la gamme des taux plasmatiques observés après l'administration de propanolol standard permettra une évaluation quant à l'équivalence ou à l'absence d'équivalence des produits aux taux qui doivent comprendre des concentrations thérapeutiquement impor-60 tantes.
Les données du tableau 5 indiquent l'équivalence du propanolol de l'exemple 3 et des comprimés d'Indéral classiques et le bien plus médiocre comportement de l'Indéral LA.
Il ressort de la description précédente que les granules suivant la 65 présente invention sont plus aisément absorbés que le propanolol à libération soutenue classique et qu'ils manifestent une excellente biodisponibilité.
R
1 feuille dessins
Claims (11)
- 6614342REVENDICATIONS1. Granule contenant du propanolol à absorption soutenue, destiné à l'administration par la voie orale, caractérisé en ce que le granule possède un noyau de propranolol ou d'un sel pharmaceuti-quement acceptable de ce composé et d'un acide organique, noyés dans une matière polymère selon un agencement à couches multiples et une membrane externe qui permet la libération du propanolol à une vitesse réglée dans un milieu aqueux, ledit granule possédant une vitesse de dissolution dans une solution tampon à un pH de 7,5 qui, lorsqu'elle est mesurée dans un ensemble à panier ou corbeille suivant la pharmacopée des USP XX The National FormularyNF XV (1980), pp. 959 et 960 à 37°C et à 75 r.p.m., possède les caractéristiques qui suivent:a) jusqu'à 15% du propanolol total sont libérés au cours des deux premières heures de la mesure dans ledit ensemble;b) entre 15 et 30% du propranolol total sont libérés après un total de 4 heures de mesure dans ledit ensemble;c) entre 43 et 63% de propranolol total sont libérés après un total de 6 heures de mesure dans ledit ensemble;d) entre 75 et 100% de propranolol total sont libérés après un total de 8 heures de mesure dans ledit ensemble, et e) entre 85 et 100% du propranolol total sont libérés après un total de 10 heures de mesure dans ledit ensemble.
- 2. Granule suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide organique est l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide succi-nique, l'acide malique, l'acide ascorbique ou l'acide fumarique ou un mélange de ces acides.
- 3. Granule suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la matière polymère du noyau comprend une proportion principale d'un polymère qui est rapidement soluble dans l'eau, plus particulièrement l'hydroxypropylméthylcellulose ou la polyvinylpyr-rolidone ou un copolymère d'esters de l'acide acrylique ou de l'acide méthacrylique qui est librement perméable à l'eau.
- 4. Granule suivant l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la matière polymère du noyau comprend une faible proportion d'un polymère insoluble dans l'eau, plus particulièrement la mé-thylcellulose, l'éthylcellulose, la propylcellulose ou le shellac, le rapport du polymère soluble dans l'eau au polymère insoluble dans l'eau étant déterminé par les caractéristiques de solubilité inhérentes aux polymères choisis.
- 5. Granule suivant l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la matière polymère du noyau comprend une faible proportion d'un copolymère d'esters de l'acide acrylique ou de l'acide méthacrylique légèrement perméable à l'eau.
- 6. Granule suivant l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le noyau comprend 20-120 couches de propanolol, de l'acide organique et de la matière polymère entourant un noyau différent.
- 7. Granule suivant l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la membrane externe comprend une proportion principale d'un polymère insoluble dans l'eau et une faible proportion d'un polymère soluble dans l'eau, le rapport du polymère insoluble dans l'eau au polymère soluble dans l'eau étant déterminé par les caractéristiques de solubilité inhérentes aux polymères choisis.
- 8. Granule suivant l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la membrane externe est constituée d'éthylcellulose et d'hydroxypropylcellulose en un rapport de 9:1 d'un copolymère d'esters de l'acide acrylique ou de l'acide méthacrylique légèrement perméable à l'eau et un copolymère d'esters de l'acide acrylique ou de l'acide méthacrylique librement perméable à l'eau en un rapport de 8:2 ; ou de shellac et de polyvinylpyrrolidone en un rapport de 9:1.
- 9. Granule suivant l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la membrane externe comprend 30 à 90 couches, contenant le ou chaque polymère ou copolymère de la membrane externe.
- 10. Gélule constituée de granules suivant l'une des revendications 1 à 9.
- 11. Comprimé constitué de granules suivant l'une des revendications 1 à 9.
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