JPH0745451B2 - 乾せん症処置用医薬組成物 - Google Patents

乾せん症処置用医薬組成物

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JPH0745451B2 JP63507740A JP50774088A JPH0745451B2 JP H0745451 B2 JPH0745451 B2 JP H0745451B2 JP 63507740 A JP63507740 A JP 63507740A JP 50774088 A JP50774088 A JP 50774088A JP H0745451 B2 JPH0745451 B2 JP H0745451B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 乾せん症は最も広く蔓延している慢性疾病の一つであ
る。成人の白人人口の約２％がこの病気に被患してお
り、最も重篤な症状は20才代から50才代の年齢群の患者
により示されている。
乾せん症は表皮交代速度が極めて加速されている特徴を
有する。基底層における細胞分裂時点から、この細胞が
角質層から脱落するまでの正常な期間は28日間であるの
に対し、嵌せん症では、これが約４日間で生じる。
乾せん症の発病の原因およびメカニズムは不明であり、
このために、この病気に対する完全で有効な処置方法は
いまだに存在していない。非常に旧く、天然タールにも
とづくものから、さらに近代のステロイド、スポラレン
などを使用するものまで、多大の試みがなされている。
タールは施用が厄介であり、制限された効果を有してい
るに過ぎない。この治療は、多くの場合に、天然（太
陽）または人工（ランプ）の紫外線（UV）照射線の使用
により補助されている。使用されている他の化合物には
ステロイド類、アザリビン（azaribine）、メトトレキ
セート、プソラレン（psoralen）およびレチン酸誘導体
がある。これらは全て、むしろ高い毒性を有し、これら
を長期間使用すると有害な副作用が生じることがある。
この病気の治療に対する可能性として、細胞代謝に対す
る研究が試みられている。明白なように、乾せん症細胞
における代謝は正常のものに比較して格別に活性であ
る。
数年前に、新しい処置方法が提供された。この方法はフ
マール酸をその単純なモノ−またはジエステルの形で、
あるいはその金属塩の形で使用することにもとづいてお
り、これは皮膚の乾せん症タンパク質においては、フマ
レートのレベル低下をもたらす、ジカルボン酸サイクル
における不均衡が存在するという理論にもとづいてい
る。この理論は、グリシンのようないくつかのアミノ酸
が正常な皮膚におけるその含有量に比較して、乾せん症
皮膚には低い量で存在するという事実によつて確認され
ているように見受けられる。これらのアミノ酸はまた、
ジカルボン酸サイクルからも誘導されるので、それらの
低量での存在は上記理論をさらに確証するものである。
多くの特許出願が乾せん症の処置に対するフマール酸エ
ステルおよび塩の使用に関連している。GP 2530372（1
3.1.77）にはフマール酸、モノエチルおよびモノメチル
フマレート、ジメチル フマレートのようなフマール
酸エステルおよびこのモノエステルのマグネシウム、カ
ルシウム、アエン、鉄などのようないくつかの塩の使用
が記載されている。これらはいずれも、酒石酸、クエン
酸、糖および不活性充填剤のような他の成分と混合する
ことができる。これらの組成物の一部分は内用製剤であ
り、また一部分は外用（局所）製剤である。関連出願で
あるGP 2840498（10.4.80）およびGP 2901452（17.7.8
0）には、上記のフマレート エステルおよび塩の混合
物にグリシン、１−メチオニンおよび１−システインを
添加することが開示されている。最近のヨーロツパ特許
01887419 A2（30.7.86）は炭素原子１〜８個を有するア
ルコールのフマレート エステル、高級アルコール（C6
〜C24）のエステル、モノエステルの金属塩、およびジ
オール、グリセロールおよびその他のヒドロキシル含有
化合物のエステルを使用することを特許請求している。
もう一つの特許、GP DE 3232883 A1には種々のカフエイ
ン−８−エーテルによるフマール酸の塩の製造が開示さ
れている。これらの塩は結晶であり、前記のフマール酸
エステルの金属塩と組合せて、およびまた、システイン
およびメチオニンのようなアミノ酸、およびビタミンＣ
を任意に添加して、錠剤、カプセルなどの製剤に使用す
ることができる。
上記の製剤の乾せん症の治療における使用には重大な問
題がある。短鎖状フマレート エステルは一般に、摂取
すると、不快なアシドーシス作用をしばしば生じさせる
刺激性物質である。その半エステルの金属塩は胃の中
で、遊離の酸および各金属塩酸塩に急速に変換される。
同じことがカフエイン−エーテル塩でも生じる。このエ
ステルは室温で液体であり、これらを錠剤にするには、
大量の不活性担体に吸着させるか、または混合しなけれ
ばならない。
さらにまた、これらの化合物は強い特徴のある臭気を有
し、それらの毒物学は徹底的には研究されていない。マ
ウスにおいてなされた研究では、モノエチル フマレー
トおよびジメチル フマレートの経口LD50は100mg/kg以
上であることが示された。腹腔内投与されたモノエチル
フマレートの毒性はさらに高い［W.RaabによるＨ＆G
Nr.10（1984年）］。これらのフマレート エステル化
合物は皮膚に対する高い刺激性を有し、接触じんま疹を
生じることがある［Lahty等によるContact Dermatitis
3、139〜140頁（1985年）］。
要約すると、フマヘル酸のモノおよびジエステルは数千
人の患者により実験されているように、乾せん症の処置
に有効であることが証明されている［たとえば、Schafe
r G.によるFumarsauretherapie der Psoriasis、Arztli
che Praxis 30、61、1757〜58頁（1978年）；およびSel
ecta 15、1260〜61頁（1984年）参照］。これらのエス
テル化合物は消化器系および皮膚を刺激し、それらの毒
物学は明確に確立されていない；これらの化合物はま
た、錠剤としての製剤化が困難である。
最近の研究により、乾せん症皮膚におけるグリシンおよ
びセリンの含有量が正常な皮膚に比較して約25％低いこ
とが示された［Thaler等によるJ.Invest.Dermatol.75、
156〜158頁（1980年）；およびSteinert等によるBioche
mistry of Normal and Abhormal Epidermal Differenti
ation、I.A.BereinsteinおよびM.Seiji編集、Tokyo Uni
versity出版、391〜406頁（1980）］。この欠乏はフマ
レート不均衡に、あるいはその他の未知の原因に関連す
ることができる。このような製剤にグリシンなどを添加
しても、治療効果に寄与させることはできない。これは
この水溶性物質が一般代謝プロセスに迅速に組込まれる
からであり、従つて、よくてもその価値は添加食品と同
程度である。
本発明の簡単な説明 我々はグリシン、セリンなどのようなアミノ酸をフマー
ル酸に、アミド基などのような科学結合を介して結合さ
せると、乾せん症の処置に高い効果を有する結合体が得
られることを見い出した。この結合化合物は大部分が安
定な結晶固体である。これらの化合物は錠剤、軟膏また
は類似の調剤形態に容易に製剤形成することができる。
アミド結合はエステル基に比較して加水分解に対してさ
らに安定であることが知られている［たとえば、J.Mara
chによるAdvanced Organic Chemistry3版、339頁、J.Wi
ley ＆ Sons、New York（1985年）参照］。従つて、フ
マール−アミド アミノ酸はさらにゆつくりした速度で
フマレートと遊離アミノ酸に変換される。これらは、ア
ミドが親水性化合物および親油性化合物の両方と良好な
可溶性を有することが知られていることから、消化器系
を通して容易に吸収される。
従つて、本発明は最も広い態様において、フマール酸残
基および一種または二種以上のアミノ酸を人間に供給す
るための組成物および方法に関する。本発明の組成物は
乾せん症状を軽減することが見い出された。さらにま
た、本発明の組成物は経口投与された場合に、消化およ
び食欲を刺激する効果を有し、そしてまた、経口または
局所投与された場合に、皮膚の交代作用を減少させるこ
とが見い出された。
本発明の詳細な説明 本発明の化合物は次式で示される化合物またはその医薬
的に許容される塩を包含する： ［式中、R1およびR2は同一または異なり、それぞれ
（ａ）グリシンとセリンから選ばれたアミノ酸またはそ
のC1〜C4アルキルエステルの残基、（ｂ）炭素数24まで
のアルキルアミンの残基または（ｃ）OH基を表す。但
し、R1とR2が同時にOH基であることはない。なお、
（ａ）および（ｂ）の残基はアミド結合を介してフマル
酸残基に結合しているものとする。］ 本発明により、アミノ酸（グリシンとセリンから選択さ
れる）ならびにエステル、塩などのようなそれらの誘導
体の一種または二種以上から選ばれるフマレート アミ
ド−アミノ酸化合物が提供される。従つて、たとえばエ
チル グリシネートの、またはナトリウム グリシネー
トのフマールアミドを製剤に使用することができる。換
言すれば、当該化合物の溶解性およびその他の特性をさ
らに変えるために、アミノ酸のカルボン酸基の使用が可
能になる。さらにまた、フマール酸は２個のカルボキシ
ル基を有するので、グリシル セリル、フマルアミドな
どの混合アミドの製造および使用が可能である。
本発明の化合物のアミノ酸エステルは好ましくは、アル
キル基中に１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルエ
ステルである。R1またはR2がアルキルアミンである場合
に、このアルキル基は広くは、24個までの、またはさら
に狭くは、10個までの炭素原子を有することができる。
合成長鎖状アミンを使用することにより、局所用途に特
に重要なフマールアミドを得ることができる。適当な化
合物はｎ−オクチルアミン、２−エチル−ヘキシルアミ
ン、ドデシルアミン、オクタデシルアミンなどの、単純
な形のおよび混合ジアミドの形のアミドあるいは前記の
アミノ酸および置換アミノ酸との組合せの形のアミドで
ある。分子中に長鎖状アミンを導入すると、生成する化
合物はさらに親油性になり、従つて、経皮浸透速度が増
大される。
本発明の組成物は前記の活性化合物およびR1およびR2が
24個までの炭素原子を有するアルキルアミンおよびグリ
シンである化合物を、当業者に既知の医薬的に許容され
る担体とともに含有することができる。担体は既時放出
性または持続放出性の担体を包含することができ、当技
術で知られている種々の投与形態にすることができる。
本発明の方法は、広義には、指示状況に応じて、本発明
の組成物を経口または局所投与することにより、フマー
ル酸の残基および（または）アミノ酸を患者に供給する
方法を包含する。本発明の組成物は乾せんの症状の軽減
に使用することができる。これらの組成物はまた、食欲
を刺激するために、および態様の日焼け作用を減じるた
めに使用することができる。
本発明による物質は皮膚に対して非刺激性であり、ジグ
リシル フマールアミドによる初期の毒物学的研究にお
いて、LD50が10g/kg（ラツトにおける経口投与）である
ことが見い出された。ジグリシル フマールアミドのジ
エチル エステルは5g/kg以上のLD50を示した。本発明
のアミド結合体は温和であり、かつ非刺激性である。胃
に対する刺激を減少させる目的で、いくつかのアスピリ
ン錠剤にグリシンが使用されている。アミドの加水分解
によつて胃内で生成されるグリシンの全量がこの場合
に、有利な様相で実際に作用する。
本発明を次例により説明するが、これらの例は本発明を
制限するものではない。
例 全ての量は重量部で示す。
例1:＝ジグリシル フマールアミド（GFA） グリシン165部を、水720部に溶解した水酸化ナトリウム
180部に加えた。溶液を冷却させ、ここに撹拌しながら
フマリルジクロライド168部を加えた。反応の完了後
に、生成物を酸性にし、次いで水で洗浄し、濾過し、次
いで乾燥させ、淡黄褐色の油質粉末の形態でアミド酸を
得た。
融点＝260〜270℃（分解）。
Ｎ（計算値）12.17％；実測値:12.30％。
この物質はNMRによりさらに確認した。
例2:＝ジラウリルフマールアミド（LFA） フマリルジクロライド53.2部、ラウリル（ドデシル）ア
ミン43.3部および水溶液の形の水酸化ナトリウム37部を
使用した。方法は例１に記載の方法と同様に行なつた。
生成物は軟いワツクス状である。
Ｎ（計算値）＝6.20％、実測値:6.18％。
例3:＝ジセリル フマールアミド（SFA） この化合物はセリン８部、フマリルジクロライド6.2お
よび水溶液として水酸化ナトリウム6.65を使用して同様
に生成した。生成物はワツクス状で淡黄色である。Ｎ
（計算値）＝9.6％；実測値:9.4％。
例4:＝グリシル−ラウリル フマールアミド（GLFA） グリシン4.5部、ドデシルアミン11.1部、フマリルジク
ロライド19.3部および水溶液として水酸化ナトリウム８
部を例１のとおりに反応させた。灰白色のワツクス状生
成物が得られた。
Ｎ（計算値）8.2％；実測値:7.9％。
例5:＝ジグリシル フマールアミドのジエチル エステ
ル（EGFA） グリシン エチル エステル塩酸塩13.9部、フマリルジ
クロライド7.65部および水酸化ナトリウム水溶液8.8部
を前記のとおりに反応させた。精製後に得られる生成物
はオフホワイト色の粉末である。
Ｎ（計算値）9.7;実測値:10.1。
調剤形 例6:カプセル剤 例１のとおりにして製造された純粋なGFAをゼラチン
カプセルに入れ（それぞれ100mg）、これらを乾せんを
患つている患者に、初めに１日３カプセル、次いで１日
８カプセルまで必要に応じて与えた。正確な量は各患者
に応じる。この治療を数週間行なつた後に、病巣は消失
しはじめた。副作用は見られなかつた。
例7:＝錠剤 同一物質を１％ポリビニルピロリドンおよび0.2％ステ
アリン酸マグネシウムで顆粒にし、次いで錠剤に圧縮成
形した。これらは硬く、砕けにくかつた。
例8:＝ゲル GFA40部、プロピレン グリコール30、イソプロピル
ミリステート４、セチル アルコール６およびエタノー
ル22をよく混合した。生成するゲルは30,000cps（Brook
field）の粘度を有した。チユーブに詰め、乾せん症患
者の局所処置に使用した。僅かに２週間の処置の後に、
デスカメーシヨン（descamation）が見られ、回復しは
じめた。
同一物質を局限型角化症の患者の処置に使用し、良好な
結果を得た。１日２回の施用で、約１週間後に、皮膚は
なめらかになり、鱗屑は無くなつた。
例9:＝ゲル 例２のとおりにして製造したLFA38.4部をセリル アル
コール12.1、イソプロピル ミリステート11.4、プロピ
レン グリコール11.6、エタノール20.1およびシリカ1.
4と混合した。生成するゲルをチユーブに詰め、乾せん
症病巣の局所処置に使用した。
例10:＝ゲル ゲルは例９に記載のとおりに調製したが、例４の生成物
（GLFA）を使用した。
例11:＝シヤンプー 例４の生成物（GLFA）は表面活性物性を有し、中程度の
発泡体である。水で10％濃度に稀釈して、身体部分の乾
せん病巣の軽減に、鱗屑洗浄剤として使用した。５％稀
釈により、浴用シヤンプーとして使用した。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/00 Ｃ０７Ｋ 5/06

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 ［式中、R1およびR2は同一または異なり、それぞれ
    （ａ）グリシンとセリンから選ばれたアミノ酸またはそ
    のC1〜C4アルキルエステルの残基、（ｂ）炭素数24まで
    のアルキルアミンの残基または（ｃ）OH基を表す。但
    し、R1とR2が同時にOH基であることはない。なお、
    （ａ）および（ｂ）の残基はアミド結合を介してフマル
    酸残基に結合しているものとする。］ で示されるフマルアミド化合物またはその医薬として使
    用可能な塩を含有する、乾せん症または他の皮膚疾患処
    置用医薬組成物。
  2. 【請求項２】経口投与で使用する、請求項１に記載の組
    成物。
  3. 【請求項３】局所適用で使用する、請求項１に記載の組
    成物。
  4. 【請求項４】フマルアミド化合物がモノグリシルフマル
    アミド、ジグリシルフマルアミド、モノセリルフマルア
    ミド、ジセリルフマルアミドおよびグリシルセリルフマ
    ルアミドならびにそれらのC1〜C4アルキルエステルから
    選ばれたものである、請求項１〜３のいずれかに記載の
    組成物。
  5. 【請求項５】フマルアミド化合物がジグリシルフマルア
    ミドジエチルエステルである、請求項１〜３のいずれか
    に記載の組成物。
  6. 【請求項６】式 ［式中、R1およびR2は同一または異なり、それぞれ
    （ａ）グリシンとセリンから選ばれたアミノ酸またはそ
    のC1〜C4アルキルエステルの残基、（ｂ）炭素数24まで
    のアルキルアミンの残基または（ｃ）OH基を表す。但
    し、R1とR2が同時にOH基であることはない。なお、
    （ａ）および（ｂ）の残基はアミド結合を介してフマル
    酸残基に結合しているものとする。］ で示されるフマルアミド化合物またはその医薬として使
    用可能な塩。
  7. 【請求項７】ジグリシルフマルアミド、ジセリルフマル
    アミド、グリシルセリルフマルアミドおよびグリシルラ
    ウリルフマルアミドならびにそれらのC1〜C4アルキルエ
    ステルから選ばれた、請求項６記載のフマルアミド化合
    物またはその医薬として使用可能な塩。
  8. 【請求項８】ジグリシルフマルアミドジエチルエステル
    である、請求項６に記載のフマルアミド化合物またはそ
    の医薬として使用可能な塩。
JP63507740A 1987-09-04 1988-09-01 乾せん症処置用医薬組成物 Expired - Lifetime JPH0745451B2 (ja)

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IL83775A IL83775A (en) 1987-09-04 1987-09-04 Amino acid esters and amides of fumaric acid and pharmaceutical compositions containing them for use in the treatment of psoriasis
IL83775 1987-09-04
PCT/US1988/002941 WO1989001930A1 (en) 1987-09-04 1988-09-01 Pharmaceutical compositions for the treatment of psoriasis

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JPH02501072A JPH02501072A (ja) 1990-04-12
JPH0745451B2 true JPH0745451B2 (ja) 1995-05-17

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JP (1) JPH0745451B2 (ja)
KR (1) KR890701545A (ja)
AT (1) ATE124681T1 (ja)
AU (1) AU618759B2 (ja)
CA (1) CA1340005C (ja)
DE (1) DE3854121T2 (ja)
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