JPH03505572A - 局所的に適用される金有機複合体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 局所的に適用される全有機複合体 本発明は局所的に適用される金化合物の医薬組成物ならびに乾廁の治療における および抗菌剤としてのそれらの使用に関する。

発明の背景 全元素は古代においては種々の治癒特性があると信じられていた。

しかしながら、１９６０年代において、静脈内投与された簡単な無機の金塩の効 果がリウマチ様関節炎の治療において示された。その後、非経口形にて投与され たオーロチオマレート（ａｕｒｏｔｈｉｏｍａｌａｔｅ）およびオーロチオグル コース（ａｕｒｏｔｈｉｏｇｌｕｃｏｇｅ）が、より効果的であることが判明し た。これらは、約５０重量％の金を含有し、チオレートリガンドを有する水溶性 複合体である。また、金チオポリペプチドも注射された。約２９重量％の金を含 有し、ホスフィンおよび硫黄リガンドを有する脂質可溶性複合体であるオーラノ フィン（ａｕｒａｎｏｆ　ｉｎ）が経口投与された。

すなわち、従来、金化合物（かかる語は、ここでは一般的に、金が１以上のリガ ンドにキレート化したまたは結合した複合体、有機−金化合物、無機金化合物お よびその塩を包含するように用いられる）は、非経口によるまたは経口経路によ るだけの治療目的のために、および喘息、結核、尋常性天庖瘉、種々の形態の関 節炎、癌および感染の治療用に投与されてきた。

種々の化学形の金が前記障害を治療するに関して種々の効力を有することが認識 されているが、確立された臨床効力にもかかわらず、前記症状の治療における金 化合物の作用機構は不明である。

金は酸化状態Ｉおよび■、すなわち、 にて複合体形成能を有する遷移状態金属である。

金化合物の化学的性質は、多くの化合物の複合体ポリマーを形成する傾向によっ て複雑となる。

もう一つ別の複雑なことは、金化合物が体内において広範な修飾を受け、活性種 を生成するかもしれないことである。

最後に、種々の金化合物の血中濃度と生物学的活性の間に相関関係がないことは 明らかでる。

金化合物の生物学的活性は、単に金その物の存在だけでは決定されず、また・ ａ、酸化状態（■または■） ｂ１重合度 Ｃ，リガンドの型 ６１分子の立体化学 にも依存する。

全薬剤の作用について提示されている機構は：ａ９体液および細胞媒介免疫性の 調整 す、免疫複合体および／または免疫？！合体形成の結果として放出される伝達物 質の形成の抑制 Ｃ，ライソゾーム酵素の形成および／または放出の抑制ｄ、プロスタグランジン の形成および／または作用の抑制ｅ、滑膜および癌細胞を包含する他の細胞型の 増殖の抑制ｆ、銅および亜鉛代謝作用の調整 ｇ、酵素抑制 を包含する。

経口投与されたオーラノフィンは、非経口投与の金化合物と比較して遅延した全 血中濃度を示し、組織中にて極微的に保持される。

非経口および経口投与経路が、重度の腎的、血液学的およびある場合には皮膚お よび粘膜病変を包含する他の悪影響を引き起こすことが知られている。重度の胃 腸混乱が、しばしば、金の経口使用後に生じる。

滑膜が、特に炎症を起こしている場合に、まず、注射または経口投与された金の 選択的摂取を示し、その後に他の組織に分配されることが知られている。

選択的活性の例は、他の多くの金化合物、特に親水型の化合物が有するよりもリ ンパ球膜の浸透に対してより大きな親和性を有するオーラノフィンによって示さ れる。

１９８４年に、ブラウンら（Ｂ　ｒｏｗｎ　ｅｔ　ａｌ、　）は、エタノールの 溶液としての水溶性および脂質可溶性の全複合体をラットの皮膚に塗布し、局所 適用を介して血流中に吸収される金の濃度を測定した。

脂質可溶性複合体は水溶性複合体よりもより迅速に血液中に吸収され、血液吸収 濃度は経口投与と同じようであると結論された。しかしながら、ヒトの皮膚に関 して、まったく一致しない試験結果が報告され、該実験は金の血中濃度とラット またはヒトのいずれかの前記いずれかの疾患の治療における臨床効力の間におい て相関関係を示さなかった。

今回、驚くべきことに、局所的に投与した金化合物が、ある情況下にて、非経口 または経口経路を介して投与した金化合物よりも有意により効果的であると同時 に、前記欠点を回避するかまたは改善することが見いだされた。

、また、驚くべきことに、局所的に投与した金化合物が、乾癖およびリウマチ様 関節炎のような局所および全身性炎症症状の治療にて、および／または抗菌剤と して効能があることが見いだされた。

また、局所的に適用された金化合物が、局所炎症症状、特に乾酊の治療において 、フルチフステロイドと共動的に作用することも見したがって、第１の態様にて 、本発明は、局所および全身性炎症症状、特に乾酊およびリウマチ様関節炎を治 療する、（前記した）金化合物の局所適用の使用にある。

第２の態様によれば、本発明は、金化合物と水よりも大きな粘性を有する医薬上 許容される担体とからなる局所適用用組成物にある。

第３の態様によれば、本発明は、金化合物を炎症部位の皮膚に適用する工程から なる炎症小者の炎症領域を治療する方法にある。

好ましくは、本発明に用いる金化合物は脂質可溶性である。

好ましい具体例において、本発明は、金化合物とコルチコステロイドとの共働作 用混合物にある。

金化合物とコルチコステロイドの組み合わせが、驚くべきことに、治療効果を増 加させ、かつまた悪影響を減少させることが見いだされた。

また、驚くべきことに、金化合物がグラム陰性およびグラム陽性菌を包含する一 連の病原性細菌に対して効果的であること、特にグラム陽性菌に対して効果的で あることが見いだされた。

最適の実施方法 本発明は、単なる例示として、個々の具体例についてさらに詳細に記載する。

使用における最適の金化合物は親水性であり、主たる例外は：Ｒｓ　Ｐ　−Ａ　 ｕ−ＣＱ ［ここに、Ｒはメチル、エチル、イソプロピルまたはｎ−ブチルである］ Ｒｓ　Ｐ　　Ａ　ｕ−ｓ　−Ｒ’ 「ここに、Ｒはアルキル、アルコキンまたはフェニル、Ｒ″は水素、アルキル、 アリールまたは複素環であり、置換または非置換であってもよ（、 好ましいＲ′基は、置換された炭水化物および−ＣＨ−ＣＨ，ＣＯ，Ｒ’″ Ｃｏ、Ｒ’” （ここに　Ｒｌ″はアルキルまたは水素である）］であり、 Ｒ、Ｐ　−（ＣＨ、）ｎ−３ Ｉ Ａｕ　　　　　　Ａｕ Ｓ　−（ＣＨ、）ｎ−Ｐ　Ｒ３ ［ここに、Ｒは、そのすべてが同一または異なっていてもよ（、アルキル、アリ ールまたは複素環であり、置換または非置換であって臨床的に用いられる例は、 オーラノフィン：である。

本発明の使用上好ましい化合物は、金（１）ホスフィンおよび関連化合物、金（ Ｉ）ホスフィン（またはホスフィツト）チオレート、ビス−配位した金（１）塩 および金（Ｉ）キレート化合物を包含する。

他のコルチコステロイドも同様に効果的であるけれども、本発明の好ましい具体 例において、金化合物と一緒に用いる最も好ましいコルチコステロイドは、ベタ メタシンジプロピオネート（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ　ｄｉｐｒｏｐｉｏｎ ａｔｅ）である。

医薬処方 金化合物を皮膚に適用するに好適な医薬処方は、液体、粉末、ゲル、軟膏、クリ ーム、計量エアロゾルスプレーを包含するスプレーおよびパッチを包含する。処 方の選択は、意図する治療使用に依存する。

局所使用用の処方の選択は、病変のタイプおよび位置に依存している。該処方は 安定化剤および／または浸透剤等を含んでいてもよい。一般的な局所使用では、 疎水性の乳化性軟膏基材で満足のいく結果が得られるが、局所適用としてのいず れか他の処方、例えば、−価、二価および三価のアルカノールも同様に適合しう る。該アルコールは、短鎖（炭素数１〜１０）アルコールまたは長鎖（炭素数１ ２〜２０）アルコールであってもよい。

特に好ましくは、ジエチレングリコールまたはグリセロールのような多価アルフ ールである。簡単な炭化水素基打ちまた効果的である。

本発明によれば化合物は、ヒトおよび動物の両方にて局所的に適用した場合に、 炎症痰中の徴候の緩和に効能があると考えられる。

該組成物は、比較的低濃度にて効果的であり、したが−〕で他の全投与の手段と 比較して副作用は最小限であると考えられる。

さらに好ましくは、本発明に従って製造した処ｐ５ｒｔ、、時には、角質溶解性 物質を、さらに好ましくはサリチル酸を含有していてもよい。また、ヘパリノイ ド（ｈｅｐａｒｉｎｏｉｄ）およびヒアルロニダーセ（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａ ｓｅ）を含有する軟膏は、オーラノフィンの吸収を容易にするかもしれない。

好ましくは、基材軟膏はウールアルコール（ｗｏｏｌ　ａｌｃｏｈｏｌ）軟膏ま たは簡単な炭化水素基材である。

実施例１ オーラノフィン軟膏の処方 成分 リダクタ（Ｒ１ｄａｕｒａ）　（オーラノフィン）錠剤（３■）６０錠剤 アルコール（９０％）　　　　　　　　　　　　　　２０ｄプロピレングリコー ル　　　　　　　　　　　　　　５ｄウールアルコールの軟膏　　　　　　　　 　１００ｇに調整製造 リダウラ錠剤をガラス乳鉢中にて粉砕し、アルコールを加えた。

これを１５分間浸させ、ついで１５分間粉砕し、それまでに大部分のアルコール が蒸発した。プロビレ／グリコールを加え、該混合物をさらに１０分間粉砕した 。乳鉢の内容物を秤量し、ウールアルコールの軟膏を目方まで加えた。

商業的に製造されているオーラノフィン軟膏は、錠剤ではな（純粋なオーラノフ ィン粉末から製造されていることが予想される。

軟膏を製造する別の好ましい方法においては、オーラノフィン粉末を鉱油、植物 油または魚油でトリチニレートする。ついて軟膏基材を加える。後者は純粋な炭 化水素基材とすることができ、またはウールアルコールのような乳化剤を含有さ せることができる。

局所薬剤を含む処方が臨床効力に影響を与えるであろうことが十分に認識できる 。プロピレングリコールおよび尿素のような（ｔ　加物の添加は、活性薬剤が皮 膚を浸透する程度を促進させることができる。

炎症皮膚疾患においては、吸収に対する障壁が、しばしば破壊され、通常は経皮 的に吸収されない薬剤の有意な全身性吸収が許容される。他の皮膚症状において は、激しいスケーリング（ｓｃａｌｉｎｇ）または苔癖化が薬剤の局所浸透を妨 げる。該症状が手掌または足底に生じた場合、同様の情況が生じる。かかる場合 において、薬剤をその皮膚の作用部位に到達させねばならない場合、処方に加え るかまたは活性薬剤での治療前に用いるかのいずれかにて角質溶解剤を必要とす るかもしれない。

処方は乾癩病変の状態および位置に依存して変えてもよい。前記のようなグリー ス状処方は、頭皮に用いるのに適していない。したがって、処方は、当該分野に おける当業者により所望のコン／ステフシ−が得られるように変えることができ る。

プロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　１０ｄオーラノフイン　　 　　　　　　　　　　　　　　１．８＋ｏｇ／ｇラソニル＠　（Ｌ　ａｓｏｎｉ ｌ＠　）軟膏　　　　　　　　　１４ｇジプロソンｏ　（Ｄ　ｉ　ｐｒｏｓｏｎ ｅ・）軟膏　　　　　　　１５ｇウールアルコール軟膏　　　　　　　　　　　 　９０ｇに調整コノ処方は、最終濃度が約ｏ、　ｏ　ｏ　ｓ％のベタメタゾンジ プロビオネートを付与する。

ここではオーラノフィンを含有する組成物だけを例示しているが、以下の金化合 物のいずれか１つまたはその組み合わせを含有する均等な組成物も等しく効果的 である。

ラソニルは、バイエル（Ｂ　ａｙｅｒ）の商標であり、軟膏１００ｇ当たり５０ ００ＨＤＢＹヘパリノイドおよび１５０００単位のヒアルロニダーゼを有する。

ジプロソンは、シェリング（Ｓ　ｃｈｅｒｉｎｇ）の商標であり、ジプロピオネ ートとして０．０５％のベタメタシンを含有する。

実施例３ 好ましい金＜１＞ホスフィンおよび関連化合物は、一般式：％式％（） ［式中、Ｒはアルキル、アリールまたは慢素環であり、さらには置換されていて もよく、Ｘはハロゲンを意味する］で示される。

好ましい例は、ＥｔｓＰＡｕＣ（！およびＰｈａＰＡｕＣ＆を包含し、ここでｐ ｈはフェニル、Ｅｔあエチルである。

式Ｉの化合物はＨＡｕＸ、（１モル）のエタノール性溶液とＲ，Ｐ（２モル）を 反応させることにより、またはＡｕＸとＰＲ，との反応から製造してもよい。こ れらの方法によって得られる化合物は、高脂質溶解性を有する。

本発明の実施において有用な関連化合物は、式：％式％（） で示されるトリアルキルホスフィ、ト、および式：Ｒｓ　Ｐ　Ａ　ｕ　Ｓ　ＣＮ 　　　　　　　　　（Ｉ　ｂ　）および　　（ＲＯ）、ＰＡｕＳＣＮ　　　　　 　（Ｉ　Ｃ）［式中、ＲおよびＸは前記と同じ］ で示されるチオシアネート複合体を包含する。好ましくは、Ｒはエチルまたはフ ェニルである。

実施例４ 本発明の好ましい金（１）ホスフィン（またはホスフィツト）チオラートは、一 般式。

Ｒ，ＰＡｕＳＲ’　　　　　　　　　　（Ｉｔ）［式中、ＲおよびＲ１は水素、 アルキル、アリールまたは複素環であってもよく、置換または非置換であっても よい］で示される。

好ましい例は、Ｒがエチルまたはフェニルであり　ＲＩが、［ここに、Ｘは水素 、アセチルまたはホルミル、Ｙは酸素または硫黄、およびｎは１〜１２である］ で示されるような化合物中にて得られる置換炭水化物基である。

この型の化合物のもう一つの好ましい例は、（Ｃ，Ｈ＝）、ＰＡｕＳ−ＣＨ−Ｃ Ｈ，−ＣＯＯＣ，Ｈ。

書 Ｃ００Ｃ，Ｈ，（ｎｃ） である。

つぎに、前記の化合物を生成するのに用いる好ましい合成経路を示す： ＲｓＰ　＋ＡｕＣｌ２−＋ＲｓＰ　ＡｕＣ（！ＲｓＰＡｕＣｆｌ＋Ｒ’Ｓ−→　 ＲｓＰＡｕＳＲ’＋Ｃ１２−他の適当な化合物の例は、チオアルコールの誘導体 （例えば、ＲｓＰＡｕＳＣＨ（Ｒ’）ＣＨ（Ｒ”）ＯＲ３）　、チオ酸の誘導体 （例えば、Ｒ，ＰＡｕＳＣＨ（Ｒ’）ＣＨ（Ｒ”）ＣＯＯＲ３）　、チオフェノ ールの誘導体（例えば、Ｒ３ＰＡｕＳＣ，Ｈ４Ｒ”）を包含し、ここにＲ１４− Ｒ３は水素、アルキル、アリールまたは複素環であり、置換または非置換であっ てもよいホスフィンまたはホスフィツトＡ■（１）複合体を包含する。チオフェ ７−ルの場合には、Ｒ１はいずれの基、例えば、ＮＨ，であってもよい。

この場合の好適な化合物の他の例は、Ｒ−ＰＡｕＸを包含し、ここにＸは２−チ アゾリニル、チオ−２−ペンズイマゾリルおよび２−ベンズオキサゾリルチオ− のような基である。つぎに示すような大きな環キレート化合物もまた好適な化合 物である：ＣＨ、−３−Ａ　ｕ−Ｐ　（Ｒ、）−ＣＨ。

１　　　　　　　　　　］ ＣＨ−−Ｐ（Ｒｔ）−Ａｕ−Ｓ−ＣＨ＊　　　　　　　　　　　（ＩＩｄ）［こ こに、Ｒは水素、アルキル、アリールまたは複素環であり、置換または非置換で あってもよい］。（Ｒ，ＰＡｕ）、Ｓもまた好適である。

実施例５ 好ましいビス配位の金（１）塩は、つぎの型の一般式：％式％） （［） ［式中、Ｒはアルキル、アリールまたは曳素環であり、飽和または不飽和のいず れかとすることができ、Ｘはハライド、ＣＯＯ，、ＢＦ。

または当該分野において公知の一価または二価のアニオンを意味する］ 好ましい金（１）キレート化合物は次式。

［式中、Ｒはいずれか好適な架橋基であり、置換または非置換アルキル、アリー ルまたは複素環であってもよく、Ｘは酸素、窒素またはＳｏ、ＮＲ，およびＲ＋ は水素、アルキル、アリールまたは複素環であり、飽和または不飽和であっても よい］で示される。

好ましい例は、ＲがＣ，Ｈ，、Ｘが酸素およびＲ１がＣ，Ｈ，の化合物である。

実施例７ １９人の転回患者における予備実験は著しい治療効果を示し、悪影響の徴候およ び症状は抑制された。

−人の患者は、長期の重度の乾癖病歴を有するかなり年輩の男性であり、従来の 療法に対して良好に応答しなかった。皮膚科専門医の指示の下、オーラフフィン 軟膏（１，８ｍｇ／ｇ）を患者の背後の広い範囲および左足の狭い範囲に塗布し た。プラセボ軟膏を胸部および右足の狭い範囲に塗布した。該患者はいずれの軟 膏が活性で、いずれがブラセボであるかを知らなかった。１週間の課程の間に、 オーラノフィン１４４ｍｇに相当する軟膏８０ｇを塗布した。

第１週の終わりに、活性薬剤で処理した部分において、患者の症状に著しい改善 が観察された。患者および顧問皮膚科専門医は共に、該改善が、この患者に以前 用いられたいずれか他の療法によって同一期間に達成される改善よりも優れてい ることに同意した。プラセボ軟膏で処理した皮膚部分は改善されず、第１週の間 に一層悪化したかもしれない。

ついで、該患者を弱度の軟膏で処理したが、症状は改善され続けた。

オーラノフィン軟膏を受けたもう一人の患者は軽度の転置を患っていた。この患 者には該軟膏を小さな斑点状の転置に適用し、３日後に有意な消散が認められた 。他の１７人の患者でもまた、有益な結果が得られた。

局所使用用の処方の選択は、病変のタイプおよび位置に依存する。

該処方は、安定化剤および／または浸透剤等を含有していてもよい。

一般的局所使用の場合、疎水性の乳化性軟膏基材で満足のいく結果が得られるが 、局所適用用のいずれの他の処方、例えば、−価、二価および三価アルコールも 同様に適合してもよい。該アルコールは短鎖（炭素数１〜１０）アルコールまた は長鎖（炭素数１２〜２０）アルコールであってもよい。

特に好ましくは、ジエチレングリコールまたはグリセロールのような多価アルコ ールである。

局所オーラノフィン生成物が、少なくとも２つの強度、０．２％および０．１％ にて利用可能であることは明らかである。最大効力を得るには、さらに治療剤を 必要とするかもしれない。例えば、激しいスケーリングがある場合、角質溶解剤 の予備的適用を必要とするかもしれない。

オーラノフィンとコルチコステロイドの間の共働作用的効果が明白であることを 考えた場合、これら薬剤の随伴的または連続的使用が適当な戦略であると考えら れる。また、皮膚に塗布されたオーラノフィンは、薬剤の中断後、しばらく存続 しており、したがって、ステロイドとオーラノフィンの間の共働作用は、オーラ ノフィンを中断した後にも存続していることは明らかであると思われる。

オーラノフィンは適当に処方したならば、非常に満足のいく局所薬剤となりうる 特徴を有する。非常に効果的で、かつ美容的にも許容され、従来の多くの療法よ りも使用か大変容易であり、かつ爽快であることは明らかである。限定数の実験 に基づき、悪影響の発生率についていかなる指示も与えることは不可能である。

しかしながら、メトトレキセートおよびエトレチナート（ｍｅｌ）１０ｔｒｅｘ ａｔｅおよびｅｔｒｅｔｉｎａｔｅ）のような乾酊の治療に用いられる他の強力 な薬剤のリスクよりも、そのリスクの可能性はずっと少ないと思われる。また、 これらの薬剤よりも治療的効果は大きいと思われる。コルチコステロイドは乾１ においてかなり効果的であるとすることができるが、ある患者においては、連続 的にそれらを使用する必要性は、損傷した皮膚への長期使用に伴うかもしれない 好ましくない全身性効果に加えて皮膚萎縮のリスクをもたらす。

この教示から当該分野における当業者にとって明らかなごとく、その脂質溶解性 に基づき、ここに例示されている化合物以外の他の金化合物を選択してもよく、 局所適用用の処方に含まれる場合、かかる化合物は本発明の範囲に包含される。

国際調査報告

Claims (28)

【特許請求の範囲】
1. １．（前記した）金化合物と、水よりも大きい粘度を有する医薬上許容される担 体とからなる局所用医薬組成物。
2. ２．金化合物が脂質可溶性である請求項１記載の組成物。
3. ３．金化合物が酸化状態Ｉである請求項２記載の組成物。
4. ４．金化合物が、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは水素、アセチルまたはホルミル、Ａは−Ｓ−Ａｕ−ＰＲ３または− Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ａｕ−ＰＲ３であり、ここにＲは水素、アルキル、アリ ールまたは複素環であって、置換または非置換であってもよく、Ｙは酸素または 硫黄、およびｎは１〜１２を意味する］で示される化合物である請求項３記載の 組成物。
5. ５．金化合物が、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である請求項４記載の組成物。
6. ６．さらにコルチコステロイドを含有してなる前記請求項記載のいずれか１つの 組成物。
7. ７．コルチコステロイドがベタメタゾンジプロピオネートである請求項６記載の 組成物。
8. ８．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは水素、アセチルまたはホルミル、Ａは−Ｓ−Ａｕ−ＰＲ３または− Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ａｕ−ＰＲ３であり、ここにＲは水素、アルキル、アリ ールまたは複素環であって、置換または非置換であってもよく、Ｙは酸素または 硫黄、およびｎは１〜１２を意味する］で示される金化合物と、ベタメタゾンジ プロピオネートと、医薬上許容される担体とからなる局所用医薬組成物。
9. ９．金化合物が、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である請求項８記載の医薬組成物。
10. １０．金化合物の濃度が組成物全体の０．０５重量％と０．２５重量％の間にあ る請求項９記載の医薬組成物。
11. １１．担体が軟膏である前記請求項記載のいずれか１つの組成物。
12. １２．局所または全身性炎症症状の治療における金化合物の局所適用。
13. １３．症状が乾癬である請求項１２記載の局所適用。
14. １４．抗菌剤としての金化合物の局所適用。
15. １５．細菌がグラム陽性菌である請求項１４記載の局所適用。
16. １６．乾癬の治療における請求項１〜請求項１１記載のいずれか１つの組成物の 使用。
17. １７．乾癬の治療における請求項５記載の組成物の使用。
18. １８．乾癬の治療における請求項９記載の組成物の使用。
19. １９．（前記した）金化合物を含有する医薬組成物を、局所または全身性炎症症 状の患者の炎症領域に適用することを特徴とする局所または全身性炎症症状の治 療方法。
20. ２０．請求項１〜請求項１１記載のいずれか１つの医薬組成物を炎症領域に適用 する工程からなる請求項１９記載の方法。
21. ２１．炎症領域が乾癬の患者における領域である請求項１９記載の方法。
22. ２２．（前記した）金化合物を含有する医薬組成物を、該炎症部位に適用するこ とを特徴とする細菌炎症の治療方法。
23. ２３．組成物が請求項１〜請求項１１記載のいずれか１つの組成物である請求項 ２２記載の方法。
24. ２４．請求項５記載の医薬組成物を、乾癬の患者の炎症領域に適用する工程から なる乾癬の治療方法。
25. ２５．請求項９記載の医薬組成物を、乾癬の患者の炎症領域に適用する工程から なる乾癬の治療方法。
26. ２６．請求項１〜請求項１１記載のいずれかの組成物を、細菌炎症の治療を必要 とする部位に投与することを特徴とする細菌炎症の治療方法。
27. ２７．請求項５記載の医薬組成物を、患者の炎症領域に適用する工程からなる細 菌炎症の治療方法。
28. ２８．請求項９記載の医薬組成物を、患者の炎症領域に適用する工程からなる細 菌炎症の治療方法。