JPH06706B2 - 低誘電溶媒を含有する貯蔵安定な局所薬剤組成物 - Google Patents
低誘電溶媒を含有する貯蔵安定な局所薬剤組成物Info
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- JPH06706B2 JPH06706B2 JP58193315A JP19331583A JPH06706B2 JP H06706 B2 JPH06706 B2 JP H06706B2 JP 58193315 A JP58193315 A JP 58193315A JP 19331583 A JP19331583 A JP 19331583A JP H06706 B2 JPH06706 B2 JP H06706B2
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、皮膚病の治療、特に尋常性瘡の治療に有用
である局所薬剤組成物に関する。これらの組成物は、活
性薬剤成分として亜鉛エリスロマイシンを含有し、そし
て優秀な貯蔵安定性を示す。
である局所薬剤組成物に関する。これらの組成物は、活
性薬剤成分として亜鉛エリスロマイシンを含有し、そし
て優秀な貯蔵安定性を示す。
発明の背景 尋常性瘡および他の種類の瘡および皮脂腺の過形成
に関連する瘡状皮膚病は、抗生物質の経口投与によっ
てしばしば治療されている。これらの薬品の経口投与は
瘡用の有効な治療法をしばし構成するが、経口療法は
数種の不利を有する。例えば、局所瘡病変部分だけが
実際上治療を必要とするのであるが、経口投与は全身を
抗生物質組成物にさらす。更に、ほとんどすべての抗生
物質は、経口的にとった場合に若干の望ましくない副作
用を有する。瘡の治療における経口投薬と対照的に、
抗生物質の局所適用は、抗生物質を罹患部位に与え、そ
して循環系および胃腸系における抗生物質量を最小限に
する。適当に投与された場合、皮膚疾病を治療する際の
局所抗生物質療法の治療利益は、経口投与の望ましくな
い副作用を避けながら、経口抗生物質療法によつて達成
される治療利益と匹敵できるか優れていることができ
る。
に関連する瘡状皮膚病は、抗生物質の経口投与によっ
てしばしば治療されている。これらの薬品の経口投与は
瘡用の有効な治療法をしばし構成するが、経口療法は
数種の不利を有する。例えば、局所瘡病変部分だけが
実際上治療を必要とするのであるが、経口投与は全身を
抗生物質組成物にさらす。更に、ほとんどすべての抗生
物質は、経口的にとった場合に若干の望ましくない副作
用を有する。瘡の治療における経口投薬と対照的に、
抗生物質の局所適用は、抗生物質を罹患部位に与え、そ
して循環系および胃腸系における抗生物質量を最小限に
する。適当に投与された場合、皮膚疾病を治療する際の
局所抗生物質療法の治療利益は、経口投与の望ましくな
い副作用を避けながら、経口抗生物質療法によつて達成
される治療利益と匹敵できるか優れていることができ
る。
抗生物質エリスロマイシンは、瘡治療における局所用
途用にしばしば提案されている。しかし、エリスロマイ
シンは、局所ビヒクルに処方した場合に比較的貧弱な貯
蔵安定性しか有しておらず、この種の局所製品の処方を
困難にさせることが既知である。亜鉛エリスロマイシン
（zinc erythromycin）は、増大した効能によって、
瘡の局所療法用に更に好ましくさえある。しかし、組成
物内の亜鉛の存在はエリスロマイシンの分解反応に接触
作用を及ぼすように作用するので、亜鉛エリスロマイシ
ン含有局所製品の処方は、更に大きな貯蔵安定性問題を
提示する。従来、この安定性問題は、亜鉛エリスロマイ
シン製品を薬剤活性局所ビヒクル成分として市販し、患
者に分与する直前に薬剤師によって一緒に混合されて単
一組成物にすることによって取り扱われることが提案さ
れている。局所亜鉛エリスロマイシン組成物の貯蔵安定
性を最大限にするこの種の技術は、よくても扱いにく
く、そして組成物が薬剤師によって処方されるので活性
成分の量の変動の可能性をもたらす。それ故、亜鉛エリ
スロマイシン成分が長い貯蔵寿命安定性を示す単相投薬
形態を処方できることが、非常に望ましいであろう。
途用にしばしば提案されている。しかし、エリスロマイ
シンは、局所ビヒクルに処方した場合に比較的貧弱な貯
蔵安定性しか有しておらず、この種の局所製品の処方を
困難にさせることが既知である。亜鉛エリスロマイシン
（zinc erythromycin）は、増大した効能によって、
瘡の局所療法用に更に好ましくさえある。しかし、組成
物内の亜鉛の存在はエリスロマイシンの分解反応に接触
作用を及ぼすように作用するので、亜鉛エリスロマイシ
ン含有局所製品の処方は、更に大きな貯蔵安定性問題を
提示する。従来、この安定性問題は、亜鉛エリスロマイ
シン製品を薬剤活性局所ビヒクル成分として市販し、患
者に分与する直前に薬剤師によって一緒に混合されて単
一組成物にすることによって取り扱われることが提案さ
れている。局所亜鉛エリスロマイシン組成物の貯蔵安定
性を最大限にするこの種の技術は、よくても扱いにく
く、そして組成物が薬剤師によって処方されるので活性
成分の量の変動の可能性をもたらす。それ故、亜鉛エリ
スロマイシン成分が長い貯蔵寿命安定性を示す単相投薬
形態を処方できることが、非常に望ましいであろう。
米国特許第4261982号明細書は、亜鉛塩とエリスロマイ
シンとの混合物（亜鉛エリスロマイシン）を含有する特
に瘡の局所治療法に有用な薬剤組成物を記載してい
る。これらの組成物は、通常の非水ベースの化粧局所キ
ヤリヤーを含有できることが教示されている。各種のキ
ヤリヤーが、一般に開示されている。
シンとの混合物（亜鉛エリスロマイシン）を含有する特
に瘡の局所治療法に有用な薬剤組成物を記載してい
る。これらの組成物は、通常の非水ベースの化粧局所キ
ヤリヤーを含有できることが教示されている。各種のキ
ヤリヤーが、一般に開示されている。
米国特許第3562806号明細書は、薬剤の分解および失活
を回避するための反すう動物への薬剤の投与法および組
成物を記憶している。薬剤は、有機窒素含有ベース、例
えばエタノールアミンまたはジエタノールアミンと不飽
和セルロース誘導体との反応生成物で被覆される。好ま
しい被覆物質は、セルロースプロピオネート３−モルホ
リノブチレートである。
を回避するための反すう動物への薬剤の投与法および組
成物を記憶している。薬剤は、有機窒素含有ベース、例
えばエタノールアミンまたはジエタノールアミンと不飽
和セルロース誘導体との反応生成物で被覆される。好ま
しい被覆物質は、セルロースプロピオネート３−モルホ
リノブチレートである。
ベルギー特許第889327号明細書は、有機アシル過酸化物
並びにエリスロマイシン化合物を含有する瘡の局所療
法用組成物を記載している。若干の例示組成物は、少量
のジイソプロパノールアミンを包含する。これらの処方
物は別のキヤリヤーおよびエリスロマイシン活性成分と
して包装され、２成分は使用直前に一緒に混合される。
並びにエリスロマイシン化合物を含有する瘡の局所療
法用組成物を記載している。若干の例示組成物は、少量
のジイソプロパノールアミンを包含する。これらの処方
物は別のキヤリヤーおよびエリスロマイシン活性成分と
して包装され、２成分は使用直前に一緒に混合される。
米国特許第3471931号明細書は、低級アルキルアミド、
例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ，Ｎ−ジ
エチルアセトアミドを使用して薬剤活性物質、例えばエ
リスロマイシンの皮膚浸透を増大させる組成物を記載し
ている。
例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ，Ｎ−ジ
エチルアセトアミドを使用して薬剤活性物質、例えばエ
リスロマイシンの皮膚浸透を増大させる組成物を記載し
ている。
米国特許第4000263号明細書は、エリスロマイシンベー
ス（base）が溶液中で貧弱な安定性を示し、そして長期
間にわたつてエリスロマイシンの改善された安定性を生
ずる局所組成物を与えることを認識している。これらの
組成物は、エリスロマイシンベース、プロピレングリコ
ール、エタノール、およびラウリルアルコールのエトキ
シ化エーテルからなる。
ス（base）が溶液中で貧弱な安定性を示し、そして長期
間にわたつてエリスロマイシンの改善された安定性を生
ずる局所組成物を与えることを認識している。これらの
組成物は、エリスロマイシンベース、プロピレングリコ
ール、エタノール、およびラウリルアルコールのエトキ
シ化エーテルからなる。
米国特許第3,927,197号明細書は、Ｅ系列プロスタグラ
ンジン並びに安定成分としての炭素数４〜１０の飽和第
三級脂肪族アルコール、例えばｔ−ブタノールを含有す
る薬剤組成物を記載している。
ンジン並びに安定成分としての炭素数４〜１０の飽和第
三級脂肪族アルコール、例えばｔ−ブタノールを含有す
る薬剤組成物を記載している。
米国特許第4,006,218号明細書は、抗菌剤、例えばエリ
スロマイシン並びに相剰剤、例えば炭素数５〜１０の直
鎖を有する第一級、第二級または第三級１価アルコール
を含有する、増大した活性を有する抗菌組成物を記載し
ている。
スロマイシン並びに相剰剤、例えば炭素数５〜１０の直
鎖を有する第一級、第二級または第三級１価アルコール
を含有する、増大した活性を有する抗菌組成物を記載し
ている。
仏国特許第2,383,667号明細書は、エリスロマイシンベ
ースまたは塩並びに水和賦形剤、例えばクロロホルムか
らなる瘡の局所療法用組成物を記載している。
ースまたは塩並びに水和賦形剤、例えばクロロホルムか
らなる瘡の局所療法用組成物を記載している。
ケミカル・アブストラクツ（Chemical Abstracts55,137
67は、水溶液中のバルビツール酸塩が溶液の誘電率を下
げることによつて安定化され得ることを示す研究を記載
している。実験においては、試験された各種の溶液の誘
電率は、メタノール、エタノール、ポリアルコールまた
は糖類の添加によって下げられた。
67は、水溶液中のバルビツール酸塩が溶液の誘電率を下
げることによつて安定化され得ることを示す研究を記載
している。実験においては、試験された各種の溶液の誘
電率は、メタノール、エタノール、ポリアルコールまた
は糖類の添加によって下げられた。
本発明によつて、増大した貯蔵安定性によつて特徴づけ
られる新規の亜鉛エリスロマイシン組成物が、提供され
る。本組成物は、典型的な製品貯蔵寿命（例えば、１〜
３年）にわたって亜鉛エリスロマイシン活性物質の分解
の著しい危険なしに単一の包装製品として処方され得
る。本組成物は、人間および獣医学用途に好適である。
本組成物は、抗真菌活性を示し、そして瘡の治療に局
所的に適用した場合に特に有用である。
られる新規の亜鉛エリスロマイシン組成物が、提供され
る。本組成物は、典型的な製品貯蔵寿命（例えば、１〜
３年）にわたって亜鉛エリスロマイシン活性物質の分解
の著しい危険なしに単一の包装製品として処方され得
る。本組成物は、人間および獣医学用途に好適である。
本組成物は、抗真菌活性を示し、そして瘡の治療に局
所的に適用した場合に特に有用である。
発明の概要 本発明は、(a)毒性上許容可能な亜鉛塩と、エリスロマ
イシンベース、エリスロマイシンベースと酸との塩およ
びエリスロマイシンのエステル誘導体から選択されるエ
リスロマイシン化合物との混合物を含む安全かつ有効な
量の亜鉛エリスロマイシン、および(b)−ｔ−ブタノー
ル５０％〜９０％からなることを特徴とする皮膚病治療
のための安定な局所薬剤組成物を含有する。
イシンベース、エリスロマイシンベースと酸との塩およ
びエリスロマイシンのエステル誘導体から選択されるエ
リスロマイシン化合物との混合物を含む安全かつ有効な
量の亜鉛エリスロマイシン、および(b)−ｔ−ブタノー
ル５０％〜９０％からなることを特徴とする皮膚病治療
のための安定な局所薬剤組成物を含有する。
これらの組成物は、追加的に好ましくは、窒素原子から
ぶらさがつて２つ以下の長鎖（即ち、Ｃ12よりも長
い）、好ましくは１つ以下の長鎖を有するアミンまたは
アンモニウム化合物から選択される窒素含有安定剤成分
を含有する。好ましい安定剤は、ジイソプロパノールア
ミン、モノエタノールアミン、２−アミノ−２−メチル
−１−プロパノール、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルエタノールアミン、トリエチルアミン、トリエタノー
ルアミン、セチルピリジニウムクロリド、ジＣ10ジメチ
ルアンモニウムクロリド、Ｃ20アンモニウムヘキサノエ
ート、１−ジメチルアミノ−２−プロパノール、３−ジ
メチルアミノ−１−プロパノール、レシチンおよびそれ
らの混合物である。
ぶらさがつて２つ以下の長鎖（即ち、Ｃ12よりも長
い）、好ましくは１つ以下の長鎖を有するアミンまたは
アンモニウム化合物から選択される窒素含有安定剤成分
を含有する。好ましい安定剤は、ジイソプロパノールア
ミン、モノエタノールアミン、２−アミノ−２−メチル
−１−プロパノール、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルエタノールアミン、トリエチルアミン、トリエタノー
ルアミン、セチルピリジニウムクロリド、ジＣ10ジメチ
ルアンモニウムクロリド、Ｃ20アンモニウムヘキサノエ
ート、１−ジメチルアミノ−２−プロパノール、３−ジ
メチルアミノ−１−プロパノール、レシチンおよびそれ
らの混合物である。
発明の具体的説明 本明細書で使用する以下の用語は、以下に与えられる定
義を有する。
義を有する。
「局所適用」とは、化合物または組成物を表皮組織上に
直接広げ、噴霧し、または塗ることを意味する。局所適
用は、すり込むこと、アプリケーターパツド、アプリケ
ーター付属品付きの容器、スプレーまたは他の便利な装
置によって達成され得る。
直接広げ、噴霧し、または塗ることを意味する。局所適
用は、すり込むこと、アプリケーターパツド、アプリケ
ーター付属品付きの容器、スプレーまたは他の便利な装
置によって達成され得る。
「安全かつ有効な量」とは、瘡または瘡状皮膚病の
炎症および病変を軽減させかつ望ましくない副作用（合
理的な利益／危険比で）生じさせないのに有効である化
合物または組成物の量を意味する。局所適用の場合に
は、本発明の方法で処方された局所組成物の投与量範囲
約0.01〜約25mg/cm2/日が、有効である。投与量は、皮
膚疾病の種類および重篤度、患者の年令、健康および肉
体的状態、組成物内の亜鉛エリスロマイシンの含量、活
性物質の皮膚浸透を高めるビヒクルの使用、適用頻度、
罹患した体の面積、および主治医の知識の範囲内の同様
の因子に応じて患者によつて変化するであろう。一般
に、適用される組成物は、亜鉛エリスロマイシン化合物
約0.0001〜約12.5mg/cm2を与えるであろう。これらの組
成物は、一般に罹患部位に１日１回または２回適用され
て瘡状皮膚罹患からの免荷を与えるであろう。同様の
量が、他の皮膚疾病および細菌起源の皮膚病、例えば膿
痂疹（伝染性膿痂疹）または膿瘡、大水疱性膿痂疹、や
けど皮膚症候群（剥脱性皮膚炎）、丹毒、毛襄炎（例え
ば、フルンケル／カルプンケル）、化膿性汗腺炎、爪囲
炎感染、紅色陰癬等の局所治療に有用である。
炎症および病変を軽減させかつ望ましくない副作用（合
理的な利益／危険比で）生じさせないのに有効である化
合物または組成物の量を意味する。局所適用の場合に
は、本発明の方法で処方された局所組成物の投与量範囲
約0.01〜約25mg/cm2/日が、有効である。投与量は、皮
膚疾病の種類および重篤度、患者の年令、健康および肉
体的状態、組成物内の亜鉛エリスロマイシンの含量、活
性物質の皮膚浸透を高めるビヒクルの使用、適用頻度、
罹患した体の面積、および主治医の知識の範囲内の同様
の因子に応じて患者によつて変化するであろう。一般
に、適用される組成物は、亜鉛エリスロマイシン化合物
約0.0001〜約12.5mg/cm2を与えるであろう。これらの組
成物は、一般に罹患部位に１日１回または２回適用され
て瘡状皮膚罹患からの免荷を与えるであろう。同様の
量が、他の皮膚疾病および細菌起源の皮膚病、例えば膿
痂疹（伝染性膿痂疹）または膿瘡、大水疱性膿痂疹、や
けど皮膚症候群（剥脱性皮膚炎）、丹毒、毛襄炎（例え
ば、フルンケル／カルプンケル）、化膿性汗腺炎、爪囲
炎感染、紅色陰癬等の局所治療に有用である。
本明細書で使用する「からなる」とは、各種の他の相容
性成分が亜鉛エリスロマイシン組成物の安定性および浸
透有効性に悪影響を及ぼさないような割合で本組成物内
に存在できることを意味する。このように、「からな
る」という用語は、更に制限的な用語の「のみからな
る」および「本質上のみからなる」をその範囲内に包含
する。
性成分が亜鉛エリスロマイシン組成物の安定性および浸
透有効性に悪影響を及ぼさないような割合で本組成物内
に存在できることを意味する。このように、「からな
る」という用語は、更に制限的な用語の「のみからな
る」および「本質上のみからなる」をその範囲内に包含
する。
「製薬上許容可能な」とは、組成物内で使用される安定
剤成分、溶媒および他成分が合理的な利益／危険比で過
度の毒性、刺激、アレルギー応答等なしで人間および下
等動物の組織と接触させて使用するのに好適であること
を意味する。
剤成分、溶媒および他成分が合理的な利益／危険比で過
度の毒性、刺激、アレルギー応答等なしで人間および下
等動物の組織と接触させて使用するのに好適であること
を意味する。
「相容性」とは、本発明の成分が通常の貯蔵条件および
使用条件下で亜鉛エリスロマイシン成分の薬効または組
成物の安定性のいずれかを実質上減少させる方式で相互
作用せずに混合できることを意味する。
使用条件下で亜鉛エリスロマイシン成分の薬効または組
成物の安定性のいずれかを実質上減少させる方式で相互
作用せずに混合できることを意味する。
本明細書で使用するすべての％および比率は、特にこと
わらない限り重量である。
わらない限り重量である。
本発明の組成物に利用される亜鉛エリスロマイシン成分
は、エリスロマイシン化合物、特にエリスロマイシンベ
ースと、亜鉛または亜鉛化合物、好ましくは亜鉛塩、特
にカルボン酸の亜鉛塩、例えば酢酸亜鉛、プロピオン酸
亜鉛、草酸亜鉛、２−エチルヘキサン酸亜鉛等との混
合物の生成物である。論理によつては制限されないが、
ポーラログラフイーおよびＮＭＲ分光分析法の両方は、
この混合物がエリスロマイシンと亜鉛塩との間の錯体生
成をもたらすことができることを示唆している。赤外分
析は小さなシストが錯体生成と一致することを示し、そ
してＸ線結晶分析は酢酸亜鉛またはエリスロマイシンベ
ースのいずれかのパターンとは異なる酢酸亜鉛とエリス
ロマイシンベースとの混合物の別個のパターンを示す。
は、エリスロマイシン化合物、特にエリスロマイシンベ
ースと、亜鉛または亜鉛化合物、好ましくは亜鉛塩、特
にカルボン酸の亜鉛塩、例えば酢酸亜鉛、プロピオン酸
亜鉛、草酸亜鉛、２−エチルヘキサン酸亜鉛等との混
合物の生成物である。論理によつては制限されないが、
ポーラログラフイーおよびＮＭＲ分光分析法の両方は、
この混合物がエリスロマイシンと亜鉛塩との間の錯体生
成をもたらすことができることを示唆している。赤外分
析は小さなシストが錯体生成と一致することを示し、そ
してＸ線結晶分析は酢酸亜鉛またはエリスロマイシンベ
ースのいずれかのパターンとは異なる酢酸亜鉛とエリス
ロマイシンベースとの混合物の別個のパターンを示す。
亜鉛エリスロマイシンは、当該技術分野で既知であり、
そして瘡状皮膚病の局所療法に有効であると教示され
ている。化合物、使用法および製法の説明は、米国特許
第4261982号明細書に詳述されている。
そして瘡状皮膚病の局所療法に有効であると教示され
ている。化合物、使用法および製法の説明は、米国特許
第4261982号明細書に詳述されている。
亜鉛エリスロマイシンを生成する際に使用されるエリス
ロマイシン化合物は、例えばストレプトミセスエリスレ
ウス菌株によつて生成される抗生物質、即ち水和結晶の
形態のエリスロマイシンベースである「エリスロマイシ
ンベース」並びにエリスロマイシンの他の化合物、即ち
エリスロマイシンベースと酸との周知の塩およびエリス
ロマイシンのエステル誘導体である。エリスロマイシン
の商業上入手可能な化合物の非限定例は、エリスロマイ
シンのプロピオン酸エステルのラウリル硫酸塩であるエ
リスロマイシンエストレート；エリスロマイシンのグル
コヘプトン酸塩であるエリスロマイシングルコヘプトネ
ート；エリスロマイシンベースおよびラクトビオノ−δ
−ラクトンから生成されるエリスロマイシンラクトピオ
ネート；エリスロマイシンプロピオネート、即ちエリス
ロマイシンのプロピオン酸エステル；エリスロマイシン
のステアリン酸およびエリスロマイシンのステアリン酸
エステルの両方を包含するエリスロマイシンステアレー
ト；およびエリスロマイシンとエチルコハク酸とのエス
テルであるエリスロマイシンエチルサクシネートであ
る。
ロマイシン化合物は、例えばストレプトミセスエリスレ
ウス菌株によつて生成される抗生物質、即ち水和結晶の
形態のエリスロマイシンベースである「エリスロマイシ
ンベース」並びにエリスロマイシンの他の化合物、即ち
エリスロマイシンベースと酸との周知の塩およびエリス
ロマイシンのエステル誘導体である。エリスロマイシン
の商業上入手可能な化合物の非限定例は、エリスロマイ
シンのプロピオン酸エステルのラウリル硫酸塩であるエ
リスロマイシンエストレート；エリスロマイシンのグル
コヘプトン酸塩であるエリスロマイシングルコヘプトネ
ート；エリスロマイシンベースおよびラクトビオノ−δ
−ラクトンから生成されるエリスロマイシンラクトピオ
ネート；エリスロマイシンプロピオネート、即ちエリス
ロマイシンのプロピオン酸エステル；エリスロマイシン
のステアリン酸およびエリスロマイシンのステアリン酸
エステルの両方を包含するエリスロマイシンステアレー
ト；およびエリスロマイシンとエチルコハク酸とのエス
テルであるエリスロマイシンエチルサクシネートであ
る。
亜鉛エリスロマイシンを生成する際に使用される亜鉛化
合物は、毒性上許容可能な亜鉛塩から選択され得る。カ
ルボン酸の亜鉛塩が好ましい。本発明の実施に使用でき
る典型的な亜鉛塩の非限定例は、Ｃ１〜Ｃ１２カルボン
酸およびポリカルボン酸の亜鉛塩、例えば酢酸亜鉛、プ
ロピオン酸亜鉛、酪酸亜鉛、ペンタン酸亜鉛、ヘキサン
酸亜鉛、ヘプタン酸亜鉛、２−エチルヘキサン酸亜鉛、
オクタン酸亜鉛、ノナン酸亜鉛、ドデカン酸亜鉛、ウン
デカン酸亜鉛、およびドデカン酸亜鉛である。本発明で
有用な他の亜鉛塩は、例えばアミノ酸の亜鉛塩、例えば
亜鉛アラニン、亜鉛メチオニン、亜鉛グリシン、亜鉛ア
スパラギン、亜鉛アスパルチン、亜鉛セリン等である。
本発明で有用な他の亜鉛塩は、例えばクエン酸亜鉛、マ
レイン酸亜鉛、安息香酸亜鉛、アセチルアセトン酸亜
鉛、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、リン酸亜鉛、臭化亜鉛等であ
る。亜鉛カルコゲンも本発明で使用できるが、エリスロ
マイシンと迅速に相互作用しないので好ましくない。同
様に、更に酸性の亜鉛塩、例えば塩化亜鉛は、皮膚に最
適には浸透しないらしいので、本発明で使用するのに好
ましくない。短鎖（Ｃ２〜Ｃ８）カルボン酸の亜鉛塩お
よびアセチルアセトン酸亜鉛が、本発明で使用するのに
非常に好ましい。酢酸亜鉛、アセチルアセトン酸亜鉛、
および−２−エチルヘキサン酸亜鉛〔商業上亜鉛オクト
エート（zinc octoate）として既知〕が、本発明で使用
するのに特に好ましい。
合物は、毒性上許容可能な亜鉛塩から選択され得る。カ
ルボン酸の亜鉛塩が好ましい。本発明の実施に使用でき
る典型的な亜鉛塩の非限定例は、Ｃ１〜Ｃ１２カルボン
酸およびポリカルボン酸の亜鉛塩、例えば酢酸亜鉛、プ
ロピオン酸亜鉛、酪酸亜鉛、ペンタン酸亜鉛、ヘキサン
酸亜鉛、ヘプタン酸亜鉛、２−エチルヘキサン酸亜鉛、
オクタン酸亜鉛、ノナン酸亜鉛、ドデカン酸亜鉛、ウン
デカン酸亜鉛、およびドデカン酸亜鉛である。本発明で
有用な他の亜鉛塩は、例えばアミノ酸の亜鉛塩、例えば
亜鉛アラニン、亜鉛メチオニン、亜鉛グリシン、亜鉛ア
スパラギン、亜鉛アスパルチン、亜鉛セリン等である。
本発明で有用な他の亜鉛塩は、例えばクエン酸亜鉛、マ
レイン酸亜鉛、安息香酸亜鉛、アセチルアセトン酸亜
鉛、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、リン酸亜鉛、臭化亜鉛等であ
る。亜鉛カルコゲンも本発明で使用できるが、エリスロ
マイシンと迅速に相互作用しないので好ましくない。同
様に、更に酸性の亜鉛塩、例えば塩化亜鉛は、皮膚に最
適には浸透しないらしいので、本発明で使用するのに好
ましくない。短鎖（Ｃ２〜Ｃ８）カルボン酸の亜鉛塩お
よびアセチルアセトン酸亜鉛が、本発明で使用するのに
非常に好ましい。酢酸亜鉛、アセチルアセトン酸亜鉛、
および−２−エチルヘキサン酸亜鉛〔商業上亜鉛オクト
エート（zinc octoate）として既知〕が、本発明で使用
するのに特に好ましい。
亜鉛エリスロマイシン成分の生成は、前記種類の亜鉛化
合物をエリスロマイシンベースまたは他のエリスロマイ
シン化合物と便利な反応媒体中で単に混合することによ
って達成される。便利な反応媒体とは、亜鉛または亜鉛
化合物およびエリスロマイシンまたはエリスロマイシン
化合物が反応性形態で混合され得る固体系または液体を
意味する。例えば、酢酸亜鉛はエタノールに難溶である
としても、エリスロマイシンの添加は酢酸亜鉛を亜鉛エ
リスロマイシンアセテート錯体として溶液内に即座に引
き入れるので、エタノールは酢酸亜鉛およびエリスロマ
イシンベース用に便利な反応媒体である。このように、
非水性極性溶媒、例えばエタノールのようなアルコール
は、適当な反応媒体を構成する。亜鉛エリスロマイシン
成分は、亜鉛塩対エリスロマイシン化合物のモル比約
１：１に基づいて室温で極めて温和な条件下で生成され
る。
合物をエリスロマイシンベースまたは他のエリスロマイ
シン化合物と便利な反応媒体中で単に混合することによ
って達成される。便利な反応媒体とは、亜鉛または亜鉛
化合物およびエリスロマイシンまたはエリスロマイシン
化合物が反応性形態で混合され得る固体系または液体を
意味する。例えば、酢酸亜鉛はエタノールに難溶である
としても、エリスロマイシンの添加は酢酸亜鉛を亜鉛エ
リスロマイシンアセテート錯体として溶液内に即座に引
き入れるので、エタノールは酢酸亜鉛およびエリスロマ
イシンベース用に便利な反応媒体である。このように、
非水性極性溶媒、例えばエタノールのようなアルコール
は、適当な反応媒体を構成する。亜鉛エリスロマイシン
成分は、亜鉛塩対エリスロマイシン化合物のモル比約
１：１に基づいて室温で極めて温和な条件下で生成され
る。
亜鉛エリスロマイシンの貯蔵安定性は、組成物が冷凍さ
れていない場合にはエタノールの存在によつて悪影響を
及ぼされることが見い出されているので、本組成物はエ
タノールを好ましくは含まず、即ち約１％よりも少ない
エタノールしか含有しない。しかし、本明細書に記載の
窒素含有安定剤は、エタノール中の亜鉛エリスロマイシ
ンの安定性を増大し、それによつて多量のエタノールの
配合を可能とさせることができることに留意すべきであ
る。本組成物の貯蔵安定性は、水の存在によつて悪影響
を及ぼされることも見い出されている。従って、本組成
物は水を好ましくは含まず、即ち約１％よりも少ない水
しか含有しない。最後に、エリスロマイシン成分の安定
性を最適にするために、本組成物はpH約７〜約１０を有
することが好ましい。
れていない場合にはエタノールの存在によつて悪影響を
及ぼされることが見い出されているので、本組成物はエ
タノールを好ましくは含まず、即ち約１％よりも少ない
エタノールしか含有しない。しかし、本明細書に記載の
窒素含有安定剤は、エタノール中の亜鉛エリスロマイシ
ンの安定性を増大し、それによつて多量のエタノールの
配合を可能とさせることができることに留意すべきであ
る。本組成物の貯蔵安定性は、水の存在によつて悪影響
を及ぼされることも見い出されている。従って、本組成
物は水を好ましくは含まず、即ち約１％よりも少ない水
しか含有しない。最後に、エリスロマイシン成分の安定
性を最適にするために、本組成物はpH約７〜約１０を有
することが好ましい。
亜鉛エリスロマイシン成分は、本発明の組成物に安全か
つ有効な量で配合される。好ましくは、本発明の組成物
は、亜鉛エリスロマイシン成分（即ち、亜鉛化合物とエ
リスロマイシン化合物との混合物）約0.3％〜約15％、
更に好ましくは約２％〜約１０％を含有する。
つ有効な量で配合される。好ましくは、本発明の組成物
は、亜鉛エリスロマイシン成分（即ち、亜鉛化合物とエ
リスロマイシン化合物との混合物）約0.3％〜約15％、
更に好ましくは約２％〜約１０％を含有する。
また、本発明の組成物は、製薬上許容可能な相容性局所
キヤリヤー約５０％〜約９９％、好ましくは約６５％〜
約９５％を含有する。本発明の局所組成物内で亜鉛エリ
スロマイシン活性成分と一緒に使用される相容性キヤリ
ヤーは、亜鉛エリスロマイシン成分または窒素含有安定
剤成分の効能を損わずかつ罹患部位を刺激せず有害では
ない化粧キヤリヤーからつくることができる。一般に、
通常の非水ベース化粧キヤリヤーを本発明で使用でき
る。典型的キヤリヤーは短鎖アルコールおよびエモリエ
ント、例えばジカルボン酸のアルキルおよびアルケニル
ジエステルである。好ましいキヤリヤーは、皮膚を通し
てのエリスロマイシンの給送を高める物質を含有する。
これらは、脂肪酸のアルキルおよびアルケニルエステ
ル、例えばミリスチン酸イソプロピルを包含する。特に
好ましいキヤリヤー物質はセバシン酸ジイソプロピル
（DIPS）である。
キヤリヤー約５０％〜約９９％、好ましくは約６５％〜
約９５％を含有する。本発明の局所組成物内で亜鉛エリ
スロマイシン活性成分と一緒に使用される相容性キヤリ
ヤーは、亜鉛エリスロマイシン成分または窒素含有安定
剤成分の効能を損わずかつ罹患部位を刺激せず有害では
ない化粧キヤリヤーからつくることができる。一般に、
通常の非水ベース化粧キヤリヤーを本発明で使用でき
る。典型的キヤリヤーは短鎖アルコールおよびエモリエ
ント、例えばジカルボン酸のアルキルおよびアルケニル
ジエステルである。好ましいキヤリヤーは、皮膚を通し
てのエリスロマイシンの給送を高める物質を含有する。
これらは、脂肪酸のアルキルおよびアルケニルエステ
ル、例えばミリスチン酸イソプロピルを包含する。特に
好ましいキヤリヤー物質はセバシン酸ジイソプロピル
（DIPS）である。
本発明で使用される局所キヤリヤー成分の全部または一
部は、２５℃で測定して約８〜約１２の誘電率を有する
溶媒物質からなる。この種の低誘電率溶媒が使用された
場合に、組成物中の亜鉛エリスロマイシン成分の貯蔵安
定性は劇的に増大されることが見い出されている。より
高い誘電率溶媒は、亜鉛エリスロマイシン成分の安定性
を減少した。前記範囲よりも小さい誘電率を有する溶媒
は、一般に亜鉛エリスロマイシン活性物質に対して低い
溶解度を示し、それによって有効な治療のためには余り
に少ない活性物質の投与量しか与えない。これらの利益
は、誘電率が約８〜約１２の範囲内である場合に最適化
される。明らかに、溶媒は、亜鉛エリスロマイシン成分
が溶媒に溶けるように選択されるべきである。更に、最
適の安定性を得るために、選択される低誘電率溶媒は、
所定pHを有しかつ全組成物がpH約７〜約１０を有するよ
うな量で使用されることが好ましい。最後に、低誘電率
溶媒の構造は非環式であることが好ましい。本発明で使
用するのに適当な誘電率を有するベンジルアルコール
は、ｔ−ブタノールほど亜鉛エリスロマイシンを安定化
するのに有効ではない。
部は、２５℃で測定して約８〜約１２の誘電率を有する
溶媒物質からなる。この種の低誘電率溶媒が使用された
場合に、組成物中の亜鉛エリスロマイシン成分の貯蔵安
定性は劇的に増大されることが見い出されている。より
高い誘電率溶媒は、亜鉛エリスロマイシン成分の安定性
を減少した。前記範囲よりも小さい誘電率を有する溶媒
は、一般に亜鉛エリスロマイシン活性物質に対して低い
溶解度を示し、それによって有効な治療のためには余り
に少ない活性物質の投与量しか与えない。これらの利益
は、誘電率が約８〜約１２の範囲内である場合に最適化
される。明らかに、溶媒は、亜鉛エリスロマイシン成分
が溶媒に溶けるように選択されるべきである。更に、最
適の安定性を得るために、選択される低誘電率溶媒は、
所定pHを有しかつ全組成物がpH約７〜約１０を有するよ
うな量で使用されることが好ましい。最後に、低誘電率
溶媒の構造は非環式であることが好ましい。本発明で使
用するのに適当な誘電率を有するベンジルアルコール
は、ｔ−ブタノールほど亜鉛エリスロマイシンを安定化
するのに有効ではない。
誘電率は、真空中の２種の反対の荷電体を分離するのに
要するエネルギーに比較して、溶媒中の２種の反対の荷
電体を分離するのに要するエネルギー量を定量化する溶
媒の性質である。定義によつて、真空の誘電率は１であ
る。２５℃における水の誘電率は７8.5であり、それ故
水中よりも真空中において２種の反対の荷電体を分離す
るのに７8.5倍多いエネルギーをとる。この性質は、溶
媒の極性に近く関連する。大部分の製薬上許容可能な溶
媒の誘電率は既知であり、多数の二成分系および三成分
系配合物の値が報告されており、そして報告されていな
い場合には容易に算定され得る。
要するエネルギーに比較して、溶媒中の２種の反対の荷
電体を分離するのに要するエネルギー量を定量化する溶
媒の性質である。定義によつて、真空の誘電率は１であ
る。２５℃における水の誘電率は７8.5であり、それ故
水中よりも真空中において２種の反対の荷電体を分離す
るのに７8.5倍多いエネルギーをとる。この性質は、溶
媒の極性に近く関連する。大部分の製薬上許容可能な溶
媒の誘電率は既知であり、多数の二成分系および三成分
系配合物の値が報告されており、そして報告されていな
い場合には容易に算定され得る。
ザ・ハンドブツク・オブ・ケミストリー・エンド・フイ
ジツクス、第45版、ザ・ケミカル・ラバー・カンパニ
ー、オハイオ州クリーブランド、1964年、第３０頁〜第
３３頁；エイ・エイ・マルゴツトおよびイー・アール・
スミス、純液体の誘電率の表、NBS Circ.514、米国政府
印刷局、ワシントン、D.C.1951年；およびダブリユー・
イー・ムーア、T.A.Ph.A(Sci）、４７、８５５(1958)参
照。以下の表は、選択された群の溶媒についての２５℃
で測定した誘電率を与える。
ジツクス、第45版、ザ・ケミカル・ラバー・カンパニ
ー、オハイオ州クリーブランド、1964年、第３０頁〜第
３３頁；エイ・エイ・マルゴツトおよびイー・アール・
スミス、純液体の誘電率の表、NBS Circ.514、米国政府
印刷局、ワシントン、D.C.1951年；およびダブリユー・
イー・ムーア、T.A.Ph.A(Sci）、４７、８５５(1958)参
照。以下の表は、選択された群の溶媒についての２５℃
で測定した誘電率を与える。
本発明の組成物は、低誘電率溶媒約５０％〜９９％、更
に好ましくは約５５％〜約８０％を含有することが好ま
しい。本発明で使用するのに好ましい低誘電率溶媒はｔ
−ブタノールである。ｔ−ブタノール並びに共溶媒とし
てセバシン酸ジイソプロピル(DIPS)を含有する組成物
が、特に好ましい。共溶媒は、全組成物の約１％〜約４
５％、好ましくは約１５％〜約３５％の量で組成物内に
存在する。
に好ましくは約５５％〜約８０％を含有することが好ま
しい。本発明で使用するのに好ましい低誘電率溶媒はｔ
−ブタノールである。ｔ−ブタノール並びに共溶媒とし
てセバシン酸ジイソプロピル(DIPS)を含有する組成物
が、特に好ましい。共溶媒は、全組成物の約１％〜約４
５％、好ましくは約１５％〜約３５％の量で組成物内に
存在する。
また、本発明の組成物は、製薬上許容可能な窒素含有安
定剤成分約0.1％〜約１０％、好ましくは約0.5％〜約５
％、更に好ましくは約１％〜約３％を含有する。これら
の安定剤は同時に出願された米国特許出願番号４３４６
５０（対応出願ＥＰＡ１０９１０２または日本特開昭５
９−１３４７２５号）に記載されており、本出願に参考
文献として挿入される。この成分は、亜鉛エリスロマイ
シン薬剤活性物質に対して長期間にわたつての貯蔵安定
性を与えるように作用する。それ故、安定剤は、亜鉛エ
リスロマイシン成分がそれに溶けるか局所キヤリヤーと
の混合物となるように選択されるべきである。安定剤成
分は、溶液中で亜鉛化合物と錯化するのに立体的に有効
であり、それによつてエリスロマイシン分解反応をもた
らす亜鉛とエリスロマイシンとの間の相互作用を防止す
る窒素原子を含有しなければならない。安定剤分子は亜
鉛化合物の分子平面の上下の両方で錯化するらしいの
で、本発明の組成物内の安定剤対亜鉛化合物の最適のモ
ル比は、約２：１であると考えられる。窒素の回りの立
体障害を最小限にするために、本発明で有効な安定剤
は、窒素原子からぶらさがつて２個以下の長鎖、好まし
くは１個以上の長鎖（即ち、１２よりも多い炭素数を有
する置換または非置換飽和または不飽和鎖）を有するア
ミンまたはアンモニウム化合物またはこの種の化合物の
混合物からなる。アミンは、３個の短鎖（即ち、≦
Ｃ12）を含有でき、２個の短鎖および１個の長鎖を含有
でき、または余り好ましくはないが１個の短鎖および２
個の長鎖を含有できる。アンモニウム化合物は、４個の
短鎖を含有でき、３個の短鎖および１個の長鎖を含有で
き、または余り好ましくはないが２個の短鎖および２個
の長鎖を含有できる。この種の化合物の好ましい例は、
モノＣ1〜Ｃ6飽和または不飽和アルキル、ヒドロキシア
ルキルアミンまたはアルキルアミドアミン、ジＣ1〜Ｃ6
飽和または不飽和アルキルアミン、ヒドロキシアルキル
アミンまたはアルキルアミドアミン、トリＣ1〜Ｃ6飽和
または不飽和アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミ
ンまたはアルキルアミドアミン、モノＣ1〜Ｃ16飽和ま
たは不飽和アルキルピリジニウム化合物、ヒドロキシア
ルキルピリジニウム化合物またはアルキルアミドピリジ
ニウム化合物、モノＣ1〜Ｃ6飽和または不飽和アルキル
アミンオキシド、ヒドロキシアルキルアミンオキシドま
たはアルキルアミドアミンオキシド、およびモノＣ1１
〜Ｃ20飽和または不飽和アルキルアンモニウム化合物、
ヒドロキシアルキルアンモニウム化合物またはアルキル
アミドアンモニウム化合物である。最も好ましい安定剤
成分は、ジイソプロパノールアミン、モノエタノールア
ミン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、ジ
エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタノールアミン、ト
リエチルアミン、トリエタノールアミン、セチルピレジ
ニウムクロリド、ジ−Ｃ10ジメチルアンモニウムクロリ
ド、Ｃ20アンモニウムヘキサノエート、１−ジメチルア
ミノ−２−プロパノール、３−ジメチルアミノ−１−プ
ロパノール、レシチン（ホスフアチジルコリン）および
それらの混合物からなる群から選択される。本発明で使
用するのに最も好ましい安定剤成分は、ジイソプロパノ
ールアミンである。
定剤成分約0.1％〜約１０％、好ましくは約0.5％〜約５
％、更に好ましくは約１％〜約３％を含有する。これら
の安定剤は同時に出願された米国特許出願番号４３４６
５０（対応出願ＥＰＡ１０９１０２または日本特開昭５
９−１３４７２５号）に記載されており、本出願に参考
文献として挿入される。この成分は、亜鉛エリスロマイ
シン薬剤活性物質に対して長期間にわたつての貯蔵安定
性を与えるように作用する。それ故、安定剤は、亜鉛エ
リスロマイシン成分がそれに溶けるか局所キヤリヤーと
の混合物となるように選択されるべきである。安定剤成
分は、溶液中で亜鉛化合物と錯化するのに立体的に有効
であり、それによつてエリスロマイシン分解反応をもた
らす亜鉛とエリスロマイシンとの間の相互作用を防止す
る窒素原子を含有しなければならない。安定剤分子は亜
鉛化合物の分子平面の上下の両方で錯化するらしいの
で、本発明の組成物内の安定剤対亜鉛化合物の最適のモ
ル比は、約２：１であると考えられる。窒素の回りの立
体障害を最小限にするために、本発明で有効な安定剤
は、窒素原子からぶらさがつて２個以下の長鎖、好まし
くは１個以上の長鎖（即ち、１２よりも多い炭素数を有
する置換または非置換飽和または不飽和鎖）を有するア
ミンまたはアンモニウム化合物またはこの種の化合物の
混合物からなる。アミンは、３個の短鎖（即ち、≦
Ｃ12）を含有でき、２個の短鎖および１個の長鎖を含有
でき、または余り好ましくはないが１個の短鎖および２
個の長鎖を含有できる。アンモニウム化合物は、４個の
短鎖を含有でき、３個の短鎖および１個の長鎖を含有で
き、または余り好ましくはないが２個の短鎖および２個
の長鎖を含有できる。この種の化合物の好ましい例は、
モノＣ1〜Ｃ6飽和または不飽和アルキル、ヒドロキシア
ルキルアミンまたはアルキルアミドアミン、ジＣ1〜Ｃ6
飽和または不飽和アルキルアミン、ヒドロキシアルキル
アミンまたはアルキルアミドアミン、トリＣ1〜Ｃ6飽和
または不飽和アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミ
ンまたはアルキルアミドアミン、モノＣ1〜Ｃ16飽和ま
たは不飽和アルキルピリジニウム化合物、ヒドロキシア
ルキルピリジニウム化合物またはアルキルアミドピリジ
ニウム化合物、モノＣ1〜Ｃ6飽和または不飽和アルキル
アミンオキシド、ヒドロキシアルキルアミンオキシドま
たはアルキルアミドアミンオキシド、およびモノＣ1１
〜Ｃ20飽和または不飽和アルキルアンモニウム化合物、
ヒドロキシアルキルアンモニウム化合物またはアルキル
アミドアンモニウム化合物である。最も好ましい安定剤
成分は、ジイソプロパノールアミン、モノエタノールア
ミン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、ジ
エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタノールアミン、ト
リエチルアミン、トリエタノールアミン、セチルピレジ
ニウムクロリド、ジ−Ｃ10ジメチルアンモニウムクロリ
ド、Ｃ20アンモニウムヘキサノエート、１−ジメチルア
ミノ−２−プロパノール、３−ジメチルアミノ−１−プ
ロパノール、レシチン（ホスフアチジルコリン）および
それらの混合物からなる群から選択される。本発明で使
用するのに最も好ましい安定剤成分は、ジイソプロパノ
ールアミンである。
局所組成物の約0.001％〜約２５％の技術上確立された
量の場合によつて配合される成分は、使用されて利益を
局所組成物に与えることができる。この種の場合によつ
て配合される成分は、当該技術分野において周知であ
り、そして限定されはしないが例えば、通常の増粘剤、
例えば架橋ポリメチレン重合体、セルロース重合体、粘
土、各種のゴム、ミクロクリスタリンワツクス、ポリエ
チレングリコール、芳香物質、着色剤、防腐剤、酸化防
止剤等である。
量の場合によつて配合される成分は、使用されて利益を
局所組成物に与えることができる。この種の場合によつ
て配合される成分は、当該技術分野において周知であ
り、そして限定されはしないが例えば、通常の増粘剤、
例えば架橋ポリメチレン重合体、セルロース重合体、粘
土、各種のゴム、ミクロクリスタリンワツクス、ポリエ
チレングリコール、芳香物質、着色剤、防腐剤、酸化防
止剤等である。
本発明の実施に従う局所治療法は、本組成物を皮膚病の
部位における皮膚に直接適用することからなる。適用速
度および治療期間は、状態の重篤度、特定の患者の応
答、および主治医または患者の健全な医学判断の範囲内
の関連因子に依存するであろう。一般に、前記成分範囲
内の組成物の場合には、約0.01〜約２５mg／罹患部位cm
2／日の適用速度が使用される。適用は、１週間以上の
期間１日１回または好ましくは数回実施されて皮膚病を
免荷するか創傷治癒を促進することができる。
部位における皮膚に直接適用することからなる。適用速
度および治療期間は、状態の重篤度、特定の患者の応
答、および主治医または患者の健全な医学判断の範囲内
の関連因子に依存するであろう。一般に、前記成分範囲
内の組成物の場合には、約0.01〜約２５mg／罹患部位cm
2／日の適用速度が使用される。適用は、１週間以上の
期間１日１回または好ましくは数回実施されて皮膚病を
免荷するか創傷治癒を促進することができる。
以下の例は、本発明の方法で調製されかつ使用された好
ましい局所組成物を説明するものであって、限定するも
のではない。
ましい局所組成物を説明するものであって、限定するも
のではない。
例１ 以下に記載の方法および表に記載の処方物を使用して、
本発明の各種の亜鉛エリスロマイシン局所処方物の貯蔵
安定性が、従来法に記載のように処方された類似の組成
物と比較された。
本発明の各種の亜鉛エリスロマイシン局所処方物の貯蔵
安定性が、従来法に記載のように処方された類似の組成
物と比較された。
１ 処方 (a)以下の表に記載の濃度は、大体の濃度である。固体
状成分は、上から装填するばかりで秤量され、そしてそ
れらの溶液容量を補正せずに液体成分（例えば、ビヒク
ル）に添加された。液体は、容量および重量を両方によ
つて分与された。組成物No.8〜37の各々は、pH約７〜１
０を有していた。
状成分は、上から装填するばかりで秤量され、そしてそ
れらの溶液容量を補正せずに液体成分（例えば、ビヒク
ル）に添加された。液体は、容量および重量を両方によ
つて分与された。組成物No.8〜37の各々は、pH約７〜１
０を有していた。
(b)溶解は、強混合を使用して室温でなされた。
２ 試料貯蔵 (a)試料は、６０℃および（または）８０℃において一
定温度の炉中で貯蔵された。
定温度の炉中で貯蔵された。
(b)すべての試料は、ガラス製ビン内で貯蔵された。若
干の組成物は、単一容器内（この場合、組成物の一部分
が各分析時にとられた）または多数の容器内（この場
合、１つの容器が各組の分析用に使用された）で貯蔵さ
れた。
干の組成物は、単一容器内（この場合、組成物の一部分
が各分析時にとられた）または多数の容器内（この場
合、１つの容器が各組の分析用に使用された）で貯蔵さ
れた。
(c)試料は、組成物の予想劣化速度に応じて毎日から毎
週のスケジユールで分析された。
週のスケジユールで分析された。
３．試料分析 (a)試料は、分析前に室温で平衡にされた。
(b)次いで、試料は、エリスロマイシンに対してHPCLに
よつて分析された。
よつて分析された。
４．計算 (a)エリスロマイシン劣化は、次式 ＩnC/Co=Kt 〔式中、Ｃは時間ｔにおける濃度であり、Coは初濃度で
あり、ｋは劣化速度定数であり、そしてｔは時間（日）
である〕 の一次反応速度論に従うと仮定された。
あり、ｋは劣化速度定数であり、そしてｔは時間（日）
である〕 の一次反応速度論に従うと仮定された。
(b)各組成物の劣化速度定数は、多数のデータ点（組成
物当たり３〜５点）を前記劣化式に曲線フイツテイング
（fitting）することによつて計算された。
物当たり３〜５点）を前記劣化式に曲線フイツテイング
（fitting）することによつて計算された。
(c)次いで、室温におけるエリスロマイシン成分１０％
の劣化に必要な日数は、計算された速度定数を使用して
各組成物に対して算定された。このことは、６０℃およ
び８０℃における組成物の劣化速度に基づく室温での組
成物の劣化曲線を外挿することによつて行われた。速度
定数は使用されて２種の処方物の相対的安定性を正確に
比較することができる。しかし、安定時間の予測は、こ
れらの速度定数に基づく推定値でしかない。
の劣化に必要な日数は、計算された速度定数を使用して
各組成物に対して算定された。このことは、６０℃およ
び８０℃における組成物の劣化速度に基づく室温での組
成物の劣化曲線を外挿することによつて行われた。速度
定数は使用されて２種の処方物の相対的安定性を正確に
比較することができる。しかし、安定時間の予測は、こ
れらの速度定数に基づく推定値でしかない。
試験された組成物およびこれらの組成物の各々の貯蔵安
定性の性能は、以下の表に示される。
定性の性能は、以下の表に示される。
前記組成物内のエリスロマイシンベースの全部または一
部の代わりにエリスロマイシンエストレート、エリスロ
マイシングルコヘプトネート、エリスロマイシンラクト
ピオネート、エリスロマイシンプロピオネート、エリス
ロマイシンステアレート、エリスロマイシンエチルサク
シネートおよびそれらの混合物を使用した場合に、実質
上同様の結果が得られる。前記処方物内の酢酸亜鉛また
は亜鉛オクトエートの全部または一部の代わりに他のＣ
１〜Ｃ１２カルボン酸の毒性上許容可能な亜鉛塩、アミ
ノ酸の亜鉛塩、アセチルアセトン酸亜鉛、塩化亜鉛、臭
化亜鉛、クエン酸亜鉛、マレイン酸亜鉛、安息香酸亜
鉛、リン酸亜鉛、硫酸亜鉛またはそれらの混合物を使用
した場合にも、実質上同様の結果が得られる。
部の代わりにエリスロマイシンエストレート、エリスロ
マイシングルコヘプトネート、エリスロマイシンラクト
ピオネート、エリスロマイシンプロピオネート、エリス
ロマイシンステアレート、エリスロマイシンエチルサク
シネートおよびそれらの混合物を使用した場合に、実質
上同様の結果が得られる。前記処方物内の酢酸亜鉛また
は亜鉛オクトエートの全部または一部の代わりに他のＣ
１〜Ｃ１２カルボン酸の毒性上許容可能な亜鉛塩、アミ
ノ酸の亜鉛塩、アセチルアセトン酸亜鉛、塩化亜鉛、臭
化亜鉛、クエン酸亜鉛、マレイン酸亜鉛、安息香酸亜
鉛、リン酸亜鉛、硫酸亜鉛またはそれらの混合物を使用
した場合にも、実質上同様の結果が得られる。
前記実験法およびエリスロマイシンベースと酢酸亜鉛ま
たは亜鉛オクトエートとの混合物からなる亜鉛エリスロ
マイシン成分を使用して、後述の界面活性剤が試験され
て亜鉛エリスロマイシン成分の貯蔵安定性に対するそれ
らの効果を測定した。プラス記号（＋）付きの界面活性
剤は、界面活性剤を含有していない類似の組成物と比較
した場合に貯蔵安定性の著しい増大を与えた。
たは亜鉛オクトエートとの混合物からなる亜鉛エリスロ
マイシン成分を使用して、後述の界面活性剤が試験され
て亜鉛エリスロマイシン成分の貯蔵安定性に対するそれ
らの効果を測定した。プラス記号（＋）付きの界面活性
剤は、界面活性剤を含有していない類似の組成物と比較
した場合に貯蔵安定性の著しい増大を与えた。
陰イオン界面活性剤 ラウロイルサルコシン スルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステル（アメ
リカン・シアンアミド・ケミカル・プロダクツ・デイビ
ジヨンから商業上入手可能なエーロゾルＯＴ） 双性界面活性剤 ＋Ｃ20アンモニウムヘキサノエート セチルアンモニウムスルホン酸ベタイン 非イオン界面活性剤 プルロニツク（Pluronic）Ｌ３５1) プルロニツクＬ３１ プルロニツクＬ６３ プルロニツクＬ１２２ プルロニツクＬ６３ プルロニツクＬ１２２ プルロニツクＦ１２８ プルロニツクＦ６８ プルロニツクＦ１０３ ツイーン（Tween）４０2) スパン（Ｓpan）８５3) 陽イオン界面活性剤 ＋ジデシルジメチルアンモニウムクロリド ＋セチルピリジニウムクロリド ＋ココアミドプロピルアミンオキシド 他の界面活性剤 尿 素 ＋ジイソプロパノールアミン ２−ピリリジノン ポビドン（１−エテニル−２−ピロリジノン重合体） クロダモール（CrodamolＰＭＰ （クロダ・インコーポレーテツドから商業上入手可能な
プロポキシ化(1)ミリスチルプロピオネート） ＋レシチン ＋Ｎ，Ｎ−ジメチルテトラデシルアミン ＋ジエチルアミン ＋２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール ＋モノエタノールアミンニコチンアミド ＋１−ジチルアミノ−２−プロパノール ＋３−ジメチルアミノ−１−プロパノール ＋Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン ＋トリエチルアミン (1)プルロニツクは、BASFワイアンドツト・コーポレー
シヨンから商業上入手可能なエチレンオキシドとプロピ
レンオキシドとのブロツク共重合体である。界面活性剤
は、次の通り記号化される。Ｐ＝ペースト形態、Ｌ＝液
体形態、Ｆ＝固体（フレーク）形態。最初の数字（単数
または複数）は疎水性ペース分子の分子量を示し、最後
の数字は全分子内のエチレンオキシドの大体の％を示
す。
リカン・シアンアミド・ケミカル・プロダクツ・デイビ
ジヨンから商業上入手可能なエーロゾルＯＴ） 双性界面活性剤 ＋Ｃ20アンモニウムヘキサノエート セチルアンモニウムスルホン酸ベタイン 非イオン界面活性剤 プルロニツク（Pluronic）Ｌ３５1) プルロニツクＬ３１ プルロニツクＬ６３ プルロニツクＬ１２２ プルロニツクＬ６３ プルロニツクＬ１２２ プルロニツクＦ１２８ プルロニツクＦ６８ プルロニツクＦ１０３ ツイーン（Tween）４０2) スパン（Ｓpan）８５3) 陽イオン界面活性剤 ＋ジデシルジメチルアンモニウムクロリド ＋セチルピリジニウムクロリド ＋ココアミドプロピルアミンオキシド 他の界面活性剤 尿 素 ＋ジイソプロパノールアミン ２−ピリリジノン ポビドン（１−エテニル−２−ピロリジノン重合体） クロダモール（CrodamolＰＭＰ （クロダ・インコーポレーテツドから商業上入手可能な
プロポキシ化(1)ミリスチルプロピオネート） ＋レシチン ＋Ｎ，Ｎ−ジメチルテトラデシルアミン ＋ジエチルアミン ＋２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール ＋モノエタノールアミンニコチンアミド ＋１−ジチルアミノ−２−プロパノール ＋３−ジメチルアミノ−１−プロパノール ＋Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン ＋トリエチルアミン (1)プルロニツクは、BASFワイアンドツト・コーポレー
シヨンから商業上入手可能なエチレンオキシドとプロピ
レンオキシドとのブロツク共重合体である。界面活性剤
は、次の通り記号化される。Ｐ＝ペースト形態、Ｌ＝液
体形態、Ｆ＝固体（フレーク）形態。最初の数字（単数
または複数）は疎水性ペース分子の分子量を示し、最後
の数字は全分子内のエチレンオキシドの大体の％を示
す。
(2)ICIアメリカズ・インコーポレーテツドから商業上入
手できるポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミ
テート (3)ICIアメリカズ・インコーポレーテツドから商業上入
手できるソルビタントリオレエート例 II エリスロマイシンベース4.6％（ｗ／ｖ）、酢酸亜鉛1.3
8％（ｗ／ｖ）、ジイソプロパノールアミン2.0％（ｗ／
ｖ）、セバシン酸ジイソプロピル27.0 ％（ｖ／ｖ）お
よびｔ−ブチルアルコール67.0％（ｖ／ｖ）を含有する
本発明の組成物のバツチ６０の混合は、後述される。
手できるポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミ
テート (3)ICIアメリカズ・インコーポレーテツドから商業上入
手できるソルビタントリオレエート例 II エリスロマイシンベース4.6％（ｗ／ｖ）、酢酸亜鉛1.3
8％（ｗ／ｖ）、ジイソプロパノールアミン2.0％（ｗ／
ｖ）、セバシン酸ジイソプロピル27.0 ％（ｖ／ｖ）お
よびｔ−ブチルアルコール67.0％（ｖ／ｖ）を含有する
本発明の組成物のバツチ６０の混合は、後述される。
Ｔ−ブチルアルコール40.0は、ステンレス鋼製混合容
器に注入される。ジイソプロパノールアミン1.20kgは同
一容器に添加され、そして混合物は機械的に攪拌され
る。エリスロマイシンが溶解されるまで攪拌を継続しな
がら、エリスロマイシンベース2.76kg（エリスロマイシ
ン力価1000μｇ/mgと仮定して）は同一容器に添加され
る。酢酸亜鉛0.828kgは容器に添加され、そして酢酸亜
鉛が溶解されるまで攪拌は継続される。混合物は、セバ
シン酸ジイソプロピル16.2を添加することによつて所
定容量にされる。攪拌は最小限５分間継続されて適当な
成分混合を確実にする。組成物は、pH約8.8を示す。
器に注入される。ジイソプロパノールアミン1.20kgは同
一容器に添加され、そして混合物は機械的に攪拌され
る。エリスロマイシンが溶解されるまで攪拌を継続しな
がら、エリスロマイシンベース2.76kg（エリスロマイシ
ン力価1000μｇ/mgと仮定して）は同一容器に添加され
る。酢酸亜鉛0.828kgは容器に添加され、そして酢酸亜
鉛が溶解されるまで攪拌は継続される。混合物は、セバ
シン酸ジイソプロピル16.2を添加することによつて所
定容量にされる。攪拌は最小限５分間継続されて適当な
成分混合を確実にする。組成物は、pH約8.8を示す。
試料の工程内損失がないと仮定して、前記のものは1935
個の製品を生ずる。調製された製品は、尋常製瘡の治
療に局所的に使用された場合に優秀な有効さを示し、更
に優秀な貯蔵寿命貯蔵安定性を示す。
個の製品を生ずる。調製された製品は、尋常製瘡の治
療に局所的に使用された場合に優秀な有効さを示し、更
に優秀な貯蔵寿命貯蔵安定性を示す。
前記例において、ｔ−ブチルアルコールの全部または一
部の代わりにイソアミルアルコール、アミルアルコー
ル、ｔ−アミルアルコール、またはそれらの混合物を使
用できる。前記例においてジイソプロパノールアミンの
全部または一部の代わりにジデシルジメチルアンモニウ
ムクロリド、セチルピリジニウムクロリド、ココアミド
プロピルアミンオキシド、Ｃ20アンモニウムヘキサノエ
ート、レシチン、Ｎ，Ｎ−ジメチルテトラデシルアミ
ン、ジエチルアミン、２−アミノ−２−メチル−１−プ
ロパノール、モノエタノールアミン、１−ジメチルアミ
ノ−２−プロパノール、３−ジメチルアミノ−１−プロ
パノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリエ
チルアミン、トリエタノールアミンおよびそれらの混合
物を使用する場合に、実質上同様の結果が得られる。
部の代わりにイソアミルアルコール、アミルアルコー
ル、ｔ−アミルアルコール、またはそれらの混合物を使
用できる。前記例においてジイソプロパノールアミンの
全部または一部の代わりにジデシルジメチルアンモニウ
ムクロリド、セチルピリジニウムクロリド、ココアミド
プロピルアミンオキシド、Ｃ20アンモニウムヘキサノエ
ート、レシチン、Ｎ，Ｎ−ジメチルテトラデシルアミ
ン、ジエチルアミン、２−アミノ−２−メチル−１−プ
ロパノール、モノエタノールアミン、１−ジメチルアミ
ノ−２−プロパノール、３−ジメチルアミノ−１−プロ
パノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリエ
チルアミン、トリエタノールアミンおよびそれらの混合
物を使用する場合に、実質上同様の結果が得られる。
前記例においてエリスロマイシンベースの全部または一
部の代わりにエリスロマイシンエストレート、エリスロ
マイシングルコヘプトネート、エリスロマイシンラクト
ビオネート、エリスロマイシンプロピオネート、エリス
ロマイシンステアレート、エリスロマイシンエチルサク
シネートおよびそれらの混合物を使用する場合でも、同
様の結果が得られる。酢酸亜鉛の全部または一部の代わ
りに他のＣ１〜Ｃ12カルボン酸の毒性上許容可能な塩、
アミノ酸の亜鉛塩、アセチルアセトン酸亜鉛、塩化亜
鉛、臭化亜鉛、クエン酸亜鉛、マレイン酸亜鉛、安息香
酸亜鉛、リン酸亜鉛、硫酸亜鉛、亜鉛オクトエートまた
はそれらの混合物を使用した場合にも、同様の結果が得
られる。
部の代わりにエリスロマイシンエストレート、エリスロ
マイシングルコヘプトネート、エリスロマイシンラクト
ビオネート、エリスロマイシンプロピオネート、エリス
ロマイシンステアレート、エリスロマイシンエチルサク
シネートおよびそれらの混合物を使用する場合でも、同
様の結果が得られる。酢酸亜鉛の全部または一部の代わ
りに他のＣ１〜Ｃ12カルボン酸の毒性上許容可能な塩、
アミノ酸の亜鉛塩、アセチルアセトン酸亜鉛、塩化亜
鉛、臭化亜鉛、クエン酸亜鉛、マレイン酸亜鉛、安息香
酸亜鉛、リン酸亜鉛、硫酸亜鉛、亜鉛オクトエートまた
はそれらの混合物を使用した場合にも、同様の結果が得
られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭56−99416（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−134725（ＪＰ，Ａ)
Claims (12)
- 【請求項１】(a)毒性上許容可能な亜鉛塩と、エリスロ
マイシンベース、エリスロマイシンベースと酸との塩お
よびエリスロマイシンのエステル誘導体から選択される
エリスロマイシン化合物との混合物を含む安全かつ有効
な量の亜鉛エリスロマイシン、および(b)ｔ−ブタノー
ル５０％〜９９％からなることを特徴とする皮膚病治療
のための安定な局所薬剤組成物。 - 【請求項２】亜鉛エリスロマイシン成分０．３％〜１５
％を含有する特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 - 【請求項３】７〜１０のｐＨを有する特許請求の範囲第
２項の記載の組成物。 - 【請求項４】ｔ〜ブタノール５５％〜８０％を含有する
特許請求の範囲第３項に記載の組成物。 - 【請求項５】ジイソプロパノールアミン、モノエタノー
ルアミン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノー
ル、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミ
ン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、セチル
ピリジニウムクロリド、Ｃ２０アンモニウムヘキサノエ
ート、１−ジメチルアミノ−２−プロパノール、３−ジ
メチルアミノ−１−プロパノール、レシチンおよびそれ
らの混合物からなる群から選択される製薬上許容可能な
安定剤０．１％〜１０％を更に含有する特許請求の範囲
第３項に記載の組成物。 - 【請求項６】安定剤成分０．５％〜５％を含有する特許
請求の範囲第５項に記載の組成物。 - 【請求項７】安定剤成分が、ジイソプロパノールアミン
である特許請求の範囲第６項に記載の組成物。 - 【請求項８】製薬上許容可能な共溶媒１％〜４５％を更
に含有する特許請求の範囲第６項に記載の組成物。 - 【請求項９】前記共溶媒１５％〜３５％を含有する特許
請求の範囲第８項に記載の組成物。 - 【請求項１０】安定剤成分が、ジイソプロパノールアミ
ンである特許請求の範囲第９項に記載の組成物。 - 【請求項１１】共溶媒が、セバシン酸ジイソプロピルで
ある特許請求の範囲第１０項に記載の組成物。 - 【請求項１２】成分(a)がエリスロマイシンベースと酢
酸亜鉛との反応生成物である特許請求の範囲第１１項に
記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/434,649 US4469684A (en) | 1982-10-15 | 1982-10-15 | Storage stable topical pharmaceutical composition containing zinc erythromycin and low dielectric solvents |
| US434649 | 1989-11-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59134726A JPS59134726A (ja) | 1984-08-02 |
| JPH06706B2 true JPH06706B2 (ja) | 1994-01-05 |
Family
ID=23725077
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58193315A Expired - Lifetime JPH06706B2 (ja) | 1982-10-15 | 1983-10-15 | 低誘電溶媒を含有する貯蔵安定な局所薬剤組成物 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4469684A (ja) |
| EP (1) | EP0109103B1 (ja) |
| JP (1) | JPH06706B2 (ja) |
| AU (1) | AU555861B2 (ja) |
| CA (1) | CA1208553A (ja) |
| DE (1) | DE3378743D1 (ja) |
| IE (1) | IE56253B1 (ja) |
| PH (1) | PH19020A (ja) |
| ZA (1) | ZA837627B (ja) |
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| JPH0642405U (ja) * | 1992-11-10 | 1994-06-07 | 正守 河本 | トラック用荷動き防止具 |
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| US20060189552A1 (en) * | 2000-12-12 | 2006-08-24 | Mohan Vishnupad | Dispenser for dispensing three or more actives |
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