JPH0368009B2

JPH0368009B2 -

Info

Publication number: JPH0368009B2
Application number: JP60162893A
Authority: JP
Inventors: Takashi Aoyanagi; Yoshiki Suzuki; Juji Makino
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1985-07-25
Filing date: 1985-07-25
Publication date: 1991-10-25
Also published as: JPS6226223A

Description

【発明の詳細な説明】

＜産業上の利用分野＞本発明は乾癬治療剤に関する。更に詳細には、
本発明は、1α，24（Ｒ）−ジヒドロキシコレカル
シフエロールを有効成分として含有する乾癬治療
剤に関する。＜従来技術＞ 1α−ヒドロキシコレカルシフエロール，1α，
24−ジヒドロキシコレカルシフエロール，1α，
25−ジヒドロキシコレカルシフエロールなどの活
性型ビタミンD₃類は、生体内のカルシウムレベ
ルを調節する作用を有し、骨粗鬆症，骨軟化症な
どのいわゆる骨減少症に有用であることが知られ
ている［ベイシツク・リサーチ・アンド・イツ
ツ・クリニカル・アプリケーシヨン（Basic
Research and its clinical Applications），1099
〜1106（1979）］。一方、近年において活性型ビタミンD₃類の新
たな薬理作用が見出され、骨減少症以外の他の患
者の治療剤としての可能性が検討されている。す
なわち例えば関節リウマチ治療剤（特開昭56−
26820号公報）、癌細胞の分化誘導剤（特開昭57−
149224号公報）等への活性型ビタミンD₃類の適
用が検討されている。＜発明の目的＞本発明者らは、上記状況に鑑み、活性型ビタミ
ンD₃類の新たな治療剤としての可能性について
鋭意研究した結果、1α，24（Ｒ）−ジヒドロキシ
コレカルシフエロール（1α，24（Ｒ）−（OH）₂−
D₃）が皮膚疾患の１種である乾癬の治療剤とし
て有効であること、更には1α，24（Ｒ）−（OH）₂
−D₃を乾癬治療剤として使用する場合には、特
定の溶剤と特定の親油性基剤からなる軟膏剤が特
に好適であること等を見出し本発明に到達したも
のである。＜発明の開示＞本発明は、1α，24（Ｒ）−ジヒドロキシコレカ
ルシフエロールを有効成分として含有し、剤型が
1α，24（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフエロー
ルを溶解する脂肪酸エステル類、高級アルコール
類及び炭酸プロピレンからなる群から選ばれる一
種あるいは二種以上の混合物である疎水性・無水
性の溶剤と、白色ワセリン，黄色ワセリン，流動
パラフイン及び流動パラフインのポリエチレンゲ
ルから選ばれる一種あるいは二種以上の混合物で
ある親油性基剤とからなる軟膏剤であつて、該疎
水性・無水性の溶剤の量が、該軟膏剤の0.01〜
25.0重量％である乾癬治療剤である。 1α，24（Ｒ）−（OH）₂−D₃は公知の化合物であ
り、例えばジヤーナル・オブ・ザ・アメリカン・
ケミカル・ソサイエテイー（J.Amer.Chem.
Soc.），95，2748（1973）；ケミカル・フアーマコ
ロジカル・ブレテイン（Chem.Pharm.Bull.），
21，2568（1978）；米国特許第4022891号明細書等
に記載された方法により容易に化学合成し得るも
のである。かかる1α，24（Ｒ）−（OH）₂−D₃は、乾癬、例
えば尋常性乾癬，膿疱性乾癬，滴状乾癬，紅皮症
型乾癬，関節症性乾癬，重症型乾癬等の皮膚疾患
の治療に有効である。 1α，24（Ｒ）−（OH）₂−D₃の投与は、尋常性乾
癬，膿疱性乾癬，滴状乾癬，紅皮症型乾癬の場合
には軟膏剤の形態で経皮投与するのが好ましい。かかる軟膏剤に用いる親油性基剤としては以下
の親油性基剤が挙げられる。液体パラフイン，鉱
油，白色ワセリン，黄色ワセリン，ワセリンゼリ
ー，パラフイン（ハードパラフイン，パラフイン
ワツクス），微結晶性ワツクス，ポリエチレン，
スクワラン，スクワレン等の炭化水素類；ジメチ
ルポリシロキサン，ポリジメチルシロキサン等の
シリコン類；ミリスチルアルコール，ラウリルア
ルコール，セチルアルコール，ステアリルアルコ
ール，セトステアリルアルコール，オレイルアル
コール，アネトール，シトロネロール，オイゲノ
ール等の高級アルコール類；ラノリン，液状ラノ
リン，ラノリンワツクス，イソプロピルラノリ
ン，アセチル化ラノリン，ラノリンアルコール，
コレステロール等のステロール類もしくはステロ
ールエステル類；ラウリン酸，ミリスチン酸，パ
ルミチン酸，ステアリン酸，オレイン酸等の高級
脂肪酸類；カルナウバロウ，ミツロウ，鯨ロウ，
ポリエチレングリコールエステル，エチレングリ
コールエステル，グリセリンモノエステル，ソル
ビトールエステル，ソルビタンエステル，イソプ
ロピルミリステイト，イソプロピルパルミテイ
ト，イソプロピルアジペイト等のエステル類；ア
ーモンド油，トウモロコシ油，綿実油，オリーブ
油，大豆油，ピーナツツ油，ヤシ油，分画ヤシ
油，ゴマ油等の植物油などが挙げられる。これらの親油性基剤は、1α，24（Ｒ）−（OH）₂
−D₃を溶解し得る基剤であり、1α，24（Ｒ）−
（OH）₂−D₃の軟膏剤の基剤として好適であり、
またこれら親油性基剤は揮発性が低く、これら親
油性基剤から主としてなる軟膏剤は、乾癬部位に
投与したとき、皮膚患部への刺激が低いという点
においても好適なものである。これらの親油性基剤を用いて、軟膏剤を得るに
は、上記の親油性基剤を単独で使用するか、ある
いは２種以上を適当に混合して使用することがで
きる。上記の親油性基剤だけで処方する場合に
は、無水系の製剤となる。また、上記親油性基剤を単独で、あるいは２種
以上を組み合わせ、これに疎水性・無水性の溶剤
を添加した後処方して、あるいは基剤にあらかじ
め活性型ビタミンD₃類を溶解した疎水性・無水
性の溶剤を添加した後処方して、無水系の軟膏剤
とすることもできる。ここで用いる疎水性・無水
性の溶剤としては、脂肪酸エステル類、高級アル
コール類及び炭酸プロピレンからなる群から選ば
れる１種又は２種以上の混合物が挙げられる。脂
肪酸エステル類としては、アジピン酸ジイソプロ
ピル，オレイン酸デシル，セバシン酸ジエチル，
ミリスチン酸イソプロピル，トリアセチン，トリ
カプロン酸グリセリン，トリカプリル酸グリセリ
ン，トリカプリン酸グリセリン，トリラウリル酸
グリセリン，トリリノール酸グリセリン，ジカプ
リル酸プロピレングリコール，ジペラルゴン酸プ
ロピレングリコール，ジカプリン酸プロピレング
リコール等が、高級アルコール類としてはオクチ
ルドデカノール，ヘキサデシルアルコール，オレ
イルアルコール等がある。一方、上記親油性基剤を単独であるいは２種以
上を組み合わせ、これに通常使用する界面活性
剤，水を添加してエマルジヨン系の製剤とするこ
ともできる。ここで用いる界面活性剤としては、
例えばラウリル硫酸ナトリウム，ポリオキシエチ
レン硬化ヒヤシ油，ポリオキシエチレンヒマシ
油，ポリソルベート80，ソルビタンモノ脂肪エス
テル，ジエチレングリコール，プロピレングリコ
ール，グリセリンなどのモノステアレート等が挙
げられる。本発明の製剤中には、必要に応じて保存剤，酸
化防止剤，吸収促進剤，保湿剤等を添加してもよ
い。保存剤としては例えばパラオキシ安息香酸エ
ステル，安息香酸ナトリウム，ソルビン酸，ホウ
酸などが挙げられ。酸化防止剤としては例えばブ
チルビドロキシアニソール，ジブチルヒドロキシ
トルエンなどが挙げられる。吸収促進剤としては
例えばアジピン酸ジイソプロピル，ジエチルセバ
ケート，炭酸プロピレングリコール，ソルビトー
ルなどが挙げられる。本発明で用いる軟膏剤を製造するには以下のよ
うにして行なうことができる。前記した親油性基剤を単独、あるいは２種以上
を組み合わせ、1α，24（Ｒ）−（OH）₂−D₃とよく
混合することにより無水系の軟膏剤を得ることが
できる。無水系の軟膏剤としては例えば、白色ワ
セリンとアジピン酸ジイソプロピルの混合物（混
合比４：１）及び1α，24（Ｒ）−（OH）₂−D₃から
なる軟膏剤；ミツロウ，植物油及び1α，24（Ｒ）
−（OH）₂−D₃からなる単軟膏；サラシミツロウ，
固形パラフイン，セトステアリルアルコール，ワ
セリン及び1α，24（Ｒ）−（OH）₂−D₃からなるパ
ラフイン軟膏などが挙げられる。特に、無水系の軟膏剤のうち脂肪酸エステル
類，高級アルコール類及び炭酸プロピレンからな
る群から選ばれる１種又は２種の混合物である疎
水性・無水性の溶剤と、無水性の親油性基剤のう
ち、白色ワセリン，黄色ワセリン，流動パラフイ
ン，流動パラフインのポリエチレンゲルからなる
群から選ばれる１種又は２種以上の混合物との組
み合せによりなる軟膏剤は、長期間保存後におい
ても、1α，24（Ｒ）−（OH）₂−D₃が析出すること
なく、安定な製剤が得られた。この場合の疎水
性・無水性の溶剤の量は、軟膏剤の0.01〜25.0重
量％であることが好ましい。より好ましくは、
0.1〜10.0重量％である。これらの溶剤の前記親
油性基剤への添加量が、軟膏剤全体の25重量％を
超えると比較的高温（35℃〜40℃）時、あるいは
室温長期保存時に、軟膏剤が流動化してしまうか
らである。親油性基剤を単独、あるいは２種以上を組合わ
せ、これに界面活性剤，水及び1α，24（Ｒ）−
（OH）₂−D₃を加えてよく混合することによりエ
マルジヨン系の軟膏剤を得ることができる。エマルジヨン系の軟膏剤としては、例えば白色
ワセリン，ステアリルアルコール，プロピレング
リコール，ラウリル硫酸ナトリウム，パラオキシ
安息香酸エチル，パラオキシ安息香酸プロピル，
水及び1α，24（Ｒ）−（OH）₂−D₃を混合した親水
軟膏；白色ワセリン，セタノール，セスキオレイン酸
ソルビタン，ラウロマクロゴール，パラオキシ安
息香酸エチル，パラオキシ安息香酸プロピル，水
及び1α，24（Ｒ）−（OH）₂−D₃を混合した吸水軟
膏；以上の如き、軟膏剤は、特に尋常性乾癬，膿疱
性乾癬，滴状乾癬，紅皮症型乾癬の治療に好適で
ある。乾癬治療のための1α，24（Ｒ）−（OH）₂−D₃の
投与量は、疾患の程度等により異なるが、1α，
24（Ｒ）−（OH）₂−D₃の濃度が200μg／0.1μg／ｇ
の軟膏剤を、単純塗擦により１日２回投与するか
あるいは密封法により１日１回投与するのが好ま
しい。以上に詳述した如く、本発明によれば、1α，
24（Ｒ）−（OH）₂−D₃を活性成分として含有する
乾癬治療剤が提供され、かかる治療剤は、尋常性
乾癬，膿疱性乾癬，滴状乾癬，紅皮症型乾癬，関
節症性乾癬，重症型乾癬の治療に有効である。以下、本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。実施例１ 1α，24（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフエロ
ール適当量をとり、アジピン酸ジイソプロピルに
溶解し、該溶液を白色ワセリンに均一に混合して
軟膏剤を得た。アジピン酸ジイソプロピルと白色
ワセリンの混合比は、常に重量比で１：４とし、
1α，24（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフエロー
ルの軟膏剤中の濃度を400μg／30mg，40μg／30
mg，及び4μg／30mgの三種となるように調製し
た。上記の三種の軟膏剤を28才の女性の尋常性乾癬
部位に投与して、その治療効果を判定した。すな
わち、患部Ａの右側大腿下部尋常性乾癬に
400μg／30mgの軟膏剤を１回30mg，１日２回，患
部Ｂの左側大腿下部尋常性乾癬に40μg／30mgの
軟膏剤を１回30mg，１日２回，患部Ｃの右側下腿
部尋常性乾癬に4μg／30mgの軟膏剤を１回30mg，
１日２回塗布した。治療効果の判定は、下記の四種の項目について
重症度を４〜０（４：著しく重症３：重症
２：中程度１：軽症０：消失）の５段階に分
けて採点し評価した。１（紅斑４〜０）２（鱗肩４〜０）３（浸潤肥厚４〜０）４（丘疹４〜０）その結果、各々の重症度が４であつた患部Ａ〜
Ｃが、治療開始５日後に全例で改善（各々重症度
が２）が認められ、10日後に全例で治癒（各々の
重症度が０）と判定された。治癒とともに薬剤の
投与をやめ、以降経時的に症状を観察した。 1α，24（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフエロ
ールを投与した患部Ａ〜Ｃでは投与中止30日以上
でも皮疹の再発は認められなかつた。上記の結果から、1α，24（Ｒ）−ジヒドロキシ
コレカルシフエロールの尋常性乾癬に対する良好
な治療効果が明らかとなつた。実施例２ 1α，24（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフエロ
ール１mgをとり、アジピン酸ジイソプロピル50ｇ
中に溶解し、該溶液を白色ワセリン950ｇと混合
して軟膏剤（1α，24（Ｒ）−ジヒドロキシコレカ
ルシフエロールの濃度：1μg／ｇ）を得た。実施例３ 1α，25−ジヒドロキシコレカルシフエロール
１mgをとり、オリーブ油670ｇ中に溶解し、該溶
液をミツロウ330ｇと溶融混和し、撹拌しつつ
徐々に冷却して軟膏剤（1α，25−ジヒドロキシ
コレカルシフエロールの濃度：1μg／ｇ）を得
た。実施例４ 1α−ヒドロキシコレカルシフエロール１mg，
白色ワセリン400ｇ，セタノール180ｇ，セスキオ
レイン酸ソルビタン50ｇ，ラウロマクロゴール５
ｇ、パラオキシ安息香酸エチル１ｇ，パラオキシ
安息香酸ブチル１ｇ，精製水363ｇからなるＷ／
Ｏ型エマルジヨン性軟膏剤（1α−ヒドロキシコ
レカルシフエロールの濃度：1μg／ｇ）を得た。実施例５ 1α，25−ジヒドロキシコレカルシフエロール
１mg，白色ワセリン250ｇ，ステヤリルアルコー
ル220ｇ，プロピレングリコール120ｇ，ラウリル
硫酸ナトリウム15ｇ，パラオキシ安息香酸エチル
0.25ｇ，パラオキシ安息香酸プロピル0.15ｇ，精
製水395ｇからなるＯ／Ｗ型エマルジヨン性軟膏
剤（1α，25−ジヒドロキシコレカルシフエロー
ルの濃度：1μg／ｇ）を得た。実施例６ 1α，24（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフエロ
ール１mg、ラノリン350ｇ，ステアリルアルコー
ル190ｇ，イソプロピルミリステート50ｇ，セト
リミド50ｇ，精製水360ｇからなるＷ／Ｏ型エマ
ルジヨン性クリーム剤（1α，24−ジヒドロキシ
コレカルシフエロールの濃度：1μg／ｇ）を得
た。実施例７ 1α，24（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフエロ
ール１mg，ステアリルアルコール2.1ｇ，流動パ
ラフイン40.0ml，ラウリル硫酸ナトリウム1.0ｇ，
パラヒドロキシ安息香酸メチル0.025ｇ，パラヒ
ドロキシ安息香酸プロピル0.015ｇに精製水を全
量が100mlになるまで加えて乳剤性ローシヨン剤
を（1α，24（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフエ
ロールの濃度：1μg／ｇ）得た。実施例８ 1α，24（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフエロ
ール１mgを中鎖脂肪酸トリグリセリド150ｇに溶
解し、これをゼラチン皮膜で被覆することによ
り、１ケ中、中鎖脂肪酸トリグリセリド150mg中
1α，24（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフエロー
ル1.0μgを含有するソフトカプセル剤を得た。実施例９〜25 1α，24（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフエロ
ール0.1mgをアジピン酸ジイソプロピル0.5ｇに溶
解し、この溶液を50℃に加温した白色ワセリン
99.5ｇ中に撹拌しつつ混合して、均一な組成物と
し、放冷して無水性の軟膏剤（1α，24（Ｒ）−ジ
ヒドロキシコレカルシフエロール濃度1μg／ｇ）
を得た（実施例９）。同様の方法で種々の溶剤と
種々の親油性基剤を用いて無水性の軟膏剤を製し
た。1α，24（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフエ
ロールの含有量は全て、軟膏剤１ｇ当り1.0μｇと
し、溶剤の含有量は全て0.5％とした。これらの
製剤の組成を第１表に、これらの製剤を室温で保
存し、1α，24（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフ
エロールの残存率の経時変化を調べ、第２表にそ
の結果を示した。

【表】

【表】実施例 26〜33 実施例９と同様の方法で、アジピン酸ジイソプ
ロピルの量を変えて1α，24（Ｒ）−ジヒドロキシ
コレカルシフエロール，アジピン酸ジイソプロピ
ル及び白色ワセリンからなる無水性の軟膏剤を製
し（実施例26〜33）、室温で１年保存後の外観を
観察した。実施例９の室温、１年保存後の外観の
観察結果とともにその結果を第３表に示した。

【表】比較例１ 1α，24（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフエロ
ール１mgを、60℃に加熱して液状となつた白色ワ
セリン１Kgに撹拌しつつ添加し、さらに超音波を
照射して1α，24（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシ
フエロールを白色ワセリン中に均一に分散せしめ
た。冷後得られた1α，24（Ｒ）−ジヒドロキシコ
レカルシフエロールの白色ワセリン軟膏の含量は
1.0μg／ｇであつた。この軟膏剤を室温で保存し、
含量の経時変化をみた。その結果を第４表に示し
た。親油性基剤単独の軟膏中では、1α，24（Ｒ）
−ジヒドロキシコレカルシフエロールの安定性が
不良であることがわかる。比較例２〜３比較例１の白色ワセリンのかわりに、白色ワセ
リンと流動パラフインの混合物（重量比95：５）、
又は黄色ワセリンと流動パラフインの混合物（重
量比95：５）を使用した軟膏（比較例２又は比較
例３）についても比較例１と同じ保存試験をし
た。その結果を第４表に示した。比較例２，３と
もに室温で含量が低下することがわかる。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１ 1α，24（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフエ
ロールを有効成分として含有し、剤型が1α，24
（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフエロールを溶解
する脂肪酸エステル類，高級アルコール類及び炭
酸プロピレンからなる群から選ばれる一種あるい
は二種以上の混合物である疎水性・無水性の溶剤
と、白色ワセリン，黄色ワセリン，流動パラフイ
ン及び流動パラフインのポリエチレンゲルから選
ばれる一種あるいは二種以上の混合物である親油
性基剤とからなる軟膏剤であつて、該疎水性・無
水性の溶剤の量が、該軟膏剤の0.01〜25.0重量％
である乾癬治療剤。２脂肪酸エステル類が、アジピン酸ジイソプロ
ピル，オレイン酸デシル，セバシン酸ジエチル，
ミリスチン酸イソプロピル，トリアセチン，トリ
カプロン酸グリセリン，トリカプリル酸グリセリ
ン，トリカプリン酸グリセリン，トリラウリン酸
グリセリン，トリリノール酸グリセリン，ジカプ
リン酸プロピリングリコール，ジペラルゴン酸プ
ロピレングリコール，ジカプリン酸プロピレング
リコールからなる群から選ばれた一種又は二種以
上の混合物である特許請求の範囲第１項記載の乾
癬治療剤。３高級アルコール類がオクチルドデカノール，
ヘキサデシルアルコール，オレイルアルコールか
らなる群から選ばれた一種又は二種以上の混合物
である特許請求の範囲第１項記載の乾癬治療剤。４軟膏剤が尋常性乾癬，膿疱性乾癬，滴状乾癬
又は紅皮症型乾癬治療のための軟膏剤である特許
請求の範囲第１項ないし第３項記載の乾癬治療
剤。