KR100221045B1 - 1알파,24-(oh)2-v.d3 유제성조성물 - Google Patents

1알파,24-(oh)2-v.d3 유제성조성물 Download PDF

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야스이 쇼사꾸
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Abstract

(a) 치료학적 유효량의 1α, 24- (OH)2-V.D3, (b) (i)5내지 20중량부의 백색 와셀린과 5내지 15중량부의 고급 알코올로 이루어지는 고형유분 그리고 (ii) 3내지 10중량부의 스쿠알란으로 이루어지는 액상유분을 포함하는 유상성분, (c) 수상성분, 그리고 (d) 2.5 내지 7.5중량부의 두가지 이상의 계면활성제로 이루어지며, 고형유분의 액상유분에 대한 비율이 적어도 약 2이며, 고급알코올은 스테아릴알코올과 세틸알코올의 혼합물이며, 스테아릴알코올의 혼합물에 대한 중량비율은 약 0.65 내지 약 0.9이며, 계면활성제의 적어도 50중량%는 약 5 이하의 HLB 값을 갖는 적어도 한가지 계면활성제이며, 계면활성제 전체의 HLB 값이 약8 내지 약 18인 1α, 24- (OH)2- 비타민 D3크림 조성물

Description

[발명의 명칭]
1α, 24- (OH)2-V.D3유제성조성물
[도면의 간단한 설명]
제1도는 참고 시험4에서 사용된 시험장치를 나타내는 도면이다.
* 도면의 주요부분에 대한 부호의 설명
1 : 절제피부 2 : 크림조성물 샘플
3 : 제취구 4 : 저장액
5 : 용기
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 신규한 1α, 24- (OH)2-V.(Vitamin)D3크림조성물에 관한 것이다.
더 상세하는, 본 발명은 유효성분 1α, 24- (OH)2-V.D3의 양호한 피부 침투력을 갖는 1α, 24- (OH)2-V.D3크림조성물에 관한 것이다. 더욱더 상세히는, 본 발명은 크림조성물로서 물리적 안정성이 우수하고 피부에 도포시의 감촉이 우수한, 유효성분 1α, 24- (OH)2-V.D3의 개선된 화학적 안정성을 갖는 유효성분 1α, 24- (OH)2-V.D3의 양호한 피부침투력을 갖는 1α, 24- (OH)2-V.D3크림조성물에 관한 것이다.
[배경기술]
1α, 25- (OH)2-V.D3(1α, 25-디히드록실콜레칼시페롤), 1α, 24- (OH)2-V.D3(1α, 24-디히드록실콜레칼시페롤)등은 Ca-호메오스타시스 조절작용을 나타내는데, 이것은 V.D3의 생물학적 작용으로 알려져 있으며 따라서, 활성형 V.D3이라 부른다. 화성형 V.D3의 생물학적 작용은 다양하다. 상기한 Ca-호메오스타시스 조절작용 이외에, 골형성작용, 세포분화유발작용, 파라티로이드호르몬의 분비를 억제하는 작용등을 들수 있다.
이들중, Ca-호메오스타시스 조절작용에 관하여, 상기 물질은 골다공증, 골연화증 및 기타 소위골감소증의 치료를 위한 경구조제로서 임상적으로 투여되고 있으며 우수한 치료효과를 갖는 것으로 인정되고 있다. 한편, Ca-호메오스타시스 조절작용 보다는 나중이지만 세포분화를 유발하는 작용에 대한 임상적 이용이 연구되어 왔다. 특히, 치료가 어려운 피부질환인 건선은 표피세포의 불완전한 미분화와 증식황진으로 말미암은 것으로 생각되기 때문에, 활성형 V.D3의 이용이 연구되어 왔다. 건선은 피부의 외층인 표피의 질환이기 때문에 피부의 감염부위에 국소투여가 생체 유용성인 점에서 경구투여, 주사 및 기타 전신투여방법 보다 더 유리하며 일반적인 부작용을 방지할 수 있고 따라서 가장 좋은 투여방법으로 생각되고 있다.
국소피부투여를 위한 제형으로는 연고, 크림 및 기타 반고형제, 테이프제, 습포제, 분말제등을 포함하거나, 건선의 증상을 고려할 때, 반고형제가 가장 좋다. 1α, 24- (OH)2-V.D3연고로서, 본 발명자들은 비수계(water-free)연고를 위한 처방을 이미 개시한 바 있다 (일본 공고 특허공보 No. 3-68009명세서 참조). 이 비수계 연고에 의한 치료효과가 보고 되었으나, 연고의 기제가 백색 와셀린이기 때문에, 도포후 기름기의 끈끈한 감을 피하는 것이 가능하지 않다. 그러므로, 얼굴등에 도포했을 때 감촉이 개선된 외용제에 대한 필요가 있었다.
크림조성물은 다량의 물을 포함하며, 따라서, 연고와 같이 끈적이지 않으며 외용제로서 장기간 사용되어 왔다. 그것들은 수성 겔 타입 크림조성물 뿐만아니라 두가지 유형의 크림 타입 크림조성물, 즉 수중유형(O/W) 또는 유중수형(W/O)으로 조성에 의해 분류된다. 피부에 문질렀을 때의 상태에 의해 이들 세유형을 비교하면 수성 겔 형태 크림조성물은 겔 기제중합체가 피부에 석출하는 문제를 당하는 한편, 유중수형(W/O) 유제성 크림조성물은 백색 또는 기타 외관의 색이 쉽게 사라지지 않는 문제를 당하는 것으로 나타낸다. 이와는 반대로, 수중유형(O/W) 유제성 크림조성물은 백색 및 기타 외관의 색이 쉽게 소실되는 점이 유리하다.
그러나, 건선의 경우에, 특히, 그것이 대부분 얼굴에서 일어나기 때문에, 외부의 색이 사라질 수 있을 뿐만아니라 도포 부위에서 눈에 띄지않는 특히 적용부위에서 번들거리지 않고 따라서 도포시 감촉이 양호한 수중유형 유제성 크림조성물이 요망되어 왔다.
수중유형 유제성 크림조성물은 상온(常溫)에서 보통 주로 고형 또는 반고형체인 고형유분과 상온에서 액체인 액상유분으로 구성되는 유상과 프로필렌글리콜 또는 글리세린 또는 또다른 보습제등을 포함하는 수상, 계면활성제등으로 구성된다(이들 크림조성물에 관한 일반적인 기술에 대해서는 예을들면 "신 게소힌가쿠" (New Cosmetic Science), 다케오 미츠이편, 1993, 난잔도 참조.)
상기한 고형유분으로서, 백색와셀린, 고형파라핀, 및 기타 탄화수소; 세틸알코올, 스테아릴 알코올, 및 기타 고급알코올; 팔미트산 및 기타 고급지방산; 밀랍, 카르나우바왁스, 및 기타 왁스류 (에스테르); 라놀린 및 기타 스테롤 에스테르 그리고 상기한 액상유분으로서, 유동 파라핀, 스쿠알란, 및 기타 탄화수소; 중간 사슬길이 지방산 트리글리세리드, 아몬드유, 올리브유, 디이소프로필 아디페이트, 및 기타 에스테르등이 보통 이용된다 (Dermatological Formulation: B. W. Barry, Marcel Dekker Co., 1983).
또한, 상기한 계면활성제로서, 많은 바이온성 계면활성제와 이온성 계면활성제가 단독으로 또는 두가지 유형 이상과 조합하여 사용된다. 수중유형 유제의 유화(乳化)를 위해, 계면활성제의 HLB 값은 일반적으로 약 8 내지 약 18의 범위가 알맞다고 한다 (예를들면, "분산 니우가케이 노 가가쿠" (Chemistry of Dispersions and Emulsions), 기타하라 외, 1988 고가쿠 도쇼, p. 63 참조).
활성형 V.D3의 크림조성물에 대한 몇가지 종래기술이 이미 개시된 바 있다.
예를들면, EP-A-0,129,003의 명세서는 1α- OH-V.D3또는1α, 25- (OH)2-V.D3의 크림조성물을 개시하며 고형유분으로서 20중량부의 밀랍과 액상유분으로서 40중량부의 유동 파라핀과 1중량부의 아몬드유의 크림조성물 처방을 기술하고 있다. 또한, 일본공개 특허공보 No. 60-174705의 명제서는 1α, 25- (OH)2-V.D3의 크림조성물을 개시하며 와셀린, 밀랍, 고급지방산 등으로 이루어지는 고형유분과 유동 파라핀, 스쿠알란 등으로 이루어지는 액상유분을 포함하는 크림조성물 처방을 기술하고 있다.
또한, 일본공개 특허공보 No. 4-210903의 명세서는 1α, 25- (OH)2-V.D3의 유제형 국소 투여된 의약조성물을 개시하며 세틸알코올, 스테아릴알코올, 및 기타 고형유분(주 : 명세서는 그것들을 점도조절제로서 표현하고 있다) 그리고 유동 파라핀 및 기타 액상유분(주 : 명세서는 그것들을 친유성 용해제로서 표현하고 있다)등을 포함하는 크림조성물 처방을 기술하며, 1α, 25- (OH)2-V.D3유제성 조성물에서 1α, 25- (OH)2-V.D3의 화학적 안정성은 pH를 약 6.5 내지 약7.5로 조절함으로써 달성된다고 언급한다.
또한, WO 92/01454의 명세서와 WO 91/1280의 명세서는 리칼시포트리올 또는 20(R)-22-옥사-V.D3유도체의 크림조성물을 개시하며, 백색와셀린, 스테아릴알코올 등으로 이루어지는 고형유분과 유동 파라핀으로 이루어지는 액상유분을 포함하는 크림조성물 처방을 기술한다. 이들 예시된 크림조성물 또는 유제성조성물은 보통의 크림조성물 제제에 사용되는 성분들로 이루어진다 (예를들면, 상기한 Barry의 책 참조.) 특별히 언급할 만한 성분 또는 비율의 특징으로서, 일본공개 특허공보 No. 4-210903의 명세서에는 "유효성분의 안정화를 위해 pH가 약 6.5 내지 약7.5로 조절되어야 한다고 언급하였으나, 더 이상으로 언급한 것은 없다. 즉, 유상 또는 계면활성제의 성분을 만들기 위한 성분들에 관해서는 특별한 것이 관찰되지 않았다.
그러나, 본 발명자들은 활성형 V.D3중 하나인 1α, 24- (OH)2-V.D3의 크림조성물을 제조할 의도를 가지고 상기한 기술에 따라 제조된 여러가지 유형의 크림조성물을 집중연구하였으며, 그 결과 (1) 종래기술에서, 유효성분 1α, 24- (OH)2-V.D3의 충분한 피부침투력을 얻거나 또는 동물시험에서 우수한 약리학적 효과를 달성하는 것이 가능하지 않았고 (특히, 이것들은 본 발명자의 연고 보다 더 나빴다. 일본공고 특허공보 No. 3-68009의 명세서 참조), (2) 종래기술에서, 유효성분 1α, 24- (OH)2-V.D3의 화학적 안정성의 개선의 여지가 있었으며, (3) 앞서 개시된 기술에 의해 만든 크림조성물의 어떤 것들은 물리적 안정성의 점에서 불충분한 것으로 발견되었고, (4) 앞서 개시된 기술에 의해 만든 크림조성물의 어떤 것들은 피부에 도포시 끈적임 또는 도포된 부위의 번들거림과 같은 감촉의 점에서 불충분한 것으로 발견된 이런 문제들에 직면하였다.
즉, EP-A-0,129,003의 명세서, 일본공개 특허공보 No 60-174705의명세서, 일본공개 특허공보 No. 4-210903의 명세서 및 WO 92/01454 및 WO 91/1280의 명세서에 개시된 처방에 따라 유효성분으로서 1α, 24- (OH)2-V.D3를 사용하여 만든 1α, 24- (OH)2-V.D3크림조성물에서, 1α, 24- (OH)2-V.D3의 피부침투력과 약리학적 효과가 둘다 본 발명자의 연고보다 열등하였고 (일본공고 특허공고 No. 3-68009의 명세서 참조)또한 화학적 안정성에 있어서 개선의 여지가 있었다.
또한 EP-A-0,129,003의 명세서와 일본공개 특허 공보 No. 60-174705의 명세서에 개시된 처방들은 도포시에 끈적임, 도포부위의 번들거림, 및 물리적 안정성, 즉, 가열하에 또는 원심분리하에 유상과 수상의 용이한 분리의 문제를 당하였다. 또한, 일본공개 특허공보 No. 4-210903의 명세서에 개시된 처방에서는, 물리적 안정성, 즉, 가열 또는 원심분리하에 유상과 수상이 쉽게 분리되는 문제가 있었다. WO 92/01454 및 91/1280에 예시된 처방에서, 도포한 부위의 번들거림이 제거될 수 없었다.
즉, 이들 개시된 종래기술은 활성형 V.D3유제성조성물(예를들면, 크림조성물)의 처방의 몇가지 예들을 제공한 한편, 1α, 24- (OH)2-V.D3의 피부침투력 및 약리학적활성과 화학적 안정성이 불충분하였고 크림조성물의 물리적 안정성과 적용시 감촉 어느것도 반드시 만족스럽지는 않았다.
[발명의 개시]
본 발명에 의해 해결하고자하는 문제는 유효성분 1α, 24- (OH)2-V.D3의 개선된 피부침투력을 가지며 그 결과, 충분한 약리학적 효과와 개선된 화학적 안정성을 나타내는 1α, 24- (OH)2-V.D3크림조성물을 제공하는 것이다. 또한, 개선된 물리적 안정성과 도포시 감촉을 갖는 1α, 24- (OH)2-V.D3크림조성물을 동시에 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기한 문제를 해결하기 위해 집중연구를 하였고 그결과 유효성분 1α, 24- (OH)2-V.D3의 피부침투력이 크림 조성물의 성분, 더 구체적으로는 유상성분의 유형 및 비율에 의존한다는 것과 크림조성물에서 1α, 24- (OH)2-V.D3의 화학적 안정성이 계면활성제의 유형 및 비율에 크게 의존한다는 것을 처음으로 규명하였고 크림조성물의 물리적 안정성이 유상에서 고형유분의 액상유분에 대한 비율에 의존한다는 것과 도포시 감촉이 특히 액상유분의 유형에 깊이 관련된다는 것을 발견하였고, 이로써 본발명을 완성하였다. 상기 발견을 가져오게된 배경과 본 발명의 기술적 개념을 이하에 설명하기로 한다.
크림조성물내 유효성분의 피부침투력을 높이기 위해 일반적으로 피부침투력의 제1특징에 관하여, 가능한한 포화용해도에 가까운 농도로 크림조성물내에 유효성분을 포함하는 것이 바람직하나, 1α, 24- (OH)2-V.D3는 화학적으로 불안정하고 비극성용매에 전혀 많이 용해하지 않으며 따라서 보통의 크림조성물을 위한 처방에 따를 때 포화에 가까운 농도로 1α, 24- (OH)2-V.D3가 안정하게 존재하는 것을 보증하기가 대단히 어렵다.
한편, 크림조성물의 고형유분으로서 예를들면, 세틸알코올, 스테아릴알코올, 또는 세토스테아릴알코올 또는 기타 고급알코올과 탄화수소의 혼합물을 사용하는 것이 공지되어 있다. 그러나, 놀랍게도, 본 발명자들은 고형유분으로서 고급알코올과 백색 와셀린의 혼합물과 액상유분으로서 스쿠알란을 사용할 때, 1α, 24- (OH)2-V.D3의 피부침투력은 조성에 크게 의존함을 발견하였다. 즉, 본 발명자들은 유효성분 1α, 24- (OH)2-V.D3피부침투력이 유상성분의 유형 및 비율에 의존한다는 것과 예를 들어서 스테아릴알코올의 세틸알코올에 대한 중량비를 변화시켜 1α, 24- (OH)2-V.D3의 피부침투력을 비교할 때, 침투력은 스테아릴알코올의 비율이 대략 70% 이상이 될 때 갑자기 증가함을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 피부침투력의 증가는 건선 모델동물에서 1α, 24- (OH)2-V.D3의 약리학적 효과에 반영되었고 스테아릴알코올의 비율이 약65%, 특히 약 70%가 될 때, 본 발명자에 의해 앞서 제안되고 시판되는 비수계 연고와 동등한 약리학적 효과가 나타났음을 발견하였다.
둘째로, 유효성분 1α, 24- (OH)2-V.D3의 화학적 안정성 배후의 요인들에 관해, 본 발명자들은 1α, 24- (OH)2-V.D3가 유상에 가능한한 많이 분산되는 것이 장기간 화학적 안정성에 중요하고 따라서 계면활성제의 유형과 비율은 유상성분의 유형과 비율에 더하여 1α, 24- (OH)2-V.D3의 유상 및 수상에 분산비율을 다스리는 요인들로서 중요함을 발견하였다.
즉, 본 발명자들은 본 발명의 크림조성물 2.5 내지 7.5중량부로 구성되며 약 5이하의 HLB값을 갖는 계면활성제이며 전체로서 약 8 내지 약18, 더 바람직하게는 약8 내지 12인 계면활성제의 HLB값을 갖는 적어도 50중량% 이상의 계면활성제를 갖는 것이 유상에 1α, 24- (OH)2-V.D3의 고분산 그리고 차례로 1α, 24- (OH)2-V.D3의 화학적 안정성을 위해 필요하다는 것을 발견하였다.
셋째, 크림조성물의 물리적 안정성 배후의 요인들, 특히 가열하에 (또는 열부하하에) 또는 원심분리 부하하에 유상과 수상의 분리에 관하여, 본 발명자들은 유상을 구성하는 고형유분과 액상유분의 조성이 중요하였음을 발견하였다. 즉, 본 발명자들은 이러한 엄격한 조건하에 놓일 때 크림조성물을 크림상태로 유지하기 위해 유상내의 액상유분에 대한 고형유분의 비율 (즉, 고형유분/ 액상유분 : 중량비)이 바람직하게는 대략 2이상이어야 한다.
일반적으로, 예를들면, 피부에 도포시 양호한 감촉을 보증하기 위해, 예를들면 끈적임을 감소시키기 위해, 액상유분의 비율을 증가시키는 방법이 종종 사용되어 왔다.
본 발명자들은 놀랍게도 고형유분의 비율을 증가시킴으로써, 특히 액상유분에 대한 고형유분의 중량비율을 대략 2이상으로 함으로써 크림조성물의 물리적 안정성이 개선됨을 발견하였다.
이 관점으로부터 종래기술을 보면, EP-A-0,129,003의 명세서에 개시된 크림조성물에 대한 처방에서 고형유분은 20 중량부의 밀랍으로 구성되었고 액상유분은 40 중량부의 유동 파라핀과 1 중량부의 아몬드유로 총 41 중량부로 구성되고 따라서 고형유분의 액상유분에 대한 중량비율이 0.5이하이었다. 또한, 일본공개 특허공보 No. 60-174705의 명세서에 개시된 크림조성물에 대한 처방에서 고형유분은 10 중량부의 백색 와셀린, 4 중량부의 고형 파라핀, 3 중량부의 밀랍, 및 2중량부의 스테아르산으로 총 19중량부로 구성되며, 액상유분은 25중량부의 유동 파라핀과 5 중량부의 올리브유로 총 30 중량부로 구성되고 따라서 고형유분의 액상유분에 대한 중량비가 대략 0.63이었다. 또한, 일본공개 특허공보 No. 4-210903의 명세서에 개시된 유제형 국소 조성물에 대한 처방에 고형유분은 1.5중량부의 세틸알코올과 2.5 중량부의 스테아릴알코올로 총 4중량부로 구성되고, 액상유분은 4 중량부의 유동 파라핀으로 구성되며 따라서 고형유분의 액상유분에 대한 중량비율은 1 이었다.
한편, WO 92/01454 및 WO 91/1280의 명세서에 개시된 크림조성물의 처방에서 고형유분은 17 중량부의 백색 와셀린과 6 중량부의 세토스테아릴알코올로 총 23 중량부로 구성되는 한편, 액상유분은 5 중량부의 유동 파라핀으로 구성되고, 따라서 고형유분의 액상유분에 대한 중량 비율은 4.6이었다.
넷째, 도포시 크림조성물의 감촉의 원인에 관하여, 일반적으로 크림조성물의 끈적임을 낮게 유지하기 위해 유상의 비율을 가능한한 작게 유지하고 액상성분으로서 양호한 감촉을 갖는 액상유분을 선택하는 것이 관행이었다. 그러나 본 발명의 1α, 24- (OH)2-V.D3크림조성물의 경우에는, 상기한 물리적 안정성의 점에서 액상유분을 유상성분의 1//3이하로 만드는 것이 필요하며 따라서 상기 일반적 기술을 사용하기 어렵다.
한편, 일반적으로, 액상유분으로서 상기한 많은 탄화수소 및 에스테르가 이용된다. 그러나, 놀랍게도, 본 발명자들은 액상유분으로서 스쿠알란을 사용할 때 예를 들어서 종래기술에서 사용된 유동 파라핀을 사용하는 경우와 비교하여 도포시 우수한 감촉이 얻어졌고, 예를 들어서 도포시 끈적임이 감소되었으며 도포된 부위의 번들거림이 훨씬 적었다.
결과적으로 본 발명에 따르면, (a) 치료학적 유효량의 1α, 24- (OH)2-V.D3, (b) (i) 5내지 20 중량부의 백색 와셀린과 5 내지 15 중량부의 고급 알코올로 이루어지는 고형유분 그리고 (ii) 3 내지 10 중량부의 스쿠알란으로 이루어지는 액상유분을 포함하는 유상성분, (c) 수상성분, 그리고(d) 2.5 내지 7.5 중량부의 적어도 두가지 계면활성제로 이루어지는 1α, 24- (OH)2-V.D3크림조성물을 제공하는데, 여기서 1α, 24- (OH)2-V.D3크림조성물은 고형유분의 액상유분에 대한 중량비율(즉, 고형유분/액상유분)이 적어도 약2이며, 고급 알코올은 스테아릴알코올과 세틸알코올로 구성되며, 스테아릴알코올의 고급알코올에 대한 중량비율(즉, 스테아릴알코올/고급알코올)은 약 0.65 내지 약 0.9이며, 계면활성제의 적어도 50중량% 약 5이하의 HLB값을 갖는 적어도 한가지 계면활성제이며, 계면활성제 전체의 HLB값이 약8 내지 약 18이며, 또, 이 크림조성물로 이루어지는 건선의 치료를 위한 약학제제를 제공한다.
본 발명을 이제 참고시험4에 사용된 시험장치를 나타내는 제1도의 도면을 참조하여 더 상세히 기술하기로 한다.
[발명을 수행하기 위한 최량의 양태]
본 발명의 1α, 24- (OH)2-V.D3크림조성물을 구성하는 유상성분은 5 내지 20 중량부의 백색 와셀린과 5 내지 15 중량부의 고급알코올로 이루어지는 고형유분과 3 내지 10 중량부의 스쿠알란으로 이루어지는 액상유분으로 구성된다.
본 발명의 백색 와세린은 오일로부터 얻은 탄화수소의 혼합물을 표백 및 정제함으로써 얻어지는 것이다. 상기한 내용은 예를들면 Japan Pharmacopoeia에 제시된 명세서를 이용한다. 특히 1α, 24- (OH)2-V.D3의 안정성의 점에서 순도가 높은 것이 바람직하다. 예를들면 0.5 이하의 과산화물가를 갖는 것이 바람직하다. 본 발명에 따르는 고급알코올은 세틸알코올과 스테아릴알코올의 혼합물이다. 전체로서 혼합물중의 스테아릴 알코올의 중량비율은 약 0.65 내지 약 0.9이다. 특히 바람직하게는, 약 0.7 내지 약 0.9의 범위, 특히 바람직하게는 약 0.70 내지 약 0.85의 범위를 말할 수 있다. 피부침투력은 세틸알코올 단독으로부터 스테아릴알코올의 점차적인 증가와 함께 증가하는 경향이 있다. 스테아릴 알코올의 중량비율이 약 0.7을 초과할 때, 피부침투력은 갑자기 증가한다. 스테아릴 알코올 단독일 때 그것은 최대가 된다. 그러나 비율이 약 0.9를 초과할 때 유제의 물리적 안정성, 특히 가열시의 물리적 안정성이 저하되는 경향이 있다.
일반 시판 세틸알코올과 스테아릴 알코올은 때때로 순수한 생성물이 아니다. 예를들면, 소위 세틸알코올은 때때로 약 0.7의 세틸알코올과 약 0.3의 스테아릴 알코올의 혼합물이다. 또한, 소위 세토스테아릴알코올은 때때로 약 0.6 내지 약 0.3의 세틸알코올과 약 0.4 내지 약 0.7의 스테아릴알코올의 혼합물이다. 본 발명의 세틸알코올과 스테아릴 알코올은 순수한 생성물을 가리킨다. 그 혼합물의 비율은 순수한 생성물을 기준으로 계산된다.
또한, 본 발명의 스쿠알란은 예를들면, 심해상어의 간유로부터 얻어진 탄화수소를 환원함으로써 얻어지는 포화탄화수소이다. 사용한 명세서는 예를들면 Cosmetic Ingredient Standards에 확립된 것들이다.
본 발명의 유상성분에 대해서는 상기한 백색 와셀린, 고급 알코올, 및 스쿠알란 이외에 다른 고상유분과 액상유분을 첨가하는 것이 가능하다. 첨가량은 본 발명의 목적중 하나, 예를들면, 물리적 안정성이 유지되는 범위의 것이어야 한다. 본 발명의 고형유분 1/10 중량부 이하의 양이 크림조성물의 적당한 경도가 유지될 수 있게 하기 때문에 바람직하다. 액상유분으로서, 중간사슬길이 지방산 트리클리세리드, 디이소프로필아디페이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 기타 에스테르를 들수 있다. 첨가되는 이들 액상유분의 양은 본 발명의 목적중 하나, 예를들면, 1α, 24- (OH)2-V.D3의 피부침투력이 유지되는 범위의 것이어야 한다. 3/10 중량부 이하 양의 스쿠알란이 1α, 24- (OH)2-V.D3의 양호한 피부침투력이 유지될 수 있게 하기 때문에 바람직하다.
본 발명의 계면활성제는 두가지 이상의 계면활성제로 이루어지는 총량은 크림조성물 전체의 2.5 내지 7.5 중량부이다. 또한, 적어도 50 중량%의 계면활성제는 약 5이하의 HLB 값을 갖는 적어도 한가지 계면활성제이다. 계면활성제 전체의 HLB값은 약 8 내지 약 18이다. 더 바람직하게는 약 8 내지 약 12이다.
본 발명에서 사용된 계면활성제 적어도 50 중량%로 구성되는 약 5이하의 HLB 값을 갖는 적어도 한가지 계면활성제로서, 예를들면, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄세스퀴올레에이트, 소르비탄 트리올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노올레에이트, 프로필렌글리콜모노스테아레이트등으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 한가지 계면활성제를 들수 있다. 나머지 계면활성제들은 전체 HLB값이 약 8 내지 약 18, 더 바람직하게는 약 8 내지 약 12인 한 특별히 제한되지 않으나, 예를들면, 폴리옥시에텔렌 (30 또는 40 또는 60), 소르비탄테트라올레에이트, 폴리옥시에틸렌(60) 경화된 피마자유, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌(10) 모노라우 레이트, 폴리옥시에틸렌(23 또는 25 또는 30) 세틸에테르 등으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 한가지 계면활성제를 들수 있다.
항산화제가 본 발명의 크림조성물의 유상성분에 첨가될 수도 있다. 항산화제로서, 부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, dI-α-토코페롤, 등, 더 바람직하게는 dI-α-토코페롤이 첨가된다. 첨가량은 보통 0.001 내지 5.0 중량부, 더 알맞게는 0.01 내지 3.0 중량부이다.
보습제, 방부제, 킬레이트제, 완충제등이 본 발명의 1α, 24- (OH)2-V.D3크림조성물의 수상성분에 첨가될 수 있다. 보습제로서, 프로필렌글리콜, 글리세린, 소르비톨 등을 들수 있다. 첨가량은 1 내지 20 중량부, 더 바람직하게는 2 내지 15 중량부이다.
보존제로서, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 그것들의 혼합물들 및 기타 히드록시 벤조에이트, 클로로부탄올, 모노티오글리세롤, 소르브산, 소르브산칼륨, 벤질알코올등을 들수 있다. 첨가량은 0.001 내지 10.0 중량부, 더 바람직하게는 0.01 내지 5.0 중량부이다. 킬레이트제로서, 시트르산, 시트르산나트륨, 에테트산나트륨 등을 들수 있다. 첨가량은 0.001 내지 5.0 중량부, 더 바람직하게는 0.01 내지 3.0 중량부이다. 완충액으로서, 인산수소 2나트륨, 인산 2수소 나트륨 등을 들수 있다. 이것들은 수상성분의 pH를 6.5 내지 8.0으로 조절하기 위해 필요한 중량의 비율로 첨가된다.
본 발명의 유효성분인 1α, 24- (OH)2-V.D3로서 1α, 24(R)- (OH)2-D3와 1α, 24(S)- (OH)2-V.D3중에서, 1α, 24(R)- (OH)2-D3가 그것의 약리학적 활성의 우수성으로 인해 바람직하다. 또한 1α, 24- (OH)2-V.D3의 유형중에서, 순도의 점에서 결정이 바람직하다. 예를들면, 그것의 일수화물이 사용될 수 있다.
본 발명의 1α, 24- (OH)2-V.D3크림조성물에 포함되는 1α, 24- (OH)2-V.D3의 양은 조성물이 도포되는 피부질환에 치료학적 유효량이다. 그것은 보통 크림조성물의 농도의 점에서 약 0.00005 내지 0.01 중량%의 범위이다.
본 발명의 1α, 24- (OH)2-V.D3크림조성물은 유상성분중의 계면활성제와 함께 유효성분 1α, 24- (OH)2-V.D3필요량을 가열용해시키고 그것을 유화제 중에 가열된 수상성분과 혼합한 다음 성분들을 유화하여 균질유제를 얻고 이것을 냉각하는 통상의 방법에 의해 제조된다.
본 발명의 1α, 24- (OH)2-V.D3크림조성물은 예를들면 심상성건선, 농포성건선, 적상건선 홍피형건선, 관절증건선, 진구성건선, 및 기타 여러 유형의 건선의 치료에 사용될 수 있다. 투여되는 양은 질환의 정도 등에 따라 다르나 100㎍ 내지 0.1㎍/g의 1α, 24- (OH)2-V.D3의 농도를 갖는 크림조성물이 1일 1 내지 수회 도포되는 것이 바람직하다.
그러므로, 탁월한 피부침투력과 개선된 화학 안정성을 갖는 1α, 24- (OH)2-V.D3유효 성분을 갖는 1α, 24- (OH)2-V.D3크림조성물이 제공되며 또한 이것은 크림조성물로서 물리적 안정성이 우수하고 피부에 도포시 감촉이 탁월하다. 본 발명은 같은 함량의 비수계 연고와 약리적 활성이 동등한 1α, 24- (OH)2-V.D3크림조성물을 임상적 용도를 위해 제공하는 점에 있어서 대단히 중요하다. 또한, 피부침투력과 약리학적 활성이 활성이 우수할 뿐만아니라 피부에 도포시 감촉이 또한 우수하고 유제로서 물리적 안정성이 우수하며 유효성분 1α, 24- (OH)2-V.D3의 화학적 안정성이 탁월한 1α, 24- (OH)2-V.D3크림조성물을 임상적 용도를 위해 제공하는 점에 있어서 대단히 중요하다.
[실시예]
본 발명을 이제 실시예를 참고하여 더 설명할 것이나 본 발명은 이들 실시예에 제한되지 않는다. 먼저, 실시예에서 사용된 시험방법의 여러 가지 유형을 설명하기로 한다.
[1. 도포시 감촉의 방법]
크림조성물의 샘플을 건강한 5명의 시험 대상자에게 대상자 스스로 팔뚝에 도포하도록 하였다. 그 다음 대상자들은 (1) 도포시의 끈적임, (2) 백색도의 쉽게 사라짐, (3) 도포후 끈적임 및 번들거림 각각을 다섯 등금을 매기도록 함으로서 평가하였다.
도포한 크림조성물의 양은 50mg이었다. 이것을 팔뚝의 3cm X 3cm 사각형부분에 도포하였다. 다섯 등급 평가에서, 더 좋은 평가에 대해 더높은 등급이 주어지도록 하였다.
[2. 크림조성물의 물리적 안정성의 시험방법]
[2-1. 원심분리하의 시험]
크림조성물의 샘플 1g을 원심분리관에 넣고 원심분리기로 약 4000rpm에서 3시간 동안 회전시킨 다음 꺼내어 크림조성물의 외관에 관해 관찰해서 유상과 수상의 분리유무를 결정하였다.
[2-2. 열부하하의 시험(가열시험)]
크림 조성물의 샘플 1g을 유리샘플관에 넣고 다음 기밀 밀봉하여 60℃ 항온 탱크에 저장하였다. 크림조성물의 외관을 시간에 따라 관찰하여 유상과 수상의 분리를 점검하였다.
[3. 크림조성물로부터 1α, 24- (OH)2-V.D3의 피부침투성을 비교하는 시험방법]
이 시험에 대해서는 제1도에 나타낸 시험장치를 사용하였다. 도면에서 1은 절제 피부, 2는 크림조성물의 샘플, 3은 채취구, 4는 저장액, 그리고 5는 용기를 나타낸다. 피부에 대해서는 제모한 위스타 쥐(Wistar rat)로부터 절제한 피부(전 피부(full skin) = 각질, 표피 및 진피를 포함한 것)를 사용하였다. 저장액에 대해서는 행크스(Hanks) 완충액(pH =7.4)에 10% 우태아혈청을 더한 것을 사용하였다. 용기는 37℃에서 유지하고, 피부 윗면에 샘플 크림조성물을 5mg/cm2로 도포하고, 일정시간 후에 저장액을 채취구로부터 채취하여 저장액내의 1α, 24- (OH)2-V.D3를 HPLC로 분석하였다 (이 분석방법에 대해서는 이하 참조).
시험은 제조된 크림내 1α, 24- (OH)2-V.D3의 농도 50㎍/g으로 수행하였다는 것에 주의한다.
[4. 크림조성물내 1α, 24- (OH)2-V.D3의 화학적 안정성의 시험방법.]
크림조성물 1α, 24- (OH)2-V.D3를 하기 방법에 의해 분석하였다. 크림조성물 400mg을 원심분리관에 넣었다. 여기에 내부표준용액(130mcg 프레드니솔론/ 에탄올 ㎖) 3mcl, 디클로로메탄 3㎖ 및 포화식염수 0.5㎖를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 흔든 다음 5℃로 냉각시키면서 3000rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 바닥층, 또는 디클로로메탄층을 cnl하여 일부를 HPLC컬럼에 부어 1α, 24- (OH)2-V.D3를 분석하였다. HPLC 조건은 하기한 바와 같았다.
컬럼 : Inertsil 5C18 4.6*250mm
컬럼온도 : 40℃
용출액 : n-헥산/EtOH (89/11)
유속 : 1.2㎖/min
[5. 1α, 24- (OH)2-V.D3크림조성물의 약리활성의 시험방법]
건선의 동물모델에 대해 1α, 24- (OH)2-V.D3의 세포생장억제 활성을 세포생장활성의 마커로서 ODC (오르니틴 디카르복실라아제)활성을 사용하여 평가하였다. 즉, 털이 없는 마우스의 피부를 TPA (12-O-테트라데칸오일포르볼-13-아세테이트)로 처리하여 표피세포의 생장을 항진시켰다. 여기에 1α, 24- (OH)2-V.D3크림조성물을 투여하고 생장의 억제를 ODC 활성을 측정함으로써 평가하였다. 이것을 보다 상세히 설명하면, 먼저 표피세포의 생장을 항진시키기 위해 털이 없는 마우스의 등부 3 X 3cm2에 TPA 10nmol을 투여하였다. 다음에 피험군의 경우에은 시험샘플 (크림조성물) 50mg을 동일 부위에 투여하였다 (대조군에 대해서는 아무것도 투여하지 않음). 5시간 후에 투여 부위의 피부를 절제하고 ODC 활성을 Chiba, K., et al의 방법(Cancer Res., 44:1387-1391 (1984)에 의해 측정하였다. 대조군의 ODC 활성에 대한 피험군의 활성의 비율을 억제 비율로 사용하였다. 이것을 1α, 24- (OH)2-V.D3크림조성물의 약리학적활성의 지표로서 사용하였다.
[6. 유상과 수상의 크림조성물내 1α, 24- (OH)2-V.D3의 분포비율 측정]
크림조성물 10g을 취하여 원심분리(15000g X 240min)에 의해 유상과 수상으로 분리하였다. 수상의 1α, 24- (OH)2-V.D3를 상기 섹션 4에 따른 방법으로 분석하고 1α, 24- (OH)2-V.D3의 유상 및 수상의 분포비율을 산출하였다.
[실시예 1]
다음 표 1에 기재된 고형유분 (성분 2 내지 4), 액상유분 (성분5), 계면활성제 (성분 6 내지 8), 항산화제 (성분 10) 및 방부제 (성분 12)를 취하여 혼합한 다음 80℃로 가열하여 균일한 용액을 제조하였다. 여기에 성분 1을 첨가하여 균일한 용액 (용액 A)을 제조하였다. 한편 보습제 (성분 9), 방부제 (성분 11) 및 완충제 (성분 13,14)를 물 (성분 15)에 첨가하여 균일한 용액 (용액 B)을 제조하였다. 이것을 80℃로 가열하였다. 용액 A와 용액 B를 혼합하고 진공유화기(Mizuho 제)로 유화하여 균일한 유화 조성물을 제조한 다음 이것을 실온으로 냉각시켜 백색 크림 (실시예 1)을 얻었다.
[대조예 1]
EP-A-0,129,003에 개시된 처방에 따라 1α, 24- (OH)-V.D를 유동 파라핀 40중량부와 아몬드유 1중량부의 혼합물에 용해하고 혼합물을 80℃에서 유지하였다. 여기에 자기 유화형 밀랍 20 중량부를 80℃ 물 40중량부와 함께 첨가하였다. 혼합물을 유화하고 냉각시켜 1α, 24- (OH)-V.D크림조성물 (대조예 1)을 얻었다.
[대조예 2]
일본공개 특허공보 60-174705호 명세서에 개시된 방법에 따라 다음 처방의 1α, 24- (OH)-V.D크림조성물 (대조예 2)을 얻었다.
[대조예 3]
일본공개 특허공보 4-210903호 명세서에 개시된 다음 처방의 크림조성물 (대조예 3)을 그 명세서의 기술에 따라 제조하였다.
[대조예 4]
WO 92/01454 및 91/1280호 명세서에 개시된 다음 처방의 1α, 24- (OH)2-V.D3크림조성물(대조예 4)을 그 명세서의 기술에 따라 제조하였다.
[대조예 5]
일본공고 특허공보 3-68009호 명세서에 개시된 방법에 따라 다음 처방의 1α, 24- (OH)2-V.D3비수계 연고 (대조예 5)를 얻었다.
[참고시험 1]
[실시예 1의 크림조성물내 1α, 24- (OH)2-V.D3의 화학적 안정성의 시험]
실시예 1 및 대조예 1 및 2의 크림조성물, 백색 와셀린 대신에 밀랍이 사용된 실시예 1의 크림조성물 (대조예 6), 백색 와셀린 대신에 스테아르산이 사용된 실시예 1의 크림조성물 (대조예 7), 백색 와셀린 대신에 라놀린이 사용된 실시예 1의 크림조성물 (대조예 8) 그리고 실시예 1의 고급알코올 대신에 스테아르산이 사용된 실시예 1의 크림조성물 (대조예 9)을 사용하였다. 크림조성물들을 알루미늄관에 채우고 40℃에서 6개월 동안 저장한 다음 초기비율에 대한 1α, 24- (OH)2-V.D3의 잔재율(%)을 시험방법 4에 의해 확인하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
상기 결과는 밀랍 (대조예 1,2 및 6), 라놀린 (대조예 8) 및 다른 자연적으로 유도된 성분들은 아마 불순물 때문에, 그리고 고급지방산 (대조예 7 및 9)은 아마 그것들의 산성도로 인해 1α, 24- (OH)-V.D의 안정성의 점에서 적합하지 않음을 나타낸다. 그 결과 백색 와셀린과 고급 알코올은 1α, 24- (OH)-V.D크림조성물용 고형 유분으로써 적합하다는 것을 알수 있다.
[참고시험 2]
[실시예 1의 크림조성물의 피부도포시 감촉의 시험]
시험방법1에 따라서 크림조성물의 도포시 감촉 및 모양을 5명의 시험대상자를 사용하여 비교하였다. 샘플에 대해서는 실시예 1 및 대조예 1,2,3, 및 4의 크림조성물, 스쿠알란 대신에 액상 파라핀을 사용하는 것외에는 실시예 1로 구성된 제제(대조예 10)그리고 스쿠알란 대신에 중간 사슬길이의 지방산 트리글리세리드를 사용하는 것외에는 실시예 1로 구성된 제제 (대조예 11)를 사용하였다. 결과를 표 3에 나타낸다.
표 3으로부터 액상유분으로서 다량의 유동 파라핀을 포함하는 대조예 1 및 2의 크림조성물은 백색 크림조성물이 피부위에 도포되었을 때 쉽게 사라지지 않고 도포시 끈적이기도 하고 번들거리기도 해서 그 때문에 도포시 감촉 및 모양이 현저하게 떨어진다는 것을 알수 있다.
이와는 대조적으로, 대조예 1 및 2와 비교하여 유동 파라핀을 포함하는 대조예 3,4 및 10의 크림조성물은 도포후 끈적임, 백색소실 및 도포후 번들거림의 점에서 비교적 개선되긴 하지만, 여전히 이러한 점에서 충분하지 않다. 한편, 이러한 문제는 유동 파라핀을 스쿠알란 또는 중간사슬길이의 지방산 트리클리세리드로 대체할 때 해결된다 (실시예 1, 대조예 11)
[참고시험 3]
[실시예 1의 크림조성물의 물리적 안정성 시험]
시험방법 2에 따라 원심분리 및 가열하의 크림조성물의 물리적 안정성을 시험하였다.
샘플에 대해서는 실시예 1 및 대조예 1,2,3 및 4의 크림조성물, 스쿠알란 5중량부를 10중량부로 한 실시예 1의 크림조성물 (실시예 2), 백색 와셀린 10중량부, 스테아릴 알코올 8중량부, 세틸 알코올 2중량부 및 스쿠알란 5중량부를 7중량부, 4중량부, 1중량부 및 4중량부로 한 실시예 1의 크림조성물 (실시예 3), 스쿠알란 5중량부를 13중량부로 한 실시예 1의 크림조성물 (대조예 12), 백색 와셀린 10중량부, 스테아릴 알코올 8중량부, 세틸 알코올 2중량부 및 스쿠알란 5중량부를 6중량부, 4중량부, 1중량부 및 10중량부로 한 실시예 1의 크림조성물 (대조예 13), 그리고 스테아릴 알코올 8중량부 및 세틸 알코올 2중량부를 10중량부 및 0중량부로 한 실시예 1의 크림조성물 (대조예 14)을 사용하였다. 원심분리하의 평가에 대해서는 샘플을 꺼낸후 유상과 수상이 분리되었는지를 측정하고, 가열하의 평가에 대해서는 유상과 수상의 분리때까지의 일수를 측정한다. 결과를 표 4에 나타낸다.
표 4로부터 샘플내 고형유분과 액상유분의 중량비율과 물리적 안정성간의 관계를 고려할때, 상기 비율이 적어도 2인 것이 물리적 안정성의 점에서 바람직하다는 것을 알수 있다. 그러나 상기 비율이 2 이상이더라도 고형 유분으로서 고급 알코올을 포함하는 대조예 14는 가열하의 물리적 안정성의 점에서 다소 떨어졌다.
[참고시험 4]
[실시예 1의 크림조성물로 부터의 1α, 24- (OH)-V.D의 피부침투성 시험]
시험방법 3에 따라 크림조성물로부터 1α, 24- (OH)-V.D의 피부침투성을 시험하였다. 표 6은 대조예 5의 비수계 연고로부터 3시간 후에 저장기측으로 투과하는 1α, 24- (OH)-V.D의 양을 100으로 한 샘플의 상대 투과율(%)을 보여준다.
샘플에 대해서는 실시예 1 및 대조예 1 내지 4의 크림조성물과 또한 대조예 10 및 11 (참고시험 2 참조) 및 실시예 4 및 5의 크림조성물 그리고 스테아릴 알코올 및 세틸알코올의 중량비율이 표 5에 나타낸 바와 같이 변경된 실시예 1로 이루어진 대조예 14 내지 21을 사용하였다는 것에 주의한다.
이 시험에서 크림조성물 및 연고내 1α, 24- (OH)-V.D의 농도는 50㎍/g이었다.
이들 결과로부터 실시예 1에 나타낸 바와 같은 본 발명의 크림조성물은 대조예 1 내지 4에 나타낸 바와 같은 과거에 개시된 활성 V.D크림조성물과 비교하여 피부침투성이 우수하고 본 발명의 크림조성물 내 1α, 24- (OH)-V.D의 피부침투성은 고급 알코올의 조성에 의존하여 전체내 스테아릴 알코올의 비율이 적어도 약 0.7일 때 현저하게 증가한다는 것을 알 수 있다. 대조예 14의 크림조성물은 피부침투성은 우수하나 참고시험 3에서 설명한 바와 같이 크림조성물로서의 물리적 안정성은 불충분하다. 또한 대조예 10의 크림조성물은 감촉 및 모양의 점에서 본 발명의 크림조성물 보다 떨어지나 (참고시험 2, 표 3참조), 침투성은 충분히 우수한 한편, 대조예 11은 감촉 및 모양의 점에서 본 발명의 크림조성물과 동일하나 (참고시험2, 표 3참조) 피부침투성은 휠씬 더 떨어진다.
[참고시험 5]
[실시예 1의 크림조성물의 약리활성시험]
표 7은 시험방법 5에 따라 참고시험 4와 동일한 샘플, 즉 크림 (단 크림조성물내 기제의 함량을 2㎍/g으로 함) 및 연고 (단 연고내 기제의 함량을 2㎍/g으로 함)의 약리 활성에 대한 비교시험결과를 보여준다. 이것은 대조예 5의 비수계 연고의 ODC 활성 저해율을 100으로 한 상대 저해율(%)로 나타낸다.
표 7로부터 건선의 동물모델에서 본 발명의 크림조성물 (실시예 1,4 및 5)은 대조예 5의 비수계 연고와 동일한 1α, 24- (OH)-V.D의 약리활성을 나타낸다는 것을 알수 있다.
또한 이러한 결과는 본 발명의 크림조성물은 참고시험 4에 나타낸 피부 침투성에 의존하고 약리활성의 점에서도 우수함을 나타낸다.
[참고시험 6]
[실시예 1의 크림조성물에 1α, 24- (OH)-V.D의 유상과 수상의 분포비율 시험]
크림조성물내 1α, 24- (OH)-V.D의 유상과 수상의 분포비율을 시험방법 6에 따라 확인하였다. 샘플로서는 실시예 1,2,3,4 및 5 및 대조예 2,3 및 4의 크림조성물과 또한 계면활성제가 표 8에 나타낸 바와 같이 변경된 실시예 1의 샘플을 사용하였다.
표 9는 이들 샘플의 수상과 분포비율(%)과 샘플을 알루미늄관에 채워서 40℃에서 6개월 동안 저장할 때의 1α, 24- (OH)-V.D의 잔재율(%)을 나타낸다.
표 9로부터, 계면활성제 적어도 50 중량%가 약 5이하의 HLB값을 가지는 친유성 계면활성제인 것은 유상에 대한 크림조성물내 1α, 24- (OH)-V.D의 보다 큰 분포에 기여하고 그 결과1α, 24- (OH)-V.D의 안정성에 기여한다는 것이 명백하다.
[참고시험 7]
[크림조성물내 유상 및 계면활성제의 양의 한계치를 보여주는 실시예]
다음 실시예 9 및 10의 크림조성물을 실시예 1의 유상 및 계면활성제의 양을 변경시켜 제조하였다. 이들 크림조성물의 성질을 표 10에 나타낸다. 양 경우 모두 실시예 1과 같은 우수한 크림조성물을 얻었다.
[실시예 9]
[실시예 10]
[참고시험 8]
실시예 1로 이루어지는 1α, 24- (OH)-V.D를 0.0002중량부 대신에 0.00005중량부(실시예 11) 및 0.01중량부 (실시예 12)를 포함하는 크림조성물을 제조하였다. 피부침투성을 시험방법 3에 따라 동일 농도의 비수계 연고 (대조예 5와 동일한 처방)의 침투성과 비교하여, 피부침투성이 약 99%이었음을 확인하였다.
[참고시험 9]
[액상 유분의 첨가시험]
디이소프로필 아디페이트 1, 1.5 및 2 중량부를 실시예 1의 액상 유분 스쿠알란 5중량부에 첨가한 크림조성물을 제조하였다 (실시예 13, 실시예 14 및 대조예 27).
실시예 13 및 14의 크림조성물의 성질(감촉 및 모양, 물리적 안정성, 약리작용, 유상과 수상의 분포비율, 화학적 안정성 등)은 실시예 1의 크림조성물과 실질적으로 동일하였으나, 대조예 27의 피부침투성을 시험방법 3에 의해서 실시예 1의 크림조성물과 비교하였을 때 그것은 보다 떨어진 상대 투과량 80%임을 알았다. 액상 유분으로서 스쿠알란에 더하여 에스테르를 첨가하는 것이 가능하나, 1α, 24- (OH)-V.D의 용해도가 너무 많이 상승되면 피부침투성이 떨어져 그 때문에 양이 스쿠알란 약 30%에 한정되는 것으로 추정된다.
[참고시험 10]
[기제로서 하이드로코르티존 아세테이트를 사용할 때 피부침투성에 대한 고급 알코올의 혼합비율의 효과]
하이드로코르티존 아세테이트 0.25 중량부와 실시예 1, 4 및 5 및 대조예 14 내지 21과 동일하게 제조된 기제외의 성분을 포함하는 크림조성물을 시험방법 3으로 시험하여 하이드로코르티존 아세테이트의 피부침투성을 비교하였다. 1α, 24- (OH)-V.D의 경우와는 달리, 침투성은 스테아릴 알코올과 세틸알코올의 중량비율과 거의 전혀 무관하였다.
1α, 24- (OH)-V.D의 피부침투성이 고급 알코올의 성분 및 비율에 크게 의존한다는 본 발명의 발견은 이때에 함량이 극도로 작다는 사실에 의해 가능해졌다. 종래 공지된 스테로이드 크림은 아마 본 시험과 같은 것이 불가능함을 보여줄 것이다.
[산업상의 이용성]
위에서 설명한 바와 같이 본 발명의 크림조성물은 함유된 1α, 24- (OH)-V.D의 피부침투성이 우수할 뿐만아니라, 유효성분의 화학적 안정성이 우수하고 피부에 도포시 감촉이 우수하고 유제로서의 물리적 안정성이 우수하며, 따라서 1α, 24- (OH)-V.D를 크림조성물로서 피부 등에 유효하게 도포하는 것을 가능하게 한다.

Claims (3)

  1. (a) 치료학적 유효량의 1α, 24- (OH)2-V.D3(b) (i) 5 내지 20 중량부의 백색 와셀린 5 내지 15중량부의 고급 알코올로 이루어지는 고형유분 그리고 (ii) 3 내지 10중량부의 스쿠알란으로 이루어지는 액상유분을 포함하는 유상성분, (c) 수상성분 및 (d) 2.5 내지 7.5중량부의 적어도 두가지 계면활성제로 이루어지며, 고형유분의 액상유분에 대한 중량비율 (고형유분/액상유분)이 적어도 약 2이며, 고급 알코올은 스테아릴알코올과 세틸알코올이며, 스테아릴알코올의 고급알코올에 대한 중량비율(스테아릴알코올/고급알코올)은 약 0.65 내지 약 0.9이며, 계면활성제의 적어도 50중량%는 약 5 이하의 HLB 값을 갖는 적어도 한가지 계면활성제이며, 계면활성제 전체의 HLB 값이 약8 내지 약 18인 것을 특징으로 하는, 건선의 치료를 위한 1α, 24- (OH)2-V.D3크림조성물.
  2. 제1항에 있어서, 약 5 이하의 HLB값을 갖는 상기 적어도 한가지 계면활성제는 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 소르비탄 트리올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노올레에이트, 및 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 한가지 계면활성제인 것을 특징으로 하는, 건선의 치료를 위한 1α, 24- (OH)2-V.D3크림조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 0.00005 내지 0.01% (중량비율)의 양의 1α, 24- (OH)2-V.D3을 포함하는 것을 특징으로 하는, 건선의 치료를 위한 1α, 24- (OH)2-V.D3크림조성물.
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