CZ390099A3 - Lotion na bázi emulzí aktivního vitamínu D3 - Google Patents
Lotion na bázi emulzí aktivního vitamínu D3 Download PDFInfo
- Publication number
- CZ390099A3 CZ390099A3 CZ19993900A CZ390099A CZ390099A3 CZ 390099 A3 CZ390099 A3 CZ 390099A3 CZ 19993900 A CZ19993900 A CZ 19993900A CZ 390099 A CZ390099 A CZ 390099A CZ 390099 A3 CZ390099 A3 CZ 390099A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- active vitamin
- lotion
- test
- weight
- appropriate amount
- Prior art date
Links
- 239000006210 lotion Substances 0.000 title claims abstract description 91
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 title claims abstract description 48
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 title claims abstract description 30
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 title claims abstract description 17
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 title claims abstract description 17
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims abstract description 39
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 24
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims abstract description 18
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 claims abstract description 13
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 18
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 4
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 4
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 4
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 claims description 3
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 21
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 56
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 54
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 22
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- -1 polyhydroxyethylene Polymers 0.000 description 20
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 20
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 20
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 11
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 11
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 11
- BJYLYJCXYAMOFT-RRXOBRNQSA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-1-[(2r)-5-hydroxy-6-methylheptan-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCC(O)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C BJYLYJCXYAMOFT-RRXOBRNQSA-N 0.000 description 10
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 8
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 8
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 7
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 7
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 7
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 7
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 7
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 6
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 6
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 6
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 6
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 6
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 6
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 6
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 description 4
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 description 4
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 4
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 4
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 4
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 4
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 4
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 4
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 3
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 description 3
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 3
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 3
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 3
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 3
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 3
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- RIMIDGSPFGJFCN-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzoate Chemical compound OCOC(=O)C1=CC=CC=C1 RIMIDGSPFGJFCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 2
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOWYHPBNCZZWRP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypropyl benzoate Chemical compound CCC(O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 SOWYHPBNCZZWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZISNWGGPWSXTK-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl benzoate Chemical compound OCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 BZISNWGGPWSXTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTFUTSCZYYCBAY-SXBRIOAWSA-N 6-[(E)-C-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-N-hydroxycarbonimidoyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C/C(=N/O)/C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 WTFUTSCZYYCBAY-SXBRIOAWSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl adipate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCC(=O)OC(C)C ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FOGXJPFPZOHSQS-AYVLZSQQSA-N Hydrocortisone butyrate propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FOGXJPFPZOHSQS-AYVLZSQQSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 206010037575 Pustular psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 101150052863 THY1 gene Proteins 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 1
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N decaethylene glycol Polymers OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- CQAIPTBBCVQRMD-UHFFFAOYSA-L dipotassium;phosphono phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP(O)(=O)OP([O-])([O-])=O CQAIPTBBCVQRMD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000010687 lubricating oil Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940096752 pandel Drugs 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- DGYSDXLCLKPUBR-SLPNHVECSA-N prednisolone valerate acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DGYSDXLCLKPUBR-SLPNHVECSA-N 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095050 propylene Drugs 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093625 propylene glycol monostearate Drugs 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000036185 rubor Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 231100000130 skin irritation / corrosion testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- BJYLYJCXYAMOFT-RSFVBTMBSA-N tacalcitol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CC[C@@H](O)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C BJYLYJCXYAMOFT-RSFVBTMBSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008340 white lotion Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
- A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Lotion na bázi emulzí aktivního vitamínu D3
Oblast techniky
Vynález se týká vymývacích roztoků na bázi emulzí aktivního vitamínu D3 a konkrétněji vymývacích roztoků na bázi emulzí aktivního vitamínu D3, obsahujících určitou složku olejové fáze, určitou složku vodné fáze a neionický surfaktant, přičemž iontový polysacharid obsažený ve vodné složce je v určitém zastoupení, vyšší alkohol obsažený v olejové fázi je v určitém zastoupení a HLB zmíněného neionického surfaktantu má konkrétní hodnotu.
Dosavadní stav techniky
Protože např. lct,25-dihydroxycholekalciferol nebo ip,24-dihydroxycholekalciferol jsou látky vykazující regulační funkci vůči Ca, o které je známo, že je fyziologickým projevem vitamínu D3, hovoří se o nich jako o aktivním vitamínu D3. Ačkoliv fyziologické působení aktivního vitamínu D3 je různé a týká se pravděpodobně indukce diferenciace a vyvolání inhibice růstu u aktivního vitamínu D3, byly získány důkazy o tom, že aktivní vitamín D3 je účinný proti lupénce, která je úpornou kožní nemocí. Tento mechanismus normalizuje diferenciaci a zrychlený růst epidermálních buněk, což se považuje za příčinu této nemoci (viz. T. Matsunaga, et al., J. Dermatol., Vol. 17, ě. 3, str. 135 (1990)).
Protože kožní onemocnění, jako je psoriáza (lupénka), je nemocí epidermální vrstvy vnější vrstvy pokožky, je z hlediska biodostupnosti vhodnější použití lokálního podávání léčiv spíše než systematické orální podávání nebo použití injekcí. Kromě toho, tento typ podávání je také preferován proto, že je takto možné předejít systematickým vedlejším účinkům.
Příklady lékových forem pro lokální aplikaci zahrnují polotuhé přípravky jako jsou masti a krémy, kapalné přípravky jako jsou lotion a tekutá mazání, pásky, pří ložné obklady a prášky. Pokud zvažujeme pathologii psoriázy jsou ovšem preferovány polotuhé přípravky nebo kapalné preparáty.
Známé příklady polotuhých přípravků zahrnují olejová mazání, obsahující la,24dihydroxyvitamin D3 jako primární aktivní látku a bílé petrolatum jako základ (Japonská patentová publikace č. 3-68009), krémové preparáty obsahující olejovou složku zahrnující činidlo pro nastavení viskozity jako je cetylalkohol a lipofilní rozpouštědlo jako je kapalný »* ·« • 9 • fc • fc fcfc • ·· · • fcfc · •fcfc fcfcfc fc · ·· fcfc
1 • 9 9 * • · ·· • · · fcfc • 9 9 ·
9 ···· parafín, surfaktant jako je sorbitan monostearát (spán 60) a složku vodné fáze jako je propylen glykol (japonská patentová přihláška č. 4-210903) a mazání na bázi emulzí typu voda voleji, obsahující jako olejovou fázi tuhou olejovou složku jako je bílé petrolatum, surfaktant zahrnující natrium laurylsulfát a pod, a složky vodné fáze zahrnující propylenglykol a pod. (Japonská patentová publikace č. 3-68009). Kromě toho, příklad známého krémového preparátu má la,24dihydroxyvitamin D3 jako primární aktivní látku a obsahuje squalan a pod, surfaktant jako je polyhydroxyethylen hydrogenovaný ricinový olej 60 a složku vodné fáze jako je propylenglykol (specifikace WO95/6482).
Pokud ovšem zvažujeme pathologii psoriázy jsou preferovány lotion jako preparáty pro místní aplikaci. Protože zhruba 1/3 pacientů trpících lupénkou má tuto nemoc na kůži lebky ve svých vlasech, jsou preferována taková lotion, která nejsou lepivá na místě aplikace (ve vlasech), snadno se aplikují a mají optimální viskozitu, aby netekly (mající viskozitu od 500 do 1400 mPa.s, měřeno pomocí Brookfieldova rotačního viskozimetru s využitím hřídele ě. LV4 při 60 otáčkách za minutu a při 25 °C. Kromě toho se požaduje, aby viskozita nebyla snadno ovlivnitelná externími vlivy jako je teplota nebo vibrace, a aby tedy zůstávala po celou dobu konstantní. Kromě toho, protože pathologie psoriázy zahrnuje abnormality při nichž jsou ničeny epidermální buňky a protože se má za to, že je nízká resistence vůči dráždícím látkám, upřednostňují se pro léčení psoriázy takové přípravky, které mají nízký stupeň dráždivých látek.
Obecně jsou lotion (vymývací roztok) rozděleny na lotion založené na roztocích a lotion založené na emulzích.
Pokud jde o lotion vitamínu D3 jsou popsány lotion na bázi roztoků kalcipotriolu nebo derivátu 20(R)-22-oxavitaminu D3 v popisu patentů WO91/12807 a WO92/01454. Protože tato lotion používají rozpouštědla jako jsou ethanol, vedoucí k nízké viskozitě, nejen že snadno tečou při aplikaci což zabraňuje jejich účinnému uchycení na potřebných místech, ale také při aplikaci na vlasovou část hlavy vyvolávají problémy se zatékáním přípravku do očí. Kromě toho, jsou zde také pochyby okolo dráždivosti organických rozpouštědel jako je ethanol použitý coby rozpouštědlo nebo činidlo pro zesílení absorpce.
Je popsán příklad lotion na bázi emulze, např. v Japonské patentové publikaci č. 60174705, který je složen z vitaminu D3 a jeho derivátů, olejové složky jako je vorvaňovina, cetanol, petrolatum nebo squalan, surfaktantu jako je polyoxyethylen (10 mol) monostearát nebo sorbitan monooleát a složky vodné fáze jako třeba glycerin. Kromě toho je lotion emulzního typu popsáno v Japonské patentové publikaci Č. 3-68009, kde obsahuje la,24-dihydroxyvitamin D3,
ΦΦ *· * 9 « · 4
Φ Φ ΦΦ • ♦ Φ Φ Φ » · Φ Φ
ΦΦΦΦ φ
Φ Φ Φφφφ • ΦΦΦΦ
Φ · «ΦΦ ΦΦΦ • Φ Φ
ΦΦΦΦ φφ φ« složku olejové fáze zahrnující tuhou olejovou komponentu jako třeba stearylalkohol a kapalnou olejovou komponentu jako je kapalný parafín a surfaktant zahrnující natrium laurylsulfát.
Jsou-li tato lotion emulzního typu např. skladována v prostředích s teplotou 50 °C nebo nižší, nebo jsou-li stimulována vibracemi, dochází ke změnám viskozity a pozorujeme vznik gelu.
Konvenční lotion emulzního typu obsahující aktivní vitamín D3 totiž nejsou vždy uspokojivé, pokud jde o farmakologickou aktivitu a chemickou stabilitu primární drogy, nebo pokud jde o optimální viskozitu, např. aby nedocházelo k lepení ošetřených oblastí (vlasů), aby byly dobře aplikovatelné a aby snadno netekly, nebo pokud jde o fyzikální stabilitu přípravků při dlouhodobém skladování, zahřátí nebo vibracích.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je zajištění lotion emulzního typu obsahujících aktivní vitamín D3, ve kterých je zachována farmakologická aktivita a chemická stabilita primární drogy ve formě aktivního vitamínu D3.
Kromě toho je dalším předmětem tohoto vynálezu zajištění lotion emulzního typu obsahujících aktivní vitamín D3, které zachovávají farmakologickou aktivitu a chemickou stabilitu primární drogy ve formě aktivního vitamínu D3 a/nebo mají vynikající farmakologickou aktivitu a chemickou stabilitu a mají viskozitu vhodnou pro aplikaci např. na plochu vlasů.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je zajištění lotion emulzního typu obsahujících aktivní vitamín D3, které zachovávají farmakologickou aktivitu a chemickou stabilitu primární drogy ve formě aktivního vitamínu D3 a/nebo mají vynikající farmakologickou aktivitu a chemickou stabilitu, mají viskozitu vhodnou pro aplikaci např. na plochu vlasů, mají vynikající stabilitu pokud jde o dlouhodobé skladováni přípravků, teplotu nebo vibrace a mají nízkou úroveň dráždivosti kůže.
Pokud zvažujeme výše uvedené předměty vynálezu, jde o výsledek dřívějších studií týkajících se vyvinutí emulzního lotion typu olej ve vodě (O/W) obsahujících aktivní vitamín D3, které splňuje následující podmínky: (1) nelepí se, snadno se aplikuje a má takovou viskozitu, která zabraňuje stékání přípravku dokonce i při aplikaci na plochu vlasů, (2)zachovává farmakologickou aktivitu a chemickou stabilitu aktivního vitamínu D3, dostatečnou pro použití jako farmaceutikum, (3) má dostatečnou fyzikální stabilitu pro použití jako farmaceutikum, (4) • · • · • · · · · · má nízký stupeň dráždivosti kůže. Přihlašovatelé tohoto vynálezu objevili, že výše uvedené specifikace mohou být dosaženy kombinováním použití určité komponenty olejové fáze, přidáním ionického polysacharidu do vodné fáze, použitím neionického surfaktantu, stejně jako určitým obsahem vyššího alkoholu ve složce olejové fáze a pomocí určitého HLB zmíněného neionického surfaktantu, což vede k uskutečnění tohoto vynálezu.
Konkrétně tento vynález zajišťuje lotion emulzního typu obsahující aktivní vitamín D3, např. pro léčení kožních onemocnění, které obsahuje:
(a) terapeuticky účinné množství aktivního vitamínu D3, (b) olejová fáze obsahující tuhou olejovou složku zahrnující bílé petrolatum a vyšší alkohol a kapalnou olejovou složku obsahující squalan, (c) složku vodné fáze obsahující ionický polysacharid a (d) neionický surfaktant, kde (1) obsah zmíněného ionického polysacharidu je 0,3 až 1,0 hmotnostních dílů celého přípravku, (2) obsah zmíněného vyššího alkoholu je 0,2 až 1,0 hmotnostních dílů celého přírpavku a (3) HLB zmíněného neionického surfaktantu je 10 nebo více.
Krátký popis vyobrazení
Obrázek 1 je blokové schéma ukazující příklad výrobního procesu lotion podle tohoto vynálezu.
Obrázek 2 je graf zachycující výsledky kumulativního testu kožního dráždění u králíků pro lotion podle Příkladu 1 tohoto vynálezu a lotion Srovnávacích příkladů 9 a 10.
Provedení vynálezu
Složka olejové fáze, která tvoří lotion aktivního vitaminu D3 podle tohoto vynálezu obsahuje olejovou složku zahrnující bílé petrolatum a vyšší alkohol a kapalnou olejovou složku zahrnující squalen.
Bílé petrolatum podle tohoto vynálezu se čistí odbarvováním směsi uhlovodíků získané zpetrolea s pomocí dohodnutých kvalitativních standardů, např. japonská Pharmacopoeia se používá jako standard kvality. Obzvláště je preferováno bílé petrolatum mající vysokou čistotu kvůli stabilitě aktivního vitamínu D3, např. la,24-dihydroxyvitamín D3, a které má např. peroxidovou hodnotu 0,5 nebo nižší.
Kromě toho, squalan podle tohoto vynálezu je nasycený uhlovodík získaný např. redukcí uhlovodíků obdržených z jatemího oleje žraloků žijících hluboko v oceánu s využitím • · • · · · · · · · φ φ · • · · · · · · dohodnutých kvalitativních standardů, např. jsou používány jako standardy kvality Japonské kosmetické surovinové standardy.
Bylo potvrzeno, že výše popsaná složka olejové fáze založená na uhlovodících má nižší dráždivost ve srovnání s polárními složkami olejové fáze jako jsou estery mastných kyselin podle primárního testu dráždivosti kůže u králíků, provedené objeviteli tohoto vynálezu. Použití této složky olejové fáze s nižší dráždivosti kůže činí možným získávat lotion, mající nízkou úroveň dráždivosti a schopnost být aplikován na postiženou plochu kůže, např. při psoriáze.
Je preferováno, aby obsah vyššího alkoholu podle tohoto vynálezu byl 0,2 až 1,0 hmotnostních dílů celého přípravku. Jestliže je množství vyšší než 1,0 hmotnostních dílů, je obtížné získat lotion, které nevykazuje změny viskozity způsobené prostředím jako je teplota nebo vibrace. Kromě toho, množství nižší než 0,2 hmotnostních dílů přináší těžkosti při tvorbě ochranné vrstvy (fáze D) kolem olejové fáze. To vede k vyšší náchylnosti k oddělování fází na olejovou a vodnou fázi, popřípadě k významně nižší chemické stabilitě aktivního vitamínu D3.
Preferovaný příklad viskozity lotion podle tohoto vynálezu je viskozita v rozmezí od 500 do 1400 mPa-s, měřeno pomocí Brookfieldova rotačního viskozimetru s využitím nástavce č. LV4 při 60 otáčkách za minutu a 25 °C.
Konkrétněji, obsah bílého petroláta, vyššího alkoholu a squalanu, které tvoří složky olejové fáze podle tohoto vynálezu přednostně tvoří tuhou složku olejové fáze, obsahující 2 až 5 hmotnostních dílů bílého petroláta a 0,2 až 5,0 hmotnostních dílů vyššího alkoholu a kapalnou olejovou složku, zahrnující 1 až 2,5 hmotnostních dílů squalanu v rámci rozmezí, které splňuje výše zmíněné hmotnostní poměry tuhé a kapalné olejové složky.
Kromě výše zmíněného bílého petroláta, vyššího alkoholu a squalanu mohou být přidány další tuhé a kapalné olejové složky do olejové fáze podle tohoto vynálezu. Příklady tuhých olejových komponent zahrnují tuhý parafín, vorvaňovinový vosk a včelí vosk. Jejich přidaná množství by měla být v rozmezí, které dovoluje jeden z předmětů tohoto vynálezu, např. požadovaná fyzikální stabilita. Jako příklad dodaného množství preferuje se množství 1/4 hmotnostního dílu nebo nižší tuhé olejové složky podle tohoto vynálezu, pro udržení viskozity lotion, která je vhodná pro aplikaci na místa, kde jsou vlasy. Příklady kapalných olejových složek zahrnují estery jako jsou triglyceridy mastných kyselin se středními řetězci, diisopropyladipát a isopropylmyristát, kapalný parafín a dimethylpolysiloxan. Množství těchto kapalných olejových složek by mělo být takové, aby byla zachována např. fyzikální stabilita. Jako příklad dodaného množství preferuje se množství 1/2 hmotnostního dílu nebo nižší podle tohoto vynálezu, pro • · · · • · · 4 · ·· » · · · » · · · •·9 999 udržení takové viskozity lotion, která je vhodná pro aplikaci na místa, kde jsou vlasy. Kromě toho, pokud jde o dráždivost, bylo nalezeno, že použití olejové složky jiné než založené na uhlovodících vede ke slabě vyšší dráždivosti než při použití olejové komponenty založené na uhlovodících.
Do olejové fáze může být podle tohoto vynálezu přidán antioxidant. Příklady antioxidantů zahrnují butylhydroxytoluen, butylhydroxyanisol a dl-a-tokoferol, přičemž přednostně se přidává dl-a-tokoferol. Množství zmíněného antioxidantů je za normálních okolností 0,001 až 2,0 hmotnostních dílů a výhodněji 0,01 až 1,0 hmotnostních částí.
Složky vodné fáze podle tohoto vynálezu obsahují ionický polysacharid při určité koncentraci. Kromě toho, ionický polysacharid v tomto vynálezu odkazuje na polysacharid, ve kterém má cukerný řetězec např. karboxylovou skupinu nebo sulfátovou skupinu a má přitom cukernou strukturu, která se ionizuje ve vodných roztocích. Jako výsledek přítomnosti ionického polysacharidu emulzní lotion podle tohoto vynálezu jsou jen ztěží ovlivněny změnami ve viskozitě,, způsobenými stimuly jako jsou teplota nebo vibrace. Kromě toho také působí jako stabilizátor emulze, čímž zabraňuje separaci fází. Kromě toho, dokonce i v případě aktivního vitamínu D3, primární droga podle tohoto vynálezu, je ve vodě nestabilní jako la,24dihydroxyvitamin D3, je zde účinek na zlepšení stability této primární drogy.
Příklady ionického polysacharidu zahrnují xanthenovou gumu a/nebo karagenan, přičemž xanthenová guma je preferována. Obsah těchto ionických polysacharidů je s výhodou od 0,3 do 1,0 hmotnostních částí celého přípravku a výhodněji od 0,4 do 0,8 hmotnostních dílů.
Kromě toho mohou být do vodné fáze přidány činidla pro udržení vlhkosti, antiseptická a chelatující činidla, pufry a pod. Příklady činidel pro zadržování vlhkosti zahrnují propylenglykol, glycerín a sorbitol, v množstvích od 1 do 20 hmotnostních dílů a s výhodou od 2 do 15 hmotnostních dílů. Příklady antiseptických látek zahrnují parabeny jako je methylparaben, propylparaben a jejich směsi, chlorbutanol, monothioglycerín, kyselina sorbová, sorbát draselný, benzylalkohol, přičemž přidávaná množství jsou od 0,001 do 10,0 hmotnostních dílů, s výhodou od 0,01 do 5,0 hmotnostních dílů. Příklady chelatujících činidel zahrnují citrónovou kyselinu, citrát sodný a edetát sodný, přičemž přidávané množství je od 0,001 do 5,0 hmotnostních dílů a s výhodou od 0,01 do 3,0 hmotnostních dílů. Příklady pufrů zahrnují hydrogenfosfát disodný, dihydrogenfosfát sodný a dihydrogenfosfát draselný, které jsou přidávány v požadovaných množstvích pro nastavení pH vodné fáze na 6,5 až 8,5.
• · • · «· © · ··· ··© • · · ···· ·· ··
V lotion podle tohoto vynálezu je hmotnostní poměr mezí výše uvedenou olejovou fází a komponenty vodné fáze (komponenty olejové fáze/komponenty vodné fáze) je od 15/85 do 3/97. Pokud je poměr mimo tento rozsah, nemohou být dosaženy výše naznačené hodnoty viskozity a stability preferované pro použití jako lotion.
Lotion aktivního vitamínu D3 podle tohoto vynálezu obsahuje také neionický surfaktant. Tento neionický surfaktant zahrnuje dva nebo více typů surfaktant. Příklad takovýchto surfaktantů podle tohoto vynálezu zahrnují jeden nebo více typů surfaktantů, vybraných ze skupiny obsahující surfaktanty s nízkým HLB jako třeba sorbitan monooleát, sorbitan monostearát, sorbitan sesquioleát, sorbitan trioleát, glyceryl monostearát, glyceryl monooleát a propylenglykol monostearát a surfaktanty s vysokým HLB jako třeba polyoxyethylen (30, 40 nebo 60) sorbitotetraoleát, polyoxyethylen hydrogenovaný ztužený ricínový olej 60, sorbitan monolaurát, sorbitan monopalmitát, polyoxyethylen (20) sorbitan monolaurát, polyoxyethylen (20) sorbitan monopalmitát, polyoxyethylen (20) sorbitan monostearát, polyoxyethylen (20) sorbitan monooleát, polyoxyethylen (10) monolaurát a polyoxyethylen (23, 25 nebo 30) cetylether. Normálně, surfaktant s nízkým HLB je kombinován se surfaktantem s vysokým HLB, aby bylo zajištěno HLB pro účely stabilizace emulze.
Obsah neionického surfaktantů podle tohoto vynálezu je s výhodou od 1,8 do 5,2 hmotnostních dílů celého přípravku. Kromě toho se v tomto případě preferuje, aby HLB celého neionického surfaktantů bylo 10 nebo více, s výhodou 11,0 nebo více, aby bylo výše uvedenému ionickému polysacharidu dovoleno prokázat jeho preventivní účinek na separaci fází. Výhodněji je celkový obsah neionického surfaktantů od 11,5 do 14,5.
Příklady aktivního vitamínu D3 podle tohoto vynálezu zahrnují aktivní vitamín D3 vybraný ze skupiny obsahující la,24-dihydroxyvitamín D3, la,25-dihydroxyvitamín D3 a lahydroxyvitamín D3. la,24(R)-Dihydroxyvitamín D3 a la,24(S)-dihydroxyvitamín D3 jsou preferovány, přičemž la,24(R)-dihydroxyvitamín D3 je obzvláště preferován vzhledem kjeho excelentní farmakologické aktivitě. Kromě toho, krystaly lct,24(R)-dihydroxyvitamínu D3 jsou preferovány pokud jde o čistotu a např. lze použít jeho 1 hydrát.
Množství aktivního vitamínu D3 podle tohoto vynálezu je dávka, která je účinná pro léčení kožních onemocnění na něž je aplikován a normálně je koncentrace v lotion v rozmezí od
0,00005 do 0,01 hmotnostních dílů.
Lotion aktivního vitamínu D3 podle tohoto vynálezu se vyrábí podle rutinního způsobu rozpuštěním požadovaného množství aktivního vitamínu D3 ve složce olejové fáze se • · ·· · · · · · · • ·· ·· · · · ······ • · · · 9 9 « · ·· ·· ··· ···· ·· * » surfaktantem za zahřívání, smícháním roztoku se složkou vodné fáze nebo vodné fáze bez roztoku ionického polysacharidu, který je pak zahříván v emulgačním zařízení, emulgováním směsi za vzniku jednotné emulze nebo přidáním roztoku ionického polysacharidu ke směsi podle potřeby a poté emulgováním směsi za vzniku jednotné emulze a na závěr ochlazením.
Lotion aktivního vitamínu D3 podle tohoto vynálezu může být použito jako terapeutické činidlo pro kožní onemocnění jako jsou psoriasis vulgaris, pustulózní psoriáza, psoriáza kapkovitá, erythrodermální psoriáza, psoriasis arthopica, psoriasis gravis a další typy psoriázy a keratozy. Ačkoliv se dávky liší podle vážnosti onemocnění a pod., je preferováno např. podávání lotion, majícího koncentraci la,24-dihydroxyvitamínu D3 od 100 do 0,1 pg/g lotion, a to jedenkrát až několikrát denně na postiženou plochu.
Je tedy zajištěno emulzní lotion, obsahující aktivní vitamín D3, mající viskozitu vhodnou pro aplikaci na místa kde jdou vlasy, mající uspokojivou farmakologickou aktivitu, stabilitu primární drogy a fyzikální stabilitu a má nízkou úroveň dráždivosti kůže. Kromě toho je extrémně veliký význam zajištění takovéhoto emulzního lotion pro klinické určení.
Příklady provedení vynálezu
Ačkoliv je v následujícím textu podáno další vysvětlení tohoto vynálezu prostřednictvím příkladů, je třeba poznamenat, že tyto příklady nejsou v žádném případě zamýšleny jako limitující pro tento vynález. Nejdříve je podáno vysvětlení týkající se různých typů testovacích metod použitých v příkladech.
Přehled náplně a poslání prováděných testů
Náplň a poslání prováděných testů jsou shrnuty v Tabulce 1.
Tabulka 1: Náplň a poslání prováděných testů • · • 99 · · · · • · ·
9 4 • · «Λ ► 9 9 4 » · 9 I
999 994
4 · 9»
| Test číslo: | Popis | Poslání |
| Testovací metoda 1 | test na měření viskozity lotion měření viskozity s využitím rotačního viskozimetru | stanovení viskozity |
| Referenční test 1 | stanovení viskozity pomocí sensorického testu | určení optimálního rozsahu viskozity |
| Testovací metoda 2 2-1 2-2 | Test fyzikální stability lotion Gravitační zátěžový test (test separace fází pomocí centrifugace) Termický zátěžový test (skladování při 40 až 50 °C) | Stanovení fyzikální stability emulze na základě výskytu separace fází nebo želatinace. |
| Testovací metoda 3 | Test stability primární drogy lotion Měření residuálních koncentrací primární drogy pomocí HPLC (skladování při 40 až 50 °C) | Stanovení chemické stability |
| Testovací metoda 4 | Test farmakologické aktivity lotion ODC inhibiční aktivitní test | Stanovení farmakologické aktivity přípravku |
| Testovací metoda 5 | Test lotion na dráždivost kůže (Srovnávací kumulativní test dráždivosti kůže u králíků) | Stanovení bezpečnosti (dráždivosti) přípravku |
V následujícím textuje podán popis testovacích metod z tabulky 1.
Testovací metoda 1: Test viskozity lotion
Vzorek lotion byl naplněn do skleněné zkumavky opatřené šroubovacím uzávěrem (Maruem, č. 3L) s průměrem 21 mm, průměrem hrdla 12 mm a výškou 50 mm až po závity, aby nemohly vniknout bublinky. Testování bylo prováděno při 25 °C za následujících podmínek v souladu s podmínkami Obecných Testovacích Metod Japonské Pharmacopoeia, Metody měření viskozity č. 2: Metoda Rotačního viskozimetru • ·
• · · · • · · · · · ·
Podmínky testu:
Aparát: Rotační viskozimetr s jedním válcem DVII+ (Brookfield)
Rotor: LV4 rotor Rychlost: 60 otáček za minutu
Měření: Viskozita byla měřena po otáčení rotoru po dobu 3 min.
Vyhodnocovací kritérium bylo založeno na tom, že se viskozita v rozmezí od 500 do 1400 mPas vzala jako optimální (viz. Srovnávací test 1).
Referenční test 1: Vyhodnocení viskozity lotion s využitím sensorického testu
Lepivost a snadnost aplikace byla vyhodnocena pomocí dotykového testu, resistence ke stékání byla určena vizuálně pro komerčně dostupná lotion a testovací lotion. Dále byla komerčně dostupná lotion umístěna a poté vytlačena z nádoby, ve které se prodávají, zatímco testované lotion bylo umístěno do polyethylenového obalu.
Vyhodnocovací kritéria jsou uvedena v Tabulce 2, zatímco výsledky jsou uvedeny v Tabulce 3.
Tabulka 2: Standardy pro vyhodnocování viskozity s využitím sensorického testu
| Vyhodnocovaný parametr | Standardy pro vyhodnocování |
| Přilnavost | +: Při dotyku není pocit lepivosti a při aplikaci na hlavu se nelepí na vlasy. -: Při dotyku pocit lepivosti, snadno se lepí k vlasům při aplikaci na hlavu. |
| Snadnost aplikace | +: Vhodná roztiratelnost a množství vytlačené z obalu se snadno nastavuje. -: Přílišná roztiratelnost, je obtížné udržet jej na postižené oblasti, nebo je viskozita příliš vysoká, což vede k nerovnoměrnostem při vytlačování látky z obalu. |
| Resistence ke stékání | +: Nízké riziko vniknutí do oka díky stékání při aplikaci na hlavu. -: Vysoké riziko vniknutí do oka během aplikace na hlavu. |
·· ·φ • · · · · · • · • · ··
Tabulka 3: Vyhodnocení viskozity sensorickým testem
| Lotion | Viskozita (mPa.s) | Přilnavost | Snadnost aplikace | Resistence ke stékání | Vyhodnocení |
| Komerční produkt A* | 80 | + | |||
| Komerční * produkt B | 270 | + | |||
| Komerční produkt C* | 590 | + | + | + | + |
| Komerční produkt D* | 760 | + | + | + | + |
| Testovaný přípravek A** | 1010 | + | + | + | + |
| Komerční * produkt E | 1140 | + | + | + | + |
| Testovaný přípravek B* | 1380 | + | + | + | + |
| Testovaný přípravek C** | 1520 | + | + | ||
| Testovaný přípravek D | 1850 | + |
* Komerční produkty A až D byly podle následujícího popisu: Komerční produkt A: Nippon Glaxo, Delmovate Scalp Lotion Komerční produkt B: Shionogi Pharmaceuticals, Rinderon V Lotion Komerční produkt C: Tanabe Pharmaceuticals, Topsym Lotion Komerční produkt D: Taisho Pharmaceuticals, Pandel Lotion Komerční produkt E: Kowa Shinyaku, Lidomex Lotion ** Testované přípravky A až D byly stejné jako v Tabulce 4.
• · • 0
Tabulka 4
0 0 0 0 · · · ·
0··· 0 · · 0 0 0 0 · 0 · · 0 · · 000 000 0000 00 0 0 00 «· 000 ···· 0« 0·
| Ingredience | Test A (Příklad 1) | Testovaný přípravek B | Testovaný přípravek C | Testovaný přípravek D |
| la,24-dihydťoxyvXcaniin O3 | 0,0002 | - | - | - |
| dl-a-tokoíerol | 0.02 | - | - | |
| Diisopropyladipát | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Bílé Detrolatum | 3,5 | - | 3,4 | |
| Parafin | 0,7 | 0,35 | 0,35 | 0,7 |
| Stearylalkohol | 0,3 | 0,35 | 0,35 | 0,3 |
| Squalan | 1,7 | - | - | .... . 1,7 |
| Ťriglvcerid mastné kyseliny | 4,5 | 4,5 | ||
| Kapalný parafin | - | 5,0 | 5,0 | - |
| Glvcervlmonostearát | 0,6 | 1,0 | 1,0 | 1,6 |
| Polyoxyethylenový hydrogenovaný ricínový olei 60 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 0,5 |
| Polyoxyethylen (23) cetyl alkohol | 1,0 | 1,0 | lf0 | 0,5 |
| Hydroxymethylbenzoat | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
| Hvdroxyproovlbenzoat | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| Citrát sodný | 0,57 | 0,57 | 0,57 | 0,57 |
| Propylenglykol | 10 | 10 | «» | 10 |
| Butylenglykol | - | - | 10 | - |
| Glycerín | - | - | - | - |
| Hydrogenfosfát disodný | vhodné, množství | vhodné, množství | vhodné, množství | vhodné, množství |
| Hydrogenfosfát didraselný | vhodné, množství | vhodné, množství | vhodné, množství | vhodné, množství |
| Hydroxyethylcelulosa | - | 0,3 | - | |
| Xanthenová guma | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 |
| Čištěná voda | vhodné, množství | vhodné, množství | vhodné, množství | vhodné, množství |
| Celkem | 100 | 100 | 100 | 100 |
| HLB | 13 | 11,7 | llxZ | a |
* Jednotky: hmotnostní díly * Celková hmotnost byla doplněna čištěnou vodou.
Podle výsledků v Tabulce 2, bylo nalezeno, že optimální viskozita pro účinné dosažení zasažené plochy, bezpečnou a snadnou práci při externím nanášení při aplikaci proti kožním nemocím pro aplikaci na vlasovou část a pod. je od 500 do 1400 mPa-s.
Testovací metoda 2: Test fyzikální stability lotion
2-1 Gravitační zátěžový test
Jeden g vzorku lotion byl umístěn do centrifugační zkumavky a byl odstraněn po 1 h centrifugování při 3750 otáčkách za minutu. Vzhled lotion byl pozorován a bylo zkoumáno, zda nedošlo k separaci olejové a vodné fáze.
Vyhodnocovací kritéria byla absence fázové separace a skvrn.
• to ·♦· • · · · · · · ·· · to · to «· ······· ·· ··
2-2 Termální zátěžový test (Zahřívací test)
Osm g vzorku lotion bylo umístěno do skleněné zkumavky. Zkumavka byla zatavena a poté skladována při konstantní teplotě lázně 50 °C nebo 40 °C. Během této doby bylo prováděno pozorování vzhledu lotion a měření viskozity a lotion bylo kontrolováno, zda nedochází k oddělování olejové a vodné fáze popřípadě ke změnám ve viskozitě.
Vyhodnocovací kritéria byla absence fázové separace a skvrn.
Testovací metoda 3: Testovací metoda chemické stability lotion la,24-dihydroxyvitamínu D3
500 mg lotion bylo umístěno do centrifugační zkumavky a poté bylo přidáno 50 μΐ interního standardu (prednisolon 100 pg/ml) a 5 ml dichlormethanu. Poté byl vzorek centrifugován 10 min při 3000 otáčkách za minutu, přičemž vzorek byl ochlazen na 5 °C poté, co byl nejdříve třepán po dobu 10 min. Spodní dichlormethanová vrstva byla oddělena a byla injektována do HPLC aby bylo určeno množství la,24-dihydroxyvitamínu D3. HPLC podmínky jsou popsány níže.
Kolona: Inertsil SIL 4,6 - 250 mm
Teplota kolony: 40 °C
Eluent: n-hexan/EtOH (89/11)
Rychlost toku: 1 ml/min
Detektor: UV 256 nm
Ačkoliv vyhodnocovacím kritériem je reziduální koncentrace primární drogy, přičemž koncentrace 95 % a vyšší se považuje za stabilní, vzhledem k experimentální chybě (+/- 2%) se považuje zbytková koncentrace 93 % nebo vyšší za preferovanou.
Testovací metoda 4: Test farmakologické aktivity lotion la,24-dihydroxyvitamínu D3
Vliv la,24-dihydroxyvitamínu D3 na inhibici růstu buněk u živočišného modelu psoriázy bylo vyhodnocováno s využitím aktivity ODC (omithin dekarboxyláza) jako značky aktivity buněčného růstu. Konkrétně, růst epidermálních buněk byl urychlován opracováním kůže bezsrsté myši s TPA (12-O-tetradekynoylforbol-13-acetát) následovaný podáváním lotion la,24dihydroxyvitamínu D3 a měřením inhibice buněčného růstu na základě aktivity ODC. Konkrétněji, 10 nmol TPA bylo podáváno na kůži o velikosti 3x3 cm2 na zádech bezsrsté myši za účelem zrychlení růstu epidermálních buněk. Dále bylo zvířatům ze skupiny, která byla určena k dávce (lotion nebylo podáváno zvířatům z kontrolní skupiny), na stejné místo podáno 50 mg • · · φφ φ φ » · • * · · · • φ «· φ · φ φ « φ φ φ φ φ φ · φ φ φφ φφ φ φ φ φ testovaného vzorku (lotion). Po pěti hodinách byla v místě podání vyříznuta kůže a byla měřena ODC aktivita podle metody Ciba K., et al. (Cancer Res., 44: 1387-1391, (1984)). Poměr ODC aktivity dávkované skupiny k aktivitě kontrolní skupiny pak reprezentuje příslušnou inhibiční aktivitu, což bylo dále použito jako indikátor farmakologické aktivity lotion la,24dihydroxyvitamínu D3.
Vyhodnocovací kritérium bylo, zdaje vzorek ekvivalentní mazání Teijin Bonalpha, které bylo dříve prodáváno a používáno klinicky. Kromě toho, pojem ekvivalentní se vztahuje k ekvivalentnímu působení při biologických testech podle Pharmaceutical Manufacturing Guidelines (Yakugo Jihosha Publishing).
Testovací metoda 5: Srovnávací kumulativní test dráždivosti kůže u králíků
0,05 g testovaného a srovnávacího vzorku bylo podáváno denně po dobu 7 dnů (oklusivní aplikace) na plochu kůže na zádech o velikosti 6,25 cm2 u samce japonského bílého králíka, následováno vyhodnocením kumulativního dráždění (rubor) kůže vyhodnocovací metody Dray.
Vyhodnocovací kritéria jsou uvedena v Tabulce 5.
Kromě toho, přípravky mající 7. den výsledné skóre menší než 1, byly považovány za přípravky s nízkým stupněm dráždivosti.
Tabulka 5: Vyhodnocovací kritéria srovnávacího kumulativního testu kůže Test dráždivosti u králíků
| Stupeň kožní reakce | Skóre | |
| Erytém Odlupování | žádný erytém | 0 |
| velmi slabý erytém (jedva rozpoznatelný) | 1 | |
| jasný erytém | 2 | |
| středně silný až silný erytém | 3 | |
| Hluboce červený, silný erytém, jemné odlupování (oddělování od hlubší tkáně) | 4 | |
| Edém | žádný edém | 0 |
| velmi slabý edém | 1 | |
| jasný edém | 2 | |
| střední edém (zduření kolem 1 mm) | 3 | |
| těžký edém (zduření větší než 1 mm a rozšiřování do okolních oblastí) | 4 |
• · ·
Příklad 1
Přípravek připravený podle Příkladu 1 je ukázán v Tabulce 6, zatímco proces výroby je souhrnně nakreslen na Obrázku 1.
♦ » • 9 9 • 9 9 99 9
9
99
Tabulka 6: Přípravek z příkladu 1
| Primární droga | 1. la,24-dihydroxyvitamín D3 | 0,0002 ppw |
| Antioxidant | 2. dl-a-tokoferol | 0,02 ppw |
| Rozpouštědlo | 3. Diisopropyladipát | 0,5 ppw |
| Tuhá olejová komponenta | 4. bílé petrolátum 5. parafín 6. stearylalkohol | 3,5 ppw 0,7 ppw 0,3 ppw |
| Kapalná olejová komponenta | 7. squalan | 1,7 ppw |
| Neionický surfaktant | 8. Glycerylmonostearát 9. Polyoxyethylenový hydrogenovaný ricínový olej 60 10. Polyoxyethylen (23) cetylalkohol | 0,6 ppw 1 ppw 1 ppw |
| Antiseptikum | 11. Hydroxymethylbenzoát 12. Hydroxypropylbenzoát | 0,1 ppw 0,05 ppw |
| Stabilizátor | 13. Citrát sodný | 0,57 ppw |
| Činidlo pro zadržení vlhkosti | 14. Propylenglykol | 10 ppw |
| Ionický polysacharid | 15. Xanthenová guma | 0,6 ppw |
| Pufr | 16. Hydrogenfosfát disodný 17. Hydrogenfosfát didraselný | Podle potřeby (pH 7,5) Podle potřeby (pH 7,5) |
| Voda | 18. Čištěná voda | Podle potřeby |
| Celkem | 100 ppw |
Poznámka: ppw = parts per weight (hmotnostní díly).
Popis způsobu přípravy • · · · 0 0 0
0 0 0 ·
00000
0 0 0
0000000 00 00 ···
Výše zmíněná tuhá olejová komponenta (složky 4 až 6), kapalná olejová komponenta (složka 7) a neionický surfaktant (složky 8 až 10) byly smíchány a zahřátý na 75 až 85 °C za vzniku jednotné taveniny. Roztok la,24-dihydroxyvitamínu D3 (složka 1) a antioxidantu (složka 2) v rozpouštědle (složka 3) byly přidány k výše popsané tavenině a směs byla zahřívána za vzniku jednotného roztoku (Roztok A). Vedle toho bylo antiseptikum (složka 11 a 12), stabilizátor (složka 13), činidlo na zadržení vlhkosti (složka 14) a pufr (složky 16 a 17) byly zahřívány na 75 až 85 °C v přečištěné vodě (složka 18) za vzniku jednotného roztoku (Roztok B). Ionický polysacharid (xanthenová guma byla použita coby ionický polysacharid, složka 15) byl rozpuštěn v čištěné vodě za vzniku roztoku ionického polysacharidů (Roztok C).
Roztoky A, B a C byly smíchány pod vakuem a byla připravena primární emulze. Ta byla poté ochlazena na pokojovou teplotu za vzniku bílého lotion (Příklad 1).
Kromě toho, čísla uvedená pro každou komponentu, ukázanou v Tabulce 2, mohou být použita namísto jmen každé komponenty v Příkladu 1 a v následujících příkladech a srovnávacích příkladech. Kromě toho, příklady a srovnávací příklady zde popsané byly připraveny podle výše zmíněného popisu přípravy (Obrázek 1), založeném na Příkladu 1.
Příklady 2 až 10 a Srovnávací příklady 1 až 10
Souhrn příkladů a srovnávacích příkladů je uveden v Tabulce 7, zatímco jejich složení je uvedeno v Tabulkách 8 až 10.
Tabulka 7: Souhrn Příkladů 2 až 10 a Srovnávacích příkladů 1 až 10 • fc fcfc fc fcfc · • · ·· • fcfc fc • fcfc fc • fc fcfc • fc* fcfc fcfc fcfcfc · · fcfc fc • · fcfcfc* • · · fcfcfc fcfcfc fcfc fcfc • fcfc fcfc·· fcfc fcfc
| Číslo Příkladu, Srovnávacího příkladu | Změna v přípravku oproti Příkladu 1 | Vzniklé nálezy |
| Srov. příklad 1 | Množství xanthenové gumy: 0,6 --> 0 ppw | Požadované množství ionického polysacharidu |
| Srov. příklad 2 | Množství xanthenové gumy: 0,6 -> 0,2 ppw | optimální rozsah |
| Příklad 2 | Množství xanthenové gumy: 0,6 —> 0,4 ppw | množství |
| Příklad 3 | Množství xanthenové gumy: 0,6 —> 0,8 ppw | ionického |
| Srov. příklad 3 | Množství xanthenové gumy: 0,6 —> 1,5 ppw | polysacharidu |
| Příklad 4 | Množství stearylalkoholu: 0,3 --> 0 ppw | Požadované množství ionického stearylalkoholu |
| Srov. příklad 4 | Množství stearylalkoholu: 0,3 --> 0,2 ppw | optimální rozsah |
| Příklad 5 | Množství stearylalkoholu: 0,3 —> 1,0 ppw | množství |
| Srov. příklad 5 | Množství stearylalkoholu: 0,3 --> 1,2 ppw | stearylalkoholu |
| Srov. příklad 6 | HLB: 13 --> 8,2 | |
| Příklad 6 | HLB: 13 --> 10 | optimální HLB |
| Srov. příklad 7 | HLB: 13 —> 15 | |
| Příklad 7 | Poměr olejová fáze/vodná fáze: Přibližně 10 --> 6,5 ppw (surfaktant je také zahrnut v olejové fázi) | optimální poměr |
| Příklad 8 | Poměr olejová fáze/vodná fáze: Přibližně 10 --> 15 ppw (surfaktant je také zahrnut v olejové fázi) | mezi olejovou fází |
| Srov. příklad 8 | Poměr olejová fáze/vodná fáze: Přibližně 10 —> 6,5 ppw (surfaktant je také zahrnut v olejové fázi) | a vodnou fází |
| Příklad 9 | Surfaktant: 2,6 --> 1,8 ppw | dovolený rozsah |
| Příklad 10 | Surfaktant: 2,6 --> 5,2 ppw | množství surfaktantu |
| Srov. příklad 9 | Použití esteru mastné kyseliny namísto petrolata (HLB se také mění) | srovnání nízké |
| Srov. příklad 10 | Použití esteru mastné kyseliny a glycerínu namísto petrolata (HLB se také mění) | dráždivosti složek olejové fáze |
·· • · • · * ♦ · • · • Μ ···· *· »* • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· ·· ·· • ♦ ·
9 9
999 ·
99
Tabulka 8: Složení Příkladů a Srovnávacích příkladů (Příklady 1 až 3 a Srovnávací příklady 1 až 4).
··«
| Složka | Příklad 1 | Srov. př. 1 | Srov. př. 2 | Příklad 2 | Příklad 3 | Srov. př. 3 | Srov. př. 4 |
| 1<X, 24- dlhydroxyvitamin D3 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 |
| dl-a- tokoferol | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 3,02 |
| Diieopropyl-> adipat; | 0,5 | 0,5 | 0,5 | Oj® | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| bílé Petrolatum | 3,5 | 3,5 | 3,5 | 3,5 | 3,5 | 3,5 | 3,5 |
| parafín | 0*7, | 0,7 | 0,7 | 0,7 | 0,7 | 0,7 | 0,7 |
| Etearyl alcohol | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0 |
| Spualan | 1/7 | 1,7 | . 1/7 | 1,7 | . 1,7 | 1,7 | 1,7 |
| Glyceryiróono- staať&t | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 |
| Polyoxy- etbylen hydrogenovaný ricínový olej 60 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1/0 |
| Polyoxyethylen (23) cetylalkohol | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| Hyóxoxymethyl -benzoete | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 3,1 | |
| Hydxoxypxopyl -benzoat | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | o,os | 0,05 | C,05 |
| Citrát sodný | 0,57 | 0,57 | 0,57 | 0,57 | 0,57 | 0,57 | C,S7 |
| Propylen Glycol | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| Hydrogenfosfát disodný | vhodné množství | vhodné množství | vhodné, množství | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství |
| Hydrogenfosfát didraselný | vhodné ' množství | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství |
| Xanthenová guma | 0,6 | 0 | 0,2 | 0,4 | 0,8 | 1,5 | 0,6 |
| Čištěná voda | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství |
| Celkem | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| HLB | 13 | 13 | 13 | 13 | 13 | 13 | 13 |
Jednotky: ppw = parts per weight (hmotnostní díly). Celková hmotnost byla adjustována pomocí čištěné vody.
• ·· ♦ · · » • · • · * · ·♦· >··· φ· • · • · • · ·· · ···
Tabulka 9: Složení Příkladů a Srovnávacích příkladů (Příklady 1 a 4 až 6 a Srovnávací příklady 5 až 7).
| Složka | Příklad 1 | Příklad 4 | Příklad 5 | Srov. př. 5 | Srov. př. 6 | Příklad 6 | Srov. př. 7 |
| la,24dihydroxyvitaoin Da | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 |
| tokoferol | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,02 |
| Diisopropyl- adipat | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,S | 0,5 | 0,5 |
| bílé Petrolatura | 3,5 | 3,5 | 3,5 | 3,5 | 3,5 | 3,5 | 3,5 |
| paraíin | ..-gjT-.J | 0,7 | T, 0,7 | 0,7 | 0,7 | 0,7 | .0,7 |
| Stearyl alcohol | 0,3 | 0,2 | 1,0 | 1,2 | 0,3 | 0,3 | 0,3 |
| squalan | 1,7 | í,7 | 1,7 | 1,7 | ... 1,7 | 1,7 | 1,7 |
| GlyceryImono- sfcearat | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 1,56 | 1,2 | 0,2 |
| polyoxyethylen hydrogenovaný ricínový olej 60 | bo | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 0,52 | 0,7 | 1,2 |
| Polyoxyethylen (23) cetylalkohol | 1,0 | 1,0 | i,'® | 1,0 | 0,52 | 0,7 | 1,2 |
| Hydr oxyme thy 1 henzoat | 0,1 | 0,1 | 0,3 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
| Hydroxypropyl benzoat | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| Citrát sodný | 0/57 | 0,57 | 0/57 | 0,57 | 0,57 | 0,57 | 0,57 |
| Propylen srlycol | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| hydrogenfosfát disodný | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství |
| hydrogendifosfát didraselný | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství |
| Xanthanová guma | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 |
| Čištěná voda | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství |
| celkem | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| HLB | 13 | 13 | 13 | 13 | 6.2 | 10 | 15 |
‘jednotky: ppw = parts per weight (hmotnostní díly).
* Celková hmotnost byla adjustována pomocí čištěné vody.
44 44 44
444 4 4 44 ·
4 4 4 4 4
4 4 444 444
4 4 4
444 4444 44 44
4 · 4 • 4 4 4
4 44
4 4 4
4 4 4
4 · 4
Tabulka 10: Složení Příkladů a Srovnávacích příkladů (Příklady 1 a 7 až a Srovnávací příklady 8 až 10).
| Složka | Příklad 1 | Příklad 7 | Příklad 8 | Srov. př. 8 | Příklad 9 | Příklad 10 | Srov. př. S | Srov. př. 10 |
| lCt,24dihydroScyvicamin O3 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 | 0,0002 |
| di-«- tokoferol | 0,02 | 0,01 | 0,03 | 0,06 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,02 |
| Dilaopropyl- adlpat | 0,5 | 0,35 | 0,75 | 1,5 | 0.5 | 0,5 | 0,s | 0,5 |
| Bílé Patrolatum | 3/5 | 2,4 | 5,23 | 10,5 | 3,5 | 3,3 | - | |
| Parafín | 0s7 | Q,s | 1,05 | 2,1 | 0,7 | 0,7 | 0,35 | 0,35 |
| stearylalkohol | 0,3 | 0,2 | 1,5 | 0,9 | 0,3 | 0,3 | 0,35 | 0,35 |
| squalan | 1/7 | i/í | 2,55 | 5,1 | 1,7 | 1,7. | 1,7 | 1,7 |
| Triglycerid mastné kyseliny | - | 4,5 | ||||||
| kapalný parafín | - | • | - | - | aa | 5,0 | 5,0 | |
| Olycarylmono- atearat | 0,6 | 0,42 | 0,9 | ba | 0,42 | 1,2 | M | 1,0 |
| polyoxyethylen nydrogenovaný ricínový olej 60 | 1,0 | 0,69 | 1,5 | 3,0 | 0,69 | 2,0 | 1,0 | |
| Polyoxy•Chýlen (23) cetylalkohol | 1,0 | Q.,69 | !.5 | 3,0 | 0,69 | 2,0 | 1,0 | |
| Hydroxymaehyl- feenroaC | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | |
| Hydroxypropy1banzoat | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| citrát sodný | 0,57 | 0,57 | 0,57 | 0,57 | 0,57 | 0,57 | 0,57 | 0,57 |
| Propylenglykol | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 4 |
| Glycerin | - | - | - | a. | - | - | - | s |
| Hydrogenfosfát disodný | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství |
| Hydrogenfosfát didraselný | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství |
| Xanthanová guma | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 |
| Čištěná voda | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství | vhodné množství |
| Celkem | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 1O0 |
| HLB | 13 | 13 | 13 | 13 i | 13 | 13 | 11,7 | 11,7 |
*Jednotky: ppw = parts per weight (hmotnostní díly).
* Celková hmotnost byla adjustována pomocí čištěné vody.
Testy fyzikální a chemické stability ·· ·* * ·· ·♦ 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · 99 · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 · 999 99 t
9 9 9 9 9 9 9
99 999 9999 99 99
Fyzikální stabilita lotion z Příkladů 1 až 10 a Srovnávacích příkladů 1 až 10 byla stanovena testovacími metodami 1 a 2, zatímco jejich chemická stabilita byla testována metodou
3. Vyhodnocovací kritéria jsou shrnuta v Tabulce 11a výsledky jsou shrnuty v Tabulce 12.
Tabulka 11: Vyhodnocovací kritéria pro testy fyzikální a chemické stability
| Testovaný parametr | Vyhodnocovací kritérium |
| Test viskozity | +: Viskozita v rozmezí od 500 do 1400 mPa.s, měřená podle testovací metody 1. Viskozita menší nebo vyšší než 500 až 1400 mPa.s, měřeno podle testovací metody 1. |
| Gravitační zátěžový test | +: Žádné vizuální pozorování separace fází. Vizuální pozorování separace fází a skvrn. |
| Termický zátěžový test separace fází | v +: Žádné vizuální pozorování separace fází při skladování při teplotách a po dobu popsanou v Tabulkách 2 až 7. Vizuální pozorování separace fází při skladování při teplotách a po dobu popsanou v Tabulkách 2 až 7. |
| Změny viskozity | +: Žádné vizuální pozorování gelatinace při skladování při teplotách a po dobu popsanou v Tabulkách 2 až 7 a viskozita není vyšší než 1400 mPa.s při měření podle testovací metody 1. Vizuální pozorování gelatinace při skladování při teplotách a po dobu popsanou v Tabulkách 2 až 7 a viskozita vyšší než 1400 mPa.s při měření podle testovací metody 1. |
| Měření zbytkové koncentrace primární drogy | +: Je považováno za stabilní když zbytková koncentrace primární drogy je alespoň 93 % při skladování při teplotě a po dobu popsanou v Tabulce 12, jak je měřeno podle testovací metody 3. Je považováno za nestabilní když zbytková koncentrace primární drogy je menší než 93 % při skladování při teplotě a po dobu popsanou v Tabulce 12, jak je měřeno podle testovací metody 1. |
| Celkové vyhodnocení | +: Je považováno za farmaceutikum, zachovávající si fyzikální a chemickou stabilitu. Je považováno za farmaceutikum, které si obtížně zachovává fyzikální a chemickou stabilitu. |
• 0 «
0 0 0
0 • 0 « «
000 0000 • 0 00 • * · 0 • 0 • «0 ·
0 0 0 • 0 00
00 0 0 0 0
0 0 0
000 000
0 *0 00
Tabulka 12: Výsledky fyzikální a chemické stability
| Fyzikální stabilita | Chemická stabilita | Celkem | |||||||
| Testovaný parametr | Test viskozity | Gravit. zátěžový test | Termální zátěžový test | Termální zátěžový test | Hodnocení | ||||
| Viskozita | 3750 ot./min | 50’C, 2 týdny | 40eC, 3 měsíce | 50°C. 2 týdny | 40eC, 3 měsíce | ||||
| Fázová separace | Fázová separace | Změny viskozity | Fázová separace | Změny viskozity | Zbytkový poměr primární drogy (%) | ||||
| přikladl | 4* | -0 | + | « | 4 | 4 | 95 | 99 | 4 |
| Srovn. Př- 1 | - | - | + | - | + | 90 | 95 | - | |
| Srovn. př. 2 | - | - | + | 4 | 4 | 92 | 95 | - | |
| Příklad 2 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 94 | 97 | 4 |
| Příklad3 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 94 | 97 | 4 |
| Srovn. př- 3 | - | + | 4 | 4 | 4 | 4 | 93 | 96 | - |
| Srovn. př· 4 | 4 | 4 | — | 4* | 4 | + | es | 92 | - |
| Příklad 4 | + | + | + | 4- | ♦ | 4 | 93 | 97 | 4 |
| Příklad 5 | 4 | 4 | 4- | 4- | 4 | 4 | 94 | 98 | 4 |
| Srovn. př. 5 | 4 | 4 | 4- | - | 4 | 93 | 96 | -> | |
| srovn., př. $ | 4 | - | 4 | - | 4 | 90 | 94 | - | |
| Příklad g | + | 4 | + | 4 | + | + | 95 | 98 | |
| Srovn. Př- 7 | + | 4 | - | 4 | 91 | 95 | - | ||
| Příklad 7 | 4 | 4- | + | + | 4 | 93 | 96 | 4 | |
| Příklad 8 | + | + | 4 | 4 | 4 | 4 | 93 | 98 | 4 |
| Srovn. Př· 8 | 4 | - | - | 4 | 4 | 95 | 99 | - | |
| Příklad? | 4 | + | 4 | 4 | 4 | 4 | 93 | 94 | 4 |
| Přikladlo | 4 | 4- | 4 | 4 | 4 | 93 | 96 | 4 | |
| Srovn. Př- 9 | 4 | 4- | 4 | 4 | 4 | 4 | 94 | 98 | 4 |
| Srovn. Př. 10 | X | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 94 | 98 | + |
Podle Tabulky 12 byla jako vyhovující označena lotion, která prošla gravitačním a termickým zátěžovým testem, kde byla vyzkoušena jejich fyzikální stabilita, tedy Příklady 1 až 10 a Srovnávací příklady 9 a 10. Na základě tohoto nálezu bylo určeno, že fyzikálně stabilní lotion jsou získávána díky synergickému efektu tří faktorů, které představují hmotnostní poměr vyššího alkoholu, hmotnostní poměr xanthanové gumy a HLB surfaktantu.
Kromě toho, bylo také určeno, že ta složení lotion, ve kterých došlo k oddělování fází, vykazují velmi slabou stabilitu la,24-dihydroxyvitamínu D3 a nejsou schopna udržet si stabilitu jako fermaceutika.
Dále bylo shledáno, že srovnávací příklady 9 a 10 jsou nevhodné pro níže popsané testování dráždivosti kůže.
99 99
9 9 9 9
9 9 9 9
9 999 999
9 9
9999 99 99 • 4» * ·· • · · · • · ·+ · • 9 9 9 9 9
9 9 9 9
99 999
Test farmakologické aktivity lotion z Příkladu 1
Výsledky provedených testů farmakologické aktivity lotion z Příkladu 1 (obsah la,24dihydroxyvitamínu D3 byl 2 pg/g) a mazání Bonalpha (aktivní mazání la,24-dihydroxyvitamínu D3, kde obsah la,24-dihydroxyvitamínu D3 je v mazání 2 pg/g) testovací metodou 4 jsou uvedeny v Tabulce 13.
Tabulka 13: Srovnání ODC aktivitního inhibičního poměru Příkladu 1 a Mazání
| Složení | ODC aktivitní inhibiční poměr |
| Příklad 1 | 26% |
| Mazání | 26% |
Na základě Tabulky 13 bylo zjištěno, že lotion podle tohoto vynálezu (Příklad 1) vykazuje u zvířecího modelu psoriázy stejnou farmakologickou aktivitu la,24-dihydroxyvitamínu D3 jako mazání.
Test dráždivosti kůže lotion z Příkladu 1
Výsledky prováděné srovnávacím kumulativním testem dráždivosti u králíků pro lotion z Příkladu 1 (obsah la,24-dihydroxyvitamínu D3 byl 2 pg/g) a pro lotion ze Srovnávacího příkladu 9 (obsah la,24-dihydroxyvitamínu D3 byl 2 pg/g) podle testovací metody 5 jsou shrnuta v Obrázku 2.
Průmyslová využitelnost
Vynález se zabývá novými farmaceutickými přípravky pro lokální aplikace ve formě emulsí (lotion), obsahujících aktivní vitamín D3 a které jsou vhodné pro aplikaci na místech jako je vlasová část hlavy. Tato lotion vykazují ve srovnání s dosud známými přípravky zvýšenou farmakologickou aktivitu, stabilitu primární aktivní složky a fyzikální stabilitu, takže se hodí pro léčení kožních onemocnění jako je např. psoriáza.
Claims (8)
1) obsah zmíněného ionického polysacharidu je od 0,3 do 1,0 hmotnostních dílů celého přípravku.
1. Emulzní lotion aktivního vitamínu D3, vyznačující se tím, že obsahuje následující složky:
a) terapeuticky účinné množství aktivního vitamínu D3
b) složku olejové fáze, obsahující tuhou olejovou komponentu zahrnující bílé petrolatum a vyšší alkohol, a kapalnou olejovou složku zahrnující squalan.
c) složku vodné fáze zahrnující ionický polysacharid
d) neionický surfaktant, kde
2. Emulzní lotion aktivního vitamínu D3 podle nároku l,vyznačující se tím, že hmotnostní poměr složky olejové fáze ku složce vodné fáze (složka olejová fáze/složka vodné fáze) je od 15/85 až do 3/97.
2) obsah zmíněného vyššího alkoholu je od 0,2 do 1,0 hmotnostních dílů celého přípravku a
3. Emulzní lotion aktivního vitamínu D3 podle nároků la 2, vyznačující se tím, že obsah zmíněného neionického surfaktantu je od 1,8 do 5,2 hmotnostních dílů celého přípravku.
3) HLB zmíněného neionického surfaktantu je 10 nebo více.
4. Emulzní lotion aktivního vitamínu D3 podle nároků 1 až 3, v y z n a č u j í c í se t í m, že aktivní vitamín D3 je aktivním vitamínem D3, vybraným ze skupiny obsahující la.,24dihydroxyvitamín D3, la,25-dihydroxyvitamín D3 a Ια-hydroxyvitamín D3.
5. Emulzní lotion aktivního vitamínu D3 podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že zmíněný ionický polysacharid je xanthanová guma a/nebo karagen.
6. Emulzní lotion aktivního vitamínu D3 podle nároků 1 až 5,vyznačující se tím, že jeho viskozita je od 500 do 1400 mPa-s, měřeno pomocí Brookfieldova rotačního viskozimetru s využitím násadky č. LV4 při 60 otáčkách za minutu a teplotě 25 °C.
• · · ·
7. Emulzní lotion aktivního vitamínu D3 podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že je to přípravek pro léčení kožních onemocnění.
8. Emulzní lotion aktivního vitamínu D3 podle nároku 7, vyznačující se tím, že zmíněné kožní onemocnění je psoriáza nebo keratóza.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5201998 | 1998-03-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ390099A3 true CZ390099A3 (cs) | 2000-03-15 |
| CZ298971B6 CZ298971B6 (cs) | 2008-03-26 |
Family
ID=12903112
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0390099A CZ298971B6 (cs) | 1998-03-04 | 1999-03-03 | Lotion na bázi emulze aktivního vitamínu D3 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6187763B1 (cs) |
| EP (1) | EP0979654B1 (cs) |
| JP (1) | JP4046363B2 (cs) |
| KR (1) | KR100491202B1 (cs) |
| CN (1) | CN1152689C (cs) |
| AT (1) | ATE302608T1 (cs) |
| AU (1) | AU744712B2 (cs) |
| BR (1) | BR9904847B1 (cs) |
| CA (1) | CA2288694C (cs) |
| CZ (1) | CZ298971B6 (cs) |
| DE (1) | DE69926843T2 (cs) |
| DK (1) | DK0979654T3 (cs) |
| ES (1) | ES2245511T3 (cs) |
| HK (1) | HK1029933A1 (cs) |
| HU (1) | HU226610B1 (cs) |
| IL (1) | IL132750A (cs) |
| MY (1) | MY122390A (cs) |
| NO (1) | NO328086B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ500769A (cs) |
| PL (1) | PL192825B1 (cs) |
| RU (1) | RU2207843C2 (cs) |
| SK (1) | SK285439B6 (cs) |
| TW (1) | TWI240635B (cs) |
| WO (1) | WO1999044617A1 (cs) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8263580B2 (en) * | 1998-09-11 | 2012-09-11 | Stiefel Research Australia Pty Ltd | Vitamin formulation |
| EP1178808B2 (en) * | 1999-04-23 | 2019-06-12 | Leo Pharma A/S | Non-aqueous pharmaceutical composition for dermal use to treat psoriasis comprising a vitamin d, a corticosteroid and a solvent component |
| DE19955684A1 (de) * | 1999-11-19 | 2001-05-23 | Hilti Ag | Ankerstange für Verankerungen mit organischen und/oder anorganischen Mörtelmassen |
| US8512718B2 (en) | 2000-07-03 | 2013-08-20 | Foamix Ltd. | Pharmaceutical composition for topical application |
| US6881427B2 (en) * | 2002-01-31 | 2005-04-19 | Alticor Inc. | Topical anti-inflammatory composition containing linseed and licorice extracts |
| US20030185915A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-02 | Jaime Carlo | Synergetic composition for the treatment of psoriasis and other skin disorders and method therefor |
| IL152486A0 (en) | 2002-10-25 | 2003-05-29 | Meir Eini | Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier |
| CA2502986C (en) | 2002-10-25 | 2011-08-23 | Foamix Ltd. | Cosmetic and pharmaceutical foam |
| US9265725B2 (en) | 2002-10-25 | 2016-02-23 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| US7704518B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-04-27 | Foamix, Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| US7700076B2 (en) | 2002-10-25 | 2010-04-20 | Foamix, Ltd. | Penetrating pharmaceutical foam |
| US8119150B2 (en) | 2002-10-25 | 2012-02-21 | Foamix Ltd. | Non-flammable insecticide composition and uses thereof |
| US9668972B2 (en) | 2002-10-25 | 2017-06-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof |
| US10117812B2 (en) | 2002-10-25 | 2018-11-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier |
| US7820145B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-10-26 | Foamix Ltd. | Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam |
| US8900554B2 (en) | 2002-10-25 | 2014-12-02 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition and uses thereof |
| US9211259B2 (en) | 2002-11-29 | 2015-12-15 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Antibiotic kit and composition and uses thereof |
| US20080138296A1 (en) | 2002-10-25 | 2008-06-12 | Foamix Ltd. | Foam prepared from nanoemulsions and uses |
| US8119109B2 (en) | 2002-10-25 | 2012-02-21 | Foamix Ltd. | Foamable compositions, kits and methods for hyperhidrosis |
| US20060018937A1 (en) * | 2002-10-25 | 2006-01-26 | Foamix Ltd. | Steroid kit and foamable composition and uses thereof |
| US8486376B2 (en) | 2002-10-25 | 2013-07-16 | Foamix Ltd. | Moisturizing foam containing lanolin |
| US7575739B2 (en) | 2003-04-28 | 2009-08-18 | Foamix Ltd. | Foamable iodine composition |
| US8795693B2 (en) | 2003-08-04 | 2014-08-05 | Foamix Ltd. | Compositions with modulating agents |
| US8486374B2 (en) | 2003-08-04 | 2013-07-16 | Foamix Ltd. | Hydrophilic, non-aqueous pharmaceutical carriers and compositions and uses |
| AU2006298442A1 (en) | 2005-05-09 | 2007-04-12 | Foamix Ltd. | Saccharide foamable compositions |
| PL2526930T3 (pl) | 2005-06-01 | 2014-05-30 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Formulacja witaminowa |
| WO2007052802A1 (ja) * | 2005-11-07 | 2007-05-10 | Kaneka Corporation | 酸化に対して安定な還元型補酵素ｑ10含有組成物、及び還元型補酵素ｑ10を安定化する方法 |
| FR2893847B1 (fr) * | 2005-11-30 | 2010-10-29 | Galderma Sa | Composition sous forme de spray comprenant un derive de vitamine d et une phase huileuse |
| US8664205B2 (en) | 2006-01-30 | 2014-03-04 | Maruho Co., Ltd. | Oil-in-water emulsion lotion containing 22-oxa-1α, 25-dihydroxyvitamin D3 and method of treatment of skin disorder using the same |
| ES2530390T3 (es) * | 2006-07-05 | 2015-03-02 | Foamix Pharmaceuticals Ltd | Vehículo espumante de ácido carboxílico y composiciones farmacéuticas del mismo |
| US20080260655A1 (en) | 2006-11-14 | 2008-10-23 | Dov Tamarkin | Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses |
| US8636982B2 (en) | 2007-08-07 | 2014-01-28 | Foamix Ltd. | Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| US9439857B2 (en) | 2007-11-30 | 2016-09-13 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foam containing benzoyl peroxide |
| WO2010041141A2 (en) | 2008-10-07 | 2010-04-15 | Foamix Ltd. | Oil-based foamable carriers and formulations |
| WO2009072007A2 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Foamix Ltd. | Carriers, formulations, methods for formulating unstable active agents for external application and uses thereof |
| AU2009205314A1 (en) | 2008-01-14 | 2009-07-23 | Foamix Ltd. | Poloxamer foamable pharmaceutical compositions with active agents and/or therapeutic cells and uses |
| WO2010125470A2 (en) | 2009-04-28 | 2010-11-04 | Foamix Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions comprising aprotic polar solvents and uses thereof |
| CA2769677A1 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Foamix Ltd. | Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
| CA2769625C (en) | 2009-07-29 | 2017-04-11 | Foamix Ltd. | Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
| US8470304B2 (en) | 2009-08-04 | 2013-06-25 | Avidas Pharmaceuticals Llc | Therapeutic vitamin D sun-protecting formulations and methods for their use |
| US9849142B2 (en) | 2009-10-02 | 2017-12-26 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo |
| WO2011039637A2 (en) | 2009-10-02 | 2011-04-07 | Foamix Ltd. | Surfactant-free water-free foamable compositions, breakable foams and gels and their uses |
| WO2012127037A2 (en) * | 2011-03-24 | 2012-09-27 | Leo Pharma A/S | A composition comprising lipid nanoparticles and a corticosteroid or vitamin d derivative |
| CN104023717B (zh) * | 2011-06-29 | 2017-08-04 | 阿维达斯制药有限责任公司 | 包括脂质微胶囊递送媒剂的局部调配物和其用途 |
| NZ596015A (en) * | 2011-10-26 | 2014-04-30 | Anzamed Internat Ltd | Method and composition for the treatment of pain and/or inflammation |
| MX2020012139A (es) | 2016-09-08 | 2021-01-29 | Vyne Pharmaceuticals Inc | Composiciones y metodos para tratar rosacea y acne. |
| CN114159567B (zh) * | 2020-09-10 | 2023-03-31 | 南京海融医药科技股份有限公司 | 一种治疗皮肤病的混悬凝胶剂 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60174707A (ja) * | 1984-02-21 | 1985-09-09 | Kanebo Ltd | 頭髪用化粧料 |
| CA1272953A (en) * | 1984-10-08 | 1990-08-21 | Yuji Makino | Pharmaceutical composition for external use containing active-type vitamin d.sub.3 |
| JPS61212515A (ja) * | 1985-03-16 | 1986-09-20 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 痔疾用軟膏 |
| JPH04230317A (ja) * | 1990-12-27 | 1992-08-19 | Lion Corp | 乳液状組成物 |
| JP3480956B2 (ja) * | 1992-10-16 | 2003-12-22 | 株式会社コーセー | 皮膚外用剤 |
| GB9226860D0 (en) * | 1992-12-23 | 1993-02-17 | Leo Pharm Prod Ltd | Novel treatment |
| CZ284261B6 (cs) | 1993-09-01 | 1998-10-14 | Teijin Limited | 1. alfa.,24-(OH)2-vitamín D3 ve formě emulzního prostředku a farmaceutický prostředek pro léčení psoriázy |
| JP3839502B2 (ja) * | 1994-03-03 | 2006-11-01 | 帝人株式会社 | 湿疹・皮膚炎群治療剤 |
| JPH08295628A (ja) * | 1995-04-27 | 1996-11-12 | Teijin Ltd | 脱毛症外用治療剤 |
| JPH09249555A (ja) * | 1996-03-12 | 1997-09-22 | Kowa Co | 乳剤性ローション |
-
1999
- 1999-03-03 RU RU99126121/14A patent/RU2207843C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 WO PCT/JP1999/001025 patent/WO1999044617A1/ja active IP Right Grant
- 1999-03-03 EP EP99937875A patent/EP0979654B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-03 AU AU32743/99A patent/AU744712B2/en not_active Ceased
- 1999-03-03 US US09/423,230 patent/US6187763B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-03 PL PL336621A patent/PL192825B1/pl unknown
- 1999-03-03 KR KR10-1999-7010194A patent/KR100491202B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 JP JP54453799A patent/JP4046363B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-03 DK DK99937875T patent/DK0979654T3/da active
- 1999-03-03 ES ES99937875T patent/ES2245511T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-03 AT AT99937875T patent/ATE302608T1/de active
- 1999-03-03 NZ NZ500769A patent/NZ500769A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 CZ CZ0390099A patent/CZ298971B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 CA CA002288694A patent/CA2288694C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-03 HU HU0002547A patent/HU226610B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 SK SK1514-99A patent/SK285439B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 DE DE69926843T patent/DE69926843T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-03 BR BRPI9904847-7A patent/BR9904847B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 CN CNB998006351A patent/CN1152689C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-03 IL IL13275099A patent/IL132750A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-04 MY MYPI99000793A patent/MY122390A/en unknown
- 1999-03-04 TW TW088103327A patent/TWI240635B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-03 NO NO19995367A patent/NO328086B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-06 HK HK01100836A patent/HK1029933A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ390099A3 (cs) | Lotion na bázi emulzí aktivního vitamínu D3 | |
| RU2283098C2 (ru) | Кожные композиции, содержащие кофермент q в качестве активного ингредиента | |
| ES2360469T3 (es) | Composición farmacéutica que comprende un ungüento oleaginoso y dos principios activos en forma solubilizada. | |
| JP3045179B2 (ja) | １α，２４−（ＯＨ）▲下２▼−Ｖ．Ｄ▲下３▼乳剤性組成物 | |
| JP7437503B2 (ja) | 高クラフト温度アニオン性界面活性剤を使用した皮膚症状の処置 | |
| EP3439632B1 (en) | Topical composition comprising tacrolimus | |
| WO2020220141A1 (en) | Cannabinoid stock transdermal formulations | |
| EA029494B1 (ru) | Способ и стероидная композиция для местного применения | |
| BR112012015433B1 (pt) | Composição farmacêutica substancialmente anidra para aplicação cutânea | |
| EP0205051B1 (en) | A pharmaceutical composition in the form of a cream for dermal and ophthalmic use | |
| US20050123576A1 (en) | Mupirocin compositions for topical use, an improved process of making same and methods of using same | |
| CN106344589B (zh) | 一种稳定性改善的卡泊三醇倍他米松组合物 | |
| WO2007086582A1 (ja) | ２２－オキサ－１α,２５－ジヒドロキシビタミンＤ3を含有する水中油型乳剤性ローション剤およびそれを用いた皮膚疾患の治療方法 | |
| JP7512365B2 (ja) | 油性外用液 | |
| WO2024005726A1 (en) | Storage stable topical composition comprising clobetasol | |
| KR20010029743A (ko) | 국소 마취용 약용팩 조성물 | |
| KR20070022754A (ko) | 연고 및 2 개의 가용화 활성 성분을 포함하는 약학 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20170303 |