EA029494B1 - Способ и стероидная композиция для местного применения - Google Patents

Способ и стероидная композиция для местного применения Download PDF

Info

Publication number
EA029494B1
EA029494B1 EA201590730A EA201590730A EA029494B1 EA 029494 B1 EA029494 B1 EA 029494B1 EA 201590730 A EA201590730 A EA 201590730A EA 201590730 A EA201590730 A EA 201590730A EA 029494 B1 EA029494 B1 EA 029494B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
lotion
alcohol
local
halobetasol
range
Prior art date
Application number
EA201590730A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590730A1 (ru
Inventor
Кейт А. Джонсон
Карл Ф. Попп
Original Assignee
Майкэл Фармасьютикалз Ллс - Х Сиэриз
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50485547&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA029494(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Майкэл Фармасьютикалз Ллс - Х Сиэриз filed Critical Майкэл Фармасьютикалз Ллс - Х Сиэриз
Publication of EA201590730A1 publication Critical patent/EA201590730A1/ru
Publication of EA029494B1 publication Critical patent/EA029494B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

В данном изобретении предложены стабильные при хранении местные композиции на основе лосьонов для лечения дерматозов, отвечающих на кортикостероиды, которые включают галобетазоловый материал, содержащий галобетазол или его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и сольваты; и фармацевтически приемлемый носитель, который включает: (a) один или более чем один жирный спирт и/или один или более чем один алкоксилированный жирный спирт, (b) один или более чем один полиоловый увлажнитель и (c) диизопропиладипат. В данном изобретении предложены стабильные при хранении местные композиции на основе лосьонов для лечения дерматозов, отвечающих на кортикостероиды, которые включают 0,05% галобетазола пропионата; и фармацевтически приемлемый носитель, который включает: (a) один или более чем один жирный спирт и/или один или более чем один алкоксилированный жирный спирт, (b) один или более чем один полиоловый увлажнитель и (c) диизопропиладипат.

Description

изобретение относится к местным препаратам для лечения состояний кожи. Более конкретно, изобретение относится к стабильной при хранении композиции на основе лосьона с кортикостероидным материалом, таким как галобетазола пропионат и родственные виды, а также к способам применения таких композиций в лечении дерматозов.
Уровень техники
Галобетазола пропионат широко применяется для лечения различных дерматологических состояний. Как правило, галобетазоловые материалы используются в препаратах на основе кремов и мазей, и один такой продукт в широком коммерческом применении продается под торговым названием крем υΐ1тауа1е® (крем с 0,05% галобетазола пропионата). Крем и11гауа1е®, как правило, рассматривается как стандарт в данной области. В то же время во многих случаях врачи и/или пациенты предпочитают препараты на основе лосьонов; как правило, считается, что препараты кортикостероидов на основе лосьона уступают по своей терапевтической эффективности в сравнении с соответствующими препаратами на основе кремов.
Как будет подробно разъяснено ниже, данное изобретение относится к препаратам на основе лосьонов с галобетазола пропионатом и его солями, а также другими сложными эфирами галобетазола и их солями, сольватами и т.п. (вместе "галобетазоловые материалы"). Примеры эфиров галобетазола включают, но не ограничиваясь ими, ацетатные и бутиратные эфиры. Лосьон данного изобретения с 0,05% галобетазола пропионата обладает высокой приемлемостью у пациентов и демонстрирует клиническую эффективность, равную и во многих случаях превосходящую таковую у препаратов на основе крема с 0,05% галобетазола пропионата. Кроме того, было обнаружено, что композиции данного изобретения являются стабильными и демонстрируют очень хорошую долгосрочную стабильность хранения. Как будет дополнительно объяснено в данном документе ниже, экспериментальные данные показывают, что композиции данного изобретения очень эффективны в снижении трансэпидермальной потери воды (!гаи8ерМегта1 \\а1ег 1о88, ТЕ\УЬ). что является очень желательным преимуществом в уходе за сухой кожей с воспалительными состояниями. Исследования проводимости кожи также показали, что композиции данного изобретения очень быстро проникают через внешние слои кожи, обеспечивая оптимальное увлажнение. Композиции согласно данному изобретению включают конкретные комбинации ингредиентов, которые взаимодействуют синергетически для получения улучшенных результатов, описанных выше.
Сущность изобретения
В данном изобретении предложены стабильные при хранении местные композиции на основе лосьонов для лечения дерматозов, отвечающих на кортикостероиды, которые включают галобетазоловый материал, содержащий галобетазол или его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и сольваты; и фармацевтически приемлемый носитель, который включает: (а) один или более чем один жирный спирт и/или один или более чем один алкоксилированный жирный спирт, (Ь) один или более чем один полиоловый увлажнитель и (с) диизопропиладипат.
Возможно, жирный спирт, включенный в композиции согласно данному изобретению, выбран из группы, состоящей из лаурилового спирта, миристилового спирта, цетилового спирта, стеарилового спирта, октилдодеканола и их смесей.
Возможно, алкоксилированный жирный спирт представляет собой этоксилированный спирт, выбранный из группы, состоящей из лаурилового спирта, миристилового спирта, цетилового спирта, стеарилового спирта, октилдодеканола и их смесей.
Возможно, полиоловый увлажнитель выбран из группы, состоящей из глицерина, пропиленгликоля, бутиленгликоля, дипропиленгликоля, пентиленгликоля и их смесей.
В данном изобретении предложены стабильные при хранении местные композиции на основе лосьонов для лечения дерматозов, отвечающих на кортикостероиды, которые включают галобетазола пропионат и фармацевтически приемлемый носитель, который включает: (а) один или более чем один жирный спирт и/или один или более чем один алкоксилированный жирный спирт, (Ь) один или более чем один полиоловый увлажнитель и (с) диизопропиладипат.
В данном изобретении предложены стабильные при хранении местные композиции на основе лосьонов для лечения дерматозов, отвечающих на кортикостероиды, которые включают галобетазола пропионат и фармацевтически приемлемый носитель, который включает: (а) один или более чем один жирный спирт и/или один или более чем один алкоксилированный жирный спирт, где жирный спирт выбран из группы, состоящей из лаурилового спирта, миристилового спирта, цетилового спирта, стеарилового спирта, октилдодеканола и их смесей, (Ь) один или более чем один полиоловый увлажнитель и (с) диизопропиладипат.
В данном изобретении предложены стабильные при хранении местные композиции на основе лосьонов для лечения дерматозов, отвечающих на кортикостероиды, которые включают галобетазола про- 1 029494
пионат и фармацевтически приемлемый носитель, который включает: (а) один или более чем один жирный спирт и/или один или более чем один алкоксилированный жирный спирт, где алкоксилированный жирный спирт представляет собой этоксилированный спирт, выбранный из группы, состоящей из лаурилового спирта, миристилового спирта, цетилового спирта, стеарилового спирта, октилдодеканола и их смесей, (Ъ) один или более чем один полиоловый увлажнитель и (с) диизопропиладипат.
В данном изобретении предложены стабильные при хранении местные композиции на основе лосьонов для лечения дерматозов, отвечающих на кортикостероиды, которые включают галобетазола пропионат и фармацевтически приемлемый носитель, который включает: (а) один или более чем один жирный спирт, где жирный спирт выбран из группы, состоящей из лаурилового спирта, миристилового спирта, цетилового спирта, стеарилового спирта, октилдодеканола и их смесей, и/или один или более чем один алкоксилированный жирный спирт, где алкоксилированный жирный спирт представляет собой этоксилированный спирт, выбранный из группы, состоящей из лаурилового спирта, миристилового спирта, цетилового спирта, стеарилового спирта, октилдодеканола и их смесей, (Ъ) один или более чем один полиоловый увлажнитель и (с) диизопропиладипат.
В данном изобретении предложены стабильные при хранении местные композиции на основе лосьонов для лечения дерматозов, отвечающих на кортикостероиды, которые включают галобетазола пропионат и фармацевтически приемлемый носитель, который включает: (а) один или более чем один жирный спирт и/или один или более чем один алкоксилированный жирный спирт, (Ъ) один или более чем один полиоловый увлажнитель, где полиоловый увлажнитель выбран из группы, состоящей из глицерина, пропиленгликоля, бутиленгликоля, дипропиленгликоля, пентиленгликоля и их смесей, и (с) диизопропиладипат.
В данном изобретении предложены стабильные при хранении местные композиции на основе лосьонов для лечения дерматозов, отвечающих на кортикостероиды, которые включают галобетазола пропионат и фармацевтически приемлемый носитель, который включает: (а) один или более чем один жирный спирт и/или один или более чем один алкоксилированный жирный спирт, где жирный спирт выбран из группы, состоящей из лаурилового спирта, миристилового спирта, цетилового спирта, стеарилового спирта, октилдодеканола и их смесей, (Ъ) один или более чем один полиоловый увлажнитель, где полиоловый увлажнитель выбран из группы, состоящей из глицерина, пропиленгликоля, бутиленгликоля, дипропиленгликоля, пентиленгликоля и их смесей, и (с) диизопропиладипат.
В данном изобретении предложены стабильные при хранении местные композиции на основе лосьонов для лечения дерматозов, отвечающих на кортикостероиды, которые включают галобетазола пропионат и фармацевтически приемлемый носитель, который включает: (а) один или более чем один жирный спирт и/или один или более чем один алкоксилированный жирный спирт, где алкоксилированный жирный спирт представляет собой этоксилированный спирт, выбранный из группы, состоящей из лаурилового спирта, миристилового спирта, цетилового спирта, стеарилового спирта, октилдодеканола и их смесей, (Ъ) один или более чем один полиоловый увлажнитель, где полиоловый увлажнитель выбран из группы, состоящей из глицерина, пропиленгликоля, бутиленгликоля, дипропиленгликоля, пентиленгликоля и их смесей, и (с) диизопропиладипат.
В данном изобретении предложены стабильные при хранении местные композиции на основе лосьонов для лечения дерматозов, отвечающих на кортикостероиды, которые включают галобетазола пропионат и фармацевтически приемлемый носитель, который включает: (а) один или более чем один жирный спирт, где жирный спирт выбран из группы, состоящей из лаурилового спирта, миристилового спирта, цетилового спирта, стеарилового спирта, октилдодеканола и их смесей, и/или один или более чем один алкоксилированный жирный спирт, где алкоксилированный жирный спирт представляет собой этоксилированный спирт, выбранный из группы, состоящей из лаурилового спирта, миристилового спирта, цетилового спирта, стеарилового спирта, октилдодеканола и их смесей, (Ъ) один или более чем один полиоловый увлажнитель, где полиоловый увлажнитель выбран из группы, состоящей из глицерина, пропиленгликоля, бутиленгликоля, дипропиленгликоля, пентиленгликоля и их смесей, и (с) диизопропиладипат.
В данном изобретении предложены стабильные при хранении местные композиции на основе лосьонов для лечения дерматозов, отвечающих на кортикостероиды, которые включают галобетазола пропионат и фармацевтически приемлемый носитель, который включает: (а) один или более чем один жирный спирт и/или один или более чем один алкоксилированный жирный спирт, (Ъ) один или более чем один полиоловый увлажнитель и (с) диизопропиладипат, где количество указанного галобетазола пропионата после хранения в течение шести месяцев при 40°С составляет более 98,5% от общего количества галобетазола пропионата, присутствовавшего в момент изготовления местного лосьона, где уровень деградации указанного галобетазола пропионата после хранения в течение 26 месяцев при 30°С составляет менее 1% от общего количества галобетазола пропионата, присутствовавшего в момент изготовления местного лосьона, и где уровень деградации указанного галобетазола пропионата после хранения в течение 30 месяцев при 25°С составляет менее 3% от общего количества галобетазола пропионата, присутствовавшего в момент изготовления местного лосьона.
В данном изобретении предложены стабильные при хранении местные композиции на основе лось- 2 029494
онов для лечения дерматозов, отвечающих на кортикостероиды, которые включают галобетазола пропионат и фармацевтически приемлемый носитель, который включает: (а) один или более чем один жирный спирт и/или один или более чем один алкоксилированный жирный спирт, (Ъ) один или более чем один полиоловый увлажнитель и (с) диизопропиладипат, где уровень деградации указанного галобетазола пропионата после хранения в течение шести месяцев при 40°С составляет менее 1,5% от общего количества указанного галобетазола пропионата, где уровень деградации указанного галобетазола пропионата после хранения в течение 26 месяцев при 30°С составляет менее 1% от указанного галобетазола пропионата, и где уровень деградации указанного галобетазола пропионата после хранения в течение 30 месяцев при 25°С составляет менее 3% от указанного галобетазола пропионата.
Возможно, местная композиция согласно данному изобретению также включает окрашивающий агент, консервант, контролирующий рН агент, контролирующий вязкость агент, отдушку; или комбинацию любых двух или более чем двух из них.
В данном изобретении предложены стабильные при хранении местные композиции на основе лосьонов для лечения дерматозов, отвечающих на кортикостероиды, которые включают галобетазола пропионат и фармацевтически приемлемый носитель, который включает: (а) один или более чем один жирный спирт и/или один или более чем один алкоксилированный жирный спирт, (Ъ) один или более чем один полиоловый увлажнитель и (с) диизопропиладипат, где отношение указанных жирных спиртов и алкоксилированных жирных спиртов к указанным увлажнителям и к указанному диизопропиладипату находится в диапазоне 30-60: 30-60: 5-15 по весу.
В данном изобретении предложены стабильные при хранении местные композиции на основе лосьонов для лечения дерматозов, отвечающих на кортикостероиды, которые включают галобетазола пропионат и фармацевтически приемлемый носитель, который включает: (а) один или более чем один жирный спирт и/или один или более чем один алкоксилированный жирный спирт, (Ъ) один или более чем один полиоловый увлажнитель и (с) диизопропиладипат, где отношение указанных жирных спиртов и алкоксилированных жирных спиртов к указанным увлажнителям и к указанному диизопропиладипату находится в диапазоне 39-48: 39-50: 10-15 по весу.
В данном изобретении предложены стабильные при хранении местные композиции на основе лосьонов для лечения дерматозов, отвечающих на кортикостероиды, которые включают галобетазола пропионат и фармацевтически приемлемый носитель, который включает: (а) один или более чем один жирный спирт и/или один или более чем один алкоксилированный жирный спирт, (Ъ) один или более чем один полиоловый увлажнитель и (с) диизопропиладипат, где отношение указанных жирных спиртов и алкоксилированных жирных спиртов к указанным увлажнителям и к указанному диизопропиладипату находится в диапазоне 44-46: 40-43: 11-13 по весу.
В данном изобретении предложены стабильные при хранении местные композиции на основе лосьонов для лечения дерматозов, отвечающих на кортикостероиды, которые включают галобетазола пропионат и фармацевтически приемлемый носитель, который включает: (а) один или более чем один жирный спирт и/или один или более чем один алкоксилированный жирный спирт, (Ъ) один или более чем один полиоловый увлажнитель и (с) диизопропиладипат, где отношение указанных жирных спиртов и алкоксилированных жирных спиртов к указанным увлажнителям и к указанному диизопропиладипату составляет 46:42:12.
В данном изобретении предложены стабильные при хранении местные композиции на основе лосьонов для лечения дерматозов, отвечающих на кортикостероиды, которые включают по весу: 0,02-0,10% галобетазолового материала; 1-5% диизопропиладипата; 5-15% октилдодеканола; 0,50-2% цетилового эфира полиэтиленгликоля 1000; 0,50-2% поверхностно-активного агента, такого как полоксамер 407; 13% цетилового спирта; 1-2% стеарилового спирта; 0,05-0,2% консерванта, такого как парабеновый консервант, например пропилпарабен и/или бутилпарабен; 5-15% пропиленгликоля; 1-5% глицерина; щелочь, такую как гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п., в количестве, достаточном для подведения рН композиции в диапазоне примерно 5-6,5 и, в частности, 5,2-6,2; возможно, агент, контролирующий вязкость, который может быть сшитым полиакрилатом, таким как карбомер, в количестве 0,1-0,2%; и воду в нужном количестве.
В данном изобретении предложены стабильные при хранении местные композиции на основе лосьонов для лечения дерматозов, отвечающих на кортикостероиды, которые включают по весу: 0,05% галобетазолового материала; 3,5% диизопропиладипата; 10% октилдодеканола; 1% цетилового эфира полиэтиленгликоля 1000; 1% поверхностно-активного агента, такого как полоксамер 407; 2% цетилового спирта; 0,66% стеарилового спирта; 0,15% консерванта, такого как парабеновый консервант, например пропилпарабен и/или бутилпарабен; 10% пропиленгликоля; 2,5% глицерина; щелочь, такую как гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п., в количестве, достаточном для подведения рН композиции в диапазоне примерно 5-6,5; возможно, агент, контролирующий вязкость, который может быть сшитым полиакрилатом, таким как карбомер, в количестве 0,15%; и воду в нужном количестве.
В данном изобретении предложены стабильные при хранении местные композиции на основе лосьонов для лечения дерматозов, отвечающих на кортикостероиды, которые включают галобетазола пропионат и фармацевтически приемлемый носитель, который включает: (а) один или более чем один жир- 3 029494
ный спирт и/или один или более чем один алкоксилированный жирный спирт, (Ь) один или более чем один полиоловый увлажнитель и (с) диизопропиладипат, где указанная местная композиция на основе лосьона представляет собой эмульсию типа "масло-в-воде" с каплями, имеющими средний размер частиц в диапазоне 0,1-50 мкм и распределение размеров частиц в диапазоне 0,1-50 мкм.
В данном изобретении предложены стабильные при хранении местные композиции на основе лосьонов для лечения дерматозов, отвечающих на кортикостероиды, которые включают галобетазола пропионат и фармацевтически приемлемый носитель, который включает: (а) один или более чем один жирный спирт и/или один или более чем один алкоксилированный жирный спирт, (Ь) один или более чем один полиоловый увлажнитель и (с) диизопропиладипат, где указанная местная композиция на основе лосьона представляет собой эмульсию типа "масло-в-воде" с каплями, имеющими средний размер частиц в диапазоне 1-10 мкм и распределение размеров частиц в диапазоне 0,1-50 мкм.
В данном изобретении предложены стабильные при хранении местные композиции на основе лосьонов для лечения дерматозов, отвечающих на кортикостероиды, которые включают галобетазола пропионат и фармацевтически приемлемый носитель, который включает: (а) один или более чем один жирный спирт и/или один или более чем один алкоксилированный жирный спирт, (Ь) один или более чем один полиоловый увлажнитель и (с) диизопропиладипат, где указанная местная композиция на основе лосьона представляет собой эмульсию типа "масло-в-воде" с каплями, имеющими средний размер частиц в диапазоне 1,5-7 мкм и распределение размеров частиц в диапазоне 0,175-10 мкм.
В данном изобретении предложены способы лечения дерматозов, отвечающих на кортикостероиды, которые включают местное введение пациенту, нуждающемуся в этом, стабильной при хранении местной композиции на основе лосьона согласно данному изобретению. В соответствии с аспектами данного изобретения указанная местная композиция на основе лосьона упакована в контейнер, подходящий для хранения и доставки указанной композиции.
Контейнер, подходящий для хранения и доставки стабильной при хранении местной композиции на основе лосьона согласно данному изобретению, возможно, сделан из ферросплава, алюминия, стекла, пластика или их комбинации и, возможно, также включает одно или более чем одно защитное покрытие.
Контейнер, подходящий для хранения и доставки стабильной при хранении местной композиции на основе лосьона согласно данному изобретению, возможно, имеет по меньшей мере два отдельных отсека, где указанная стабильная при хранении местная композиция на основе лосьона согласно данному изобретению находится в одном из указанных отсеков.
В данном изобретении предложены способы лечения дерматозов, отвечающих на кортикостероиды, которые включают местное введение пациенту, нуждающемуся в этом, стабильной при хранении местной композиции на основе лосьона согласно данному изобретению, где пациенту дополнительно поручают подготовить области для обработки путем очищения подходящей композицией, содержащей поверхностно-активный агент.
В данном изобретении предложены способы лечения дерматозов, отвечающих на кортикостероиды, которые включают местное введение пациенту, нуждающемуся в этом, стабильной при хранении местной композиции на основе лосьона согласно данному изобретению, где указанное лечение является столь же эффективным для снижения трансэпидермальной потери воды, как состав на основе крема, крем υΐ1гауа1с®. по сравнению с бритой контрольной кожей.
В данном изобретении предложены способы лечения дерматозов, отвечающих на кортикостероиды, которые включают местное введение пациенту, нуждающемуся в этом, стабильной при хранении местной композиции на основе лосьона согласно данному изобретению, где указанное лечение является эффективным для повышения уровня гидратации поверхности кожи, что измеряется аппаратом для измерения проводимости 8к1еои-200, и где указанное улучшение наблюдается через 2 ч после обработки и/или через 4 ч после обработки.
В данном изобретении предложены способы получения стабильной при хранении местной композиции на основе лосьона согласно данному изобретению, включающие следующие этапы: приготовление водной фазы, которая включает первую часть компонентов указанного местной композиции на основе лосьона; поддержание указанной водной фазы при температуре в диапазоне 40-50°С; приготовление масляной фазы, которая включает вторую часть компонентов указанной местной композиции на основе лосьона; добавление указанной масляной фазы к указанной водной фазе в условиях перемешивания при температуре примерно 40-50°С, чтобы получить эмульсию; охлаждение указанной эмульсии до температуры примерно 25-35°С; и подведение рН указанной эмульсии до рН в диапазоне 5,0-6,5, предпочтительно 5,2-6,2.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 представляет собой график, показывающий результаты анализа проводимости кожи с помощью 8к1еои-200, сравнивающие композицию на основе лосьона согласно данному изобретению с галобетазола пропионатом (лосьон НВР) и крем иОгауаЮ®.
Фиг. 2 представляет собой график, показывающий результаты анализа потери воды кожей, сравнивающие композицию на основе лосьона согласно данному изобретению (лосьон НВР) и крем иОгауаЮ®®.
- 4 029494
Подробное описание изобретения
Термины в единственном числе, используемые в данном документе, не предназначены для ограничения и включают множественное число, если явно не указано иное или если это явно не противоречит контексту.
Композиции
В данном изобретении предложены стабильные при хранении местные композиции на основе лосьонов для лечения заболеваний или состояний кожи, отвечающих на кортикостероиды, которые включают галобетазоловый материал, содержащий галобетазол и/или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или сольват; и фармацевтически приемлемый носитель, который включает: (а) один или более чем один жирный спирт и/или один или более чем один алкоксилированный жирный спирт, (Ь) один или более чем один полиоловый увлажнитель и (с) диизопропиладипат.
В данном изобретении предложены стабильные при хранении местные композиции на основе лосьонов для лечения заболеваний или состояний кожи, отвечающих на кортикостероиды, которые включают галобетазоловый материал, содержащий галобетазола пропионат; и/или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или сольват; и фармацевтически приемлемый носитель, который включает: (а) один или более чем один жирный спирт и/или один или более чем один алкоксилированный жирный спирт, (Ь) один или более чем один полиоловый увлажнитель и (с) диизопропиладипат.
Один или более чем один жирный спирт и/или один или более чем один алкоксилированный жирный спирт, включенный в композиции согласно данному изобретению, имеет линейную или разветвленную углеродную цепь, которая содержит 6-22 атома углерода. В соответствии с некоторыми аспектами данного изобретения один или более чем один жирный спирт и/или один или более чем один алкоксилированный жирный спирт, включенный в композиции согласно данному изобретению, имеет линейную или разветвленную углеродную цепь, которая содержит 10-18 атомов углерода.
В некоторых случаях жирный спирт может включать спирт с длинной цепью, например лауриловый спирт, миристиловый спирт, цетиловый спирт, стеариловый спирт и октилдодеканол, используемые отдельно или в комбинации. Специалистам в данной области будут очевидны и другие жирные спирты.
В препаратах данного изобретения композиции также могут включать алкоксилированные формы жирных спиртов; и в конкретных случаях они будут включать этоксилированные жирные спирты и/или пропоксилированные жирные спирты.
Включенные этоксилированные жирные спирты имеют линейную или разветвленную углеродную цепь, которая содержит 6-22 атома углерода и в среднем 1-40 этиленоксидных групп. Неограничивающими примерами этоксилированных спиртов, включенных в композиции согласно данному изобретению, являются этоксилат лаурилового спирта, этоксилат миристилового спирта, этоксилат цетилового спирта, этоксилат стеарилового спирта, этоксилат октилдодеканола, а также их смеси.
Компонент композиции полиоловый увлажнитель функционирует как увлажнитель для кожи и может содержать такие материалы как глицерин, пропиленгликоль, бутиленгликоль, дипропиленгликоль, пентиленгликоль, гексиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п.; и эти полиоловые материалы могут быть использованы в препаратах согласно данному изобретению либо по отдельности, либо в комбинации.
В конкретных воплощениях данного изобретения вышеуказанные ингредиенты присутствуют в конкретных соотношениях. В связи с этим жирные спирты и алкоксилированные жирные спирты собирательно считаются жирноспиртовыми эксципиентами, а полиолы собирательно относятся к увлажнителям. В конкретных композициях согласно данному изобретению отношение жирноспиртовых эксципиентов к увлажнителям и к диизопропиладипату (ΌΙΆ), как правило, составляет по весу 30-60 жирноспиртовых эксципиентов: 30-60 увлажнителей: 5-15 ΌΙΆ. В соответствии с аспектами местных лосьонов согласно изобретению отношение жирных спиртов и алкоксилированных жирных спиртов к увлажнителям и к диизопропиладипату составляет по весу 39-48: 39-50: 10-15. В некоторых конкретных случаях эти соотношения составляют 44-46 жирноспиртовых эксципиентов: 40-43 увлажнителей: 11-13 ΌΙΆ по весу. Иллюстративная композиция данного изобретения имеет следующее соотношение по весу: жирноспиртовые эксципиенты 46: увлажнители 42: ΌΙΆ 12. Препараты, основанные на этих соотношениях, также будут включать галобетазоловый материал и могут также включать вспомогательные ингредиенты, такие как консерванты, отдушки, окрашивающие агенты, регулирующие вязкость агенты и т.п.
Примерами неионных поверхностно-активных агентов, включенных в местные композиции на основе лосьона согласно данному изобретению, являются сложные эфиры жирных кислот и алкоксилированных жирных спиртов, но не ограничиваясь ими. Один или более чем один дополнительный поверхностно-активный агент, возможно, включен в местные композиции на основе лосьона согласно данному изобретению. Включенный поверхностно-активный агент может быть анионным, катионным или неионным поверхностно-активным агентом. Пропоксилированные полиоксиэтиленовые эфиры, такие как полоксамер 407, являются не ограничивающими примерами дополнительных неионных поверхностноактивных агентов, включенных в местные композиции на основе лосьона согласно данному изобретению.
Один или более чем консервант, возможно, включен в местные композиции на основе лосьона согласно данному изобретению. Примерами включенных консервантов могут быть парабены, такие как
- 5 029494
метилпарабен, этилпарабен, бутилпарабен и гептилпарабен, но не ограничиваясь ими.
В рамках данного изобретения также предусмотрены другие эксципиенты, хорошо известные как используемые в изготовлении местных композиций. Эти другие материалы включают, например, такие, которые перечислены в текущем издании 1пдгсй1сп15 Виуетк Ошйе, опубликованном Реткопа1 Саге Ргойис1к Соиией, 1101 17* 5>1гее1, Ν^, §ийе 300, ХУаНшщЮп Э.С. 20036-4702, полное содержание которого включено посредством ссылки.
Как правило, препараты согласно данному изобретению включают агент для подведения рН, необходимый для поддержания рН продукта на уровне в обычном интервале 4,0-6,5 во время производства и, в частности, рН на уровне примерно 5,2-6,2. Такое подведение рН осуществляют путем применения основных материалов, таких как соли аммония; соли щелочных металлов, в том числе соли натрия и калия; соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния; соли органических оснований, такие как соли дициклогексиламина; метил-Ό глюкамин; амины, аминокислоты, такие как аргинин, лизин и т.п., и соли аминокислот. Подведение рН также может быть достигнуто использованием азотсодержащих материалов, таких как кватернизованные соединения, а также неорганических материалов, таких как гидроксиды натрия, калия и аммония.
Вязкость композиций согласно данному изобретению находится в диапазоне 10-70000 сП. Как хорошо известно в данной области, состав на основе лосьона представляет собой эмульсию, текучую при комнатной температуре. Лосьон течет при комнатной температуре и принимает форму контейнера, когда он помещен в контейнер при комнатной температуре. Лосьон подчиняется закону Ньютона или демонстрирует поведение псевдопластичного потока, и, как правило, подходит для наружного нанесения на кожу. Напротив, кремы и мази не являются текучими, не текут при комнатной температуре и не будут принимать форму контейнера при помещении их в контейнер при комнатной температуре. Крем представляет собой эмульсию, полутвердую лекарственную форму, как правило, содержащую более 20% воды и летучих веществ и/или менее 50% углеводородов, восков или полиолов в качестве носителя. Дозированная форма крема, как правило, используется для наружного нанесения на кожу или слизистые оболочки. Крем не течет при низком напряжении сдвига и, как правило, демонстрирует поведение пластичного потока. Процент воды и летучих веществ в таких препаратах измеряются в анализе потери при высушивании, в котором образец нагревают при температуре 105°С до достижения постоянной массы. Комнатная температура определяется как температура в диапазоне 20-25°С.
Как указано в \7оипй Саге, Прршеой ХУППанъ апй ХУПкиъ; Ей. РаОасаа №йе; 2007, стр 190, кремы считаются более окклюзивными, чем лосьоны. Кремы не должны применяться так часто, как лосьоны и, как правило, они считаются лучшими для предотвращения потери влаги из-за испарения. Удивительно и неожиданно, что композиции на основе лосьона согласно данному изобретению статистически неотличимы от состава на основе крема, крема и11гауа1е, в анализах трансэпидермальной потери воды по сравнению с контролем, см. фиг. 2. Состав крема ийгауаЮ®, известный в данной области, включает 0,05% вес/вес галобетазола пропионата, 3% вес./вес. изопропилизостеарата, 2% вес./вес. изопропилпальмитата, 3% вес/вес стеарета-213, 6% вес./вес. цетилового спирта, 2% вес./вес. глицерина, 0,05% вес./вес. КаЙюп СО и 0,2% вес./вес. Сетта11 II, см. патент США № 5326566.
Один или более чем один агент, регулирующий вязкость, может быть включен для получения нужной вязкости. Примеры регулирующих вязкость агентов, которые могут включены, включают один или более чем один сшитый полиакрилат, такой как карбомер, но не ограничиваясь им. Карбомеры также функционируют в качестве стабилизаторов эмульсии.
Обнаружено, что композиции согласно данному изобретению демонстрируют очень хорошую стабильность в условиях хранения. Как известно в данной области, галобетазола пропионат может деградировать в условиях хранения, и некоторые из продуктов разложения или примесей, образующиеся таким образом, включают: дифлоразона 17-пропионат; дифлоразона 21-пропионат; дифлоразона 17-пропионат, 21-мезилат; дифлоразона 17-пропионат, 21-ацетат; галобетазола Δ16 аналог; галобетазола спироаналог; и Β16ΑΝ.
Местные лосьоны согласно данному изобретению стабильны при хранении, так что уровень деградации галобетазолового материала после хранения в течение шести месяцев при 40°С составляет менее 1,5% от общего количества галобетазолового материала, содержавшегося в них в момент производства, уровень деградации галобетазолового материала после хранения в течение 26 месяцев при 30°С составляет менее 1% от общего количества галобетазолового материала, содержавшегося в них в момент производства, а уровень деградации галобетазолового материала после хранения в течение 30 месяцев при 25°С составляет менее 3% от галобетазолового материала, содержавшегося в них в момент производства.
Количество продуктов распада галобетазолового материала, таких как продукты деградации галобетазола пропионата, непосредственно связано с уровнем деградации галобетазолового материала. Таким образом, местные лосьоны согласно данному изобретению являются стабильными при хранении, так что количество продуктов распада галобетазолового материала после хранения в течение шести месяцев при 40°С составляет менее 1,5% от общего количества галобетазолового материала, содержавшегося в них в момент изготовления, количество продуктов распада галобетазолового материала после хранения в
- 6 029494
течение 26 месяцев при 30°С составляет менее 1% от общего количества галобетазолового материала, содержавшегося в них в момент производства, а количество продуктов деградации галобетазолового материала после хранения в течение 30 месяцев при 25°С составляет менее 3% от галобетазолового материала, содержавшегося в них в момент производства.
Стабильность при хранении местных лосьонов согласно данному изобретению может быть продемонстрирована в анализе количества галобетазолового материала, такого как галобетазол пропионат, и/или в анализе количества одного или более чем одного продукта распада галобетазолового материала, например, количества продуктов распада галобетазола пропионата.
В некоторых конкретных случаях лосьон согласно данному изобретению является эмульгированным препаратом, содержащим капли масляной фазы, диспергированные в водной фазе, и капли имеют средний размер частиц в диапазоне 0,1-50 мкм, а в более конкретных случаях средний размер частиц в диапазоне от примерно 1 до 10 мкм. В некоторых конкретных случаях средний размер капель составляет от примерно 1,5 до 7 мкм.
Местные композиции на основе лосьона согласно данному изобретению обычно содержат капли, имеющие разнообразие размеров частиц в диапазоне 0,1-50 мкм, например, в диапазоне 0,15-15 мкм, а в конкретных аспектах в диапазоне 0,175-10 мкм.
Согласно аспектам местных лосьонов данного изобретения капли имеют средний размер частиц в диапазоне 0,1-50 мкм и распределение размеров частиц в диапазоне 0,1-50 мкм, а в более конкретных случаях средний размер частиц в диапазоне от примерно 1 до 10 мкм и распределение размеров частиц в диапазоне 0,15-15 мкм. В некоторых конкретных случаях средний размер частиц капель составляет от примерно 1,5 до 7 мкм и распределение размера частиц в диапазоне 0,175-10 мкм.
Есть большое число составов, которые могут быть изготовлены в соответствии с данным изобретением. В табл. 1 ниже перечислены композиционные диапазоны для одного из таких составов.
Таблица 1
Компонент % вес/вес
Диизопропиладипат 1-5%
Октилдодеканол, ΝΡ 5-15%
Цетет 20 0,5-2,0%
Полоксамер 407, ΝΡ 0,5-2,0%
Цетиловый спирт, ΝΡ 1-3%
Стеариновый спирт, ΝΡ 0,3-2,0%
Пропилпарабен, ΝΡ 0,05-0,2%
Бутилпарабен, ΝΡ 0,02-0,1%
Глицерин, ЦБР 1-5%
Пропиленгликоль, ЦБР 5-15%
Карбомер гомополимер, ΝΡ 0,1-0,2%
Гидроксид натрия, ΝΡ По необходимости для подведения рН
Галобетазол Пропионат, 0,02-0,1%
Очищенная вода, ЦБР До 100%
В этой композиции цетет 20 представляет собой цетиловый эфир полиэтиленгликоля 1000 и может быть замещен другими подобными материалами.
Полоксамер 407 представляет собой конкретный гидрофильный неионный поверхностно-активный агент, включающий триблоксополимер, состоящий из центрального гидрофобного блока полипропиленгликоля, фланкированного двумя гидрофильными блоками полиэтиленгликоля. Могут быть использованы другие такие поверхностно-активные агенты.
Данный препарат также включает парабены, в частности, пропилпарабен и бутилпарабен; и, как известно в данной области, эти материалы являются антимикробными агентами, которые функционируют в качестве консервантов.
Композиция также включает карбомер 980, который является сшитым полиакрилатным гелеобразующим агентом, а также могут быть использованы другие подобные агенты, контролирующие вязкость.
Композицию предпочтительно доводят до рН в диапазоне 5-6,5, а в конкретных примерах до 5,26,2, и это может быть достигнуто использованием щелочи, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.
Как обсуждалось выше, местные композиции на основе лосьонов согласно данному изобретению могут быть изготовлены в виде эмульгированных материалов; и в стандартной процедуре для этого одну часть компонентов растворяют в воде, получая водную фазу. Эту фазу обычно поддерживают при повышенной температуре в диапазоне 50-70°С. Вторую часть компонентов используют для получения неводной масляной фазы и эту масляную фазу затем смешивают с водной фазой в условиях, которые будут способствовать образованию эмульсионной структуры. Это смешивание проводят при повышенной температуре, как правило, снова при температуре в диапазоне 50-70°С. После смешивания композицию охлаждают с образованием загустевшего эмульгированного лосьона.
Способы лечения
Способы и местные композиции на основе лосьонов согласно данному изобретению подходят для применения в лечении дерматозов, отвечающих на кортикостероиды.
Способы лечения дерматозов, отвечающих на кортикостероиды, предложенные в данном докумен- 7 029494
те, включают местное введение пациенту, нуждающемуся в этом, местной кожной композиции на основе лосьонов согласно данному изобретению.
Конкретные дерматиты, отвечающие на кортикостероиды, которые лечат с использованием способов и местных композиций на основе лосьонов согласно данному изобретению, включают, но не ограничиваясь ими: дерматит, включая, но не ограничиваясь ими, атопический дерматит, себорейный дерматит и контактный дерматит; псориаз; экземы, включая, но не ограничиваясь ими, атопическую, инфантильную и дискообразную экземы; простой лишай; красный плоский лишай; реакции на укусы насекомых и пауков; потницу, розовый лишай, эритему и зуд. Способы и местные композиции на основе лосьонов согласно данному изобретению могут быть использованы для профилактики, а также для ослабления признаков и/или симптомов дерматозов, отвечающих на кортикостероиды. Термин "лечение", используемый по отношению к лечению у пациента дерматозов, отвечающих на кортикостероиды, включают: предотвращение, ингибирование или ослабление у пациента дерматоза, отвечающего на кортикостероиды, например, замедление прогрессирования дерматоза, отвечающего на кортикостероиды, и/или уменьшение или ослабление признаков и/или симптомов дерматоза, отвечающего на кортикостероиды.
Терапевтически эффективное количество местной композиции на основе лосьонов согласно данному изобретению представляет собой количество, которое благоприятно воздействует на дерматоз, отвечающий на кортикостероиды, у пациента, которого лечат. Например, терапевтически эффективное количество местной композиции на основе лосьонов согласно данному изобретению является эффективным для выявляемого снижения зуда и/или воспаления у пациента, которого лечат от дерматоза, отвечающего на кортикостероиды.
Пациентов определяют как имеющих дерматоз, отвечающий на кортикостероиды, или имеющих риск развития дерматоза, отвечающего на кортикостероиды, с помощью хорошо известных медицинских и диагностических методик.
Термин "пациент" относится к индивидууму, нуждающемуся в лечении дерматоза, отвечающего на кортикостероиды. В частности, он относится к человеку, хотя термин "пациент" не ограничивается человеком и охватывает млекопитающих и птиц, таких как, но не ограничиваясь ими, приматы, кошки, собаки, коровы, лошади, грызуны, свиньи, овцы, козы и домашние птицы, а также другие животные, нуждающиеся в лечении дерматозов, отвечающих на кортикостероиды, наблюдаемые в ветеринарной практике.
Введение композиции согласно изобретению может быть острым или хроническим. Например, местная композиция на основе лосьонов, описанная в данном документе, может быть введена местно в виде однократной дозы или в виде нескольких доз в течение относительно ограниченного периода времени, например, нескольких часов. Введение может включать множественные дозы, вводимые местно в течение периода от нескольких дней до нескольких лет, например, для лечения хронических дерматозов, отвечающих на кортикостероиды, или множественные короткие курсы терапии в течение периода от нескольких месяцев до нескольких лет.
Терапевтически эффективное количество местной композиции на основе лосьонов согласно данному изобретению будет изменяться в зависимости от конкретной используемой местной композиции на основе лосьонов, от тяжести дерматоза, отвечающего на кортикостероиды, который нужно лечить, от вида пациента, возраста и пола субъекта и от общих физических характеристик пациента, подвергающегося лечению. Специалист в данной области сможет определить терапевтически эффективное количество с учетом этих и других соображений, обычных в медицинской практике. В целом, предполагается, что терапевтически эффективное количество, наносимое местно, будет находиться в диапазоне от примерно 0,001 до 150 мг/кг массы тела, при необходимости в диапазоне от примерно 0,01 до 10 мг/кг и также, возможно, в диапазоне от примерно 0,1 до 5 мг/кг. Кроме того, доза может регулироваться в зависимости от того, является ли лечение острым или продолжительным.
Лечение пациента с дерматозом, отвечающим на кортикостероиды, путем местного введения местной композиции на основе лосьонов согласно данному изобретению на пораженную область является эффективным для снижения трансэпидермальной потери воды в пораженной области в диапазоне от более чем 0 и до примерно 100%.
Лечение пациента с дерматозом, отвечающим на кортикостероиды, путем местного введения местной композиции на основе лосьонов согласно данному изобретению на пораженную область, является эффективным для снижения трансэпидермальной потери воды в пораженной области по меньшей мере на 10%, в диапазоне от по меньшей мере 10 до примерно 40% и/или от по меньшей мере 12 до 25%.
Лечение пациента с дерматозом, отвечающим на кортикостероиды, путем местного введения местной композиции на основе лосьонов согласно данному изобретению на пораженную область является эффективным для повышения уровней гидратации поверхности кожи пораженной области, что измеряется путем определения проводимости и/или емкостного сопротивления кожи. Способы и устройства для определения проводимости и/или емкостного сопротивления кожи хорошо известны в данной области и описаны, например, в С1атук Р е1 а1., 8кт Ке8 Тесйио1. 2012, 18(3):316-23. Коммерчески доступным устройством для измерения проводимости кожи является гигрометр поверхности кожи 8кюои-200.
Повышение уровней гидратации поверхности кожи пораженной области наблюдается в течение 2 ч
- 8 029494
после лечения и/или в течение 4 ч после лечения.
Способы лечения в соответствии с изобретением, возможно, включают подготовку области, подвергающейся лечению, путем очищения ее подходящей композицией, содержащей поверхностноактивный агент.
Комбинированное лечение
Комбинации терапевтических агентов вводят в соответствии с аспектами данного изобретения. В соответствии с аспектами способов данного изобретения пациенту с дерматозом, отвечающим на кортикостероиды, местно вводят местную композицию на основе лосьона согласно данному изобретению, и пациенту вводят по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент для лечения дерматоза, отвечающего на кортикостероиды. В других аспектах пациенту с дерматозом, отвечающим на кортикостероиды, местно вводят местную композицию на основе лосьона согласно данному изобретению, и пациенту вводят по меньшей мере два дополнительных терапевтических агента для лечения дерматоза, отвечающего на кортикостероиды.
Термин "дополнительный терапевтический агент" используется в данном документе для обозначения химического соединения, смеси химических соединений, биологической макромолекулы, такой как липид, углевод, нуклеиновая кислота, белок или его часть, например, пептид, антитело, цитокин или экстракт, изготовленный из биологических материалов, таких как бактерии, растения, грибы или клетки или ткани животных, особенно млекопитающих, которые являются биологически, физиологически или фармакологически активным веществом или веществом, которое действует локально или системно в организме пациента, обеспечивая благотворное влияние при лечении дерматоза, отвечающего на кортикостероиды.
Дополнительные терапевтические агенты, включенные в аспекты способов и композиций данного изобретения, включают, но не ограничиваясь ими, антибиотики, противовирусные агенты, противогрибковые агенты, анальгетики, жаропонижающие агенты, антигистаминные агенты, противовоспалительные агенты, анксиолитики, цитокины, нестероидные противовоспалительные агенты, стероиды и вазоактивные агенты.
Комбинированные способы лечения, использующие местную композицию на основе лосьона согласно данному изобретению и один или более чем один дополнительный терапевтический агент, могут демонстрировать синергетические эффекты, например больший терапевтический эффект, чем наблюдался бы при применении либо местной композиции на основе лосьона согласно данному изобретению, либо одного или более чем одного дополнительного терапевтического агента в виде монотерапии.
В соответствии с аспектами комбинированные способы лечения включают: (1) фармацевтические композиции, которые включают местную композицию на основе лосьона согласно данному изобретению в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтическим агентом; и (2) совместное введение местной композиции на основе лосьона согласно данному изобретению с одним или более чем одним дополнительным терапевтическим агентом, где местная композиция на основе лосьона согласно данному изобретению и один или более чем один дополнительный терапевтический агент не были собраны в одну композицию. При использовании отдельных составов местная композиция на основе лосьона согласно данному изобретению может быть введена одновременно, попеременно, ступенчато, до, после или в комбинации с введением одного или более чем одного дополнительного терапевтического агента.
Комбинированные способы лечения могут позволить уменьшить эффективную дозу и увеличить терапевтический индекс местной композиции на основе лосьона согласно данному изобретению и одного или более чем одного дополнительного терапевтического агента, используемого в способах согласно данному изобретению.
Дополнительные терапевтические агенты, включенные в способы и/или композиции согласно данному изобретению, описаны, например, в Сообтаи с1 а1., Сообшаи апб Сбтап'8 ТНе РЬагтасо1од1са1 Ва818 о£ ТЬегареийс8, 12'1' Еб., МсСга\\-НП1 Рго£е88юпа1, 2010.
Коммерческие упаковки
Коммерческие упаковки, предложенные в данном документе, включают местную композицию на основе лосьона согласно данному изобретению в контейнере, подходящем для хранения и доставки местной композиции на основе лосьона.
Контейнер, подходящий для хранения и доставки местной композиции на основе лосьона, может быть любого размера или формы, подходящей для хранения и/или доставки местной композиции на основе лосьона, например он может быть насосом, баллоном, банкой, бутылкой, пробиркой, саше или флаконом, но не ограничиваясь ими.
Возможно, контейнер состоит из ферросплава, алюминия, стекла, пластика, полимера или их комбинаций. Возможно, контейнер также включает одно или более чем одно защитное покрытие.
Контейнер для местной композиции на основе лосьона согласно данному изобретению, возможно, имеет по меньшей мере два отдельных отсека, где местная композиция на основе лосьона находится в одном из указанных отсеков. Второй терапевтический агент может находиться во втором отсеке, отдельно от местной композиции на основе лосьона согласно данному изобретению, и может быть выдан для
- 9 029494
непосредственного использования, либо может быть смешан с местной композицией на основе лосьона согласно данному изобретению перед использованием. Например, барьер между отдельными отсеками может прокалываться или удаляться для смешивания местной композиции на основе лосьона и материала во втором отсеке. При другом применении местный лосьон может быть выдан в комбинации со вторым активным фармацевтическим ингредиентом для большого числа применений, после чего выдается только местный лосьон или второй активный фармацевтический ингредиент.
Местная композиция на основе лосьона согласно данному изобретению может быть нанесена на бинт или перевязочный материал для применения в области, пораженной дерматозом, отвечающим на кортикостероиды.
В коммерческую упаковку могут быть вложены инструкции по применению местной композиции на основе лосьона согласно данному изобретению, адресованные врачу и/или пациенту. Вложенные инструкции для пациента, возможно, включают инструкции по подготовке области, подвергающейся лечению, путем очищения ее подходящей композицией, содержащей поверхностно-активный агент.
Воплощения композиций и способов согласно данному изобретению проиллюстрированы в следующих примерах. Эти примеры приведены только с иллюстративной целью и не ограничивают объем композиции и способов согласно данному изобретению.
Примеры
Пример 1.
В одной конкретной процедуре лосьон получают в соответствии с данным изобретением, используя состав из табл. 2. Список в табл. 2 является конкретной композицией, основанной на диапазонах, указанных выше.
Таблица 2
Компонент % вес/вес Количество
Диизопропиладипат 3,50% 105,0 г
Октилдодеканол, ΝΡ 10,00% 300,Ог
Цетет-20 1,00% 30,0 г
Полоксамер 407, ΝΡ 1,00% 30,0 г
Цетиловый спирт, ΝΡ 2,00% 60,0 г
Стеариловый спирт, ΝΡ 0,66% 19,8 г
Пропилпарабен, ΝΡ 0,10% 3,0 г
Бутилпарабен, ΝΡ 0,05% 1,5 г
Глицерин, ЦБР 2,50% 75,0 г
Пропиленгликоль, ЦБР 10,00% 300,0 г
Карбомер гомополимер, ΝΡ 0,15% 4,5 г
Натрия гидроксид, ΝΡ 0,012% 0,36 г
Галобетазол пропионат, ЦБР 0,05% 1,5 г
Очищенная вода, ЦБР 68,978% 2069,34 г
Общий % 100%
Теоретическая общая масса 3000,0 г
В этой процедуре водную фазу получают смешиванием воды с глицерином и пропиленгликолем. Затем эти материалы перемешивают при температуре приблизительно 65°С. Вторая смесь содержит ΌΙΆ, октилдодеканол, цетет-20, полоксамер 407, цетиловый спирт, стеариловый спирт, парабены и галобетазол. Эту смесь перемешивают при температуре приблизительно 65°С в течение периода времени, достаточного для растворения галобетазолового материала. Полученные водные и масляные фазы помещают в эмульгатор с высоким усилием сдвига и смешивают со скоростью примерно 6000 оборотов в минуту, получая гомогенизированную смесь. Добавляют карбомер, затем еще раз проводят смешивание высокого сдвига, а затем нейтрализацию основанием. Полученную смесь охлаждают в условиях перемешивании до температуры приблизительно 30°С под вакуумом, после чего изготовление завершают. Ясно, что специалистам в данной области будут очевидны модификации и вариации этой процедуры.
Пример 2.
Была проведена серия исследований, чтобы оценить свойства и преимущества композиций согласно данному изобретению. Эти исследования были проведены с использованием эмульгированного препарата на основе лосьона, имеющего состав в соответствии с табл. 2, изготовленного в соответствии с процедурой, изложенной выше. В первом исследовании эффективность композиции в отношении гидратации кожи определяли с использованием аппарата 8к1еоп-200, который определяет чистое изменение проводимости кожи в зависимости от времени, прошедшего после нанесения материала.
Композиции согласно данному изобретению сравнивали с производственным стандартом (кремом СИгауаХе®) и с контрольным образцом (бритой кожи). Полученные данные суммированы на фиг. 1. Как видно на фиг. 1, проводимость кожи очень быстро увеличивалась во временной точке "2 часа" для композиции согласно данному изобретению по сравнению с кремом СИгауЩе® и контролем. В точке "4 часа" видно, что проводимость кожи с кремом СИгауЩе® возросла, в то время как с композицией согласно данному изобретению упала, хотя она все еще выше, чем с кремом и1!гауа!е®. В точке "6 часов" кожа с композицией согласно данному изобретению и кожа с кремом СИгауЩе® имеют схожую проводимость. Данные эксперимента и фиг. 1 ясно показывают, что композиция согласно данному изобретению очень быстро способствует увлажнению кожи, тогда как действие крема СНгал-Ше® в этом отношении является и более медленным, и меньшим по значению. Эти данные подтверждают, что композиция согласно данному изобретению дает устойчивый терапевтический эффект с быстрым началом. Это неожиданное от- 10 029494
крытие было подтверждено в обеих временных точках, через 2 и 4 ч, когда проводимость галобетазолового лосьона была статистически достоверно (р<0,001) выше, чем крема и1!гауа!е®.
Статистическая информация для чистого изменения проводимости в 8кюоп через 2, 4 и 6 ч после лечения показана в табл. 3.
Таблица 3
Чистое изменение проводимости 5кюоп (N=15) Статистические различия Множественные сравнения
Сравнение 2 часа3 4 часа3 6 часовь
НВР лосьон > крем 1Д1гауа1е р<0,001 р<0,001 р>0,05
НВР лосьон > контрольная бритая р<0,001 р<0,001 р<0,001
Крем 1Д1гауа1е > контрольная бритая р>0,05 р>0,05 р<0,05
3 Анализ множественного сравнения Тьюки-Крамера ь Анализ множественного сравнения Данна
Пример 3.
Было проведено исследование по измерению трансэпидермальной потери воды (ТЕШ1.) кожей, обработанной лосьоном согласно данному изобретению, и кожей, обработанной кремом и1!гауа!е®, в сравнении с сухой бритой контрольной кожей. Компьютерную эвапориметрию проводили с использованием известного в данной области эвапорометра Иегш КС-1; устройство для исследования с открытой камерой, основанное на проверенном временем способе оценки градиента давления паров, впервые предложенном Сег! Νΐΐδδοη. Данные этой оценки приведены на фиг. 2, и можно видеть, что через 6 ч исследования лосьон согласно данному изобретению по меньшей мере столь же эффективен в предотвращении потери воды, как крем и1!гауа!е® предшествующего уровня техники. Это открытие неожиданно с точки зрения, общепринятой в предшествующем уровне техники, согласно которой эффективность мазей в отношении минимизации ТЕШ1. выше, чем у кремов/гелей, которая выше, чем у лосьонов, которая выше, чем у простых растворов. Таким образом, исследование свидетельствует о неожиданных и полезных результатах данного изобретения.
Никакой из тестируемых продуктов, по-видимому, не действует как окклюзивный, поскольку ТЕШ1. остается такой же, как у необработанной бритого контроля. Ни в какой момент времени не было статистически значимых различий между группами с разным лечением.
Пример 4.
В дальнейшем экспериментальном исследовании оценивали клиническую эффективность лосьона согласно данному изобретению, имеющего описанный выше состав, при лечении пациентов с бляшковидным псориазом. В двойное слепое, рандомизированное, многоцентровое, контролируемое по носителю исследование были включены параллельные группы, получавшие 2-недельный курс лечения. Субъектам с псориазом от умеренного до тяжелого дважды в день в течение 14 последовательных дней наносили местную композицию на основе лосьона согласно данному изобретению, включающую 0,05% галобетазола пропионата (НВР), определяли ее эффективность и безопасность и сравнивали с лосьономносителем, наносимым два раза в день в течение 14 последовательных дней субъектам с псориазом от умеренного до тяжелого. Исследование включало 72 субъекта, приблизительно по 36 в каждой группе лечения, и было проведено на трех отдельных участках, примерно по 24 субъекта на каждый участок. Субъекты были отобраны таким образом, чтобы бляшковидный псориаз занимал не менее 2% и не более приблизительно 10% от их Β8Ά (площади поверхности тела) (за исключением лица, головы, паха, подмышечных впадин и других интертригинозных областей).
Определения
В этом исследовании "успех лечения" обозначается баллом 0 или 1 для общей тяжести заболевания (ΘΌ8, оуега11 Фзеазе зеуегЛу) и клинических признаков и симптомов псориаза. Кроме того, термин "улучшение" относится, по меньшей мере, к снижению на две (2) степени при оценке тяжести относительно исходного уровня общей тяжести заболевания (ΘΌ8) и клинических признаков и симптомов псориаза.
Примечание: дихотомизация оценок клинических признаков и симптомов псориаза исключает субъектов с исходной оценкой 0 или 1, если соответствующая оценка признаков в день 8 или день 15 составляет не более 1.
Конечные точки эффективности включали первичную конечную точку эффективности и вторичные конечные точки эффективности. Первичная конечная точка эффективности представляет собой долю субъектов с "успехом лечения" по общей тяжести заболевания (ΘΌ8) по окончании лечения (ЕОТ, епб о£ !геа!шеп!), где ЕОТ представляет собой последний визит (день 8 при досрочном прекращении или день 15) с переносом вперед данных последнего наблюдения (ЬОСР) для ранних окончаний. Вторичные конечные точки эффективности представляют собой: 1) долю субъектов с "успехом лечения" по ΟΌ8 в день 8 и день 15 (ЬОСР); и 2) долю субъектов, оцененных как "с улучшением" в отношении ΟΌ8 в дни 8 и 15 соответственно.
Дополнительные детали дизайна исследования и результаты этого исследования показаны в табл. 4-8.
- 11 029494
Таблица 4. Скрининг/Регистрация - Резюме исследования
Информация о регистрации Окончательное распределение субъектов
Исследова тель Всего подверг нуто скринингу Всего зарегистри ровано Неудач ный скрининг Всего завер шено Всего с ранним завершени ем
Участок 01 24 24 0 23 1
Участок 02 24 24 0 24 0
Участок 03 25 24 1 24 0
Всего 73 72 1 71 1
Таблица 5. Наблюдаемая общая тяжесть заболевания (1ТТ-популяция)
НВР 7ЕН Всего
Исходный уровень N (%) N (%) N (%)
Нет 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Почти нет 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Легкое 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Умеренное 30 (83,3%) 30 (85,7%) 60 (84,5%)
Тяжелое/очень тяжелое 6(16,7%) 5(14,3%) 11 (15,5%)
Всего 36 (100,0%) 35 (100,0%) 71 (100,0%)
День 8 N (%) N (%) N (%)
Нет 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)
Почти нет 2 (5,6%) 0 (0,0%) 2 (2,8%)
Легкое 16(44,4%) 6(17,1%) 22 (31,0%)
Умеренное 18(50,0%) 26 (74,3%) 44 (62,0%)
Тяжелое/очень тяжелое 0 (0,0%) 3 (8,6%) 3 (4,2%)
Всего 36 (100,0%) 35 (100,0%) 71 (100,0%)
День 15 N (%) N (%) N (%)
Нет 2 (5,6%) 0 (0,0%) 2 (2,8%)
Почти нет Э (25,0%) 0 (0,0%) 9 (12,7%)
Легкое 16(44,4%) 6(17,1%) 22 (31,0%)
Умеренное Э (25,0%) 25 (71,4%) 34 (47,9%)
Тяжелое/очень тяжелое Э (0,0%) 4 (11,4%) 4 (5,6%)
Всего 36 (100,0%) 35 (100,0%) 71 (100,0%)
ΙΤΤ = в зависимости от назначенного лечения; НВР = галобетазола пропионат; \/ЕН = носитель
Таблица 6. Изменения наблюдаемой общей тяжести заболевания (1ТТ-популяция) по сравнению с исходным уровнем
НВР УЕН Всего
День 8 N (%) N (%) N (%)
2 5 (13,9%) 0 (0,0%) 5 (7,0%)
1 16 (44,4%) 8 (22,9%) 24 (33,8%)
о 15 (41,7%) 27 (77,1%) 42 (59,2%)
Всего 36 (100,0%) 35 (100,0%) 71 (100,0%)
День 15 N (%) N (%) I N (%)
3 3 (8,3%) 0 (0,0%) : 3 (4,2%)
2 13 (36,1%) 0 (0,0%) 13 (18,3%)
1 11 (30,6%) 8 (22,9%) 19 (26,8%)
о 9 (25,0%) 26 (74,3%) : 35 (49,3%)
1 0 (0,0%) 1 (2,9%) 1 (1,4%)
Всего 36 (100,0%) 35 (100,0%) ' 71 (100,0%)
ΙΤΤ = в зависимости от назначенного лечения; НВР = галобетазола пропионат; \/ЕН = носитель
Таблица 7. Успех в отношении общей тяжести заболевания (1ТТ-популяция)
НВР 7ЕН Всего
День 8 N (%) N (%) N (%)
да 2 (5,6%) 0 (0,0%) 2 (2,8%)
нет 34 (94,4%) 35 (100,0%) 69 (97,2%)
Всего 36 (100,0%) 35 (100,0%) 71 (100,0%)
День 15 N (%) N (%) N (%)
да 11 (30,6%) 0 (0,0%) 11 (15,5%)
нет 25 (69,4%) 35 (100,0%) 60 (84,5%)
Всего 36 (100,0%) 35 (100,0%) 71 (100,0%)
ΙΤΤ = в зависимости от назначенного лечения; НВР = галобетазола пропионат; \/ЕН = носитель
День 15: Точный тест Фишера р<0,001
- 12 029494
Таблица 8. Улучшение по общей тяжести заболевания (1ТТ-популяция)
НВР УЕН Всего
День 8 N (%) N (%) N (%)
да 5 (13,9%) О (0,0%) 5 (7,0%)
нет 31 (86,1%) 35 (100,0%) 66 (93,0%)
Всего 36 (100,0%) 35 (100,0%) 71 (100,0%)
День 15 N (%) N (%) N (%)
да 16 (44,4%) О (0,0%) 16(22,5%)
нет 20 (55,6%) 35 (100,0%) 55 (77,5%)
Всего 36 (100,0%) 35 (100,0%) 71 (100,0%)
ΙΤΤ = в зависимости от назначенного лечения; НВР = галобетазола пропионат; УЕН = носитель
Местная композиция на основе лосьона согласно данному изобретению демонстрирует очень хорошие результаты при лечении псориаза, которые показывают, что лечение было полностью успешным в отношении 30,6% исследованных пациентов и дало значительное улучшение в отношении 44,4% исследованных пациентов. Эти результаты являются очень вескими и значительными, особенно по сравнению с теми, которые были достигнуты при применении крема РИгатаЮ® и других сравнимых композиций предшествующего уровня техники.
Пример 5.
Табл. 9 сравнивает результаты для лосьона с галобетазола пропионатом, полученные в данном исследовании, с теми, которые были ранее получены с использованием одобренных ΡΏΆ композиций известного уровня техники.
Таблица 9
Одобренный РОД класс 1 местных кортикостероидных продуктов (1-9) и лосьон с галобетазола пропионатом согласно данному изобретению (10 и 11)
"Успех лечения" через 2 недели
Исследуемое лекарство Результ аты Контрольное лекарство Результ аты Год одобрения
1 Крем 11Игауа1е (исследование 1) 3/38 (7,9%) Носитель 0/39 (0,0%) 1991
2 Крем иИгауа1е (исследование 2) 7/40 (17,5%) Носитель 0/40 (0,0%) 1991
3 Тетоуа1е Е ΙΤΤ 12/51 (22%) Носитель 1/46 (2%) Отм.: включе ны без призна ков и превос ходные 1994
4 Лосьон С1оЬе(азо1 ΙΤΤ 30/82 Тетоуа1е Е 33/81 2003
4-нед. исследование (36,6%) (40,7%)
5 Лосьон С1оЬе(азо1 РР 4-нед. исследование 27/76 (35.5%) Тетоуа1е Е РР 32/75 (42.7%) 2003
6 7 8 Уапоз СЮ ΙΤΤ Уапоз СЮ РР О1их Е ΙΤΤ 19/107 (18%) 18/90 (20%) 41/253 (16%) Уапоз ВЮ ΙΤΤ Уапоз ВЮ РР Мазь Тетоуа1е 33/107 (31%) 31/97 (32%) 38/121 (31%) 2005 2005 2007
9 О1их Е РР 39/234 (17%) Мазь Тетоуа1е 34/111 (31%) 2007
10 Лосьон На1оЬе(азо1 11/36 Носитель 0/35 (успех)
(Р2) ΙΤΤ (30,6%) (0,0%) 2012
11 Лосьон На1оЬе(азо1 16/36 Носитель 0/35 (улучшен)
(Р2) ΙΤΤ (44,4%) (0,0%) 2012
В текущем исследовании лосьона с галобетазолом "успех лечения" определяется в конце лечения как оценка 0 или 1 для общей тяжести заболевания (ΘΏ8) и для клинических признаков и симптомов псориаза. "Улучшение" означает, что субъект имеет снижение по меньшей мере на две (2) степени при оценке тяжести по сравнению с исходным уровнем общей тяжести заболевания (ΘΏ8) и клинических признаков и симптомов псориаза.
Следует отметить, что годами ΡΏΆ меняло параметры, определяющие клинический "успех", и каждый раз поднимало планку. Результаты, полученные с данным лосьоном на основе галобетазола пропионата, были неожиданно вескими. Результаты для крема РИгатаЮ®, показанные в первых двух строках табл. 9, были поданы в ΡΏΆ в качестве основы одобрения ΝΏΆ, и видно, что результаты, достигнутые с лосьоном на основе галобетазола пропионата согласно данному изобретению, превосходят те, которые
- 13 029494
достигаются при использовании крема 1Л1гауа1е® и являются настолько же хорошими или лучшими, чем любой другой из местных кортикостероидов класса 1. Нужно отметить, что результаты с лосьоном на основе клобетазола пропионата похожи на те, которые достигаются с использованием лосьона на основе галобетазола пропионата согласно данному изобретению; тем не менее, клобетазола пропионат, повидимому, является более мощной стероидной молекулой, чем галобетазола пропионат, и, кроме того, исследования клобетазола пропионата шли в течение 4 недель по сравнению с 2-х недельным исследованием, вовлекающим композицию на основе галобетазола пропионата согласно данному изобретению. Эти результаты являются неожиданными, учитывая относительную активность галобетазола пропионата и клобетазола пропионата и учитывая большую продолжительность лечения клобетазола пропионатом. Эти результаты показывают неожиданные терапевтические эффекты, достигнутые с помощью композиции согласно данному изобретению.
Пример 6.
Было изготовлено шесть составов, включающих различные количества и соотношения компонентов. Три лосьона, обозначенные как 30124-1, 30125-1 и 30125-2, имели состав с соотношением 30-60: 3060: 5-15 для жирноспиртовых эксципиентов (жирные спирты и алкоксилированные жирные спирты): увлажнителей: Б1Л; и три состава, обозначенные как 30128-1, 30129-1 и 30130-1, имели состав за пределами этих диапазонов. Составы приведены ниже в табл. 10, где изменения в составе по сравнению в клиническим составом примера 1 подчеркнуты.
Таблица 10
Компонент Название формулы
30124-1 | 30125-1 | | 30125-2 | 30128-1 | 30129-1 3013
Количество компонента % вес/вес
Г алобетазола пропионат 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
ϋΙΑ 4,5 3,5 3,5 3,5 0,75 3,5
Октилдодеканол 10 10 10 10 10 10
Цетет-20 1 1 1 3 1 1
Полоксамер 407 1 1 1 1 1 1
Цетиловый спирт 2 2 2,5 5 2 2
Стеариновый спирт 0.66 0.66 1 3 0,66 0,66
Пропилпарабен о,1 о,1 0,1 0,1 0,1 0,1
Бутилпарабен 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Глицерин 2,5 5 2,5 1 2,5 2,5
Пропиленгликоль 9 12,5 10 7,5 10 0
Карбомер 980 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15
1,0 ΝΝ30Η до рН 5,5 до рН 5,5 до рН 5,5 до рН 5,5 ДО рН 5,5 ДО рН 5,5
Вода До 100% До 100% До 100% До 100% До До
Соотн. Соотн. Соотн. Соотн. Соотн. Соотн.
Жирные спирты и этоксированные жирные спирты 46 39 48 64 51 69
Увлажнители 39 50 41 26 46 13
ϋΙΑ 15 10 11 11 3 18
Внешний вид Уд. Уд. Уд. Неуд.1 Неуд.2 Уд.
Стабильность при 40°С Стабильн ый по меньшей мере 3 месяца Стабильн ый по меньшей мере 3 месяца Стабильн ый по меньшей мере 3 месяца Н/о Н/о Неуд.
1 Густой нетекучий крем; кристаллы лекарства преципитируют; Долговременная стабильность.
Все три состава, 30124-1, 30125-1 и 30125-2, которые имели состав с соотношением 30-60: 30-60: 515 жирноспиртовых эксципиентов: увлажнителей: Б1Л, имели приемлемый внешний вид, т.е. представляли собой однородный текучий лосьон. Два из этих составов, 30128-1 и 30129-1, которые имели состав за пределами соотношения 30-60: 30-60: 5-15 жирноспиртовых эксципиентов: увлажнителей: Б1Л, имели неприемлемый внешний вид, а третий, 30130-1, имел приемлемый внешний вид, но был нестабильным.
Диизопропиладипат (Б1А) представляет собой растворитель для галобетазола пропионата (НР). В этой серии экспериментов были оценены более высокие и более низкие уровни этого ингредиента. Состав с более высоким уровнем Б1А, 4,5% вес./вес. (30124-1), давал приемлемую композицию. Состав с более низким уровнем Б1А, 0,75% вес./вес. (30129-1), был успешно изготовлен, так что весь НР был солюбилизирован. Тем не менее, неожиданно этот состав продемонстрировал образование кристаллов ле- 14 029494
карственного препарата в течение 12 ч после изготовления, из-за чего его внешний вид становился неприемлемым. Это было удивительно, так как в составе 30129-1 было значительное количество поверхностно-активного агента и октилдодеканола, которые также могут солюбилизовать НР.
Жирные спирты и алкоксилированные жирные спирты, в частности этоксилированные жирные спирты, оказывают значительное влияние на стабилизацию эмульсии, включенной в композиции согласно данному изобретению. Состав 30128-1 был изготовлен с более высокими уровнями этих эксципиентов, и ожидалось, что он будет более стабильным. Тем не менее, первоначальный внешний вид этого состава представлял собой густую и нетекучую эмульсию. Ключевым атрибутом местной композиции на основе лосьона согласно данному изобретению является то, что она является текучей и легко наносится. Поэтому даже если 30128-1, как ожидалось, является более стабильным, чем составы, которые имели отношения 30-60: 30-60: 5-15 для жирноспиртовых эксципиентов: увлажнителей: ΌΙΆ, он имеет неприемлемые физические свойства.
Состав 30130-1 не включал пропиленгликоль и имел состав за пределами соотношения 30-60: 30-60: 5-15 для жирноспиртовых эксципиентов: увлажнителей: ΌΙΆ. Пропиленгликоль не известен в качестве стабилизатора эмульсии. Неожиданно было обнаружено, что эта композиция является нестабильной при длительном хранении. Эмульсия с составом 30130-1 продемонстрировала разделение фаз или синерезис.
Таким образом, композиции согласно данному изобретению, имеющие соотношение 30-60: 30-60: 5-15 для жирноспиртовых эксципиентов: увлажнителей: ΌΙΆ, дают местные композиции на основе лосьонов, которые эффективны в лечении дерматозов, отвечающих на кортикостероиды, имеют приемлемый внешний вид, являются однородными текучими лосьонами и стабильны при хранении.
Пункты.
1. Стабильная при хранении местная композиция на основе лосьона для лечения нарушений или состояний кожи, которая содержит
галобетазоловый материал, содержащий галобетазол или его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и сольваты; и
фармацевтически приемлемый носитель, который включает: (а) один или более чем один жирный спирт и/или один или более чем один алкоксилированный жирный спирт, (Ь) один или более чем один полиоловый увлажнитель и (с) диизопропиладипат.
2. Местный лосьон по п.1, в котором жирный спирт выбран из группы, состоящей из лаурилового спирта, миристилового спирта, цетилового спирта, стеарилового спирта, октилдодеканола и смесей любых двух или более из них.
3. Местный лосьон по пп.1 или 2, в котором алкоксилированный жирный спирт представляет собой этоксилированный спирт, выбранный из группы, состоящей из этоксилата лаурилового спирта, этоксилата миристилового спирта, этоксилата цетилового спирта, этоксилата стеарилового спирта, этоксилата октилдодеканола и смеси любых двух или более из них.
4. Местный лосьон по любому из пп.1-3, в котором полиоловый увлажнитель выбран из группы, состоящей из глицерина, пропиленгликоля, бутиленгликоля, дипропиленгликоля, пентиленгликоля, гексиленгликоля, полиэтиленгликоля и смеси любых двух или более из них.
5. Местный лосьон по любому из пп.1-4, в котором количество указанного галобетазолового материала после хранения в течение шести месяцев при 40°С составляет более 98,5% от общего количества галобетазолового материала, присутствовавшего в момент изготовления местного лосьона, где уровень деградации указанного галобетазолового материала после хранения в течение 26 месяцев при 30°С составляет менее 1% от общего количества галобетазолового материала, присутствовавшего в момент изготовления местного лосьона, и где уровень деградации указанного галобетазолового материала после хранения в течение 30 месяцев при 25°С составляет менее 3% от общего количества галобетазолового материала, присутствовавшего в момент изготовления местного лосьона.
6. Местный лосьон по любому из пп.1-5, в котором уровень деградации указанного галобетазолового материала после хранения в течение шести месяцев при 40°С составляет менее 1,5% от общего количества указанного галобетазолового материала, где уровень деградации указанного галобетазолового материала после хранения в течение 26 месяцев при 30°С составляет менее 1% от указанного галобетазолового материала и где уровень деградации указанного галобетазолового материала после хранения в течение 30 месяцев при 25°С составляет менее 3% от указанного галобетазолового материала.
7. Местный лосьон по любому из пп.1-6, в котором указанный галобетазоловый материал представляет собой галобетазола пропионат.
8. Местный лосьон по любому из пп.1-7, также включающий один или более чем один агент, выбранный из группы, включающей один или более чем один дополнительный терапевтический агент, окрашивающий агент, консервант, контролирующий рН агент, контролирующий вязкость агент и отдушку.
9. Местный лосьон по любому из пп.1-8, в котором отношение указанных жирных спиртов и алкоксилированных жирных спиртов к указанным увлажнителям, к указанному диизопропиладипату находится в диапазоне 30-60: 30-60: 5-15 по весу.
10. Местный лосьон по любому из пп.1-9, в котором отношение указанных жирных спиртов и алкоксилированных жирных спиртов к указанным увлажнителям, к указанному диизопропиладипату нахо- 15 029494
дится в диапазоне 39-48: 39-50: 10-15 по весу.
11. Местный лосьон по любому из пп.1-10, в котором отношение указанных жирных спиртов и алкоксилированных жирных спиртов к указанным увлажнителям, к указанному диизопропиладипату находится в диапазоне 44-46: 40-43: 11-13 по весу.
12. Местный лосьон по любому из пп.1-11, в котором отношение указанных жирных спиртов и алкоксилированных жирных спиртов к указанным увлажнителям, к указанному диизопропиладипату составляет 46:42:12 по весу.
13. Местный лосьон по любому из пп.1-12, в котором указанная местная композиция на основе лосьона представляет собой эмульсию типа "масло-в-воде" с каплями, имеющими средний размер частиц в диапазоне 0,1-50 мкм и распределение размеров частиц в диапазоне 0,1-50 мкм.
14. Местный лосьон по любому из пп.1-13, в котором указанная местная композиция на основе лосьона представляет собой эмульсию типа "масло-в-воде" с каплями, имеющими средний размер частиц в диапазоне 1-10 мкм и распределение размеров частиц в диапазоне 0,15-15 мкм.
15. Местный лосьон по любому из пп.1-14, в котором указанная местная композиция на основе лосьона представляет собой эмульсию типа "масло-в-воде" с каплями, имеющими средний размер частиц в диапазоне 1,5-7 мкм и распределение размеров частиц в диапазоне 0,175-10 мкм.
16. Стабильная при хранении местная композиция на основе лосьона, содержащая, вес.%: галобетазоловый материал 0,02-0,10; диизопропиладипат 1-5; октилдодеканол 5-15; цетиловый эфир полиэтиленгликоля 10000 50-2; поверхностно-активного агент 0,50-2; цетиловый спирт 1-3; стеариловый спирт 1-2; консервант 0,05-0,2; пропиленгликоль 5-15; глицерин 1-5; агент для подведения рН в количестве, достаточном для подведения рН композиции в диапазоне примерно 5-6,5; и вода в нужном количестве.
17. Стабильная при хранении местная композиция на основе лосьона по п.16, также содержащая агент, контролирующий вязкость, в количестве 0,1-0,5% вес./вес.
18. Стабильная при хранении местная композиция на основе лосьона, содержащая вес.%: галобетазоловый материал 0,05%; диизопропиладипат 3,5; октилдодеканол 10; 1% цетилового эфира полиэтиленгликоля 1000; 1% поверхностно-активного агента; 2% цетилового спирта; 0,66% стеарилового спирта; 0,15% консерванта, такого как парабеновый консервант, например пропилпарабен и/или бутилпарабен; 10% пропиленгликоля; 2,5% глицерина; агент для подведения рН в количестве, достаточном для подведения рН композиции в диапазоне примерно 5-6,5; и воду в нужном количестве.
19. Стабильная при хранении местная композиция на основе лосьона по п.18, также содержащая агент, контролирующий вязкость, в количестве 0,25% вес./вес.
20. Местный лосьон по любому из пп.1-19, в котором указанный галобетазоловый материал представляет собой галобетазола пропионат.
21. Способ лечения дерматозов, отвечающих на кортикостероиды, включающий местное введение пациенту, нуждающемуся в этом, местной композиции на основе лосьона по любому из пп.1-20.
22. Способ по п.21, где указанная местная композиция на основе лосьона упакована в контейнер, подходящий для хранения и доставки указанной композиции.
23. Способ по п.22, где указанный контейнер состоит из ферросплава, алюминия, стекла, пластика или их комбинации.
24. Способ по любому из пп.22, 23, где указанный контейнер также включает одно или более чем одно защитное покрытие.
25. Способ по любому из пп.22-24, где указанный контейнер содержит по меньшей мере два отдельных отсека, где указанная местная композиция на основе лосьона по п.1 расположена в одном из указанных отсеков.
26. Способ по любому из пп.21-25, где пациенту дополнительно поручают подготовить область для обработки путем очищения ее подходящей композицией, содержащей поверхностно-активный агент.
27. Способ по любому из пп.21-26, который является столь же эффективным для снижения трансэпидермальной потери воды, как состав на основе крема, по сравнению с бритой контрольной кожей.
28. Способ по любому из пп.21-27, который является столь же эффективным для снижения трансэпидермальной потери воды, как крем И11гауа1е®, по сравнению с бритой контрольной кожей.
29. Способ по любому из пп.21-28, который является эффективным для повышения уровней гидратации поверхности кожи, что измеряется с помощью аппарата для измерения проводимости или емкостного сопротивления кожи.
30. Способ по любому из пп.21-29, который является эффективным для повышения уровней гидратации поверхности кожи, что измеряется с помощью аппарата для измерения проводимости и/или емкостного сопротивления кожи, где указанное повышение наблюдается через 2 ч после обработки.
31. Способ по любому из пп.21-30, который является эффективным для повышения уровней гидратации поверхности кожи, что измеряется с помощью аппарата для измерения проводимости и/или емкостного сопротивления кожи, где указанное повышение наблюдается через 4 ч после обработки.
32. Способ изготовления местной композиции на основе лосьона по любому из пп.1-19, включающий следующие этапы: изготовление водной фазы, которая включает первую часть компонентов указанной местной композиции на основе лосьона; поддержание указанной водной фазы при температуре в
- 16 029494
диапазоне 45-70°С; изготовление масляной фазы, которая включает вторую часть компонентов указанной местной композиции на основе лосьона; добавление указанной масляной фазы к указанной водной фазе в условиях перемешивания при температуре примерно 45-70°С, чтобы получить эмульсию; охлаждение указанной эмульсии до температуры примерно 25-35°С и подведение рН указанной эмульсии до рН в диапазоне 5,0-6,5.
Данное изобретение относится к терапевтическим композициям, которые имеют неожиданную терапевтическую эффективность при лечении дерматозов. Композиции на основе лосьонов согласно данному изобретению легко проникают в кожу, обеспечивая быстрый терапевтический эффект, и способствуют гидратации и ограничению потери воды кожей. Хотя выше описаны некоторые конкретные композиции на основе терапевтически активных галобетазоловых материалов, специалистам в данной области будет очевидно, что принципы данного изобретения могут быть легко распространены на другие кортикостероиды, а также на другие терапевтически активные ингредиенты. Все такие модификации и вариации могут быть осуществлены специалистами в данной области без излишнего экспериментирования. Приведенные выше графические материалы, обсуждение и описание иллюстрируют конкретные воплощения изобретения, но не предназначены для ограничения на практике. Далее следует формула изобретения, включающая все эквиваленты, которые определяют объем данного изобретения.

Claims (24)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Местный лосьон для лечения нарушений или состояний кожи, который содержит
    0,02-0,10% вес./вес. галобетазолового материала, содержащего галобетазол или его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и сольваты; и
    фармацевтически приемлемый носитель, который включает: (а) один или более чем один жирный спирт, имеющий линейную или разветвленную углеродную цепь, которая содержит 6-22 атома углерода, и/или один или более чем один алкоксилированный жирный спирт, имеющий линейную или разветвленную углеродную цепь, которая содержит 6-22 атома углерода и в среднем 1-40 этиленоксидных групп, (Ь) один или более чем один полиоловый увлажнитель, выбранный из группы, состоящей из глицерина, пропиленгликоля, бутиленгликоля, дипропиленгликоля, пентиленгликоля, гексиленгликоля, полиэтиленгликоля и смесей любых двух или более из них, и (с) диизопропиладипат.
  2. 2. Местный лосьон по п.1, в котором жирный спирт выбран из группы, состоящей из лаурилового спирта, миристилового спирта, цетилового спирта, стеарилового спирта, октилдодеканола и смесей любых двух или более из них.
  3. 3. Местный лосьон по п.1, в котором алкоксилированный жирный спирт представляет собой этоксилированный спирт, выбранный из группы, состоящей из этоксилата лаурилового спирта, этоксилата миристилового спирта, этоксилата цетилового спирта, этоксилата стеарилового спирта, этоксилата октилдодеканола и смеси любых двух или более из них.
  4. 4. Местный лосьон по п.1, в котором указанный галобетазоловый материал представляет собой галобетазола пропионат.
  5. 5. Местный лосьон по п.1, также включающий один или более чем один агент, выбранный из группы, состоящей из одного или более чем одного дополнительного терапевтического агента, окрашивающего агента, консерванта, агента для регулировки рН, агента для регулировки вязкости и отдушки.
  6. 6. Местный лосьон по п.1, в котором отношение указанных жирных спиртов и алкоксилированных жирных спиртов к указанным увлажнителям, к указанному диизопропиладипату находится в диапазоне 30-60:30-60:5-15 по весу.
  7. 7. Местный лосьон по п.1, в котором отношение указанных жирных спиртов и алкоксилированных жирных спиртов к указанным увлажнителям, к указанному диизопропиладипату находится в диапазоне 39-48:39-50:10-15 по весу.
  8. 8. Местный лосьон по п.6, в котором отношение указанных жирных спиртов и алкоксилированных жирных спиртов к указанным увлажнителям, к указанному диизопропиладипату находится в диапазоне 44-46:40-43:11-13 по весу.
  9. 9. Местный лосьон по п.6, в котором отношение указанных жирных спиртов и алкоксилированных жирных спиртов к указанным увлажнителям, к указанному диизопропиладипату составляет 46:42:12.
  10. 10. Местный лосьон по п.1, в котором указанный местный лосьон представляет собой эмульсию типа "масло-в-воде" с каплями, имеющими средний размер частиц в диапазоне 0,1-50 мкм и распределение размеров частиц в диапазоне 0,1-50 мкм.
  11. 11. Местный лосьон по п.1, в котором указанный местный лосьон представляет собой эмульсию типа "масло-в-воде" с каплями, имеющими средний размер частиц в диапазоне 1-10 мкм и распределение размеров частиц в диапазоне 0,15-15 мкм.
  12. 12. Местный лосьон по п.1, в котором указанный местный лосьон представляет собой эмульсию типа "масло-в-воде" с каплями, имеющими средний размер частиц в диапазоне 1,5-7 мкм и распределение размеров частиц в диапазоне 0,175-10 мкм.
  13. 13. Местный лосьон, содержащий, вес.%: галобетазоловый материал - 0,02-0,10; диизопропилади- 17 029494
    пат - 1-5; октилдодеканол - 5-15; цетиловый эфир полиэтиленгликоля 1000 - 0,50-2; поверхностноактивный агент - 0,50-2; цетиловый спирт - 1-3; стеариловый спирт - 1-2; консервант - 0,05-0,2; пропиленгликоль - 5-15; глицерин - 1-5; агент для регулировки рН в количестве, достаточном для доведения рН местного лосьона до диапазона приблизительно 5-6,5; и воду в нужном количестве.
  14. 14. Местный лосьон по п.13, также содержащий агент для регулировки вязкости в количестве 0,10,5% вес./вес.
  15. 15. Местный лосьон, содержащий, вес.%: галобетазоловый материал - 0,05; диизопропиладипат 3,5; октилдодеканол - 10; цетиловый эфир полиэтиленгликоля 1000 - 1; поверхностно-активный агент - 1; цетиловый спирт - 2; стеариловый спирт - 0,66; консервант - 0,15; пропиленгликоль - 10; глицерин - 2,5; агент для регулировки рН в количестве, достаточном для доведения рН местного лосьона до диапазона приблизительно 5-6,5; и воду в нужном количестве.
  16. 16. Местный лосьон по п.15, где консервант представляет собой пропилпарабен, бутилпарабен или комбинацию пропилпарабена и бутилпарабена.
  17. 17. Местный лосьон по п.15, также содержащий агент для регулировки вязкости в количестве 0,25% вес/вес.
  18. 18. Способ лечения дерматозов, чувствительных к кортикостероидам, включающий местное введение пациенту, нуждающемуся в этом, местного лосьона по п.1.
  19. 19. Способ по п.18, где пациенту дополнительно поручают подготовить область для обработки путем ее очищения подходящей композицией, содержащей поверхностно-активный агент.
  20. 20. Способ изготовления местного лосьона по п.1, включающий следующие этапы: изготовление водной фазы, которая включает первую часть компонентов указанного местного
    лосьона;
    поддержание указанной водной фазы при температуре в диапазоне 45-70°С;
    изготовление масляной фазы, которая включает вторую часть компонентов указанного местного лосьона;
    добавление указанной масляной фазы к указанной водной фазе в условиях перемешивания при температуре примерно 45-70°С, чтобы получить эмульсию;
    охлаждение указанной эмульсии до температуры примерно 25-35°С и доведение рН указанной эмульсии до рН в диапазоне 5,0-6,5.
  21. 21. Контейнер для доставки местного лосьона, содержащего
    0,02-0,10% вес./вес. галобетазолового материала, содержащего галобетазол или его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и сольваты; и
    фармацевтически приемлемый носитель, который включает: (а) один или более чем один жирный спирт, имеющий линейную или разветвленную углеродную цепь, которая содержит 6-22 атома углерода, и/или один или более чем один алкоксилированный жирный спирт, имеющий линейную или разветвленную углеродную цепь, которая содержит 6-22 атома углерода и в среднем 1-40 этиленоксидных групп, (Ъ) один или более чем один полиоловый увлажнитель, выбранный из группы, состоящей из глицерина, пропиленгликоля, бутиленгликоля, дипропиленгликоля, пентиленгликоля, гексиленгликоля, полиэтиленгликоля и смесей любых двух или более из них, и (с) диизопропиладипат.
  22. 22. Контейнер по п.21, где указанный контейнер состоит из ферросплава, алюминия, стекла, пластика или их комбинаций.
  23. 23. Контейнер по п.21, где указанный контейнер также включает одно или более чем одно защитное покрытие.
  24. 24. Контейнер по п.21, где указанный контейнер содержит по меньшей мере два отдельных отсека, где указанный местный лосьон по п.1 находится в одном из указанных отсеков.
EA201590730A 2012-10-18 2013-10-16 Способ и стероидная композиция для местного применения EA029494B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261715467P 2012-10-18 2012-10-18
US13/921,859 US20140112959A1 (en) 2012-10-18 2013-06-19 Topical steroid composition and method
US13/921,833 US8962028B2 (en) 2012-10-18 2013-06-19 Topical steroid composition and method
PCT/US2013/065266 WO2014062817A1 (en) 2012-10-18 2013-10-16 Topical steroid composition and method

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590730A1 EA201590730A1 (ru) 2015-08-31
EA029494B1 true EA029494B1 (ru) 2018-04-30

Family

ID=50485547

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590730A EA029494B1 (ru) 2012-10-18 2013-10-16 Способ и стероидная композиция для местного применения

Country Status (20)

Country Link
US (3) US20140112959A1 (ru)
EP (1) EP2919753A1 (ru)
JP (1) JP6385938B2 (ru)
KR (1) KR101832041B1 (ru)
CN (1) CN104884043B (ru)
AP (1) AP2015008420A0 (ru)
AU (1) AU2013331271B2 (ru)
BR (1) BR112015008951A2 (ru)
CA (1) CA2888853C (ru)
EA (1) EA029494B1 (ru)
HK (1) HK1214154A1 (ru)
IN (1) IN2015DN04160A (ru)
MX (1) MX371362B (ru)
MY (1) MY179354A (ru)
NZ (1) NZ706918A (ru)
PH (1) PH12015500859A1 (ru)
SG (1) SG11201502931YA (ru)
UA (1) UA115073C2 (ru)
WO (1) WO2014062817A1 (ru)
ZA (1) ZA201502692B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11957753B2 (en) 2010-11-22 2024-04-16 Bausch Health Ireland Limited Pharmaceutical formulations containing corticosteroids for topical administration
US8809307B2 (en) 2010-11-22 2014-08-19 Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations containing corticosteroids for topical administration
AU2016279801B2 (en) 2015-06-18 2021-09-09 Valeant Pharmaceuticals North America Topical compositions comprising a corticosteroid and a retinoid for treating psoriasis
US20200155524A1 (en) 2018-11-16 2020-05-21 Arcutis, Inc. Method for reducing side effects from administration of phosphodiesterase-4 inhibitors
US11129818B2 (en) 2017-06-07 2021-09-28 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical roflumilast formulation having improved delivery and plasma half life
US12011437B1 (en) 2017-06-07 2024-06-18 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile
US11534382B2 (en) 2017-06-19 2022-12-27 Novan, Inc. Topical compositions and methods of using the same
US10945952B2 (en) 2019-03-14 2021-03-16 Crescita Therapeutics Inc. Rinse-off compositions and uses thereof for delivery of active agents
CN109833291B (zh) * 2019-04-03 2022-08-26 普霖贝利生物医药研发(上海)有限公司 一种稳定的丙酸氯倍他索软膏及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0513832A1 (en) * 1991-05-17 1992-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Use of dibutyl adipate and isopropyl myristate in topical and transdermal products
WO2003055445A2 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Medicis Pharmaceutical Corporation Compositions and methods for enhancing corticosteriod delivery

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2655570A1 (de) 1975-12-12 1977-06-16 Ciba Geigy Ag Neue polyhalogensteroide und verfahren zu ihrer herstellung
DE3225848A1 (de) * 1982-07-07 1984-01-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Kortikoidhaltige zubereitung zur topischen applikation
US5064655A (en) 1989-02-24 1991-11-12 Liposome Technology, Inc. Liposome gel composition and method
US5219877A (en) 1989-09-25 1993-06-15 Bristol-Myers Squibb Company Lauryl alcohol as skin penetration enhancer for topical imidazole agents
US5326566A (en) 1991-05-17 1994-07-05 Bristol-Myers Squibb Company Use of dibutyl adipate and isopropyl myristate in topical and transdermal products
CA2143515A1 (en) 1994-03-22 1995-09-23 Prakash Parab Method for enhancing the rate of skin permeation of lactic acid through use of the l-enantiomer
US6647058B1 (en) 1997-06-23 2003-11-11 Paradyne Corporation Performance customization system and process for optimizing XDSL performance
US6171985B1 (en) 1997-12-01 2001-01-09 3M Innovative Properties Company Low trauma adhesive article
US6673374B2 (en) 1998-07-31 2004-01-06 Howard Murad Pharmaceutical compositions and methods for managing skin conditions
US6315980B1 (en) 1998-09-25 2001-11-13 Shiseido Company, Ltd. Skin barrier function recovery and promotion composition and evaluation method thereof
WO2000040250A1 (fr) * 1999-01-06 2000-07-13 Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd. Lotion a base d'amelometasone
US6495126B1 (en) 1999-07-20 2002-12-17 Mary Kay Inc. Treatment and composition for achieving skin anti-aging benefits by corneum protease activation
US6479058B1 (en) * 1999-09-02 2002-11-12 Mccadden Michael E. Composition for the topical treatment of poison ivy and other forms of contact dermatitis
US6656928B1 (en) 1999-09-02 2003-12-02 Mccadden Michael E. Composition for the topical treatment of rashes, dermatoses and lesions
US6967023B1 (en) 2000-01-10 2005-11-22 Foamix, Ltd. Pharmaceutical and cosmetic carrier or composition for topical application
US6756032B1 (en) 2000-07-12 2004-06-29 The Procter & Gamble Company Method to enhance and/or prolong the effects of a primary challenge to a responsive system with a secondary challenge
US6387383B1 (en) * 2000-08-03 2002-05-14 Dow Pharmaceutical Sciences Topical low-viscosity gel composition
US6790203B2 (en) 2000-12-20 2004-09-14 Sca Hygiene Products Ab Absorbent product comprising leakage barriers
US6830758B2 (en) 2001-04-02 2004-12-14 Lectec Corporation Psoriasis patch
US6781027B2 (en) 2001-12-14 2004-08-24 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Mixed denier fluid management layers
US7704518B2 (en) 2003-08-04 2010-04-27 Foamix, Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US7208485B2 (en) 2003-01-13 2007-04-24 Chemagis Ltd. Crystalline forms of halobetasol propionate
US7186416B2 (en) 2003-05-28 2007-03-06 Stiefel Laboratories, Inc. Foamable pharmaceutical compositions and methods for treating a disorder
US8016811B2 (en) 2003-10-24 2011-09-13 Altea Therapeutics Corporation Method for transdermal delivery of permeant substances
CA2550811C (en) * 2003-12-24 2012-05-01 Jane Hirsh Temperature-stable formulations, and methods of development thereof
NZ549159A (en) 2004-02-19 2011-01-28 Chemaphor Inc Topical formulations for the treatment of skin conditions
US8741333B2 (en) 2004-06-07 2014-06-03 Nuvo Research Inc. Compositions and methods for treating dermatitis or psoriasis
US20070196457A1 (en) 2004-06-07 2007-08-23 Jie Zhang Two or more volatile solvent-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs
US20070189980A1 (en) 2004-06-07 2007-08-16 Jie Zhang Compositions and methods for treating alopecia
RU2438696C2 (ru) 2004-12-21 2012-01-10 Маск Фаундейшн Фор Рисерч Дивелопмент Композиции и способы, используемые для ускорения заживления ран и регенерации тканей
US20070167420A1 (en) * 2005-04-07 2007-07-19 Daniella Gutman Process for preparing a crystalline form of halobetasol propionate
MX2009011493A (es) 2007-04-25 2009-11-09 Teva Pharma Complejo de excipiente farmaceutico.
MX2010002592A (es) * 2007-09-10 2010-03-30 Glenmark Pharmaceuticals Ltd Composicion farmaceutica topica para la combinacion de acido fusidico y corticoesteroides.
CH701253A1 (de) 2009-06-12 2010-12-15 Mibelle Ag Verwendung eines Extraktes aus Schneealgen in kosmetischen oder dermatologischen Formulierungen.
US8809307B2 (en) 2010-11-22 2014-08-19 Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations containing corticosteroids for topical administration

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0513832A1 (en) * 1991-05-17 1992-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Use of dibutyl adipate and isopropyl myristate in topical and transdermal products
WO2003055445A2 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Medicis Pharmaceutical Corporation Compositions and methods for enhancing corticosteriod delivery

Also Published As

Publication number Publication date
HK1214154A1 (zh) 2016-07-22
BR112015008951A2 (pt) 2017-07-04
US8962028B2 (en) 2015-02-24
PH12015500859B1 (en) 2015-06-22
IN2015DN04160A (ru) 2015-10-16
CA2888853A1 (en) 2014-04-24
US20150119827A1 (en) 2015-04-30
AU2013331271A1 (en) 2015-05-07
CA2888853C (en) 2019-02-12
MX371362B (es) 2020-01-27
MX2015004863A (es) 2016-02-05
WO2014062817A1 (en) 2014-04-24
KR101832041B1 (ko) 2018-02-23
EA201590730A1 (ru) 2015-08-31
EP2919753A1 (en) 2015-09-23
AU2013331271B2 (en) 2017-09-28
AP2015008420A0 (en) 2015-05-31
NZ706918A (en) 2019-01-25
SG11201502931YA (en) 2015-05-28
CN104884043B (zh) 2018-12-11
UA115073C2 (uk) 2017-09-11
US20140112959A1 (en) 2014-04-24
MY179354A (en) 2020-11-04
ZA201502692B (en) 2016-01-27
JP2015534980A (ja) 2015-12-07
PH12015500859A1 (en) 2015-06-22
CN104884043A (zh) 2015-09-02
JP6385938B2 (ja) 2018-09-05
KR20150069005A (ko) 2015-06-22
US20140112991A1 (en) 2014-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2013331271B2 (en) Topical steroid composition and method
EP0979654B1 (en) Activated vitamin d 3 emulsion-type lotions
TWI533893B (zh) 醫藥乳膏組合物及使用方法
WO2010041141A2 (en) Oil-based foamable carriers and formulations
US20230126208A1 (en) Topical pharmaceutical compositions
CA3162675C (en) Topical roflumilast formulation having antifungal properties
JP2016130224A (ja) 外用組成物
AU2021268977B2 (en) Treatment of skin conditions using high Krafft temperature anionic surfactants
JP2015530380A (ja) 乾癬を治療するための組成物
US20160213690A1 (en) Compositions and methods for the treatment of skin diseases
CN112512528A (zh) 糖皮质激素在治疗哺乳动物中具有天然外口的含流体器官的上皮微生物感染的新用途
JP2005162728A (ja) 局所用途のためのムピロシン組成物、これを作成する改良プロセス、およびこれを用いる方法
US20240148647A1 (en) An eflornithine composition for inhibiting hair growth
KR101733189B1 (ko) 손톱 또는 발톱 성장 촉진용 조성물
ES2760520T3 (es) Composición de emulsión antipsoriásica que se compone de cefazolina
WO2024005726A1 (en) Storage stable topical composition comprising clobetasol
EP4268827A1 (en) Pharmaceutical composition for topical administration containing epinastine or salt thereof
WO2022131079A1 (ja) 外用組成物