TWI533893B - 醫藥乳膏組合物及使用方法 - Google Patents

醫藥乳膏組合物及使用方法 Download PDF

Info

Publication number
TWI533893B
TWI533893B TW100144568A TW100144568A TWI533893B TW I533893 B TWI533893 B TW I533893B TW 100144568 A TW100144568 A TW 100144568A TW 100144568 A TW100144568 A TW 100144568A TW I533893 B TWI533893 B TW I533893B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
cream
weight
skin
acid
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
TW100144568A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201242618A (en
Inventor
史都華Ｄ 雪恩勒
克里斯多福 波瓦拉
路易思 利歐思
Original Assignee
歐樂根公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45346572&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI533893(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 歐樂根公司 filed Critical 歐樂根公司
Publication of TW201242618A publication Critical patent/TW201242618A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI533893B publication Critical patent/TWI533893B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

醫藥乳膏組合物及使用方法
本申請案主張於2010年12月3日申請之美國臨時專利申請案第61/419,693號及於2010年12月3日申請之美國臨時專利申請案第61/419,697號之益處，該等美國臨時申請案之揭示內容以引用方式全文併入本文。
本發明涉及乳膏組合物及將該等乳膏組合物投與患者以治療一或多種皮膚病狀之方法。
酒渣癬為慢性疾病，其最普遍之特徵為面部紅斑(發紅)。存在至少四種已認定的酒渣癬子類型且患者可能呈現一種以上子類型。四種最為普遍公認的子類型為紅斑性毛細管擴張性酒渣癬(erythematotelangiectatic rosacea;ETR)、丘疹膿皰性酒渣癬(papulopustular rosacea)、贅疣性酒渣癬(phymatous rosacea)，以及眼酒渣癬(ocular rosacea)。存在其他較不常見形式，且每一種子類型之徵象及症狀並非為彼子類型所獨有的且可能與任何其他子類型之任何表現重疊或共存。ETR可由以下現象來表徵：具有易潮紅和臉紅之傾向之暫態及/或永久性紅斑：及毛細管擴張，其在較輕度形式下可能類似於或呈現為紅斑(發紅)而在其較顯著狀態下顯示為皮膚表面上不連續的可見血管。丘疹膿皰性酒渣癬可由具有丘疹(紅色凸塊)及膿皰(充滿膿液之凸塊)之暫態及/或永久性紅斑來表徵。在不希望受理論束縛之情況下，儘管可能會將丘疹膿皰性酒渣癬之丘疹及其他炎性病變(例如，膿皰)誤認為是痤瘡，但據信，酒渣癬之丘疹及膿皰不同於痤瘡之丘疹及膿皰，且酒渣癬之丘疹及膿皰源自不同的潛在病理生理過程。贅疣性酒渣癬可由皮膚增厚、不規則之表面小瘤、面部區域(例如，鼻及頰)之擴大、紅斑及毛細管擴張來表徵。眼酒渣癬可由眼睛及眼瞼發紅、乾燥且受刺激來表徵。在每一種子類型中，不同程度之紅斑及毛細管擴張可能為特徵。
酒渣癬患者可能需要局部或口服(全身)用藥以緩解該等患者之病痛；然而，患者之皮膚可能如此敏感，以至於許多產品變得具有刺激性，並事實上可能會加重酒渣癬之症狀且可能會引起更加發紅及患者無法忍受之不適。因此，可能極難以有效地治療酒渣癬，因此酒渣癬可能不僅令人生理上痛苦而且令人心理上痛苦。因此，需要一種美容上且醫藥學上可接受的治療劑，該治療劑可解決酒渣癬之多種表現，該等表現包括(但不限於)與酒渣癬有關之紅斑或發紅及與酒渣癬有關之毛細管擴張。另外，需要一種美容上且醫藥學上可接受的治療劑，該治療劑可解決與酒渣癬有關之炎性病變及表現，包括丘疹、膿皰及贅疣(皮膚增厚)。
頒予Shanler等人之美國專利第7,812,049號描述了使用羥間唑啉治療由酒渣癬引起之紅斑。
此項技術中現需要一種包含羥間唑啉的局部醫藥組合物，該局部醫藥組合物對該活性醫藥劑而言在物理上穩定(即，不發生相分離)且在化學上穩定，並且該局部醫藥組合物以有效地治療病理狀況的方式使羥間唑啉至皮膚之傳遞最優化。
此項技術中現亦需要一種在物理上穩定(即，不發生相分離)且化學上穩定的局部乳膏調配物，其可由皮膚具有敏感性、反應性、易受刺激或損傷之個體良好耐受並適於其使用。
實施例通常涉及乳膏調配物。某些實施例可包括羥間唑啉之乳膏調配物。一些實施例可能涉及美容上可接受的調配物，該調配物包含羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑，其中調配物為乳膏。一些實施例可能涉及調配物，該調配物包含羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑，其中調配物為乳膏。一些實施例可能涉及乳膏調配物，該乳膏調配物包含治療有效量之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑。本發明之一些實施例涉及乳膏調配物，該乳膏調配物包含羥間唑啉、乳化劑及潤膚劑。一些實施例可能涉及乳膏調配物，該乳膏調配物包含羥間唑啉、乳化劑及潤膚劑，其中乳化劑與潤膚劑之比率包含約0.1:1至約1.8:1。在其他實施例中，乳化劑與潤膚劑之比率可能包含：約0.2:1至約1.8:1、約0.3:1至約1.8:1，或約0.4:1至約1.8:1，或約0.7:1至約1.8:1。在某些實施例中，乳膏調配物在室溫下可能具有約2.0至約7.0之pH值。在其他實施例中，乳膏調配物在室溫下可能具有約4.0至約5.5之pH值。
在一些實施例中，乳膏調配物可進一步包括遮光劑或防曬霜。在某些實施例中，防曬霜可能為氧化鋅、二氧化鈦或其組合。
一些實施例可能涉及乳膏調配物，該乳膏調配物包含約0.0075重量%至約5重量%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑。在一些實施例中，乳膏調配物可能包含約0.01重量%至約2重量%之羥間唑啉。實施例可包括總量佔醫藥組合物約1重量%至約30重量%的一或多種乳化劑；及/或總量佔醫藥組合物約1重量%至約50重量%的一或多種潤膚劑。在一些實施例中，潤膚劑之量佔醫藥組合物之約1重量%至約20重量%。在一些實施例中，乳化劑可能包含Tefose 63TM。在一些實施例中，乳化劑可能包含聚乙二醇(polyethylene glycol;PEG)硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯或其組合。在一些實施例中，乳化劑可能包含乙氧基化之脂肪酸。在一些實施例中，乳化劑可能包含鯨蠟硬脂醇。在一些實施例中，調配物可進一步包含額外添加劑，該等額外添加劑選自由以下組成之群：防腐劑、乳狀液穩定劑、pH值調節劑、螫合劑、黏度改進劑、抗氧化劑、介面活性劑、潤膚劑、失透劑、皮膚改良劑、緩衝劑及其組合。在一些實施例中，調配物可進一步包含局部活性醫藥或化妝劑。
在某些實施例中，提供了包含羥間唑啉、血管收縮劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。在某些實施例中，提供了包含羥間唑啉、α-腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。在某些實施例中，提供了包含羥間唑啉、咪唑啉α-腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。在某些實施例中，提供了包含羥間唑啉、非咪唑啉α-腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。在某些實施例中，提供了包含羥間唑啉、α-1腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。在某些實施例中，提供了包含羥間唑啉、α-2腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。在某些實施例中，提供了包含羥間唑啉、選擇性α-腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。在某些實施例中，提供了包含羥間唑啉、非選擇性α-腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。在某些實施例中，提供了包含羥間唑啉、選擇性α-1腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。在某些實施例中，提供了包含羥間唑啉、選擇性α-2腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。在某些實施例中，提供了包含羥間唑啉、非選擇性α-1腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。在某些實施例中，提供了包含羥間唑啉、非選擇性α-2腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。
在一些實施例中，乳膏調配物可能為穩定的、非刺激性、美容上可接受的、與各式各樣的API相容的或其組合。在某些實施例中，乳膏調配物對具有敏感或「反應性」皮膚(諸如，在患有濕疹、皮膚炎或特徵在於皮膚敏感或表皮屏障失調之其他病狀之患者中常發現之皮膚)之患者而言可能無刺激性。在某些實施例中，乳膏調配物對歸類為「刺痛者」或「灼痛者」之個體(諸如，患有酒渣癬之患者)而言可能無刺激性。作為「刺痛者」或「灼痛者」之此等個體通常對於外部刺激物(包括外部治療)可能會經受諸如搔癢、灼痛、刺痛、劇痛、麻刺發熱或潮紅之症狀。然而，在本文中之某些實施例中，乳膏調配物對此等個體而言可能無刺激性，以致此等症狀以減少方式出現或不出現。在某些實施例中，乳膏調配物可對皮膚具有緩解作用。在一些實施例中，本文中之實施例之乳膏調配物的緩解作用可能為長效的。
在一些實施例中，乳膏調配物不含有活性醫藥成分。在一些實施例中，乳膏調配物可能為局部傳遞藥劑或藥物之媒劑。在一些實施例中，乳膏調配物包含除羥間唑啉以外的活性醫藥成分。一些實施例可能涉及調配物，該調配物包含除羥間唑啉以外的活性醫藥成分及醫藥學上可接受的賦形劑。在某些實施例中，提供了包含α-腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。在某些實施例中，提供了包含咪唑啉α-腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。在某些實施例中，提供了包含非咪唑啉α-腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。在某些實施例中，提供了包含α-1腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。在某些實施例中，提供了包含α-2腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。在某些實施例中，提供了包含選擇性α-腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。在某些實施例中，提供了包含非選擇性α-腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。在某些實施例中，提供了包含選擇性α-1腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。在某些實施例中，提供了包含選擇性α-2腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。在某些實施例中，提供了包含非選擇性α-1腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。在某些實施例中，提供了包含非選擇性α-2腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。
在一些實施例中，提供了一種方法，該方法用於治療：皮膚病狀，該皮膚病狀包括(但不限於)酒渣癬(例如包括，紅斑性毛細管擴張性酒渣癬、丘疹膿皰性酒渣癬、贅疣性酒渣癬、眼酒渣癬或其組合)；及與酒渣癬有關之症狀(例如包括丘疹、膿皰、贅疣(皮膚增厚)、與酒渣癬有關之毛細管擴張或紅斑、其他皮膚紅斑、毛細管擴張、紫瘢等，及與其有關之其他表現)；其他皮膚發炎病狀，該等皮膚發炎病狀包括(但不限於)毛囊角化症、顏面播散性粟粒狀狼瘡、濕疹、皮膚炎(諸如，接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、皮脂溢性皮膚炎、丘疹鱗屑性皮膚炎、全身落屑性皮膚炎、鬱血性皮膚炎、神經性皮炎、慢性單純苔癬、乾燥症及乾燥性皮膚炎、流汗異常症及流汗異常皮膚炎、乾裂性皮膚炎)或特徵在於皮膚敏感或表皮屏障失調之其他病狀；特徵在於皮膚粗糙、乾燥、開裂或皸裂之病症，特徵在於皮膚角化過度之病症，諸如皮膚角化病及魚鱗癬及魚鱗癬狀皮膚病；毛囊及皮脂腺之病症，諸如痤瘡、口周皮膚炎及須部假性毛囊炎；汗腺之病症，諸如粟疹(包括(但不限於)晶狀粟疹、紅色粟疹、深部粟疹、膿皰性粟疹)；曬斑、慢性光化性損傷、皮膚異色病、輻射皮膚炎、光化性紫瘢(「日光性紫瘢」)；皮膚之其他發炎性皮膚病、反應及病狀，包括(但不限於)牛皮癬、藥物性紅疹、多形性紅斑、結節性紅斑及環狀肉芽腫瘤；以出血或淤血為特徵之疾病及病狀，該出血或淤血諸如瘀點、淤斑、紫瘢等，包括不論任何大小或起因而由血管外滲所引起的血液在皮膚中之任何積聚，由包括任何創傷、包括外科創傷或手術創傷之任何皮膚損傷所引起之出血或淤血；由於任何起因所引起之感染、發炎性皮膚病或炎症或其組合，該方法包含投與本文所述之實施例之乳膏調配物之步驟。在一些實施例中，乳膏調配物亦可對受驗者之皮膚具有潤膚、補水、緩解、穩定或保護作用。
某些實施例可包括潤膚、補水、緩解、穩定或保護皮膚之方法，該方法包含投與乳膏調配物之步驟，其中乳膏調配物並未含有API。在實施例中，乳膏無刺激性。在一些實施例中，乳膏調配物可用以治療敏感、受刺激、乾燥或受損傷的皮膚。在一些實施例中，在患有酒渣癬、乾燥症、濕疹或皮膚炎之患者中可發現敏感、受刺激或乾燥的皮膚。在一些實施例中，無API之乳膏調配物可緩解或治療：酒渣癬之症狀及與酒渣癬有關之症狀(例如包括丘疹、膿皰、贅疣(皮膚增厚)、與酒渣癬有關之毛細管擴張或紅斑、其他皮膚紅斑、毛細管擴張、紫瘢等，及與其有關之其他表現)；其他皮膚發炎病狀，該等皮膚發炎病狀包括(但不限於)毛囊角化症、顏面播散性粟粒狀狼瘡、濕疹、皮膚炎(諸如，接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、皮脂溢性皮膚炎、丘疹鱗屑性皮膚炎、全身落屑性皮膚炎、鬱血性皮膚炎、神經性皮炎、慢性單純苔癬、乾燥症及乾燥性皮膚炎、流汗異常症及流汗異常皮膚炎、乾裂性皮膚炎)或特徵在於皮膚敏感或表皮屏障失調之其他病狀；特徵在於皮膚粗糙、乾燥、開裂或皸裂之病症，特徵在於皮膚角化過度之病症，諸如皮膚角化病及魚鱗癬及魚鱗癬狀皮膚病；毛囊及皮脂腺之病症，諸如痤瘡、口周皮膚炎及須部假性毛囊炎；汗腺之病症，諸如粟疹(包括(但不限於)晶狀粟疹、紅色粟疹、深部粟疹或膿皰性粟疹)；曬斑、慢性光化性損傷、皮膚異色病、輻射皮膚炎、光化性紫瘢(「日光性紫瘢」)；皮膚之其他發炎性皮膚病、反應及病狀，包括(但不限於)牛皮癬、藥物性紅疹、多形性紅斑、結節性紅斑及環狀肉芽腫瘤；以出血或淤血為特徵之疾病及病狀，該出血或淤血諸如瘀點、淤斑、紫瘢等，包括不論任何大小或起因而由血管外滲所引起的血液在皮膚中之任何積聚，由包括任何創傷、包括外科創傷或手術創傷之任何皮膚損傷所引起之出血或淤血；由於任何起因所引起之感染、發炎性皮膚病或炎症。
在本文中之某些實施例中，乳膏調配物可用以治療各種類型之皮膚病狀。例如，乳膏調配物可用以治療酒渣癬、濕疹、皮膚炎、異位性皮膚炎、牛皮癬、類固醇反應性皮膚病、搔癢症或乾燥症。在某些實施例中，乳膏調配物可用以，諸如在皮膚物理創傷或皮膚機械創傷(諸如，剃須(作為剃須後之「癒合劑」)或拔毛)後，在沐浴、淋浴、發汗後，或在暴露於外在因素(諸如，太陽、風、低溫、低濕度、熱且潮濕環境、輻射、空氣污染、煙霧或香煙煙霧之「環境因素」)後，治療無潛在皮膚疾病之受驗者之乾燥、受刺激、紅斑性或癢疹性皮膚；或用以治療由於暴露於局部刺激物(諸如，化學劑、昆蟲叮咬、植物暴露)或由於塗覆了局部塗覆藥物產品、藥劑或外用產品(諸如，芳香劑、驅蟲劑、去角質劑、去皮劑、剃須或脫毛制劑、皮膚或頭髮清潔劑、肥皂、去汙劑或調節劑、頭髮治療物或著色劑、止汗劑、脫臭劑、遮光劑、鞣劑、潤膚膏、收斂劑、染色劑、潤膚膏、血清、面膜、面部或身體化妝品、軟膏、乳膏、洗劑、凝膠、泡沫、溶液、振盪劑或粉末)而引起之皮膚刺激或紅斑。
本文中之實施例之乳膏調配物對皮膚可能具有補水作用。在某些實施例中，乳膏調配物可用以治療皮膚之內在或外在老化，包括(但不限於)光化性皮膚或光老化、瑕疵、雀斑、老人斑(曬斑)、日光性角化症、乾燥症、皮膚粗糙、皮膚暗沉、皮膚變薄、皮膚下垂、細線、細且深的面部線條或皺痕、皺紋；或該乳膏調配物可用以改良皮膚色調、光滑性、柔軟性、柔度、光彩、皮膚柔性，及整體皮膚舒適性。
在某些實施例中，乳膏調配物可用作局部傳遞醫藥學上活性成分之傳遞媒劑，該等醫藥學上活性成分包括(但不限於)潛在刺激性活性藥物物質。在某些實施例中，該等潛在活性藥物物質可包括(但不限於)：α-羥基酸、維生素A酸、過氧化苯甲醯、鈣泊三醇、鈣調神經磷酸酶抑制劑、遮光劑、防曬霜、漂白劑、除毛劑、止汗劑或其組合。在一些實施例中，活性藥物可為：抗酒渣癬劑，諸如甲硝噠唑(metronidazole)、沈澱硫、乙醯磺胺鈉或壬二酸；抗菌劑(抗生素)，諸如克林達黴素磷酸酯、紅黴素或來自四環素家族之抗生素；抗分支桿菌劑，諸如二胺苯碸(dapsone)；其他抗痤瘡劑，諸如類視色素或過氧化苯甲醯；抗寄生物劑，諸如甲硝噠唑、氯菊酯、克羅他命酮(crotamiton)、涕必靈(thiabendazole)、害獲滅(ivermectin)或除蟲菊酯；抗真菌劑，諸如咪唑家族之化合物(諸如，咪可納唑(miconazole)、克氯黴唑(clotrimazole)、衣可那唑(econazole)、克康那唑(ketoconazole)或其鹽)、多烯化合物(諸如，抗黴酮B)、烯丙胺家族之化合物(諸如，氯化乙醯膽鹼)；類固醇消炎劑，諸如氫皮質酮特安皮質醇(hydrocortisone triamcinolone)、氟洛奈皮質醇(fluocinonide)、戊酸貝皮質醇(betamethasone valerate)或丙酸氯貝皮質醇(clobetasol propionate)，或者非類固醇消炎劑，諸如異丁苯丙酸及其鹽、那普洛辛(naproxen)及其鹽或對乙醯胺酚；麻醉劑，諸如「醯胺」麻醉藥及「酯」麻醉藥(諸如，鹽酸利多卡因(lidocaine hydrochloride)、鹽酸必洛卡因(prilocaine hydrochloride)、鹽酸特他卡因(tetracaine hydrochloride)及其衍生物)；抗癢疹劑，諸如噻苯哌胺(thenaldine)、異丁嗪(trimeprazine)或普莫卡因(pramoxine)；抗病毒劑，諸如阿塞維爾(acyclovir)；角質溶解劑，諸如α-羥基酸及β-羥基酸(諸如，甘醇酸或水楊酸)或尿素；抗自由基劑(抗氧化劑)，諸如維生素E(α-生育酚)及其衍生物、維生素C(抗壞血酸)、維生素A(視黃醇)及其衍生物，及超氧化物歧化酶；抗皮脂溢劑，諸如吡啶硫酮鋅及硫化硒；抗組織胺，諸如塞浦希他啶(cyproheptadine)或羥嗪(hydroxyzine)；三環抗抑鬱藥劑，諸如鹽酸多士平(doxepin hydrochloride)；抗牛皮癬劑，諸如鈣泊三醇、蒽三酚(anthraline)、煤焦油；免疫調節劑，諸如咪喹莫特(imiquimod)；鈣調神經磷酸酶抑制劑，諸如吡美莫司(pimecrolimus)及他克莫司(tacrolimus)；或者化學療劑，諸如5-氟尿嘧啶、氮芥子氣、亞硝脲氮芥、貝沙羅汀(bexarotene)、絲裂黴素C及其組合。
本文中之某些實施例之乳膏調配物亦可用作用於局部投與之抗感染藥之傳遞媒劑，該等抗感染藥諸如(但不限於)抗生素、抗真菌劑、抗寄生物劑及抗病毒劑、皮質類固醇、咪喹莫特或其他免疫調節藥物、局部麻醉劑、局部化學療劑或局部光敏劑。
本文中之某些實施例包括一種治療或預防皮膚病之方法，該等皮膚病諸如痤瘡、酒渣癬、乾燥症、濕疹或皮膚炎，該方法包含向有需要之受驗者投與本文中的實施例之乳膏調配物之步驟。在某些實施例中，可向有需要之受驗者局部投與乳膏調配物。在具體實施例中，受驗者可能易受皮膚病之復發之影響。
在某些實施例中，可在無API之情況下，治療性使用組合物。在一些實施例中，本文中之實施例之乳膏調配物可用作向受驗者的指甲傳遞局部藥劑之傳遞媒劑。
在描述本組合物及方法之前，應瞭解，本發明並不限於所述之特定過程、組合物或方法，因為該等過程、組合物或方法可變化。亦應瞭解，說明中所使用之術語僅供達成描述特定變化形式或實施例之目的，而並非旨在限制本發明之範疇，本發明之範疇將僅受所附申請專利範圍限制。除非另外定義，否則本文中所使用之所有科技術語均具有與一般熟習此項技術者通常所理解之意義相同的意義。儘管類似於或等同於本文所述之彼等物之任何方法及材料可用於實踐或測試本發明之實施例，但現描述較佳方法、裝置及材料。本文中所提及之所有公開案以引用方式全文併入本文。不應將本文中之任何內容理解為承認：由於存在先前發明，本發明無權使此揭示案擁有優先權。
亦必須注意，除非上下文中另有清楚地指示，否則如本文中及所附申請專利範圍中所用的單數形式「一」及「該」包括複數個指示物。因此，例如，提及「防腐劑」等同於提及一或多種防腐劑及其為熟習此項技術者所知之等效物，諸如此類。
如本文所用，術語「約」意謂著在其所涉及之數目上加或減該數目之數值之10%。因此，約50%意謂著45%至55%。
「投與」(當與治療劑結合使用時)意謂著將治療劑直接投與至目標組織之中或之上，或意謂著向受驗者投與治療劑，藉此治療劑積極地影響該治療劑經靶向輸送所到達之組織。因此，如本文所用，術語「投與」(當與治療劑結合使用時)可包括(但不限於)：向受驗者全身性地(例如，藉由靜脈注射)提供治療劑，藉此治療劑達到目標組織。可藉由(例如)注射、口服投與、局部投與或藉由將該等方法與其他已知技術組合使用，來達成投與組合物或治療劑。此等組合技術可包括：加熱、輻射、超音及傳遞劑之使用。較佳地，投與為自我投與，其中由受驗者自身投與治療劑或組合物。或者，可由健康照護提供者向受驗者投與投與物。
「提供」(當與治療劑結合使用時)意謂著將治療劑直接投與至目標組織之中或之上，或意謂著向受驗者投與治療劑，藉此治療劑積極地影響該治療劑經靶向輸送所到達之組織。
如本文所用，術語「動物」包括(但不限於)人類及非人類脊椎動物，諸如野生、家養及農場動物。
如本文所用，術語「患者」或「受驗者」為患非所欲疾病或病狀之動物(尤其為人類)，該疾病或病狀可由本文所述之治療劑及/或組合物治療。
術語「改良」用以表達本發明使得接受所提供、施用或投與之本專利品的組織之特性及/或實體屬性發生變化。術語「改良」亦可與疾病狀態結合使用，以使當疾病狀態得以「改良」時，與該疾病狀態有關之症狀或實體特性會減弱、降低或去除。
術語「抑制」通常指預防症狀之發生、緩解症狀或去除疾病、病狀或病症。
「視情況」意謂著隨後描述之事件或情況可能發生或可能不發生，且此描述包括事件發生之情形及事件不發生之情形。
如本文所用，「室溫」意謂著約20℃至約25℃(68℉至77℉)之室內溫度。
在本申請案之說明書各處，使用各種術語，諸如「一級」、「二級」、「第一」、「第二」等。該等術語係出於便於區分不同要素之目的而使用的措辭，且此等術語並非意欲對如何使用不同的要素造成限制。
藉由「醫藥學上可接受的」、「生理學上可耐受的」及其語法變化形式，當上述術語涉及組合物、載劑、稀釋劑及試劑或調配物之其他成分時，上述術語可互換地使用，且表示能夠投與該等物質而不會產生不良的生理效應(諸如，皮疹、灼痛、刺激或其他有害效應)以至於到達其接受者無法耐受之程度。
如本文所用，術語「美容上可接受的」及其語法變化形式(當其涉及組合物、載劑、稀釋劑及試劑或調配物之其他成分時)表示所使用之物質及最終組合物通常對於患者，尤其對於皮膚無刺激性或在其他方面有害，且較佳地，該等物質及最終組合物就外觀、pH值、顏色、氣味及質地(手感)而言令人愉悅且耐受性較佳，表示所使用之物質及最終組合物並非具有(例如)不可接受的黏性(膠黏)、油性或乾燥性，且所使用之物質及最終組合物易於塗敷、以可接受的吸收率吸收至皮膚中且通常較潤膚。
「醫藥學上可接受的鹽」包括酸及鹼加成鹽。「醫藥學上可接受的酸加成鹽」係指保留生物有效性及遊離鹼之性質且包括無機酸之彼等鹽，無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等。有機酸可能係選自脂族、環脂族、芳族、芳脂族、雜環族、羧酸族及磺酸族之有機酸，諸如蟻酸、乙酸、丙酸、甘醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、天冬胺酸、抗壞血酸、麩胺酸、鄰胺苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、恩貝酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、柳酸等。
如本文所用，術語「治療」意謂著用於治療、抗擊、改善、預防或改良受驗者之非所欲病狀或疾病之藥劑。在某種程度上，本發明之實施例可能涉及以下之治療：各種皮膚疾病、病狀或病症或者其症狀(包括(但不限於)酒渣癬及與酒渣癬有關之症狀，包括(例如)丘疹、膿皰、贅疣(皮膚增厚)、與酒渣癬有關之毛細管擴張或紅斑、其他皮膚紅斑、毛細管擴張、紫瘢等，及與其有關之其他表現)；其他皮膚發炎病狀，該等皮膚發炎病狀包括(但不限於)毛囊角化症、顏面播散性粟粒狀狼瘡、濕疹、皮膚炎(諸如，接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、皮脂溢性皮膚炎、丘疹鱗屑性皮膚炎、全身落屑性皮膚炎、鬱血性皮膚炎、神經性皮炎、慢性單純苔癬、乾燥症及乾燥性皮膚炎、流汗異常症及流汗異常皮膚炎、乾裂性皮膚炎)或特徵在於皮膚敏感或表皮屏障失調之其他病狀；特徵在於皮膚粗糙、乾燥、開裂或數裂之病症，特徵在於皮膚角化過度之病症，諸如皮膚角化病及魚鱗癬及魚鱗癬狀皮膚病；毛囊及皮脂腺之病症，諸如痤瘡、口周皮膚炎及須部假性毛囊炎；汗腺之病症，諸如粟疹(包括(但不限於)晶狀粟疹、紅色粟疹、深部粟疹、膿皰性粟疹)；曬斑、慢性光化性損傷、皮膚異色病、輻射皮膚炎、光化性紫瘢(「日光性紫瘢」)；皮膚之其他發炎性皮膚病、反應及病狀，包括(但不限於)牛皮癬、藥物性紅疹、多形性紅斑、結節性紅斑及環狀肉芽腫瘤；以出血或淤血為特徵之疾病及病狀，該出血或淤血諸如瘀點、淤斑、紫瘢等，包括不論任何大小或起因而由血管外滲所引起的血液在皮膚中之任何積聚，由包括任何創傷、包括外科創傷或手術創傷之任何皮膚損傷所引起之出血或淤血；由於任何起因所引起之感染、發炎性皮膚病或炎症或其組合。在某種程度上，一些實施例可能涉及具有潤膚性質之乳膏調配物。
如本文所用，術語「在治療上有效的」或「有效的」可能可互換使用且涉及本發明之實施例之治療組合物(例如，包含羥間唑啉之組合物)之量。例如，組合物之治療有效量為通常達成所要效應之組合物(且尤其為活性成分，諸如羥間唑啉)之量。
組合物之「治療有效量」或「有效量」為達成所要結果必要的量或足以達成所要結果的量。由本文中之實施例所涵蓋之活性視情況而定包括醫學上治療、美容上治療及/或預防性治療物。當然，根據本發明所投與的用以獲得治療及/或預防效應的化合物之特定劑量由與病例有關之特定情況(包括(例如)投與之化合物、投與途徑及所治療之病狀)來決定。然而，有效投與量可由醫師或製造商或者患者根據相關情況(包括待治療之病狀、待投與之化合物之選擇及所選擇的投與途徑)來決定，因此上述劑量範圍並非旨在以任何方式限制本發明之範疇。本文中之實施例之化合物的治療有效量通常為：當將其以生理學上可耐受的賦形劑組合物形式投與時足以在組織之中或之上達成有效的全身濃度或局部濃度，以達成所要治療或臨床結果之量。
如本文所用，術語「治療」、「經治療」或「治療中」係指治療性治療、化妝性治療及/或預防性或防止性措施，其中目標為預防或減緩(減輕)不當的生理病狀、病症或疾病或者為獲得有益或所要的臨床結果。為了達成本發明之目的，有益或所要的臨床結果包括(但不限於)：緩解症狀；減弱病狀、病症或疾病之程度；穩定病狀、病症或疾病之狀態(即，使病狀、病症或疾病之狀態不惡化)；使病狀、病症或疾病之發生延遲或減緩病狀、病症或疾病之進展；改善病狀、病症或疾病狀態；以及(不論是局部或是全部)不論可偵測或是不可偵測，緩解或者增強或改良病狀、病症或疾病。治療包括在無過度水準之副作用之情況下誘導出臨床有效反應。
如本文所用，術語「由......組成」意謂調配物僅包括特定主張之實施例或申請專利範圍中特定敘述之要素、步驟或者成分。
如本文所用，術語「基本上由......組成」意謂治療特定病狀(例如，與待治療之特定疾病有關之紅斑或發紅)之調配物或方法中之唯一的活性醫藥成分為具體實施例或申請專利範圍中特定敘述之治療劑。
一般而言，術語「組織」係指共同執行特定功能的具有相似特性的細胞之集合。
如本文所用，術語「紅斑」係指由皮膚及其周圍結構之充血、脈管系統之鬱血或脈管系統之擴張引起之任何皮膚發紅。紅斑可發生於許多皮膚病狀中，該等皮膚病狀包括(但不限於)：酒渣癬及與酒渣癬有關之症狀(例如包括，丘疹、膿皰、贅疣(皮膚增厚)、與酒渣癬有關之毛細管擴張或紅斑、其他皮膚紅斑、毛細管擴張、紫瘢等，及與其有關之其他表現)；其他皮膚發炎病狀，該等皮膚發炎病狀包括(但不限於)毛囊角化症、顏面播散性粟粒狀狼瘡、濕疹、皮膚炎(諸如，接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、皮脂溢性皮膚炎、丘疹鱗屑性皮膚炎、全身落屑性皮膚炎、鬱血性皮膚炎、神經性皮炎、慢性單純苔癬、乾燥症及乾燥性皮膚炎、流汗異常症及流汗異常皮膚炎、乾裂性皮膚炎)或特徵在於皮膚敏感或表皮屏障失調之其他病狀；特徵在於皮膚粗糙、乾燥、開裂或皸裂之病症，特徵在於皮膚角化過度之病症，諸如皮膚角化病及魚鱗癬及魚鱗癬狀皮膚病；毛囊及皮脂腺之病症，諸如痤瘡、口周皮膚炎及須部假性毛囊炎；汗腺之病症，諸如粟疹(包括(但不限於)晶狀粟疹、紅色粟疹、深部粟疹、膿皰性粟疹)；曬斑、慢性光化性損傷、皮膚異色病、輻射皮膚炎、光化性紫瘢(「日光性紫瘢」)；皮膚之其他發炎性皮膚病、反應及病狀，包括(但不限於)牛皮癬、藥物性紅疹、多形性紅斑、結節性紅斑及環狀肉芽腫瘤；以出血或淤血為特徵之疾病及病狀，該出血或淤血諸如瘀點、淤斑、紫瘢等，包括不論任何大小或起因而由血管外滲所引起的血液在皮膚中之任何積聚，由包括任何創傷、包括外科創傷或手術創傷之任何皮膚損傷所引起之出血或淤血；感染、發炎性皮膚病；由任何起因引起之發炎或其組合。
毛囊角化症(Keratosis pilaris;KP)為極常見的遺傳毛囊病狀，表現為皮膚上之粗糙凸塊之外觀且該病狀可伴隨有紅斑。顏面播散性粟粒狀狼瘡(Lupus miliaris disseminatus faciei;LMDF)為常見慢性皮膚病，該皮膚病特徵在於面中心(尤其，在眼瞼上及周圍)之紅色至黃色或黃色與褐色丘疹且該皮膚病可伴隨有紅斑。
如本文所用，術語「紫瘢」係指由血管外滲引起之(不論任何大小或起因)血液在皮膚中之任何積聚。如本文所用，「紫瘢」係指通常稱為「瘀點」(針點)、「淤斑」(較大斑(平坦)塊)及「紫瘢」(較大點)之醫學病狀。
通常，紫瘢為血液溢出到血管空間之外且進入皮膚或皮膚或黏膜之周圍組織中。該出血導致血液積累於皮膚之真皮及/或真皮下組織中，其最初作為暗紫色/紅色污點可見，當其分解且被重新吸收時，該暗紫色/紅色污點發生顏色變化。
特定言之，紫瘢可表徵為平坦的(斑點或不可觸知的)或凸起的(可觸知的或丘疹的)。斑性紫瘢子類型之定義包括：按直徑定義為小紫瘢(小於4至5毫米(mm))之瘀點、按直徑定義為大於4 mm至5 mm而小於1 cm(公分)之紫瘢，及按直徑定義為大於1 cm之淤斑。該大小劃分並非絕對的但為適用的經驗法則，且通常在任何一種特定病狀中均存在臨床紫瘢之大小範圍。
淤血(亦稱為壓傷或淤斑)為對生物組織之損傷，其中血管(諸如，毛細管)受損，從而允許血液滲入周圍一或多種組織中。淤血通常由鈍性衝擊引起，並且淤血之可能性及淤血之嚴重性由於皮膚變薄及彈性損失將隨人老化而增大。
本文中之某些實施例涉及針對羥間唑啉之局部投與所配製之醫藥組合物。在某些實施例中，醫藥組合物可能為乳膏，且此等乳膏可能具有任何數目及量之額外成分。本發明之某些實施例係涉及包含約0.0075%至約5%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏調配物。本發明之一些實施例係涉及基本上由約0.0075%至約5%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏調配物。本發明之一些實施例係涉及由約0.0075%至約5%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏調配物。此等調配物可用以治療：酒渣癬及與酒渣癬有關之症狀(例如包括，丘疹、膿皰、贅疣(皮膚增厚)、與酒渣癬有關之毛細管擴張或紅斑、其他皮膚紅斑、毛細管擴張、紫瘢等，及與其有關之其他表現)；其他皮膚發炎病狀，該等皮膚發炎病狀包括(但不限於)毛囊角化症、顏面播散性粟粒狀狼瘡、濕疹、皮膚炎(諸如，接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、皮脂溢性皮膚炎、丘疹鱗屑性皮膚炎、全身落屑性皮膚炎、鬱血性皮膚炎、神經性皮炎、慢性單純苔癬、乾燥症及乾燥性皮膚炎、流汗異常症及流汗異常皮膚炎、乾裂性皮膚炎)或特徵在於皮膚敏感或表皮屏障失調之其他病狀；特徵在於皮膚粗糙、乾燥、開裂或皸裂之病症，特徵在於皮膚角化過度之病症，諸如皮膚角化病及魚鱗癬及魚鱗癬狀皮膚病；毛囊及皮脂腺之病症，諸如痤瘡、口周皮膚炎及須部假性毛囊炎；汗腺之病症，諸如粟疹(包括(但不限於)晶狀粟疹、紅色粟疹、深部粟疹、膿皰性粟疹)；曬斑、慢性光化性損傷、皮膚異色病、輻射皮膚炎、光化性紫瘢(「日光性紫瘢」)；皮膚之其他發炎性皮膚病、反應及病狀，包括(但不限於)牛皮癬、藥物性紅疹、多形性紅斑、結節性紅斑及環狀肉芽腫瘤；以出血或淤血為特徵之疾病及病狀，該出血或淤血諸如瘀點、淤斑、紫瘢等，包括不論任何大小或起因而由血管外滲所引起的血液在皮膚中之任何積聚，由包括任何創傷、包括外科創傷或手術創傷之任何皮膚損傷所引起之出血或淤血；由於任何起因所造成之感染、發炎性皮膚病、炎症等。此等調配物可用以治療或預防：症狀，諸如(但不限於)丘疹、膿皰、其他炎性病變、贅疣(皮膚增厚)、與酒渣癬有關之毛細管擴張或紅斑及其他皮膚發炎病狀，該等皮膚發炎病狀包括(但不限於)毛囊角化症、顏面播散性粟粒狀狼瘡、濕疹、皮膚炎(諸如，接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、皮脂溢性皮膚炎、丘疹鱗屑性皮膚炎、全身落屑性皮膚炎、鬱血性皮膚炎、神經性皮炎、慢性單純苔癬、乾燥症及乾燥性皮膚炎、流汗異常症及流汗異常皮膚炎、乾裂性皮膚炎)或特徵在於皮膚敏感或表皮屏障失調之其他病狀；特徵在於皮膚粗糙、乾燥、開裂或皸裂之病症，特徵在於皮膚角化過度之病症，諸如皮膚角化病及魚鱗癬及魚鱗癬狀皮膚病；毛囊及皮脂腺之病症，諸如痤瘡、口周皮膚炎及須部假性毛囊炎；汗腺之病症，諸如粟疹(包括(但不限於)晶狀粟疹、紅色粟疹、深部粟疹、膿皰性粟疹)；曬斑、慢性光化性損傷、皮膚異色病、輻射皮膚炎、光化性紫瘢(「日光性紫瘢」)；皮膚之其他發炎性皮膚病、反應及病狀，包括(但不限於)牛皮癬、藥物性紅疹、多形性紅斑、結節性紅斑及環狀肉芽腫瘤；以出血或淤血為特徵之疾病及病狀，該出血或淤血諸如瘀點、淤斑、紫瘢等，包括不論任何大小或起因而由血管外滲所引起的血液在皮膚中之任何積聚，由包括任何創傷、包括外科創傷或手術創傷之任何皮膚損傷所引起之出血或淤血；由任何起因所引起之感染、發炎性皮膚病或炎症及其他特徵在於皮膚紅斑增大之皮膚病狀。此等調配物亦可用以治療或預防紫瘢，該紫瘢為血液溢出到血管空間之外且進入皮膚或皮膚或黏膜之周圍組織中。在其他實施例中，調配物為美容上可接受的。
其他實施例涉及治療與酒渣癬有關之紅斑、發紅或毛細管擴張之方法，該方法包含投與包含治療有效量之羥間唑啉之乳膏的步驟。一些實施例涉及治療與酒渣癬有關之丘疹、膿皰及其他炎性病變之方法，該方法包含投與包含治療有效量之羥間唑啉之乳膏的步驟。一些實施例涉及治療皮膚紅斑之方法，該方法包含投與包含治療有效量之羥間唑啉之乳膏的步驟。一些實施例涉及治療紫瘢之方法，該方法包含投與包含治療有效量之羥間唑啉之乳膏的步驟。一些實施例涉及治療毛囊角化症、顏面播散性粟粒狀狼瘡等之方法，該方法包含投與包含治療有效量之羥間唑啉之乳膏的步驟。一些實施例涉及治療以下之方法：與酒渣癬有關之發紅或紅斑、皮膚紅斑、毛細管擴張、紫瘢等及與其有關之其他表現；其他皮膚發炎病狀，該等皮膚發炎病狀包括(但不限於)毛囊角化症、顏面播散性粟粒狀狼瘡、濕疹、皮膚炎(諸如，接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、皮脂溢性皮膚炎、丘疹鱗屑性皮膚炎、全身落屑性皮膚炎、鬱血性皮膚炎、神經性皮炎、慢性單純苔癬、乾燥症及乾燥性皮膚炎、流汗異常症及流汗異常皮膚炎、乾裂性皮膚炎)或特徵在於皮膚敏感或表皮屏障失調之其他病狀；特徵在於皮膚粗糙、乾燥、開裂或皸裂之病症，特徵在於皮膚角化過度之病症，諸如皮膚角化病及魚鱗癬及魚鱗癬狀皮膚病；毛囊及皮脂腺之病症，諸如痤瘡、口周皮膚炎及須部假性毛囊炎；汗腺之病症，諸如粟疹(包括(但不限於)晶狀粟疹、紅色粟疹、深部粟疹、膿皰性粟疹)；曬斑、慢性光化性損傷、皮膚異色病、輻射皮膚炎、光化性紫瘢(「日光性紫瘢」)；皮膚之其他發炎性皮膚病、反應及病狀，包括(但不限於)牛皮癬、藥物性紅疹、多形性紅斑、結節性紅斑及環狀肉芽腫瘤；以出血或淤血為特徵之疾病及病狀，該出血或淤血諸如瘀點、淤斑、紫瘢等，包括不論任何大小或起因而由血管外滲所引起的血液在皮膚中之任何積聚，由包括任何創傷、包括外科創傷或手術創傷之任何皮膚損傷所引起之出血或淤血；由於任何起因所引起之感染、發炎性皮膚病或炎症。在其他實施例中，調配物為美容上可接受的。
本發明之某些實施例涉及治療與酒渣癬有關之紅斑或發紅之方法，該方法包含投與包含佔乳膏之約0.0075重量%至約重量5%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑的乳膏之步驟。實施例涉及治療與酒渣癬有關之炎性病變(包括丘疹及膿皰)之方法，該方法包含投與包含佔乳膏之約0.0075重量%至約5重量%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑的乳膏之步驟。實施例涉及治療與酒渣癬有關之皮膚增厚(贅疣)之方法，該方法包含投與包含佔乳膏之約0.0075重量%至約5重量%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑的乳膏之步驟。本發明之一些實施例涉及治療與毛細管擴張症有關之紅斑或發紅之方法，該方法包含投與包含佔乳膏之約0.0075重量%至約5重量%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑的乳膏之步驟。本發明之一些實施例涉及治療毛細管擴張症之方法，該方法包含投與包含佔乳膏之約0.0075重量%至約5重量%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑的乳膏之步驟。本發明之一些實施例涉及治療與紅斑性毛細管擴張性酒渣癬有關之紅斑或發紅之方法，該方法包含投與包含佔乳膏之約0.0075重量%至約5重量%之羥間唑啉的乳膏之步驟。本發明之一些實施例涉及治療與紅斑性毛細管擴張性酒渣癬有關之紅斑或發紅之方法，該方法包含投與包含佔乳膏之約0.0075重量%至約5重量%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑的乳膏之步驟。本發明之一些實施例涉及治療與丘疹膿皰性酒渣癬有關之紅斑或發紅之方法，該方法包含投與包含佔乳膏之約0.0075重量%至約5重量%之羥間唑啉的乳膏之步驟。本發明之一些實施例涉及治療與丘疹膿皰性酒渣癬有關之丘疹之方法，該方法包含投與包含佔乳膏之約0.0075重量%至約5重量%之羥間唑啉的乳膏之步驟。本發明之一些實施例涉及治療丘疹膿皰性酒渣癬之方法，該方法包含投與包含佔乳膏之約0.0075重量%至約5重量%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑的乳膏之步驟。本發明之實施例涉及治療與酒渣癬有關之症狀之方法，該方法包含投與包含佔乳膏之約0.0075重量%至約5重量%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑的乳膏之步驟，其中該等症狀係選自以下組成之群：丘疹、膿皰、紅斑(發紅)、皮膚增厚及毛細管擴張。本發明之一些實施例涉及治療紫瘢之方法，該方法包含投與包含佔乳膏之約0.0075重量%至約5重量%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑的乳膏之步驟。實施例涉及治療毛囊角化症、顏面播散性粟粒狀狼瘡等之方法，該方法包含投與包含佔乳膏之約0.0075重量%至約5重量%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑的乳膏之步驟。實施例涉及治療以下之方法：酒渣癬及與酒渣癬有關之症狀(例如包括，丘疹、膿皰、贅疣(皮膚增厚)、與酒渣癬有關之毛細管擴張或紅斑、其他皮膚紅斑、毛細管擴張、紫瘢等，及與其有關之其他表現)；其他皮膚發炎病狀，該等皮膚發炎病狀包括(但不限於)毛囊角化症、顏面播散性粟粒狀狼瘡、濕疹、皮膚炎(諸如，接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、皮脂溢性皮膚炎、丘疹鱗屑性皮膚炎、全身落屑性皮膚炎、鬱血性皮膚炎、神經性皮炎、慢性單純苔癬、乾燥症及乾燥性皮膚炎、流汗異常症及流汗異常皮膚炎、乾裂性皮膚炎)或特徵在於皮膚敏感或表皮屏障失調之其他病狀；特徵在於皮膚粗糙、乾燥、開裂或皸裂之病症，特徵在於皮膚角化過度之病症，諸如皮膚角化病及魚鱗癬及魚鱗癬狀皮膚病；毛囊及皮脂腺之病症，諸如痤瘡、口周皮膚炎及須部假性毛囊炎；汗腺之病症，諸如粟疹(包括(但不限於)晶狀粟疹、紅色粟疹、深部粟疹、膿皰性粟疹)；曬斑、慢性光化性損傷、皮膚異色病、輻射皮膚炎、光化性紫瘢(「日光性紫瘢」)；皮膚之其他發炎性皮膚病、反應及病狀，包括(但不限於)牛皮癬、藥物性紅疹、多形性紅斑、結節性紅斑及環狀肉芽腫瘤；以出血或淤血為特徵之疾病及病狀，該出血或淤血諸如瘀點、淤斑、紫瘢等，包括不論任何大小或起因而由血管外滲所引起的血液在皮膚中之任何積聚，由包括任何創傷、包括外科創傷或手術創傷之任何皮膚損傷所引起之出血或淤血；由於任何起因所引起之感染、發炎性皮膚病或炎症，該方法包含投與包含佔乳膏之約0.0075重量%至約5重量%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑的乳膏之步驟。在其他實施例中，調配物為美容上可接受的。
本發明之某些實施例涉及治療與酒渣癬有關之紅斑或發紅之方法，該方法包含投與由佔乳膏之約0.0075重量%至約5重量%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏之步驟。一些實施例涉及治療與酒渣癬有關之丘疹之方法，該方法包含投與由佔乳膏之約0.0075重量%至約5重量%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏之步驟。本發明之一些實施例涉及治療與酒渣癬有關之症狀之方法，該方法包含投與由佔乳膏之約0.0075重量%至約5重量%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏之步驟，其中該等症狀係選自以下組成之群：丘疹、膿皰、紅斑(發紅)、皮膚增厚及毛細管擴張。本發明之一些實施例涉及治療與毛細管擴張症有關之紅斑或發紅之方法，該方法包含投與由佔乳膏之約0.0075重量%至約5重量%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏之步驟。本發明之一些實施例涉及治療毛細管擴張症之方法，該方法包含投與由佔乳膏之約0.0075重量%至約5重量%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏之步驟。本發明之一些實施例涉及治療與紅斑性毛細管擴張性酒渣癬有關之紅斑或發紅之方法，該方法包含投與由佔乳膏之約0.0075重量%至約5重量%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏之步驟。本發明之一些實施例涉及治療與紅斑性毛細管擴張性酒渣癬之方法，該方法包含投與由佔乳膏之約0.0075重量%至約5重量%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏之步驟。本發明之一些實施例涉及治療與丘疹膿皰性酒渣癬有關之紅斑或發紅之方法，該方法包含投與由佔乳膏之約0.0075重量%至約5重量%之羥間唑啉組成的乳膏之步驟。本發明之一些實施例涉及治療與丘疹膿皰性酒渣癬有關之丘疹或膿皰之方法，該方法包含投與由佔乳膏之約0.0075重量%至約5重量%之羥間唑啉組成的乳膏之步驟。本發明之一些實施例涉及治療丘疹膿皰性酒渣癬之方法，該方法包含投與由佔乳膏之約0.0075重量%至約5重量%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏之步驟。本發明之一些實施例涉及治療紫瘢之方法，該方法包含投與由佔乳膏之約0.0075重量%至約5重量%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏之步驟。實施例涉及治療以下之方法：酒渣癬及與酒渣癬有關之症狀(例如包括，丘疹、膿皰、贅疣(皮膚增厚)、與酒渣癬有關之毛細管擴張或紅斑、其他皮膚紅斑、毛細管擴張、紫瘢等，及與其有關之其他表現)；其他皮膚發炎病狀，該等皮膚發炎病狀包括(但不限於)毛囊角化症、顏面播散性粟粒狀狼瘡、濕疹、皮膚炎(諸如，接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、皮脂溢性皮膚炎、丘疹鱗屑性皮膚炎、全身落屑性皮膚炎、鬱血性皮膚炎、神經性皮炎、慢性單純苔癬、乾燥症及乾燥性皮膚炎、流汗異常症及流汗異常皮膚炎、乾裂性皮膚炎)或特徵在於皮膚敏感或表皮屏障失調之其他病狀；特徵在於皮膚粗糙、乾燥、開裂或皸裂之病症，特徵在於皮膚角化過度之病症，諸如皮膚角化病及魚鱗癬及魚鱗癬狀皮膚病；毛囊及皮脂腺之病症，諸如痤瘡、口周皮膚炎及須部假性毛囊炎；汗腺之病症，諸如粟疹(包括(但不限於)晶狀粟疹、紅色粟疹、深部粟疹、膿皰性粟疹)；曬斑、慢性光化性損傷、皮膚異色病、輻射皮膚炎、光化性紫瘢(「日光性紫瘢」)；皮膚之其他發炎性皮膚病、反應及病狀，包括(但不限於)牛皮癬、藥物性紅疹、多形性紅斑、結節性紅斑及環狀肉芽腫瘤；以出血或淤血為特徵之疾病及病狀，該出血或淤血諸如瘀點、淤斑、紫瘢等，包括不論任何大小或起因而由血管外滲所引起的血液在皮膚中之任何積聚，由包括任何創傷、包括外科創傷或手術創傷之任何皮膚損傷所引起之出血或淤血；由於任何起因所引起之感染、發炎性皮膚病或炎症，該方法包含投與由佔乳膏之約0.0075重量%至約5重量%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏之步驟。在其他實施例中，調配物為美容上可接受的。
本發明之某些實施例涉及治療與酒渣癬有關之紅斑或發紅之方法，該方法包含投與實質上由佔乳膏之約0.0075重量%至約5重量%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏之步驟。一些實施例涉及治療與酒渣癬有關之丘疹之方法，該方法包含投與實質上由佔乳膏之約0.0075重量%至約5重量%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏之步驟。本發明之一些實施例涉及治療與酒渣癬有關之症狀之方法，該方法包含投與實質上由佔乳膏之約0.0075重量%至約5重量%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏之步驟，其中該等症狀係選自以下組成之群：丘疹、膿皰、紅斑(發紅)、皮膚增厚及毛細管擴張。本發明之一些實施例涉及治療與毛細管擴張症有關之紅斑或發紅之方法，該方法包含投與實質上由佔乳膏之約0.0075重量%至約5重量%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏之步驟。本發明之一些實施例涉及治療毛細管擴張症之方法，該方法包含投與實質上由佔乳膏之約0.0075重量%至約5重量%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏之步驟。本發明之一些實施例涉及治療與紅斑性毛細管擴張性酒渣癬有關之紅斑或發紅之方法，該方法包含投與實質上由佔乳膏之約0.0075重量%至約5重量%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏之步驟。本發明之一些實施例涉及治療與紅斑性毛細管擴張性酒渣癬之方法，該方法包含投與實質上由佔乳膏之約0.0075重量%至約5重量%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏之步驟。本發明之一些實施例涉及治療與丘疹膿皰性酒渣癬有關之紅斑或發紅之方法，該方法包含投與實質上由佔乳膏之約0.0075重量%至約5重量%之羥間唑啉組成的乳膏之步驟。本發明之一些實施例涉及治療與丘疹膿皰性酒渣癬有關之丘疹或膿皰之方法，該方法包含投與實質上由佔乳膏之約0.0075重量%至約5重量%之羥間唑啉組成的乳膏之步驟。本發明之一些實施例涉及治療丘疹膿皰性酒渣癬之方法，該方法包含投與實質上由佔乳膏之約0.0075重量%至約5重量%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏之步驟。本發明之一些實施例涉及治療紫瘢之方法，該方法包含投與實質上由佔乳膏之約0.0075重量%至約5重量%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏之步驟。一些實施例涉及治療毛囊角化症、顏面播散性粟粒狀狼瘡等之方法，該方法包含投與實質上由佔乳膏之約0.0075重量%至約5重量%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏之步驟。一些實施例涉及治療以下之方法：酒渣癬及與酒渣癬有關之症狀(例如包括，丘疹、膿皰、贅疣(皮膚增厚)、與酒渣癬有關之毛細管擴張或紅斑、其他皮膚紅斑、毛細管擴張、紫瘢等，及與其有關之其他表現)；其他皮膚發炎病狀，該等皮膚發炎病狀包括(但不限於)毛囊角化症、顏面播散性粟粒狀狼瘡、濕疹、皮膚炎(諸如，接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、皮脂溢性皮膚炎、丘疹鱗屑性皮膚炎、全身落屑性皮膚炎、鬱血性皮膚炎、神經性皮炎、慢性單純苔癬、乾燥症及乾燥性皮膚炎、流汗異常症及流汗異常皮膚炎、乾裂性皮膚炎)或特徵在於皮膚敏感或表皮屏障失調之其他病狀；特徵在於皮膚粗糙、乾燥、開裂或皸裂之病症，特徵在於皮膚角化過度之病症，諸如皮膚角化病及魚鱗癬及魚鱗癬狀皮膚病；毛囊及皮脂腺之病症，諸如痤瘡、口周皮膚炎及須部假性毛囊炎；汗腺之病症，諸如粟疹(包括(但不限於)晶狀粟疹、紅色粟疹、深部粟疹、膿皰性粟疹)；曬斑、慢性光化性損傷、皮膚異色病、輻射皮膚炎、光化性紫瘢(「日光性紫瘢」)；皮膚之其他發炎性皮膚病、反應及病狀，包括(但不限於)牛皮癬、藥物性紅疹、多形性紅斑、結節性紅斑及環狀肉芽腫瘤；以出血或淤血為特徵之疾病及病狀，該出血或淤血諸如瘀點、淤斑、紫瘢等，包括不論任何大小或起因而由血管外滲所引起的血液在皮膚中之任何積聚，由包括任何創傷、包括外科創傷或手術創傷之任何皮膚損傷所引起之出血或淤血；由於任何起因所引起之感染、發炎性皮膚病或炎症，該方法包含投與實質上由佔乳膏之約0.0075重量%至約5重量%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏之步驟。在其他實施例中，調配物為美容上可接受的。
羥間唑啉為3-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基)-2,4-二甲基-6-第三丁基-酚之常用名，羥間唑啉具有以下化學結構：
如本文所用，羥間唑啉包括羥間唑啉遊離鹼及羥間唑啉之酸加成鹽。例如，在一些實施例中，用於製備醫藥組合物之羥間唑啉可包括：醫藥鹽，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等，或有機酸，諸如蟻酸、乙酸、丙酸、甘醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、天冬胺酸、抗壞血酸、麩胺酸、鄰胺苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、恩貝酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、柳酸等。在某些實施例中，醫藥鹽可為鹽酸。
如本文所用，「乳膏」係指具有至少兩種不互溶相之半固體乳狀液(即，分散系統)，其中一種相分散於另一種相中，同時具有能夠穿透皮膚角質層之直徑範圍為約0.1 μm至約100 μm之液滴。各種實施例之乳膏可具有在約25℃下為約2,500百分泊(cP)至約150,000 cP之黏度。在一些實施例中，本文所述之乳膏可顯示大於約25℃、大於約30℃、大於約35℃、大於約40℃、約25℃至約80℃、約25℃至約60℃、約30℃至約80℃、約30℃至約60℃、約35℃至約80℃、約35℃至約60℃、約35℃至約50℃、約35℃至約40℃、約40℃至約80℃，或約40℃至約60℃之融點。
在本發明之某些實施例中，提供了包含羥間唑啉(作為活性醫藥成分(API))及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。在一些實施例中，乳膏可包含按重量計算約0.0075%至約5%、約0.0075%至約2.5%、約0.0075%至約2%、約0.0075%至約1.5%、約0.0075%至約1%、約0.0075%至約0.5%、約0.0075%至約0.25%、約0.0075%至約0.15%、約0.0075%至約0.1%、約0.0075%至約0.025%、約0.0075%至約0.075%、約0.0075%至約0.06%、約0.0075%至約0.05%、約0.01%至約5%、約0.01%至約2.5%、約0.01%至約2%、約0.01%至約1.5%約0.01%至約1%、約0.01%至約0.5%、約0.01%至約0.25%、約0.01%至約0.15%、約0.01%至約0.1%、約0.01%至約0.025%、約0.05%至約5%、約0.05%至約2.5%、約0.05%至約2%、約0.05%至約1%、約0.05%至約0.5%、約0.05%至約0.25%、約0.05%至約0.15%、約0.05%至約0.1%、約0.05%至約0.075%、約0.1%至約5%、約0.1%至約2.5%、約0.1%至約2%、約0.1%至約1.5%、約0.1%至約1%、約0.1%至約0.5%、約0.1%至約0.25%、約0.1%至約0.15%、約0.15%至約5%、約0.15%至約2.5%、約0.15%至約2%、約0.15%至約1.5%、約0.15%至約1%、約0.15%至約0.5%、約0.15%至約0.25%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑。在一些實施例中，乳膏可包含按重量計算約0.0075%、約0.01%、約0.025%、約0.05%、約0.06%、約0.075%、約0.1%、約0.15%、約0.2%、約0.25%、約0.3%、約0.35%、約0.4%、約0.45%、約0.5%、約0.55%、約0.6%、約0.65%、約0.7%、約0.75%、約0.8%、約0.85%、約0.9%、約0.95%、約1%、約1.05%、約1.1%、約1.15%、約1.2%、約1.25%、約1.3%、約1.35%、約1.4%、約1.45%、約1.5%、約1.55%、約1.6%、約1.65%、約1.7%、約1.75%、約1.8%、約1.85%、約1.9%、約1.95%、約2%、約2.05%、約2.1%、約2.15%、約2.2%、約2.25%、約2.3%、約2.35%、約2.4%、約2.45%、約2.5%、約2.55%、約2.6%、約2.65%、約2.7%、約2.75%、約2.8%、約2.85%、約2.9%、約2.95%、約3%、約3.5%、約4%、約4.5%或約5%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑。在一些實施例中，乳膏可包含按重量計算小於約5%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑。在一些實施例中，乳膏可包含按重量計算小於約2.5%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑。在一些實施例中，乳膏可包含按重量計算小於約2%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑。在一些實施例中，乳膏可包含按重量計算小於約1%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑。在某些實施例中，提供了包含羥間唑啉、血管收縮劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。在某些實施例中，提供了包含羥間唑啉、α-腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。在某些實施例中，提供了包含羥間唑啉、咪唑啉α-腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。在某些實施例中，提供了包含羥間唑啉、非咪唑啉α-腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。在某些實施例中，提供了包含羥間唑啉、α-1腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。在某些實施例中，提供了包含羥間唑啉、α-2腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。在某些實施例中，提供了包含羥間唑啉、選擇性α-腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。在某些實施例中，提供了包含羥間唑啉、非選擇性α-腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。在某些實施例中，提供了包含羥間唑啉、選擇性α-1腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。在某些實施例中，提供了包含羥間唑啉、選擇性α-2腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。在某些實施例中，提供了包含羥間唑啉、非選擇性α-1腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。在某些實施例中，提供了包含羥間唑啉、非選擇性α-2腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。
在本發明之某些實施例中，提供了基本上由羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏。在一些實施例中，乳膏可基本上由按重量計算約0.0075%至約5%、約0.0075%至約2.5%、約0.0075%至約2%、約0.0075%至約1.5%、約0.0075%至約1%、約0.0075%至約0.5%、約0.0075%至約0.25%、約0.0075%至約0.15%、約0.0075%至約0.1%、約0.0075%至約0.025%、約0.0075%至約0.075%、約0.0075%至約0.06%、約0.0075%至約0.05%、約0.01%至約5%、約0.01%至約2.5%、約0.01%至約2%、約0.01%至約1.5%、約0.01%至約1%、約0.01%至約0.5%、約0.01%至約0.25%、約0.01%至約0.15%、約0.01%至約0.1%、約0.01%至約0.025%、約0.05%至約5%、約0.05%至約2.5%、約0.05%至約2%、約0.05%至約1.5%、約0.05%至約1%、約0.05%至約0.5%、約0.05%至約0.25%、約0.05%至約0.15%、約0.05%至約0.1%、約0.05%至約0.075%、約0.1%至約5%、約0.1%至約2.5%、約0.1%至約2%、約0.1%至約1.5%、約0.1%至約1%、約0.1%至約0.5%、約0.1%至約0.25%、約0.1%至約0.15%、約0.15%至約5%、約0.15%至約2.5%、約0.15%至約2%、約0.15%至約1.5%、約0.15%至約1%、約0.15%至約0.5%、約0.15%至約0.25%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑組成。在一些實施例中，乳膏可基本上由按重量計算約0.0075%、約0.01%、約0.025%、約0.05%、約0.06%、約0.075%、約0.1%、約0.15%、約0.2%、約0.25%、約0.3%、約0.35%、約0.4%、約0.45%、約0.5%、約0.55%、約0.6%、約0.65%、約0.7%、約0.75%、約0.8%、約0.85%、約0.9%、約0.95%、約1%、約1.05%、約1.1%、約1.15%、約1.2%、約1.25%、約1.3%、約1.35%、約1.4%、約1.45%、約1.5%、約1.55%、約1.6%、約1.65%、約1.7%、約1.75%、約1.8%、約1.85%、約1.9%、約1.95%、約2%、約2.05%、約2.1%、約2.15%、約2.2%、約2.25%、約2.3%、約2.35%、約2.4%、約2.45%、約2.5%、約2.55%、約2.6%、約2.65%、約2.7%、約2.75%、約2.8%、約2.85%、約2.9%、約2.95%、約3%、約3.5%、約4%、約4.5%，或約5%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑組成。在一些實施例中，乳膏可基本上由按重量計算小於約5%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑組成。在一些實施例中，乳膏可基本上由按重量計算小於約2.5%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑組成。在一些實施例中，乳膏可基本上由按重量計算小於約2%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑組成。在一些實施例中，乳膏可基本上由按重量計算小於約1%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑組成。在某些實施例中，提供了基本上由羥間唑啉、血管收縮劑及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏。在某些實施例中，提供了基本上由羥間唑啉、α-腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏。在某些實施例中，提供了基本上由羥間唑啉、咪唑啉α-腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏。在某些實施例中，提供了基本上由羥間唑啉、非咪唑啉α-腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏。在某些實施例中，提供了基本上由羥間唑啉、α-1腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏。在某些實施例中，提供了基本上由羥間唑啉、α-2腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏。在某些實施例中，提供了基本上由羥間唑啉、選擇性α-腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏。在某些實施例中，提供了基本上由羥間唑啉、非選擇性α-腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏。在某些實施例中，提供了基本上由羥間唑啉、選擇性α-1腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏。在某些實施例中，提供了基本上由羥間唑啉、選擇性α-2腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏。在某些實施例中，提供了基本上由羥間唑啉、非選擇性α-1腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏。在某些實施例中，提供了基本上由羥間唑啉、非選擇性α-2腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏。
在本發明之某些實施例中，提供了由羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏。在一些實施例中，乳膏可由按重量計算約0.0075%至約5%、約0.0075%至約2.5%、約0.0075%至約2%、約0.0075%至約1.5%、約0.0075%至約1%、約0.0075%至約0.5%、約0.0075%至約0.25%、約0.0075%至約0.15%、約0.0075%至約0.1%、約0.0075%至約0.025%、約0.0075%至約0.075%、約0.0075%至約0.06%、約0.0075%至約0.05%、約0.01%至約5%、約0.01%至約2.5%、約0.01%至約2%、約0.01%至約1.5%、約0.01%至約1%、約0.01%至約0.5%、約0.01%至約0.25%、約0.01%至約0.15%、約0.01%至約0.1%、約0.01%至約0.025%、約0.05%至約5%、約0.05%至約2.5%、約0.05%至約2%、約0.05%至約1.5%、約0.05%至約1%、約0.05%至約0.5%、約0.05%至約0.25%、約0.05%至約0.15%、約0.05%至約0.1%、約0.05%至約0.075%、約0.1%至約5%、約0.1%至約2.5%、約0.1%至約2%、約0.1%至約1.5%、約0.1%至約1%、約0.1%至約0.5%、約0.1%至約0.25%、約0.1%至約0.15%、約0.15%至約5%、約0.15%至約2.5%、約0.15%至約2%、約0.15%至約1.5%、約0.15%至約1%、約0.15%至約0.5%、約0.15%至約0.25%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑。在一些實施例中，乳膏可由按重量計算約0.0075%、約0.01%、約0.025%、約0.05%、約0.06%、約0.075%、約0.1%、約0.15%、約0.2%、約0.25%、約0.3%、約0.35%、約0.4%、約0.45%、約0.5%、約0.55%、約0.6%、約0.65%、約0.7%、約0.75%、約0.8%、約0.85%、約0.9%、約0.95%、約1%、約1.05%、約1.1%、約1.15%、約1.2%、約1.25%、約1.3%、約1.35%、約1.4%、約1.45%、約1.5%、約1.55%、約1.6%、約1.65%、約1.7%、約1.75%、約1.8%、約1.85%、約1.9%、約1.95%、約2%、約2.05%、約2.1%、約2.15%、約2.2%、約2.25%、約2.3%、約2.35%、約2.4%、約2.45%、約2.5%、約2.55%、約2.6%、約2.65%、約2.7%、約2.75%、約2.8%、約2.85%、約2.9%、約2.95%、約3%、約3.5%、約4%、約4.5%，或約5%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑。在一些實施例中，乳膏可由按重量計算小於約5%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑組成。在一些實施例中，乳膏可由按重量計算小於約2.5%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑組成。在一些實施例中，乳膏可由按重量計算小於約2%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑組成。在一些實施例中，乳膏可由按重量計算小於約1%之羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑組成。在某些實施例中，提供了由羥間唑啉、血管收縮劑及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏。在某些實施例中，提供了由羥間唑啉、腎上腺素及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏。在某些實施例中，提供了由羥間唑啉、α-腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏。在某些實施例中，提供了由羥間唑啉、咪唑啉α-腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏。在某些實施例中，提供了由羥間唑啉、非咪唑啉α-腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏。在某些實施例中，提供了由羥間唑啉、α-1腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏。在某些實施例中，提供了由羥間唑啉、α-2腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏。在某些實施例中，提供了由羥間唑啉、選擇性α-腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏。在某些實施例中，提供了由羥間唑啉、非選擇性α-腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏。在某些實施例中，提供了由羥間唑啉、選擇性α-1腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏。在某些實施例中，提供了由羥間唑啉、選擇性α-2腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏。在某些實施例中，提供了由羥間唑啉、非選擇性α-1腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏。在某些實施例中，提供了由羥間唑啉、非選擇性α-2腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑組成的乳膏。
在一些實施例中，乳膏可包含臨床上有效量的除羥間唑啉以外之API。在一些實施例中，乳膏可包含按重量計算約0.0075%至約50%、約0.0075%至約40%、約0.0075%至約35%、約0.0075%至約30%、約0.0075%至約25%、約0.0075%至約20%、約0.0075%至約15%、約0.0075%至約10%、約0.0075%至約5%、約0.0075%至約4%、約0.0075%至約3%、約0.0075%至約2.5%、約0.0075%至約2%、約0.0075%至約1%、約0.0075%至約0.5%、約0.0075%至約0.25%、約0.0075%至約0.15%、約0.0075%至約0.1%、約0.0075%至約0.075%、約0.0075%至約0.06%、約0.0075%至約0.05%、約0.0075%至約0.025%、約0.01%至約40%、約0.01%至約35%、約0.01%至約30%、約0.01%至約25%、約0.01%至約20%、約0.01%至約15%、約0.01%至約10%、約0.01%至約5%、約0.01%至約4%、約0.01%至約3%、約0.01%至約2.5%、約0.01%至約2%、約0.01%至約1%、約0.01%至約0.5%、約0.01%至約0.25%、約0.01%至約0.15%、約0.01%至約0.1%、約0.01%至約0.05%、約0.01%至約0.025%、約0.05%至約40%、約0.05%至約35%、約0.05%至約30%、約0.05%至約25%、約0.05%至約20%、約0.05%至約15%、約0.05%至約10%、約0.05%至約5%、約0.05%至約4%、約0.05%至約3%、約0.05%至約2.5%、約0.05%至約2%、約0.05%至約1%、約0.05%至約0.5%、約0.05%至約0.25%、約0.05%至約0.15%、約0.05%至約0.1%、約0.05%至約0.075%、約0.1%至約40%、約0.1%至約35%、約0.1%至約30%、約0.1%至約25%、約0.1%至約20%、約0.1%至約15%、約0.1%至約10%、約0.1%至約5%、約0.1%至約4%、約0.1%至約3%、約0.1%至約2.5%、約0.1%至約2%、約0.1%至約1%、約0.1%至約0.5%、約0.1%至約0.25%、約0.1%至約0.15%、約0.15%至約40%、約0.15%至約35%、約0.15%至約30%、約0.15%至約25%、約0.15%至約20%、約0.15%至約15%、約0.15%至約10%、約0.15%至約5%、約0.15%至約4%、約0.15%至約3%、約0.15%至約2.5%、約0.15%至約2%、約0.15%至約1%、約0.15%至約0.5%、約0.15%至約0.25%之除羥間唑啉以外之API及醫藥學上可接受的賦形劑。在一些實施例中，乳膏可包含按重量計算約0.0075%、約0.01%、約0.025%、約0.05%、約0.06%、約0.075%、約0.1%、約0.15%、約0.2%、約0.25%、約0.3%、約0.35%、約0.4%、約0.45%、約0.5%、約0.75%、約1%、約2%、約2.5%或約5%之除羥間唑啉以外之API及醫藥學上可接受的賦形劑。
在某些實施例中，提供了包含除羥間唑啉以外之API、α-腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。在某些實施例中，提供了包含除羥間唑啉以外之API、咪唑啉α-腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。在某些實施例中，提供了包含除羥間唑啉以外之API、非咪唑啉α-腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。在某些實施例中，提供了包含除羥間唑啉以外之API、α-1腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。在某些實施例中，提供了包含除羥間唑啉以外之API、α-2腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。在某些實施例中，提供了包含除羥間唑啉以外之API、選擇性α-腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。在某些實施例中，提供了包含除羥間唑啉以外之API、非選擇性α-腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。在某些實施例中，提供了包含除羥間唑啉以外之API、選擇性α-1腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。在某些實施例中，提供了包含除羥間唑啉以外之API、選擇性α-2腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。在某些實施例中，提供了包含除羥間唑啉以外之API、非選擇性α-1腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。在某些實施例中，提供了包含除羥間唑啉以外之API、非選擇性α-2腎上腺素促效劑及醫藥學上可接受的賦形劑之乳膏。
在某些實施例中，乳膏可包含具有緩衝系統之調配物。在一些實施例中，乳膏可包含緩衝劑。在一些實施例中，緩衝劑可選自由以下組成之群：檸檬酸、檸檬酸鈉、乳酸鈉、氫氧化銨、三羥甲基胺基甲烷醋酸鹽、硼酸鈉、乙酸、乙酸鈉、磷酸、磷酸鈉、檸檬酸鈉脫水物等。在某些實施例中，緩衝容量可能為：約0 mM至約600 mM；約0 mM至約600 mM；約5 mM至約600 mM；約5 mM至約400 mM；約5 mM至約300 mM；約5 mM至約200 mM；約200 mM至約400 mM；約0 mM、約100 mM、約200 mM、約300 mM、約400 mM、約500 mM，或約600 mM。
在某些實施例中，乳膏可包含本文所述之試樣1-51中之任何試樣之調配物，其中以羥間唑啉為API。在其他實施例中，乳膏可包含具有除羥間唑啉以外之API之試樣1-51中之任何試樣之調配物。在本發明之某些實施例中，乳膏可包含本文所述之試樣22、24、25，或35-51中之任何試樣之調配物。在本發明之一個實施例中，乳膏基本上由本文所述之試樣22、24、25，或35-51中之任何試樣之調配物組成。在本發明之一個實施例中，乳膏由本文所述之試樣22、24、25，或35-51中之任何試樣之調配物組成。在一些實施例中，乳膏調配物包含作為基礎調配物之試樣38。
在某些實施例中，乳膏調配物不僅對患有酒渣癬之患者之敏感皮膚「無刺激性」，而且可穩定或「緩解」皮膚。另外，本文中之某些實施例之乳膏調配物之穩定或緩解及潤膚作用可持續較長時間。在一些實施例中，緩解作用可持續高達(在單次塗覆之情況下)至少約4小時、至少約5小時、至少約6小時、至少約7小時、至少約8小時、至少約10小時、至少約12小時、至少約15小時、至少約18小時、至少約21小時、至少約24小時，或至少約48小時。在一些實施例中，緩解作用可持續約1小時至約48小時；約1小時至約24小時；約1小時至約21小時；約1小時至約18小時；約1小時至約16小時；約1小時至約12小時；約1小時至約10小時；約1小時至約8小時；約2小時至約824小時；約2小時至約16小時；約2小時至約12小時；約2小時至約8小時；約4小時至約24小時；約4小時至約16小時；約4小時至約12小時；約4小時至約8小時；約6小時至約24小時；約6小時至約16小時；約6小時至約12小時；約4小時至約8小時；約6小時至約8小時；約2小時至約6小時；約4小時至約6小時，或其組合。在一些實施例中，在將乳膏調配物每日塗覆於皮膚之情況下，可維持該緩解作用。在一些實施例中，只要將乳膏調配物每日塗覆於皮膚則可維持該緩解作用。在一些實施例中，在每日塗覆乳膏調配物之情況下，可維持該緩解作用長達至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約9個月，或至少約12個月。
某些實施例之乳膏調配物對患有特徵在於表皮屏障缺陷之酒渣癬病症之患者及正常對照者之而言為美容上可接受的。
在某些實施例中，乳膏調配物為緩解性、長效潤膚膏，該乳膏調配物即使對具有極其敏感及高度反應之皮膚之受驗者而言亦為美容上雅致的且耐受性較佳。
在一些實施例中，乳膏可包括乳化劑。可提供乳化劑以調節乳膏性質，諸如密度、黏度、融點及/或液滴大小；且在一些實施例中，乳化劑可增加乳膏之穩定性。適合於本文所述之實施例之各種乳狀液及用於製備此等乳狀液之方法為此項技術中所熟知的，且描述於(例如)Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，USA中，該文獻以引用方式全文併入本文。在一些實施例中，乳膏可包括量為約1%至約30%、約1%至約25%、約1%至約20%之乳化劑或約4%至約12%之乳化劑。在一些實施例中，乳膏可包括量為大於8%之乳化劑。在一些實施例中，乳膏可包括約8%至約30%之乳化劑。在一些實施例中，乳膏可包括約8%至約25%之乳化劑。在其他實施例中，乳膏可包括約8%至約20%之乳化劑。在其他實施例中，乳膏可包括約8%至約10%之乳化劑。若使用一種以上乳化劑，則乳膏可包括約1%至約30%之每一種乳化劑、約2%至約30%之每一種乳化劑或約2%至約25%之每一種乳化劑。
各種實施例之乳膏可包括任何乳化劑或乳化劑之組合。例如，在一些實施例中，乳膏可為常用水包油型或油包水型乳狀液，其包括羥間唑啉及水或一或多種常用油，諸如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油、黃豆油、礦物油及芝麻油。在其他實施例中，乳膏可包括一或多種乳化劑，諸如倍半油酸酯(諸如，山梨糖醇倍半油酸酯或聚甘油-2-倍半油酸酯)、天然油之衍生物之乙氧基化酯(諸如，氫化蓖麻油之聚乙氧基化酯)、矽樹脂乳化劑(諸如，矽樹脂多元醇)、陰離子乳化劑、脂肪酸肥皂(諸如，硬脂酸鉀)及脂肪酸硫酸鹽(諸如，鯨蠟硬脂基硫酸鈉)、乙氧基化之脂肪醇、山梨糖醇酯、乙氧基化之山梨糖醇酯、乙氧基化之脂肪酸酯(諸如，乙氧基化之硬脂酸酯)、乙氧基化之單酸甘油酯、二酸甘油酯及三酸甘油酯、非離子自乳化蠟、乙氧基化之脂肪酸、甲基葡萄糖酯(諸如，聚甘油-3甲基葡萄糖二硬脂酸酯)，及其混合物。在具體實施例中，乳化劑可為乙氧基化之脂肪酸，諸如由Gattefosse以TEFOSETM 63商品名出售之PEG-6/PEG-32/乙二醇硬脂酸酯之混合物。如本文所用，將TEFOSETM 63視為乳化劑，且在本文所述之某些實施例中應將TEFOSETM 63視為一或多種聚乙二醇(PEG)硬脂酸酯及一或多種乙二醇硬脂酸酯之混合物。在一些實施例中，乳化劑可包含聚乙二醇(PEG)硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯或其混合物。在一些實施例中，乳膏可包括約1%至約30%之TEFOSETM 63。在一些實施例中，乳膏可包括約1%至約20%之TEFOSETM 63。在其他實施例中，乳膏可包括約1%至小於約20%之TEFOSETM 63。在實施例中，乳膏可包括約4%至約12%之TEFOSETM 63。在一些實施例中，乳膏可包括大於約8%之TEFOSETM 63。在其他實施例中，乳膏可包括約8%至約10%之TEFOSETM。在其他實施例中，乳膏可包括約8%至小於約10%之TEFOSETM 63。在一些實施例中，乳膏可包含約1%至約20%之量之TEFOSETM 63。在各種實施例中，乳膏可包含約3%至約15%、約5%至約10%、約7%至約10%、約9%或約8%之TEFOSETM 63。在一些實施例中，乳膏可包含按重量計算約7.1%、約7.2%、約7.3%、約7.4%、約7.5%、約7.6%、約7.7%、約7.8%、約7.9%、約8%、約8.1%、約8.2%、約8.3%、約8.4%或約8.5%之TEFOSETM 63。在某些實施例中，TEFOSETM 63由PEG-6硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯及PEG-32硬脂酸酯組成。在實施例中，乳膏包含約1%至約20%、約3%至約15%、約5%至約10%、約7%至約10%、約9%或約8%之作為TEFOSETM 63添加之PEG-6硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯及PEG-32硬脂酸酯。在一些實施例中，乳膏包含PEG-6硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯及PEG-32硬脂酸酯。在實施例中，乳膏可包含比率為約63:18.5:18.5、約75:12.5:12.5、約50:25:25、約75:15:10或此等比率範圍之PEG-6硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯及PEG-32硬脂酸酯。在實施例中，乳膏可包含約1%至約30%、約1%至約20%、約3%至約15%、約5%至約10%、約7%至約10%、約9%或約8%之組合量之PEG-6硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯及PEG-32硬脂酸酯。在實施例中，乳膏可包含按重量計算約1%至約20%、按重量計算約1%至約10%、按重量計算約4%至約10%或按重量計算約4%至約6%之PEG-6硬脂酸酯。在一些實施例中，乳膏可包含約0.1%至約10%、約0.1%至約8%、約0.5%至約5%、約0.5%至約3%、約0.5%至約2%或約0.8%至約2%之乙二醇硬脂酸酯。在一些實施例中，乳膏可包含約0.1%至約10%、約0.1%至約8%、約0.5%至約5%、約0.5%至約3%、約0.5%至約2%或約0.8%至約2%之PEG-32硬脂酸酯。在一些實施例中，乳膏可包含以約5% w/w之量存在之PEG-6；乙二醇硬脂酸酯可以約1.5% w/w之量存在、PEG-32硬脂酸酯可以約1.5% w/w之量存在。
在一些實施例中，乳膏之油相(或內相)之親水-親脂平衡(hydrophilic-lipophilic balance;「HLB」)可與乳膏中之乳化劑摻合物之HLB值極緊密地匹配。例如，油相中之成分可包括以下之HLB值：
同樣，例如，乳化劑之摻合物可包括以下之HLB值：
在一些實施例中，乳膏可包含具有約9.0至約17.0之親水-親脂平衡之乳化劑。在一些實施例中，藉由Griffin氏方法決定親水-親脂平衡。例如，在試樣38中，油相及乳化劑摻合物之HLB值如下：
可自上述計算瞭解，在改變油相成分之百分比之情況下，可藉由改變摻合物乳化劑之百分比以使油相之所需HLB保持緊密匹配，從而獲得物理上穩定的乳狀液。在實施例中，在+/-1 HLB值範圍內、在+/-0.5 HLB值範圍內或在+/-0.1 HLB值範圍內的HLB可為匹配的。
在不希望受理論束縛之情況下，意外地發現，例如在試樣38中，以所述濃度或比例，使用四種中性至親水性乳化劑，諸如TEFOSE 63TM(其具有約9.0至約10.0之HLB值)或聚乙二醇(25)鯨蠟硬脂醚(其具有約15.0至約17.0之HLB值)可產生非刺激性之美容上可接受的乳狀液。非離子介面活性劑(諸如，用於本文中之實施例中之彼等介面活性劑)可含有刺激物，諸如聚乙二醇(PEG)。此等聚乙二醇化或含有PEG之介面活性劑可能為刺激性的且可能在較高含量時引起接觸性皮膚炎。在一些實施例中，乳膏調配物可能包含在本文所述之乳膏實施例中具有約9.0至約17.0之HLB值之乳化劑，其中乳膏調配物為美容上可接受的且無刺激性。在實施例中，乳膏調配物即使對具有極具反應性及/或敏感性皮膚(諸如(但不限於)，常見於患有酒渣癬、濕疹、皮膚炎或特徵在於表皮屏障失調之其他皮膚病狀之患者中之彼皮膚)之患者而言可能亦無刺激性。
此外，意外地發現，在一些實施例中，乳膏可能進一步對皮膚產生長效緩解作用。如本文所用，術語「緩解」意謂著調配物為潤膚的、軟化的、美容上吸引人的、無刺激性的或通常使皮膚穩定且舒適的或可減少任何紅斑(或發紅)(若存在)。
從而，在一些實施例中，乳膏調配物對皮膚具有緩解作用。在一些實施例中，本文中之實施例之乳膏調配物的緩解作用可能為長效的。在一些實施例中，緩解作用可持續高達(在單次塗覆之情況下)至少約4小時、至少約5小時、至少約6小時、至少約7小時、至少約8小時、至少約10小時、至少約12小時、至少約15小時、至少約18小時、至少約21小時、至少約24小時，或至少約48小時。在一些實施例中，緩解作用可持續約1至約48小時；約1至約24小時；約1至約21小時；約1至約18小時；約1至約16小時；約1至約12小時；約1至約10小時；約1至約8小時；約2至約24小時；約2至約16小時；約2至約12小時；約2至約8小時；約4至約24小時；約4至約16小時；約4至約12小時；約4至約8小時；約6至約24小時；約6至約16小時；約6至約12小時；約6至約8小時；約2至約6小時；約4至約6小時，或其組合。在一些實施例中，在將乳膏調配物每日塗覆於皮膚之情況下，可維持該緩解作用。在一些實施例中，只要將乳膏調配物每日塗覆於皮膚則可維持該緩解作用。在一些實施例中，在每日塗覆乳膏調配物之情況下，可維持該緩解作用長達至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約9個月，或至少約12個月。
在本文所述之一些實施例中，乳膏調配物為美容上雅致的且高度穩定的。在不希望受理論束縛之情況下，據信，此等美容上雅致且穩定的乳狀液可恢復且加強表皮屏障功能，從而對皮膚提供保護且恢復水合，該表皮屏障功能通常由健康的角質層、腦醯胺、膽固醇及表皮脂類提供。
在一些實施例中，乳膏調配物包含大於約5%之乳化劑且該乳膏調配物無刺激性。在一些實施例中，乳膏調配物包含大於約10%之乳化劑且該乳膏調配物無刺激性。在一些實施例中，乳膏調配物包含大於約15%之乳化劑且該乳膏調配物無刺激性。在一些實施例中，乳膏調配物包含大於約20%之乳化劑且該乳膏調配物無刺激性。在一些實施例中，乳膏調配物包含大於約25%之乳化劑且該乳膏調配物無刺激性。在一些實施例中，乳膏調配物包含大於約30%之乳化劑且該乳膏調配物無刺激性。在一些實施例中，乳膏調配物包含丙二醇且該乳膏調配物無刺激性。在一些實施例中，乳膏調配物包含大於約4%之丙二醇且該乳膏調配物無刺激性。
各種實施例之乳膏可包括任何數目之額外組分，諸如防腐劑、乳狀液穩定劑、pH值調節劑、螫合劑、黏度改進劑、抗氧化劑、介面活性劑、潤膚劑、失透劑、皮膚改良劑、緩衝劑、芳香劑且其組合。在一些實施例中，此等額外組分可提供雙重目的。例如，某些介面活性劑亦可作為乳化劑，某些潤膚劑亦可作為失透劑，且某些緩衝劑亦可作為螫合劑。
在本發明之某些實施例中，調配物可進一步包含除羥間唑啉以外之局部活性醫藥或化妝劑，其在某種程度上經指定用以發揮協同作用或與另一種皮膚不適、病狀病痛有關之治療作用。該等藥劑之實例包括：抗酒渣癬劑，諸如甲硝噠唑、沈澱硫、乙醯磺胺鈉或壬二酸；抗菌劑(抗生素)，諸如克林達黴素磷酸酯、紅黴素或來自四環素家族之抗生素；抗分支桿菌劑，諸如二胺苯碸；其他抗痤瘡劑，諸如類視色素或過氧化苯甲醯；抗寄生物劑，諸如甲硝噠唑、氯菊酯、克羅他命酮、涕必靈、害獲滅或除蟲菊酯；抗真菌劑，諸如咪唑家族之化合物(諸如，咪可納唑、克氯黴唑、衣可那唑、克康那唑或其鹽)、多烯化合物(諸如，抗黴酮B)、烯丙胺家族之化合物(諸如，氯化乙醯膽鹼)；類固醇消炎劑，諸如氫皮質酮特安皮質醇、氟洛奈皮質醇、戊酸貝皮質醇或丙酸氯貝皮質醇，或者非類固醇消炎劑，諸如異丁苯丙酸及其鹽、那普洛辛及其鹽或對乙醯胺酚；麻醉劑，諸如「醯胺」麻醉藥及「酯」麻醉藥(包括(但不限於)鹽酸利多卡因、鹽酸必洛卡因、鹽酸特他卡因及其衍生物)；抗癢疹劑，諸如噻苯哌胺、異丁嗪或普莫卡因；抗病毒劑，諸如阿塞維爾；角質溶解劑，諸如α-羥基酸及β-羥基酸(諸如，甘醇酸或水楊酸)或尿素；抗自由基劑(抗氧化劑)，諸如維生素E(α-生育酚)及其衍生物、維生素C(抗壞血酸)、維生素A(視黃醇)及其衍生物，及超氧化物歧化酶；抗皮脂溢劑，諸如吡啶硫酮鋅及硫化硒；抗組織胺，諸如塞浦希他啶或羥嗪；三環抗抑鬱藥，諸如鹽酸多士平；抗牛皮癬劑，諸如鈣泊三醇、蒽三酚、煤焦油；免疫調節劑，諸如咪喹莫特；或鈣調神經磷酸酶抑制劑，諸如吡美莫司及他克莫司；以及化學療劑，諸如5-氟尿嘧啶、氮芥子氣、亞硝脲氮芥、貝沙羅汀、絲裂黴素C及其組合。
在無限制之情況下，局部活性醫藥或化妝劑可包括以下中之一或多者：羥基酸、聚羥基酸、聚羥基內酯、酮酸及相關化合物；苯基α-醯基氧代烷酸(acyloxyalkanoic acid)及衍生物；N-醯基-醛糖胺、N-醯胺基酸及相關N-醯基化合物；N-(膦醯基烷基)-胺基碳水化合物、N-(膦醯基烷基)-胺基酸及其相關N-(膦醯基烷基)化合物；局部止痛劑及麻醉藥；抗痤瘡劑；抗菌劑；抗酵母菌劑；抗真菌劑；抗病毒劑；抗感染劑；去頭屑劑；抗皮膚炎劑；抗濕疹劑；抗組織胺劑；抗瘙癢劑；止吐藥；抗動暈症劑；消炎劑；抗角化過度劑；止汗劑；抗皮癬劑；抗酒渣癬劑；抗皮脂溢劑；頭髮改良劑及頭髮治療劑；抗老化及抗皺紋劑；抗焦慮劑；抗痙劑；抗憂鬱劑；防曬霜及遮光劑；皮膚增亮劑；脫色劑；收斂劑；去汙劑；雞眼、痂及疣移除劑；皮膚膨脹劑；皮膚豐盈劑；皮膚固化劑；基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase;MMP)抑制劑；局部心血管劑；傷口癒合劑；牙齦疾病或口腔護理劑；胺基酸；肽；二肽；三肽；麩胺硫及其衍生物；寡肽；聚肽；碳水化合物；胺基碳水化合物；維生素；皮質類固醇；鞣劑；激素、類視色素或其組合。
在一些實施例中，局部活性醫藥或化妝劑可包括(但不限於)：阿巴卡韋(abacavir)、醋丁洛爾(acebutolol)、對乙醯胺酚、醋氨沙羅(acetaminosalol)、乙醯偶氮胺(acetazolamide)、乙醯異羥肟酸(acetohydroxamic acid)、乙醯柳酸、N-醯基麩胱甘肽乙酯及其他酯、N-醯基脯胺酸乙酯及其他酯、阿曲汀(acitretin)、阿氯米松雙丙酸酯(aclovate)、阿伐斯丁(acrivastine)、檸檬酸芬太尼(actiq)、阿塞維爾(acyclovir)、阿達木單抗(adalimumab)、阿達帕林(adapalene)、阿德福韋二匹伏酯(adefovir dipivoxil)、腺苷、沙丁胺醇(albuterol)、阿來法賽(alefacept)、阿夫唑嗪(alfuzosin)、別嘌呤醇、別嘌呤二醇、阿莫曲坦(almotriptan)、三氮二氮平、阿普洛爾(alprenolol)、醋酸鋁、氯化鋁、鹼式氯化鋁、氫氧化鋁、金剛烷胺(amantadine)、胺氯吡脒、胺基吖啶、對胺苯甲酸、胺己酸、胺基乙醯丙酸、胺柳酸、胺碘酮(amiodarone)、阿米替林(amitriptyline)、安洛待平(amlodipine)、阿莫卡嗪(amocarzine)、胺酚喹(amodiaquin)、阿莫羅芬(amorolfine)、安莫散平(amoxapine)、安非他命(amphetamine)、胺芐青黴素(ampicillin)、氯咪喹酮(anagrelide)、安美達錠(anastrozole)、蒽三酚(anthralin)、變嗎啡鹼(apomorphine)、阿瑞吡坦(aprepitant)、熊果苷、阿立哌唑(aripiprazole)、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、阿紮那韋(atazanavir)、阿廷諾(atenolol)、阿托西汀(atomoxetine)、阿託品(atropine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、壬二酸、氮拉斯汀(azelastine)、阿奇黴素(azithromycin)、枯草桿菌肽(bacitracin)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、貝默胺(bemegride)、貝那普利(benazepril)、二苯羥乙酸(benzilic acid)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、對胺苯甲酸乙酯(benzocaine)、苯佐那酯(benzonatate)、二苯甲酮、過氧化苯甲醯、苯托品(benztropine)、雙苯吡乙胺(bepridil)、貝皮質醇二丙酸酯(betamethasone dipropionate)、貝皮質醇戊酸酯(betamethasone valerate)、肉毒桿菌毒素、溴莫尼定(brimonidine)、溴苯吡丙胺(brompheniramine)、丁胍卡因(bupivacaine)、丁基原啡因(buprenorphine)、丁氨苯丙酮(bupropion)、布立馬胺(burimamide)、布替萘芬(butenafine)、氯苯硫丁唑(butoconazole)、卡麥角林(cabergoline)、咖啡酸、咖啡鹼、鈣泊三醇、樟腦、坎地沙坦西酯(candesartan cilexetil)、辣椒素、卡馬西平(carbamazepine)、過氧化脲、頭孢妥侖匹酯(cefditoren pivoxil)、頭孢吡肟(cefepime)、頭孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)、塞內昔布(celecoxib)、西替利嗪(cetirizine)、西維美林(cevimeline)、聚葡萄胺糖(chitosan)、氯二氮平(chlordiazepoxide)、克羅西希定(chlorhexidine)、氯化奎寧(chloroquine)、氯噻嗪(chlorothiazide)、氯二甲苯酚(chloroxylenol)、氯芬尼拉明(chlorpheniramine)、酚塞素(chlorpromazine)、綠礦丙尿素(chlorpropamide)、環己吡酮乙醇胺(ciclopirox)、西洛他唑(cilostazol)、甲腈咪胍(cimetidine)、西那卡塞(cinacalcet)、塞普沙辛(ciprofloxacin)、西酞普蘭(citalopram)、檸檬酸、克拉屈濱(cladribine)、克拉黴素(clarithromycin)、可利汀(clemastine)、克林達黴素、氯碘羥喹啉(clioquinol)、氯貝皮質醇丙酯、氯可托龍戊酸酯(clocortolone pivalate)、氯美酚(clomiphene)、二乙苯胺咪吡啉(clonidine)、氯吡格雷(clopidogrel)、克氯黴唑(clotrimazole)、氯氮平(clozapine)、古柯鹼(cocaine)、可待因(codeine)、克熱寧(cromolyn)、克羅他命酮(crotamiton)、賽克力嗪(crotamiton)、環苯紮平(cyclobenzaprine)、蘭絲菌素(cycloserine)、阿糖胞苷(cytarabine)、氮烯唑胺(dacarbazine)、達福普汀(dalfopristin)、二胺苯碸、達托黴素(daptomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、脫鐵胺(deferoxamine)、脫氫異雄甾酮(dehydroepiandrosterone)、地拉韋啶(delavirdine)、地昔帕明(desipramine)、地氯雷他定(desloratadine)、脫氨加壓素(desmopressin)、脫羥米松(desoximetasone)、地塞米松(dexamethasone)、右旋美托咪啶(dexmedetomidine)、右哌甲酯(dexmethylphenidate)、右丙亞胺(dexrazoxane)、右旋安非他命(dextroamphetamine)、苯甲二氮焯(diazepam)、待克菲那(diclofenac)、雙環胺(dicyclomine)、雙去氧腺苷(didanosine)、雙氫可待因(dihydrocodeine)、雙氫嗎啡(dihydromorphine)、地爾硫卓(diltiazem)、6,8-二巰基辛酸(二氫硫辛酸)、雙苯羥基胺(diphenhydramine)、苯乙哌啶(diphenoxylate)、雙吡大莫(dipyridamole)、雙異丙吡胺(disopyramide)、多巴酚丁胺(dobutamine)、多非利特(dofetilide)、朵拉司瓊(dolasetron)、多奈哌齊(donepezil)、多巴酯(dopa esters)、2-(3,4-二羥基苯基)乙胺(dopamide)、多巴胺(dopamine)、多佐胺(dorzolamide)、多士平(doxepin)、阿黴素(doxorubicin)、多西環素(doxycycline)、杜亞拉明(doxylamine)、多慮平(doxypin)、度洛西汀(duloxetine)、達克羅寧(dyclonine)、衣可那唑、依法利珠單抗(efalizumab)、依氟鳥氨酸(eflornithine)、依來曲普坦(eletriptan)、安卓西他賓(emtricitabine)、依那普利(enalapril)、麻黃鹼(ephedrine)、腎上腺素(epinephrine)、去氧腎上腺素(epinine)、泛艾黴素(epirubicin)、依替巴肽(eptifibatide)、麥角胺(ergotamine)、紅黴素(erythromycin)、草酸依西普蘭(escitalopram)、艾司洛爾(esmolol)、艾美拉唑(esomeprazole)、艾司唑侖(estazolam)、雌二醇(estradiol)、依那西普(etanercept)、依地尼酸(ethacrynic acid)、炔雌醇(ethinyl estradiol)、丙酮酸乙酯(ethyl pyruvate)、依替卡因(etidocaine)、甲苄咪酯(etomidate)、泛昔洛韋(famciclovir)、法莫替丁(famotidine)、非洛地平(felodipine)、芬太尼(fentanyl)、阿魏酸(ferulic acid)、菲索特非那定(fexofenadine)、非那斯特萊(finasteride)、氟卡同胺(flecamide)、氟康唑(fluconazole)、氟胞嘧啶(flucytosine)、丙酮氟洛皮質醇(fluocinolone acetonide)、氟洛奈皮質醇(fluocinonide)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、氟西汀(fluoxetine)、氟奮乃靜(fluphenazine)、氟基安定(flurazepam)、丙酸氟替皮質醇(fluticasone propionate)、氟伏沙明(fluvoxamine)、福莫特羅(formoterol)、弗西邁(furosemide)、半乳糖酸內酯(galactarolactone)、半乳糖酸(galactonic acid)、半乳糖酸內酯(galactonolactone)、加蘭他敏(galantamine)、加替沙星(gatifloxacin)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉米沙星(gemifloxacin)、葡糖二酸內酯(glucarolactone)、葡萄糖酸(gluconic acid)、葡萄糖酸內酯(gluconolactone)、葡糖醛酸(glucuronic acid)、葡萄糖醛酸內酯(glucuronolactone)、羥基乙酸(glycolic acid)、灰黃黴素(griseofulvin)、呱芬那辛(guaifenesin)、呱尼西汀(guanethidine)、N-鳥甘基組織胺(N-guanylhistamine)、哈泊度(haloperidol)、鹵普羅近(haloprogin)、己雷瑣辛(hexylresorcinol)、後馬托品(homatropine)，胡莫柳酯(homosalate)、聯胺肼(hydralazine)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氫皮質酮(hydrocortisone)、21-乙酸氫皮質酮(hydrocortisone 21-acetate)、17-丁酸氫皮質酮(hydrocortisone 17-butyrate)、17-戊酸氫皮質酮(hydrocortisone 17-valerate)、過氧化氫(hydrogen peroxide)、氫化嗎啡酮(hydromorphone)、對苯二酚(hydroquinone)、對苯二酚單醚(hydroquinone monoether)、羥嗪(hydroxyzine)、曼陀羅鹼(hyoscyamine)、次黃嘌呤(hypoxanthine)、異布洛芬(ibuprofen)、魚石脂(ichthammol)、艾達魯比辛(idarubicin)、伊馬替尼(imatinib)、伊米胺(imipramine)、咪喹莫特(imiquimod)、茚地那韋(indinavir)、吲哚美辛(indomethacin)、英夫利昔單抗(infliximab)、伊貝沙坦(irbesartan)、伊立替康(irinotecan)、異他林(isoetharine)、異丙基腎上腺素(isoproterenol)、伊曲康唑(itraconazole)、康黴素(kanamycin)、氯胺酮(ketamine)、酮色林(ketanserin)、酮康唑(ketoconazole)、酮洛芬(ketoprofen)、酮替芬(ketotifen)、麴酸(kojic acid)、(labetalol)、乳酸(lactic acid)、乳糖酸(lactobionic acid)、拉美夫定(lamivudine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、拉索咪唑(lansoprazole)、來曲唑(letrozole)、利普安(leuprolide)、左旋沙丁(levalbuterol)、左氧氟沙星(levofloxacin)、利多卡因(lidocaine)、雷奈佐利(linezolid)、山梗菜鹼(lobeline)、洛拉他定(loratadine)、樂必寧(loperamide)、洛沙坦(losartan)、洛沙平(loxapine)、麥角二乙胺(lysergic diethylamide)、磺胺脒隆(mafenide)、蘋果酸(malic acid)、麥芽糖酸(maltobionic acid)、扁桃酸(mandelic acid)、麥普替林(maprotiline)、美苯噠唑(mebendazole)、梅坎米胺(mecamylamine)、美克利嗪(meclizine)、甲氯環素(meclocycline)、美金剛胺(memantine)、薄荷腦(menthol)、美配西汀(meperidine)、甲比卡因(mepivacaine)、對甲氧酚(mequinol)、硫醇嘌呤(mercaptopurine)、戊種仙人掌(mescaline)、氧基腎上腺素(metanephrine)、奧西普那林(metaproterenol)、間羥胺(metaraminol)、二甲雙胍(metformin)、美沙酮(methadone)、甲基安非他命(methamphetamine)、甲胺喋呤(methotrexate)、美速胺(methoxamine)、甲基多巴酯(methyldopa esters)、甲基多巴胺(methyldopamide)、3,4-亞甲二氧基甲基苯丙胺(3,4-methylenedioxymethamphetamine)、甲基乳酸(methyllactic acid)、煙酸甲酯(methyl nicotinate)、呱甲酯(methylphenidate)、柳酸甲酯(methyl salicylate)、甲硫咪胺(metiamide)、美托拉宗(metolazone)、美托洛爾(metoprolol)、甲硝噠唑(metronidazole)、美西律(mexiletine)、咪可納唑(miconazole)、咪氟唑侖(midazolam)、米多君(midodrine)、美格魯特(miglustat)、美諾四環素(minocycline)、敏諾西迪(minoxidil)、米達紗賓(mirtazapine)、邁杜蔥酮(mitoxantrone)、莫昔普利拉(moexiprilat)、莫林酮(molindone)、莫諾苯宗(monobenzone)、嗎啡(morphine)、莫西沙星(moxifloxacin)、莫綜尼啶(moxonidine)、莫匹羅星(mupirocin)、納多洛爾(nadolol)、萘替芬(naftifine)、納布啡(nalbuphine)、納美芬(nalmefene)、納洛酮(naloxone)、萘普生(naproxen)、奈法唑酮(nefazodone)、奈非那韋(nelfinavir)、新黴素(neomycin)、二吡氮平(nevirapine)、尼卡地平(nicardipine)、菸鹼(nicotine)、硝苯地平(nifedipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)、呋喃妥因(nitrofurantoin)、尼咂泰汀(nizatidine)、正腎上腺素(norepinephrine)、制黴菌素(nystatin)、章魚胺(octopamine)、山德抑素(octreotide)、甲氧基肉桂酸辛酯(octyl methoxycinnamate)、水楊酸辛酯(octyl salicylate)、氧氟沙星(ofloxacin)、奧氮平(olanzapine)、奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、奧洛他定(olopatadine)、奧美拉唑(omeprazole)、昂丹司瓊(ondansetron)、肟可納唑(oxiconazole)、氧化震顫素(oxotremorine)、氧苯酮(oxybenzone)、氧基羥丁寧(oxybutynin)、羥可酮(oxycodone)、羥間唑啉(oxymetazoline)、對二甲胺基甲酸辛酯(padimate O)、帕洛諾司瓊(palonosetron)、泛酸(pantothenic acid)、泛醯內酯(pantoyl lactone)、帕羅西汀(paroxetine)、匹莫林(pemoline)、噴昔洛韋(penciclovir)、青黴胺(penicillamine)、青黴素(penicillins)、潘他挫新(pentazocine)、戊巴比妥(pentobarbital)、噴司他丁(pentostatin)、本多非林(pentoxifylline)、培高利特(pergolide)、培哚普利(perindopril)、百滅寧(permethrin)、苯環己哌啶(phencyclidine)、苯乙肼(phenelzine)、非尼拉敏(pheniramine)、苯甲嗎林(phenmetrazine)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯酚(phenol)、苯氧苄胺(phenoxybenzamine)、酚妥拉明(phentolamine)、脫羥腎上腺素(phenylephrine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、苯洛因(phenyloin)、N-(膦醯基甲基)-甘胺酸、N-(膦醯基甲基)-肌酸、N-(膦醯基甲基)-對羥苯乙胺、毒扁豆鹼(physostigmine)、毛果芸香鹼(pilocarpine)、吡美莫司(pimecrolimus)、哌迷清(pimozide)、品多洛爾(pindolol)、吡格列酮(pioglitazone)、匹哌馬嗪(pipamazine)、胡椒基丁醚(piperonyl butoxide)、匹胃平(pirenzepine)、並達非克(podofilox)、並達非林(podophyllin)、普維龍碘(povidone iodine)、普拉克索(pramipexole)、普莫卡因(pramoxine)、哌唑嗪(prazosin)、強的松(prednisone)、普瑞特羅(prenalterol)、普魯卡因(prilocalne)、普魯卡因胺(procainamide)、普卡因(procaine)、丙卡巴肼(procarbazine)、堅果糖(praline)、丙胺噻肼(promazine)、普美苯噻肼(promethazine)、丙酸普美苯噻肼(promethazine propionate)、普帕酚酮(propafenone)、普帕西芬(propoxyphene)、普萘洛爾(propranolol)、丙硫脲酮(propylthiouracil)、普炊替啉(protriptyline)、假麻黃鹼(pseudoephedrine)、除蟲菊精(pyrethrin)、吡拉明(pyrilamine)、比利美胺(pyrimethamine)、優達平quetiapine)、喹那普利(quinapril)、喹乙唑酮(quinethazone)、奎寧定(quinidine)、喹奴普丁(quinupristin)、雷貝拉唑(rabeprazole)、蛇根鹼(reserpine)、雷銷辛(resorcinol)、網膜(retinal)、13-維甲酸、網膜酸、視黃酸(retinoic acid)、網膜醇(retinol)、乙酸視黃酯(retinyl acetate)、十六酸視黃酯(retinyl palmitate)、病毒唑(ribavirin)、核糖酸(ribonic acid)、核糖酸內酯(ribonolactone)、利福平(rifampin)、利福噴丁(rifapentine)、利福昔明(rifaximin)、利魯唑(riluzole)、金剛乙胺(rimantadine)、利塞膦酸(risedronic acid)、利培酮(risperidone)、利託君(ritodrine)、雷斯替明(rivastigmine)、利紮曲坦(rizatriptan)、羅匹尼洛(ropinirole)、羅哌卡因(ropivacaine)、柳醯胺(salicylamide)、水楊酸(salicylic acid)、沙美特羅(salmeterol)、莨菪鹼(scopolamine)、辛潔林(selegiline)、硫化硒、羥色胺(serotonin)、舍他康唑(sertaconazole)、舍吲哚(sertindole)、舍曲林(sertraline)、葉岩焦油(shaletar)、諾美婷(sibutramine)、西地那非(sildenafil)、索他洛爾(sotalol)、鏈黴素(streptomycin)、番木虌鹼(strychnine)、硫可吖唑(sulconazole)、乙醯磺胺(sulfacetamide)、磺胺苯(sulfabenz)、苯甲醯磺胺(sulfabenzamide)、磺胺溴化雙鉀嘧啶(sulfabromomethazine)、乙醯磺胺(乙醯磺胺鈉)、磺胺氯噠嗪(sulfachlorpyridazine)、磺胺乙胞嘧啶(sulfacytine)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、磺胺二甲氧嘧啶(sulfadimethoxine)、磺胺多辛(sulfadoxine)、磺胺胍諾(sulfaguanole)、磺胺林(sulfalene)、磺胺甲基塞唑(sulfamethizole)、磺胺甲異噁唑(sulfamethoxazole)、對胺氨苯磺醯胺(sulfanilamide)、磺胺吡嗪(sulfapyrazine)、磺胺吡啶(sulfapyridine)、灑拉淨(sulfasalazine)、磺胺甲異噻唑(sulfasomizole)、磺胺塞唑(sulfathiazole)、磺胺異噁唑(sulfisoxazole)、硫、他克莫司(tacrolimus)、他達拉非(tadalafil)、他蘇洛辛(tamsulosin)、酒石酸、他紮羅汀(tazarotene)、替加色羅(tegaserol)、替利黴素(telithromycin)、替米沙坦(telmisartan)、替莫唑胺(temozolomide)、替諾福韋酯(tenofovir disoproxil)、替你舒壓(terazosin)、特比萘芬(terbinafine)、特布他林(terbutaline)、特康唑(terconazole)、特非那定(terfenadine)、四卡因(tetracaine)、四環素(tetracycline)、四氫唑啉(tetrahydrozoline)、沙立度胺(thalidomide)、可哥豆鹼(theobromine)、茶鹼(theophylline)、噻苯咪唑(thiabendazole)、硫辛酸(thioctic acid)、硫辛酸(lipoic acid)、硫利達井(thioridazine)、硫次克辛(thiothixene)、瑞香草酚(thymol)、噻加賓(tiagabine)、梯莫洛(timolol)、替硝唑(tinidazole)、治可那唑(tioconazole)、替羅非班(tirofiban)、泰劄啶(tizanidine)、泰百黴素(tobramycin)、托卡(tocamide)、托拉佐林(tolazoline)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、妥奈泰(tolnaftate)、托特羅定(tolterodine)、曲馬多(tramadol)、苯環丙胺(tranylcypromine)、曲唑酮(trazodone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、乙酸特安皮質醇(triamcinolone diacetate)、曲安奈德己酸酯(triamcinolone hexacetonide)、胺苯喋啶(triamterene)、三唑侖(triazolam)、三氯沙(triclosan)、三氟丙嗪(triflupromazine)、曲美普林(trimethoprim)、曲米帕明(trimipramine)、曲吡那明(tripelennamine)、曲普利啶(triprolidine)、緩血酸胺(tromethamine)、托品酸(tropic acid)、酪胺(tyramine)、十一烯酸(undecylenic acid)、尿素、4-咪唑丙烯酸(urocanic acid)、熊二醇(ursodiol)、伐地那非(vardenafil)、文拉法辛(venlafaxine)、維拉帕米(verapamil)、維生E乙酸酯(vitamin E acetate)、伏立康唑(voriconazole)、殺鼠靈(warfarin)、木焦油(wood tar)、黃嘌呤(xanthine)、紮魯司特(zafirlukast)、紮來普隆(zaleplon)、吡啶硫酮鋅(zinc pyrithione)、齊拉西酮(ziprasidone)、佐米曲坦(zolmitriptan)、唑吡坦(zolpidem)或其組合。
實施例不受本文所述之乳膏中之防腐劑之數目或類型的限制。例如，用於實施例之防腐劑可包括(但不限於)：戊二醇、乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽、雙氯苯雙胍己烷及其二乙酸酯、二氫氯化物、二葡糖酸鹽衍生物、1,1,1-三氯-2-甲基-2-丙醇、對氯間二甲苯酚、聚六亞甲基雙胍鹽酸鹽、脫水乙酸、重氮利定脲、2,4-二氯苯甲醇、4,4-二甲基-1,3-噁唑啶、甲醛、戊二醛、二甲基海因(dimethylidantoin)、咪唑啶基脲、5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮、鄰苯基苯酚、苯甲醇、苯甲酸及其鹽、4-羥基苯甲酸及其甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、對羥苯甲酸酯、對羥基苯甲酸、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸異丙酯、對羥基苯甲酸異丁酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、三氯沙(trichlosan)、2-苯氧基乙醇、乙酸苯汞、四級銨鹽-15、柳酸甲酯、柳酸及其鹽、山梨酸及其鹽、碘丙炔醇丁基氨甲酸酯、山梨酸鈣、吡啶硫酮鋅、5-溴-硝基-1,3-二噁烷、2-溴-2-硝基丙烷-1,3-二醇、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽及氯化苄二甲烴銨、苯氧基乙醇、2-苯氧基乙醇、氯二甲酚、重氮利定尿素及其組合。在實施例中，該乳膏可包括任何防腐劑，包括(但不限於)上述彼等或其組合。在某些實施例中，乳膏可包括對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯及2-苯氧乙醇之組合物。
可以此項技術中已知之任何濃度提供防腐劑。例如，在一些實施例中，乳膏可包括按重量計算約0.01%至約3%之任何一種防腐劑，並且在其他實施例中，乳膏可包括按重量計算約0.05%至約1.2%之任何一種防腐劑。因此，在包括一種以上防腐劑之乳膏中，可以按重量計算約0.01%至約3%或按重量計算約0.05%至約1.2%提供每一種防腐劑。在一些實施例中，乳膏可包含按重量計算約0.05%、約0.1%、約0.15%、約0.2%、約0.25%、約0.3%、約0.35%、約0.4%、約0.45%、約0.5%、約0.55%、約0.6%、約0.65%、約0.7%、約0.75%、約0.8%、約0.85%、約0.9%、約0.95%或約1%之每一種防腐劑。
各種實施例之乳膏可包括任何螫合劑或螫合劑之組合。用於各種實施例之螫合劑之實例包括(但不限於)：丙胺酸、聚磷酸鈉、偏磷酸鈉、檸檬酸、磷酸、酒石酸、乙二胺四乙酸(Edetate,EDTA)以及其衍生物及鹽、二羥基乙基甘胺酸以及其混合物。在具體實施例中，螫合劑可為EDTA或乙二胺四乙酸二鈉、二水合物。
可以任何有效量提供螫合劑。例如，在一些實施例中，乳膏可包括按重量計算約0.001%至約2%之螫合劑，且在其他實施例中，乳膏可包括按重量計算約0.05%至約1%之螫合劑。在一些實施例中，乳膏可包含按重量計算約0.001%、約0.002%、約0.003%、約0.004%、約0.005%、約0.006%、約0.007%、約0.008%、約0.009%、約0.01%、約0.011%、約0.012%、約0.013%、約0.014%、約0.015%、約0.016%、約0.017%、約0.018%、約0.019%、約0.02%、約0.025%、約0.03%、約0.035%、約0.04%、約0.045%或約0.05%之螫合劑。
在一些實施例中，乳膏可包括一或多種黏度改進劑。此等實施例之黏度改進劑通常可包括較高分子量化合物，諸如羧基乙烯聚合物、羧基甲基織維素、聚乙烯吡咯啶酮、羥基乙基織維素、甲基織維素、天然膠(諸如，明膠及黃耆膠)及各種醇(諸如，聚乙烯醇)。在其他實施例中，黏度改進劑可包括乙醇或異丙醇。在一些實施例中，黏度改進劑可為較高分子量飽和及不飽和脂肪醇，諸如(但不限於)：卡必醇、月桂醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇、異鯨蠟醇、硬脂醇、異硬脂醇、羥基硬脂醇、油醇、蓖麻油醇、山萮醇、瓢兒菜醇、2-辛基十二醇、鯨蠟硬脂醇、羊毛脂醇等，且在某些實施例中，黏度改進劑可為油醇。
可以產生適合於上述黏度之乳膏所必需之任何量提供黏度改進劑，且在某些實施例中，乳膏可包括按重量計算約0.1%至約30%之黏度改進劑。在一些實施例中，乳膏可包括按重量計算約0.5%至約20%之黏度改進劑。在一些實施例中，乳膏可包括按重量計算約0.5%至約10%之黏度改進劑。在一些實施例中，乳膏可包括按重量計算約2%至約10%之黏度改進劑。在一些實施例中，乳膏可包含按重量計算約2%、約2.5%、約3%、約3.5%、約4%、約4.5%、約5%、約5.5%、約6%、約6.5%、約7%、約7.5%、約8%、約8.5%、約9%、約9.5%或約10%之黏度改進劑。
某些實施例之乳膏可包括一或多種抗氧化劑。大量抗氧化劑為此項技術中已知的，且任何此種抗氧化劑可用以制取本文所述之羥間唑啉乳膏。合適的抗氧化劑之實例包括(但不限於)：胺基酸，諸如甘胺酸、組胺酸、酪胺酸、色胺酸及其衍生物；咪唑類，諸如4-咪唑丙烯酸及其衍生物；肽，諸如D,L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽及其衍生物，諸如甲肌肽；類胡蘿蔔素；胡蘿蔔素，諸如α-胡蘿蔔素、β-胡蘿蔔素、番茄紅素及其衍生物；綠原酸及其衍生物；硫辛酸及其衍生物，諸如二氫硫辛酸；金硫葡糖、丙硫脲酮及其他硫醇，諸如硫氧還蛋白；穀胱甘太、半胱胺酸、胱胺酸、胱胺及其糖酯、N-乙醯酯、甲酯、乙酯、丙酯、戊酯、丁酯、月桂酯、棕櫚醯酯、油烯酯、α-亞油烯酯、膽固醇酯及甘油酯及其鹽；硫代二丙酸二月桂酯、硫二丙酸二硬脂基酯、硫二丙酸及其衍生物，諸如酯、醚、肽、脂質、核苷酸、核苷及鹽；硫醯亞胺化合物，諸如丁硫胺酸硫醯亞胺、升半胱胺酸硫醯亞胺、丁硫胺酸亞碸、戊硫胺酸硫醯亞胺、己硫胺酸硫醯亞胺、庚硫胺酸硫醯亞胺；不飽和脂肪酸及其衍生物，諸如α-次亞麻油酸、亞麻油酸、油酸、葉酸及其衍生物；泛醌及泛醇及其衍生物；維生素C及其衍生物，諸如抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸基磷酸鎂、抗壞血酸基乙酸酯；拓蹼酶及衍生物，諸如維生素E乙酸酯；維生素A及衍生物，諸如維生素A棕櫚酸酯；維生素B及其衍生物；安息香樹脂之苯甲酸鬆酯；芸香亭酸及其衍生物；α-葡糖基芸香苷；阿魏酸；亞糠基葡萄糖醇；肌肽；丁基羥基甲苯；三羥基丁酸酚酮；尿酸及其衍生物；甘露糖及其衍生物；超氧化物歧化酶；鋅及其衍生物，諸如ZnO.ZnSO4；硒及其衍生物，諸如甲硫胺酸硒；二苯乙烯及其衍生物，諸如氧化二苯乙烯、反氧化二苯乙烯及其類似物。在特定示範性實施例中，一或多種抗氧化劑可包括維生素B、降二氫癒創木酸、丁基羥基甲氧苯(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、五倍子酸丙酯、異抗壞血酸、異抗壞血酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯及抗壞血酸硬脂酸酯、丁基羥基茴香醚及沒食子酸酯，且在一些實施例中，一或多種抗氧化劑可包括BHT。
可以任何合適的量提供一或多種抗氧化劑。例如，在一些實施例中，一或多種抗氧化劑按乳膏之重量計算可為約0.001%至約3%，且在其他實施例中，一或多種抗氧化劑按乳膏之重量計算可為約0.01%至約1%，或按乳膏之重量計算可為約0.01%至約0.50%。在一些實施例中，乳膏可包含按重量計算約0.01%、約0.015%、約0.02%、約0.025%、約0.03%、約0.035%、約0.04%、約0.045%、約0.05%、約0.055%、約0.06%、約0.065%、約0.07%、約0.075%、約0.08%、約0.085%、約0.09%、約0.095%或約0.1%之抗氧化劑。
在一些實施例中，本文所述之羥間唑啉乳膏可包括一或多種介面活性劑。此等實施例不受所用介面活性劑之類型的限制，例如，在一些實施例中，一或多種介面活性劑可為陰離子介面活性劑，諸如烷基硫酸鹽、烷基醚硫酸鹽、烷基磺酸鹽、烷基芳基磺酸鹽、烷基琥珀酸鹽、烷基磺基琥珀酸鹽、N-烷醯基肌胺酸酯、醯基牛磺酸酯、醯基羥乙基磺酸酯、磷酸烷基酯、烷基醚磷酸鹽、烷基醚羧酸鹽、α-烯烴磺酸鹽，以及鹼金屬及鹼土金屬鹽，及其銨及三乙醇胺鹽。此等烷基醚硫酸鹽、烷基醚磷酸鹽及烷基醚羧酸鹽可具有1個至10個乙烯氧化物單位或丙烯氧化物單位，且在一些實施例中，為每分子1個至3個乙烯氧化物單位。更特定實例包括(但不限於)：月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸銨、月桂基醚硫酸鈉、月桂基醚硫酸銨、月桂基肌胺酸鈉、油基琥珀酸鈉、月桂基磺基琥珀酸銨、十二烷基苯磺酸鈉、三乙醇胺十二烷基苯磺酸鹽。在其他實施例中，一或多種介面活性劑可為兩性介面活性劑，諸如烷基甜菜鹼、烷基醯胺丙基甜菜鹼、烷基硫代甜菜鹼、烷基甘胺酸鹽、烷基羧基甘胺酸鹽、烷基兩性乙酸鹽或α-丙酸鹽、烷基兩性二乙酸鹽或α-二丙酸鹽，且更特定言之，椰油基二甲基磺丙基甜菜鹼、月桂基甜菜鹼、椰油基醯胺丙基甜菜鹼或椰油基兩性丙酸鈉。
在某些實施例中，一或多種介面活性劑可為非離子介面活性劑，諸如在直鏈或支鏈烷基鏈中具有6個至20個碳原子的脂族醇或烷基酚與乙烯氧化物及/或丙烯氧化物之反應產物，其中烷基氧化物可能為每莫耳醇約6莫耳至約60莫耳。在具體實施例中，非離子介面活性劑可包括；烷基胺氧化物、單烷基鏈烷醇醯胺及二烷基鏈烷醇醯胺、聚乙烯乙二醇之脂肪酸酯、乙氧基化之脂肪酸醯胺、與氧化伸乙基反應之飽和脂肪酸醇、烷基多醣苷及山梨糖醇醚酯，且在一些實施例中，非離子介面活性劑可能為：鯨蠟硬脂醇聚醚-2、鯨蠟硬脂醇聚醚-3、鯨蠟硬脂醇聚醚-4、鯨蠟硬脂醇聚醚-5、鯨蠟硬脂醇聚醚-6、鯨蠟硬脂醇聚醚-7、鯨蠟硬脂醇聚醚-8、鯨蠟硬脂醇聚醚-9、鯨蠟硬脂醇聚醚-10、鯨蠟硬脂醇聚醚-11、鯨蠟硬脂醇聚醚-12、鯨蠟硬脂醇聚醚-13、鯨蠟硬脂醇聚醚-14、鯨蠟硬脂醇聚醚-15、鯨蠟硬脂醇聚醚-16、鯨蠟硬脂醇聚醚-17、鯨蠟硬脂醇聚醚-18、鯨蠟硬脂醇聚醚-20、鯨蠟硬脂醇聚醚-22、鯨蠟硬脂醇聚醚-23、鯨蠟硬脂醇聚醚-24、鯨蠟硬脂醇聚醚-25、鯨蠟硬脂醇聚醚-27、鯨蠟硬脂醇聚醚-28、鯨蠟硬脂醇聚醚-29、鯨蠟硬脂醇聚醚-30、鯨蠟硬脂醇聚醚-33、鯨蠟硬脂醇聚醚-34、鯨蠟硬脂醇聚醚-40、鯨蠟硬脂醇聚醚-50、鯨蠟硬脂醇聚醚-55、鯨蠟硬脂醇聚醚-60、鯨蠟硬脂醇聚醚-80、鯨蠟硬脂醇聚醚-100等或其組合，或者一或多種鯨蠟硬脂醇聚醚與脂肪酸醇之組合，該脂肪酸醇諸如硬脂醇、油醇、亞麻醇、花生醇、鯨蠟醇等。在某些實施例中，一或多種介面活性劑可能為市售之含有鯨蠟硬脂醇聚醚之介面活性劑：諸如CREMOPHOR EL、CREMOPHOR A-6、CREMPHOR A-25或其組合。
各種實施例之一或多種介面活性劑可佔乳膏之約0.1重量%至約50重量%，且在一些實施例中，佔乳膏之約0.5重量%至約20重量%。在其中在羥間唑啉乳膏中提供一種以上介面活性劑之實施例中，每一種介面活性劑可佔乳膏之約0.5重量%至約12重量%，且在一些實施例中，含有兩種或兩種以上介面活性劑之羥間唑啉乳膏中之每一種介面活性劑可佔乳膏之約0.5重量%至約5重量%。在一些實施例中，乳膏可包含按重量計算約0.5%、約1%、約1.5%、約2%、約2.5%、約3%、約3.5%、約4%、約4.5%或約5%之每一種介面活性劑。
在一些實施例中，羥間唑啉乳膏可包括一或多種潤膚劑。通常，潤膚劑使乳膏具有相應潤膚功能並進而將活性劑保持於皮膚表面上或保持於角質層中。為此項技術所熟知之潤膚劑列舉於(例如)《國際化妝品成分字典》(第八版，2000年)中，該《國際化妝品成分字典》以引用方式全文併入本文。在某些實施例中，一或多種潤膚劑可能為脂肪酯、脂肪醇或其組合，包括(但不限於)己二酸二異丙酯、油醇、羊毛脂、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、辛酸/癸酸三甘油酯、乳酸鯨蠟酯、棕櫚酸鯨蠟酯、氫化蓖麻油、甘油酯、羥基鯨蠟基異硬脂酸酯、羥基鯨蠟基磷酸酯、異硬脂酸異丙酯、異硬脂基異硬脂酯、癸二酸二異丙酯、聚氧化丙烯(5)聚環氧乙烷(20)鯨蠟基醚(PPG-5-Ceteth-20)、異壬酸2-乙基己酯、硬脂酸2-乙基己酯、C12至C16脂肪醇、C12至C16脂肪醇乳酸酯、羊毛脂酸異丙酯、水楊酸2-乙基己酯，及其混合物。在一些實施例中，一或多種潤膚劑可能為脂肪醇之組合。在某些實施例中，一或多種潤膚劑可能為：1-十六醇、乙醯化羊毛脂、山崳醯基二甲聚矽氧烷、C12-15烷基苯甲酸酯、辛酸鯨蠟硬脂基酯、椰油基甘油酯、二辛酸/二癸酸二甲聚矽氧烷共聚醇、二甲聚矽氧烷醇、己二酸二辛酯、甘油基硬脂酸酯、異鯨蠟醇、異十六烷、異戊基環己酮、棕櫚酸異丙酯、月桂基乳酸酯、礦物油、甲氧基聚乙二醇-22/十二烷基乙二醇共聚物、肉豆蔻基乳酸酯、新戊酸辛基十二烷基酯、椰油酸辛基酯、棕櫚酸辛酯、硬脂酸辛酯、新戊酸辛基十二烷基酯、異硬脂酸聚甘油基-4-酯、硬脂酸聚烴氧(40)酯、聚縮醛脲、山梨酸鉀、丙二醇、丙二醇異鯨蠟醇聚醚-3乙酸酯，及丙二醇肉豆蔻醚乙酸酯。
可以任何合適的量提供潤膚劑。例如，在一些實施例中，一或多種潤膚劑可佔乳膏之約1重量%至約50重量%，且在其他實施例中，潤膚劑可佔羥間唑啉乳膏之約2重量%至約7重量%。在一些實施例中，乳膏可包含按重量計算約1%、約1.5%、約2%、約2.5%、約3%、約3.5%、約4%、約4.5%、約5%、約5.5%、約6%、約6.5%、約7%、約7.5%或約8%之每一種潤膚劑。如上所指出，亦可以足以提供約0.002:1至約50:1之乳化劑與潤膚劑之比率的量提供潤膚劑。在一些實施例中，乳化劑與潤膚劑之比率為約0.1:1至約1.8:1、約0.2:1至約1.8:1、約0.3:1至約1.8:1、約0.4:1至約1.8:1、約0.5:1至約1.8:1、約0.7:1至約1.8:1、約0.3:1至約1.5:1、約0.3:1至約1.285:1、約0.3至約1:1、約0.4:1至約1.5:1、約0.4:1至約1.285:1、約0.4:1至約1:1、約0.7:1至約1.8:1、約0.7:1至約1.5:1、約0.7:1至約1.285:1、約0.7:1至約1:1、約0.73:1至約1.8:1、約0.73:1至約1.5:1、約0.73:]至約1.285:1、約0.73:1至約1:1、約0.87:1至約1.5:1、約0.87:1至約1.285:1、約0.87:1至約1:1、約1:1至約1.285:1、約1:1至約1.25:1、約1:1至約1.2:1、約1:1、約0.87:1、約0.73:1，或約0.7:1或者其組合。在該等實施例中，乳膏中之潤膚劑之重量百分比將屬於該等範圍內。在一些實施例中，乳化劑可包含:TEFOSETM 63、鯨蠟硬脂醇聚乙二醇(6)鯨蠟硬脂醚、聚乙二醇(25)鯨蠟硬脂醚或其組合。在一些實施例中，乳膏可包含一或多種低分子量聚乙二醇或其酯(例如，PEG-32硬脂酸酯、PEG-6硬脂酸酯)之乳化劑。在一些實施例中，TEFOSETM 63與鯨蠟硬脂醇之比率為約0.7:1至約1.8:1、約0.7:1至約1.5:1、約0.7:1至約1.285:1、約0.7至約1:1、約0.73:1至約1.8:1、約0.73:1至約1.5:1、約0.73:1至約1.285:1、約0.73:1至約1:1、約0.87:1至約1.5:1、約0.87:1至約1.285:1、約0.87:1至約1:1、約1:1至約1.285:1、約1:1至約1.25:1、約1:1至約1.2:1、約1:1、約0.87:1、約0.73:1，或約0.7:1或者其組合。在一些實施例中，潤膚劑可包含三甘油酯中鏈、己二酸二異丙酯、油醇、羊毛脂或其組合。
在不希望受理論束縛之情況下，從乳狀液穩定性角度來看，若未適當地使酯乳化，則乳狀液將顯示「凝稠」：非極性相分離到乳膏與下方水層之頂部。據信，本文所述之實施例不含「真」油相，且中鏈三甘油酯、己二酸二異丙酯及油醇並非「真」油，因此形成少油相乳狀液。此舉可能會使本文中之實施例之乳膏調配物極其難以乳化，且此舉闡釋了為什麼會存在如此多的不同乳化劑。
在某些實施例中，羥間唑啉乳膏可包括一或多種失透劑。失透劑為組合物提供顏色或白色，否則組合物可能透明或具有不當的顏色。在一些實施例中，諸如潤膚劑、介面活性劑及/或乳化劑之組分可提供足夠的不透明性。在其他實施例中，可向乳膏提供一或多種額外失透劑 。失透劑為此項技術所熟知的且包括(但不限於)：較高級脂肪醇，諸如鯨蠟醇、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇、花生醇及山萮醇；固體酯，諸如棕櫚酸鯨蠟酯、甘油基月桂酸酯、硬脂醯胺MEA-硬脂酸酯、較高分子量脂肪醯胺及鏈烷醇醯胺；以及各種脂肪酸衍生物，諸如丙二醇酯及聚乙二醇酯。在其他實施例中，失透劑可包括無機材料，諸如矽酸鎂鋁、氧化鋅、二氧化鈦或其他防曬劑。
在其中使用失透劑之實施例中，可以提供所要不透明性所必需之任何量提供失透劑。在此種實施例中，通常，失透劑可佔乳膏之約0.01重量%至約20重量%，且在一些實施例中，失透劑可佔乳膏之約0.01重量%至約5重量%或約0.02重量%至約2重量%。在一些實施例中，乳膏可能包含按重量計算約2%、約2.5%、約3%、約3.5%、約4%、約4.5%、約5%、約5.5%、約6%、約6.5%、約7%、約7.1%、約7.2%、約7.3%、約7.4%、約7.5%、約7.6%、約7.7%、約7.8%、約7.9%、約8%、約8.1%、約8.2%、約8.3%、約8.4%、約8.5%、約8.6%、約8.7%、約8.8%、約8.9%、約9%、約9.5%、約10%、約10.5%、約11%、約11.5%，或約12%之失透劑。
在一些實施例中，羥間唑啉乳膏可包括一或多種皮膚改良劑。皮膚改良劑為通常可改良皮膚中之水分保留、阻止水自皮膚蒸發及引起皮膚之塑化/軟化之組分。常用皮膚改良劑包括(例如)：礦物油、石蠟油、脂族醇、羊毛脂及其衍生物、脂肪酸、乙二醇脂肪酸、糖、甘油、丙二醇、山梨醇及聚乙二醇、維生素以及草本衍生物。額外皮膚改良劑可發現於《CTFA化妝品成分手冊》(第一版，1988年)中，該《CTFA化妝品成分手冊》以引用方式全文併入本文。在一些實施例中，一或多種皮膚改良劑可包括(但不限於)：保濕劑，諸如果糖、葡萄糖、甘油、丙二醇、甘油聚醚-26、甘露醇及尿素、吡咯啶酮羧酸、水解卵磷脂、椰油基甜菜鹼、半胱胺酸鹽酸鹽、麩醯胺酸、聚氧化丙烯(15)聚氧乙烯(PPG-15)、葡糖酸鈉、天冬胺酸鉀、油基甜菜鹼、硫胺素鹽酸鹽、月桂醇醚硫酸鈉、透明質酸鈉、水解蛋白質、水解角蛋白、胺基酸、胺氧化物、維生素A、維生素E及維生素D之水溶性衍生物、胺基官能性矽樹脂、乙氧基化之甘油、α-羥基酸及其鹽、水溶性脂肪油衍生物，諸如PEG-24氫化羊毛脂、杏仁油、葡萄籽油及蓖麻油；所列舉之大量其他水溶性皮膚改良劑及其混合物。在某些實施例中，皮膚改良劑可包括羊毛脂或羊毛脂衍生物、辛酸/癸酸三甘油酯、己二酸二異丙酯及其組合。
可以此項技術中已知之任何量向各種實施例之乳膏提供皮膚改良劑，且所提供之皮膚改良劑之量可視皮膚病狀之類型或所使用之皮膚改良劑之組合而改變。通常，實施例之乳膏可包括佔乳膏之約1重量%至約50重量%或佔乳膏之約1重量%至約25重量%之改良劑。在一些實施例中，乳膏可包含按重量計算約1%、約1.5%、約1.6%、約1.7%、約1.8%、約1.9%、約2%、約2.1%、約2.2%、約2.3%、約2.4%、約2.5%、約3%、約3.5%、約3.6%、約3.7%、約3.8%、約3.9%、約4%、約4.1%、約4.2%、約4.3%、約4.4%、約4.5%、約5%、約5.5%、約6%、約6.5%、約6.6%、約6.7%、約6.8%、約6.9%、約7%、約7.1%、約7.2%、約7.3%、約7.4%、約7.5%、約8%、約8.5%、約9%、約9.5%或約10%之每一種皮膚改良劑。
尤其鑒於受驗者所患疾病狀態或病狀，各種實施例之羥間唑啉乳膏可為中性至適度酸性pH值，以以便以舒適之方式塗覆至受驗者之皮膚。例如，在各種實施例中，乳膏之pH值在室溫下可能為約2.5至約7.0、約4.0至約7.0或約4.0至約5.5。在其他實施例中，此等乳膏之pH值在室溫下可能為約4.5至約5.5，且在具體實施例中，乳膏之pH值在室溫下可能為約4.5。此項技術已知的且有用的任何組分或組分組合可用以達成合適的pH值，諸如pH值調節劑，該pH值調節劑包括(但不限於)：乳酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、甘醇酸、琥珀酸、磷酸、磷酸一鈉、磷酸二鈉、草酸、dl-蘋果酸、碳酸鈣、氫氧化鈉及碳酸鈉、碳酸氫鈉以及碳酸氫銨。在某些實施例中，pH值調節劑包含無水檸檬酸及檸檬酸鈉二水合物。在各種實施例中，總緩衝劑容量可為約0 mM至約600 mM；約0 mM至約600 mM；約5 mM至約600 mM；約5 mM至約400 mM；約5 mM至約300 mM；約5 mM至約200 mM；約200 mM至約400 mM；about 0 mM、約100 mM、約200 mM、約300 mM、約400 mM、約500 mM，或約600 mM。在一些實施例中，乳膏包含按重量計算約0.05%、約0.1%、約0.15%、約0.16%、約0.17%、約0.18%、約0.19%、約0.2%、約0.21%、約0.22%、約0.23%、約0.24%、約0.25%、約0.26%、約0.27%、約0.28%、約0.29%、約0.3%、約0.31%、約0.32%、約0.33%、約0.34%、約0.35%、約0.36%、約0.37%、約0.38%、約0.39%、約0.4%、約0.45%、約0.5%、約0.55%、約0.6%、約0.65%、約0.7%、約0.75%、約0.8%、約0.85%、約0.9%、約0.95%或約1%之每一種pH值調節劑。
本發明之實施例亦包括用於藉由(例如)習知混合等製備如上所述醫藥組合物之方法。例如，在一些實施例中，可使用習知混合，將羥間唑啉與任何組合之上述組分於純化水組合，且在已形成穩定的乳狀液後，可使用已知方法調節pH值及黏度以達成具有合適pH值之乳膏。在其他實施例中，可藉由習知混合將不同組合之組分於純化水中組合，隨後可將羥間唑啉添加至混合物。可調節pH值、黏度、不透明性及/或密度以達成美容上可接受的乳膏。
某些實施例涉及製得乳膏調配物之方法，該方法包含：製得第一溶液，該製得第一溶液之步驟包含以下步驟：將防腐劑(諸如，對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯)溶解於溶劑(諸如，聚乙二醇300)中，用磁攪拌器進行混合直至混合物變為同質為止，將其他防腐劑(諸如，2-苯氧乙醇)添加至混合物；製得第二溶液，該製得第二溶液之步驟包含將純化水及螫合劑(乙二胺四乙酸二鈉(EDTA))加熱、製得油相，該製得油相之步驟包含添加乳化劑(諸如Tefose 63、鯨蠟硬脂醇、Cremophor A-6及Cremaphor A-25)、抗氧化劑(諸如丁基化羥基甲苯)、潤膚劑(諸如羊毛脂、己二酸二異丙酯、三甘油酯中鏈)以及黏度改進劑(諸如鯨蠟硬脂醇)和將油相加熱且混合；將羥間唑啉溶解於第二溶液中以產生水相；將第一溶液添加至水相以製得水相溶液；以及將水相溶液添加至油相以製得乳膏。
某些實施例涉及製得乳膏調配物之方法，該方法包含「一鍋」製程。在一鍋製程中，可在一個可藉由蒸汽或經加熱之流體進行加熱之器皿、鍋或容器中製造批料。首先，可製得油相，該製得油相步驟包含添加乳化劑(諸如Tefose 63、鯨蠟硬脂醇、Cremophor A-6及Cremaphor A-25)、抗氧化劑(諸如丁基化羥基甲苯)、潤膚劑(諸如羊毛脂、己二酸二異丙酯、三甘油酯中鏈)以及黏度改進劑(諸如鯨蠟硬脂醇)，將油相加熱且混合；隨後，單獨地在較小容器中藉由將防腐劑(諸如，對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯)溶解於溶劑(諸如，聚乙二醇300)中、用磁攪拌器進行混合直至混合物變為同質為止、將其他防腐劑(諸如，2-苯氧乙醇)以及諸如乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)之螫合劑添加至混合物來製備副混合物；以及將溶液添加至油相，將該溶液混合且將該溶液加熱至高溫，隨後緩慢添加純化水，以使鍋中溫度維持於約70℃以上之速率添加水；一旦已添加所有水且已製得乳膏，則將API(例如，羥間唑啉)溶解於乳膏中。或者，可在處理期間任何可行的時候添加API或按慣例添加API。
其他實施例涉及使用醫藥組合物之方法。通常，可向皮膚局部投與本文所述之某些實施例之羥間唑啉乳膏，且在一些實施例中，羥間唑啉乳膏可塗覆於皮膚之一部分，該部分顯示或傾向於出現與酒渣癬有關之丘疹、膿皰、其他炎性病變、贅疣(皮膚增厚)或紅斑、紫瘢、毛細管擴張、毛囊角化症、顏面播散性粟粒狀狼瘡等。在其他實施例中，羥間唑啉乳膏可塗覆於整個皮膚區域上，包括當前並未顯示或傾向於出現以下現象之彼等區域：與酒渣癬有關之丘疹、膿皰、其他炎性病變、贅疣(皮膚增厚)或紅斑、紫瘢、毛細管擴張、毛囊角化症、顏面播散性粟粒狀狼瘡等。在某些實施例中，可向顯示或傾向於出現皮膚病狀(例如，乾燥)之皮膚區域提供有效量之醫藥組合物。
在各種實施例中，可塗覆醫藥組合物，以向受驗者提供有效量之羥間唑啉，且在某些實施例中，可向皮膚區域提供有效量之醫藥組合物，該皮膚區域顯示或傾向於出現酒渣癬、毛細管擴張、皮膚增厚、膿皰、丘疹、其他皮膚紅斑、紫瘢、毛囊角化症、顏面播散性粟粒狀狼瘡等之症狀。在一些實施例中，可通過單次塗覆將有效量之乳膏(例如，羥間唑啉乳膏)塗覆於需要治療之受驗者之皮膚。在其他實施例中，可在(例如)一天內、一星期內、一個月內、若干個月內或若干年內或者直至消除病狀為止，反復塗覆乳膏(例如，羥間唑啉乳膏)。例如，在一個示例性實施例中，治療方法可包括：只要症狀持續，則每天一次向皮膚區域塗覆本文所述之羥間唑啉乳膏，該皮膚區域顯示或傾向於出現酒渣癬、皮膚增厚、毛細管擴張、膿皰、丘疹、其他皮膚紅斑、紫瘢、毛囊角化症、顏面播散性粟粒狀狼瘡等之症狀。在其他實施例中，可塗覆羥間唑啉乳膏作為保養治療，其中根據需要連續塗覆乳膏或隨著時間的過去，當受驗者需要此治療時定期塗覆乳膏。在實施例中，治療方法可包括每天一次、每天2次、每天3次、每天4次或者根據需要或規定塗覆乳膏。在一些實施例中，治療方法可包括在必要時(PRN或根據需要)塗覆乳膏。在其他實施例中，治療方法可包括：只要症狀持續則每天2次(例如，每4個小時)塗覆羥間唑啉乳膏。在其他示例性實施例中，治療方法可包括：只要症狀持續，則每天2次或2次以上(例如，每6個小時或每12個小時)塗覆羥間唑啉乳膏。在此等實施例中，可進行羥間唑啉乳膏之塗覆，直至已實質上減弱或去除酒渣癬、皮膚增厚、毛細管擴張、膿皰、丘疹、其他皮膚紅斑、紫瘢、毛囊角化症、顏面播散性粟粒狀狼瘡等之症狀為止，且在一些實施例中，可在治療過程中基於受驗者對醫藥組合物之反應及臨床醫師之建議隨時改變所塗覆之羥間唑啉乳膏之量或塗覆頻率。例如，在觀察到症狀減弱或去除後，可改變所塗覆之羥間唑啉乳膏之量或塗覆頻率以維持治療作用。
可藉由任何方法塗覆各種實施例之乳膏。例如，在一些實施例中，可由受驗者或另一個人(諸如，臨床醫師)用手塗覆羥間唑啉乳膏。在其他實施例中，可用塗藥器(諸如，棒、布條或塗藥墊)包裝乳膏，且在其他實施例中，可包裝量測劑量之乳膏以供用手塗覆。在不希望受理論束縛之情況下，用經預包裝之塗藥器或以經量測之劑量提供乳膏可提供更可控的劑量。通常，受驗者及/或臨床醫師將確保將乳膏均勻地塗覆於待治療之皮膚區域上。
在一個實施例中，調配物包含羥間唑啉及醫藥學上可接受的賦形劑，其中調配物為乳膏。在一個態樣中，調配物包含治療有效量之羥間唑啉。在一個態樣中，調配物為美容上可接受的。在一個態樣中，調配物包含乳化劑及潤膚劑。在另一個態樣中，乳化劑之親水-親脂平衡為約9.0至約17.0。在另一個態樣中，乳化劑以按重量計算約1%至約30%之總量存在。在另一個態樣中，乳化劑包含Tefose 63TM。在另一個態樣中，乳化劑包含PEG-硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯或其混合物。在另一個態樣中，乳化劑為聚乙二醇6(PEG-6)、聚乙二醇32(PEG-32)及乙二醇硬脂酸酯。在另一個態樣中，乳化劑包含乙氧基化之脂肪酸。在另一個態樣中，潤膚劑以按重量計算約1%至約50%之總量存在。在另一個態樣中，潤膚劑包含鯨蠟硬脂醇。在另一個態樣中，乳化劑與潤膚劑之比率包含約0.7:1至約1.8:1。在另一個態樣中，乳化劑與潤膚劑之比率包含約0.7:1至約1.5:1。在一個態樣中，調配物包含添加劑，該添加劑選自由以下組成之群：防腐劑、乳狀液穩定劑、pH值調節劑、螫合劑、黏度改進劑、抗氧化劑、介面活性劑、潤膚劑、失透劑、皮膚改良劑、緩衝劑及其組合。在另一個態樣中，一或多種防腐劑以按重量計算約0.01%至約5%之量存在。在另一個態樣中，一或多種螫合劑以按重量計算約0.001%至約2%之量存在。在另一個態樣中，一或多種黏度改進劑以按重量計算約0.5%至約30%之量存在。在另一個態樣中，一或多種抗氧化劑以按重量計算約0.01%至約3%之量存在。在另一個態樣中，一或多種介面活性劑以按重量計算約0.1%至約50%之量存在。在另一個態樣中，一或多種失透劑以按重量計算約0.01%至約20%之量存在。在另一個態樣中，一或多種皮膚改良劑以按重量計算約1%至約50%之量存在。在另一個態樣中，一或多種pH值調節劑以足以為調配物提供約2.5至約7.0之pH值之量存在。在一個態樣中，調配物進一步包含局部活性醫藥或化妝劑。在另一個態樣中，局部活性醫藥係選自以下組成之群：抗分支桿菌劑、抗酒渣癬劑及其混合物。在另一個態樣中，調配物進一步包含二胺苯碸或甲硝噠唑。在一個態樣中，調配物包含在室溫下約2.0至約7.0之pH值。在一個態樣中，在約25℃/60%RH、約30℃/75%RH或約40℃/75%RH下儲存約4周之後，調配物之pH值並未降低。在一個態樣中，在約60℃下儲存(例如，其中將乳膏調配物包裝於管中--例如，將乳膏調配物包裝於30 g聚乙烯管或30 g Glaminate管中)約1周之後，調配物之pH值並未降低。在一個態樣中，在約25℃/60%RH、約30℃/75%RH或約40℃/75%RH下儲存約4周之後，調配物之pH值無變化。在一個態樣中，在約60℃下儲存約1周之後，調配物之pH值無變化。在一個態樣中，在約25℃/60%RH、約30℃/75%RH或約40℃/75%RH下儲存約4周之後，調配物維持約4.30至約4.70之pH值。在一個態樣中，在約60℃下儲存約1周之後，調配物維持約4.30至約4.70之pH值。在一個態樣中，在約25℃/60%RH下儲存約9個月或在約40℃/75%RH下儲存約6個月之後，調配物維持約4.30至約4.70之pH值。在一個態樣中，在約25℃/60%RH下儲存約3個月或在約40℃/75%RH下儲存約3個月之後，調配物維持約4.10至約4.60之pH值。在一個態樣中，在約25℃/60%RH、約30℃/75%RH或約40℃/75%RH下儲存約4周之後，調配物維持約4.5之pH值。在一個態樣中，在約60℃下儲存約1周之後，調配物維持約4.5之pH值。在一個態樣中，在約25℃/60%RH、約30℃/75%RH或約40℃/75%RH下儲存約4周之後，調配物之外觀(例如黏度、稠度及/或顏色)無變化。在一個態樣中，在約60℃下儲存約1周之後，調配物之外觀無變化。在一個態樣中，羥間唑啉以按重量計算約0.0075%至約5%之量存在。在一個態樣中，羥間唑啉以按重量計算約0.5%、約1.0%或約1.5%之量存在。在一個態樣中，調配物包含血管收縮劑。在另一個態樣中，血管收縮劑為α-腎上腺素促效劑。在另一個態樣中，血管收縮劑為咪唑啉型α-腎上腺素促效劑、非咪唑啉型α-腎上腺素促效劑、α-1腎上腺素促效劑、α-2腎上腺素促效劑、選擇性α-腎上腺素促效劑、非選擇性α-腎上腺素促效劑、選擇性α-1腎上腺素促效劑、選擇性α-2腎上腺素促效劑、非選擇性α-1腎上腺素促效劑、非選擇性α-2腎上腺素促效劑或其組合。
在一個實施例中，乳膏調配物包含除羥間唑啉以外的活性醫藥成分、乳化劑及潤膚劑。在一個態樣中，乳化劑與潤膚劑之比率為約0.7:1至約1.8:1。在另一個態樣中，調配物包含按重量計算總量為約1%至約30%之乳化劑。在另一個態樣中，乳化劑包含Tefose 63TM。在另一個態樣中，乳化劑包含PEG-硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯或其組合。在另一個態樣中，乳化劑為聚乙二醇6(PEG-6)、聚乙二醇32(PEG-32)及乙二醇硬脂酸酯。在另一個態樣中，乳化劑之親水-親脂平衡為約9.0至約17.0。在另一個態樣中，乳化劑包含乙氧基化之脂肪酸。在另一個態樣中，乳化劑包含鯨蠟硬脂醇。在另一個態樣中，調配物包含乳化劑及潤膚劑，且乳化劑與潤膚劑之比率包含約0.7:1至約1.5:1。在另一個態樣中，調配物進一步包含添加劑，該添加劑選自由以下組成之群:防腐劑、乳狀液穩定劑、pH值調節劑、螫合劑、黏度改進劑、抗氧化劑、介面活性劑、潤膚劑、失透劑、皮膚改良劑、緩衝劑、芳香劑及其組合。在另一個態樣中，活性醫藥成分為局部活性醫藥或化妝劑。在另一個態樣中，活性醫藥成分為全身活性醫藥或化妝劑。在另一個態樣中，調配物包含在室溫下約2.0至約7.0之pH值。在另一個態樣中，調配物包含在室溫下約4.0至約5.5之pH值。在另一個態樣中，活性醫藥成分以按重量計算約0.0075%至約50%之量存在。在另一個態樣中，活性醫藥成分為咪唑啉α-腎上腺素促效劑、非咪唑啉α-腎上腺素促效劑、α-1腎上腺素促效劑、α-2腎上腺素促效劑、選擇性α-腎上腺素促效劑、非選擇性α-腎上腺素促效劑、選擇性α-1腎上腺素促效劑、選擇性α-2腎上腺素促效劑、非選擇性α-1腎上腺素促效劑、非選擇性α-2腎上腺素促效劑或其組合。
在一個實施例中，乳膏調配物包含乳化劑及潤膚劑，其中乳化劑與潤膚劑之比率為約0.7:1至約1.8:1，且其中調配物並未含有活性醫藥成分。
在一個實施例中，醫藥組合物包含除羥間唑啉以外之API；乳化劑；以及潤膚劑；其中乳化劑與潤膚劑之比率包含約0.7:1至約1.8:1，且其中組合物為乳膏。
在一個實施例中，醫藥組合物包含：按醫藥組合物之重量計算約0.0075%至約50%之除羥間唑啉以外之API；按醫藥組合物之重量計算約1%至約30%之乳化劑；按醫藥組合物之重量計算約1%至約50%之潤膚劑。
至少一個實施例提供治療皮膚病狀之方法，該皮膚病狀選自由以下組成之群：酒渣癬及與酒渣癬有關之症狀(例如包括，丘疹、膿皰、贅疣(皮膚增厚)、與酒渣癬有關之毛細管擴張或紅斑、其他皮膚紅斑、毛細管擴張、紫瘢等，及與其有關之其他表現)；其他皮膚發炎病狀，該等皮膚發炎病狀包括(但不限於)毛囊角化症、顏面播散性粟粒狀狼瘡、濕疹、皮膚炎(諸如，接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、皮脂溢性皮膚炎、丘疹鱗屑性皮膚炎、全身落屑性皮膚炎、鬱血性皮膚炎、神經性皮炎、慢性單純苔癬、乾燥症及乾燥性皮膚炎、流汗異常症及流汗異常皮膚炎、乾裂性皮膚炎)或特徵在於皮膚敏感或表皮屏障失調之其他病狀；特徵在於皮膚粗糙、乾燥、開裂或皸裂之病症，特徵在於皮膚角化過度之病症，諸如皮膚角化病及魚鱗癬及魚鱗癬狀皮膚病毛囊及皮脂腺之病症，諸如痤瘡、口周皮膚炎及須部假性毛囊炎；汗腺之病症，諸如粟疹(包括(但不限於)晶狀粟疹、紅色粟疹、深部粟疹、膿皰性粟疹)；曬斑、慢性光化性損傷、皮膚異色病、輻射皮膚炎、光化性紫瘢；皮膚之其他發炎性皮膚病、反應及病狀，包括(但不限於)牛皮癬、藥物性紅疹、多形性紅斑、結節性紅斑及環狀肉芽腫瘤；以出血或淤血為特徵之疾病及病狀，該出血或淤血諸如瘀點、淤斑、紫瘢等，包括不論任何大小或起因而由血管外滲所引起的血液在皮膚中之任何積聚，由包括任何創傷、包括外科創傷或手術創傷之任何皮膚損傷所引起之出血或淤血；由於任何起因所造成之感染、發炎性皮膚病或炎症，該方法包含投與本文所述之實施例之乳膏調配物。
實例
儘管已結合本發明之某些較佳實施例相當詳細地描述了本發明，但可能存在其他變化形式。因此，所附申請專利範圍之精神及範疇不應限於本說明書內所含說明及較佳變化形式。將結合以下非限制性實例闡釋本發明之各種態樣。
實例1
表1中提供如下文所述製備之羥間唑啉乳膏之每一種組分之每批次的量(kg)以及按總乳膏之重量計算的其濃度。表2展示如下文所述製備之乳膏之每一種組分之功能及每批次的量(kg)，以及按總乳膏之重量計算的每一種組分之濃度，其中TefoseTM 63被PEG-6硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯及PEG-32硬脂酸酯之混合物所取代。
溶液1：在2L玻璃燒杯中，藉由用磁攪拌器進行混合，將44.0g之對羥基苯甲酸甲酯，NF及11.0g之對羥基苯甲酸丙酯，NF溶解於880 g聚乙二醇中，直至混合物變為同質為止。一旦對羥基本甲酸酯溶解，則向混合物添加176.0 g苯氧乙醇(Ph Eur)。
溶液2：在單獨的36L容量不銹鋼燒杯中，使用加熱板將經加熱純化之11305 g純化水加熱至75℃至78℃，且使用低混合速度(450 rpm)將2.2 g乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)，USP、44.0 g無水檸檬酸，USP及66.0 g檸檬酸鈉脫水物，USP添加至熱水，同時將溶液溫度維持於75℃至78℃。
油相：將11.0 g丁基化羥基甲苯，NF、1760 g TefoseTM 63(PEG-&乙二醇&PEG-32硬脂酸酯)、1760 g鯨蠟硬脂醇，NF、1540 g三甘油酯中鏈，NF(辛酸癸酸三甘油酯)、1540 g己二酸二異丙酯、1540 g油醇，NF、440 g羊毛脂，USP、440 g聚乙二醇(6)鯨蠟硬脂醚(Cremophor A-6)，Ph Eur及440 g聚乙二醇(25)鯨蠟硬脂醚(Cremophor A-25)，Ph Eur添加至反應槽(較佳地為固定類型、裝有葉片之反應槽)中，且將混合物加熱至73℃至75℃，同時在低混合速度(50 rpm)下進行混合。
當將油相熔融時，將羥間唑啉鹽酸鹽，USP溶解於溶液2中以產生水相，且由將10.9 g純化水添加至不銹鋼燒杯來取代蒸發水。隨後向水相添加溶液1，同時在低速度混合(250 rpm)之情況下將溫度維持於75℃至78℃。隨後，在低速度混合(50 rpm)之情況下，在反應槽(較佳地為固定類型、裝有葉片之反應槽)中，以中速向油相添加所得水相溶液，且持續攪拌直至反應器中之溫度為40℃為止。隨後將混合速度降低至30 rpm，且將溫度降低至35℃。當到達35℃時，將混合速度再次降低至20 rpm。將所得白色乳膏自反應器中手動取出且儲存於兩個12L不銹鋼燒杯中。
實例2
如實例1所述，製備具有各種調配物之羥間唑啉乳膏，以獲得美容上可接受的且具有足夠稠度以支援在40℃下長期暴露(而不喪失其物理完整性)的乳膏。試樣1為無任何API之基礎調配物。試樣2包括0.1% API，以決定API將對基礎調配物所造成之影響。稠度(黏度值)顯示：與試樣1中之純基劑相比，在0.1%濃度下之活性劑對乳膏基劑之物理完整性無直接物理影響。試樣3、試樣5及試樣6為在開發工作期間製備之調配物。試樣7至試樣11為針對第一穩定性研究所製備之調配物。試樣12至試樣13為含有更高濃度(分別為2%及1%)之羥間唑啉之調配物。試樣15-試樣18為針對毒理學研究所製得之調配物。A批及B批相同且將A批及B批組合成為更大批以供毒理學研究。試樣19為針對分析方法開發之無防腐劑之調配物。試樣20至試樣34為第一輪最佳調配物。在pH值4.5下將試樣35至試樣37緩衝，且試樣35至試樣37包括高含量之鯨蠟硬脂醇及TefoseTM 63。試樣38至試樣41進一步使用0.5%、1%、2% API及安慰劑將試樣36調配物最佳化。試樣42至試樣43進一步使用0.01%及0.15% API將試樣36調配物最佳化，且將試樣42至試樣43用於滲透通量研究中。試樣45為大工程批之試樣36調配物。試樣46至試樣48及試樣51係針對分析方法開發而製得的。試樣49至試樣50係針對毒理學研究而製得的且分別含有0.05%及0% API。
該實驗方案之目的為對於0.05%、0.10%及0.15%之羥間唑啉局部乳膏執行穩定性研究。將乳膏包裝成兩種包裝配置；30-g聚乙烯管及30-gGlaminate管。對於每一種乳膏濃度，製備大約120個管。在25℃/60% RH之標稱儲存條件下將乳膏穩定置放高達36個月，且在40℃/75% RH之加速條件下將乳膏穩定置放6個月。亦在30℃/75% RH之中間條件下儲存一些樣品。可在表11至表13中發現該穩定性研究之結果。產物之pH值顯示了隨時間降低之傾向。在儲存於40℃/75% RH中之樣品中該傾向看起來更顯著。處於40℃/75% RH下之產物之觀察外觀指示：有一部分乳膏熔融至變為液體之點。該等問題均表示乳膏調配物之長期穩定性存在問題。自藥物之化學穩定性之觀點來看，注意到效能無明顯下降，且在測試樣品上存在極少雜質。
將來自試樣20至試樣34之乳膏包裝於30-g glaminate管中。在25℃/60% RH之儲存條件下、在40℃/75% RH之加速條件下且在30℃/75% RH之中間條件下，將乳膏穩定置放高達4周。最初測試試樣20至試樣34且在1周後測試試樣20至試樣34。使用Brookfield RVT、C/P、Spindle CPE-52、25 rpm、RT量測黏度。在表14中概述了結果。
(1)使用速度＠10RPM之改良方法
(2)次序：25℃/60%RH 40℃/75%/RH 60℃
基於試樣20至試樣34之穩定性研究，似乎緩衝系統使調配物之pH值穩定。具有高含量之鯨蠟硬脂醇及TefoseTM 63之調配物當暴露於60℃長達1周時，顯示較高黏度及穩定的物理稠度。儘管不希望受理論約束，但該狀況可由兩種賦形劑之蠟狀稠度來闡釋，因為它們給予乳膏更堅硬的結構。穩定性資料的進一步評估揭示調配物藉由緩衝劑及較高蠟狀材料含量而得以最佳化。試樣35至試樣37選擇可維持約4.5之pH值之緩衝劑。
實例3
將配製為試樣35至試樣37之羥間唑啉乳膏填充於30克管中，且儲存於25℃、30℃、40℃及60℃下。最初針對外觀(Ap)、熔點(mDSC)、動電勢(ZP)、pH值及黏度(V)測試每一種乳膏，且在4周內每週一次對每一種樣品進行再評估以評估穩定性，如下：
初始：Ap；mDSC；ZP；pH；以及V
第1周(25；40；60)：Ap；mDSC；ZP；pH；以及V(若Ap合格)
第2周(25；40)：Ap；mDSC；ZP；pH；以及V(若Ap合格)
第4周(25；40)：Ap；mDSC；pH；以及V(若Ap合格)
藉由處於不知情狀態下的調查組進行感官評估。該組對於化妝品可接受度之評估係基於表15中所提供之標準：
在第1圖中提供了按類別之平均計分，且在第2圖中提供了關鍵評估種類之平均結果。在第3圖中提供了總平均計分。如第1圖至第3圖中所示，每一種調配物顯示可接受的外觀。整體而言，根據表15之標準，調查者選擇了含有最佳感覺屬性之試樣36之調配物。
對於試樣20至試樣34上且針對三個高蠟含量調配物試樣36、試樣37及試樣38執行調節微差掃描熱量法(Modulated Differential Scanning Calorimetry;mDSC)及動電勢(Zeta Potential;ZP)測定。乳膏樣品經受自約7℃至60℃及相反過程之mDSC加熱及冷卻循環。已發現，最佳調配物將pH值4.5之緩衝系統(諸如，試樣22)與高含量蠟狀材料(鯨蠟硬脂醇及Tefose 63)組合，這表現為物理上穩定的調配物。
對於試樣36之調配物進行mDSC及動電勢之確認研究。將試樣36之調配物與試樣27之調配物相比。結果：試樣36調配物顯示：就化合物結構而言直至42.5℃為止並未出現主要變化，除了在第一次加熱為39℃後及在第二次加熱為33℃後，會出現材料物理性質之變化以外。試樣27調配物顯示：在25℃下且在1周後初始mDSC不如試樣36之調配物穩定。自約26℃開始呈現物理變化，且在約40℃後結構變化顯示增大活性。同時，試樣36調配物之曲線圖與在60℃穩定狀態下在1周後所繪製之試樣27調配物極類似。試樣36 mDSC之改良看起來與將鯨蠟硬脂醇與TefoseTM 63之比率調節為1:1、使Tefose及鯨蠟硬脂醇之濃度最佳化及使乳化劑與潤膚劑之整體總濃度及比率最佳化之組合結果有關。
使用無水檸檬酸(按重量計算0.2%)及檸檬酸鈉二水合物(按重量計算0.3%)將試樣36之pH值調節為4.5，且該配方之動電勢為-5。
實例4
針對正式的加速穩定性研究，選擇試樣36之調配物。針對該研究，製備0.01% API之試樣42及0.15% API之試樣43。該實驗方案之目的為對基於試樣36之0.01%及0.15%之羥間唑啉局部乳膏執行穩定性研究。將乳膏包裝於30-g glaminate管中。對於每一種乳膏濃度，製備大約60個管。在25℃/60% RH之標稱儲存條件下且在40℃/75% RH之加速條件下穩定置放乳膏。亦在30℃/75% RH之中間條件下儲存樣品。使用Brookfield RVT、C/P、Spindle CPE-52、25 rpm、RT量測黏度。
結果：對來自管頂部、中部及底部之子樣品以及合併樣品而言，樣品之外觀、黏度、pH值和分析結果為一致的。此顯示有效地執行了製造程序。結果顯示制劑為穩定的調配物。
實例5
使用0.01 w/w及0.10% w/w羥間唑啉乳膏，開發羥間唑啉乳膏之活體外滲透程序。使用Hanson Microette Franz Cell設備及0.01N PBS(pH值為7.4)作為接收媒體，進行活體外實驗。評估其他重要參數，諸如半合成膜之類型、樣品時序(時間依賴性釋放滲透概況)、方法靈敏度、特異性及線性。
不同強度(0.01% w/w、0.05% w/w、0.10% w/w及0.15% w/w)之羥間唑啉乳膏之滲透表徵分析係基於對兩種不同的人造膜(醋酸織維素及聚堸)之通量研究。使用HPLC分析，量測滲透穿過膜之羥間唑啉濃度。
結果：在所研究濃度範圍內之羥間唑啉滲透速率顯示劇增且消逝概況，其中在塗覆乳膏0.5小時後到達峰值。在該時段後，在隨後24小時內藥物釋放逐漸下降。羥間唑啉滲透率(AUC0-24h)在0.01% w/w至0.10% w/w之濃度範圍中線性增大。藥物濃度(0.10% w/w至0.15% w/w)之進一步增大不會導致跨越膜所傳遞之藥物量成比例地增大。活體外膜輸送在0.1% w/w水準以上到達飽和，不論所用膜類型為何。
在塗覆24小時後對所有四種強度(30%至40%)而言，跨越醋酸織維素膜及聚堸膜之滲透效率(表達為作為時間函數之總滲透藥物之百分比)類似。在聚堸最低為0.01% w/w水準之情況下，觀察到較低羥間唑啉釋放。在不希望受理論束縛之情況下，該作用可能係由該低濃度水準下之藥物與該膜結合所致。
實例6
使用試樣38作為基礎調配物且改變羥間唑啉量，來製得額外調配物。此等調配物包括0.01%、0.05%、0.06%、0.1%、0.15%、0.25%、0.5%、1%及2.5%之羥間唑啉，且發現此等調配物很穩定。
實例7
在25℃/60% RH下9個月後及在40℃/75% RH下6個月後，對羥間唑啉乳膏(0.01%乳膏、0.10%乳膏及0.15%乳膏)進行穩定性研究。
結果：在一般條件及加速條件下的所有樣品外觀均與初始外觀一致，從而表示自初始以來外觀無變化。在25℃/60% RH及40℃/75% RH下，樣品之分析結果(API之效能)全部為100%以上，從而顯示調配物中藥物之化學穩定性。兩種儲存條件下之pH值皆在4.30至4.70之窄範圍內，從而顯示緩衝系統維持調配物之pH值。未報導微生物問題，從而顯示防腐劑是有效的。兩種儲存條件下之樣品黏度好似上升且在一些情況下下降。此舉對含有蠟狀基質之乳狀液系統而言並非罕見。在此等系統中，使脂類熔融且再結晶可產生不同晶態形式之蠟材料之混合物，該等晶態形式對乳膏之流變行為具有影響。參考文獻：Theory and Practice of Industrial Pharmacy. Lachman、Lieberman及Kanig)。
實例8
在25℃/60% RH下3個月後及在40℃/75% RH下3個月後，對羥間唑啉乳膏(0.25%乳膏及0.5%乳膏)進行穩定性研究。
結果：在一般條件及加速條件下的所有樣品外觀均與初始外觀一致，從而顯示自初始以來外觀無變化。在25℃/60% RH及40℃/75% RH下，樣品之分析結果(API之效能)全部為100%以上，從而顯示調配物中藥物之化學穩定性。兩種儲存條件下之pH值皆在4.10至4.60之窄範圍內，從而顯示緩衝系統維持調配物之pH值。未報導微生物問題，從而顯示防腐劑是有效的。兩種儲存條件下之樣品黏度好似上升且在一些情況下下降。此舉對含有蠟狀基質之乳狀液系統而言並非罕見。在此等系統中，使脂類熔融且再結晶可產生不同晶態形式之蠟材料之混合物，該等晶態形式對乳膏之流變行為具有影響(參考文獻：Theory and Practice of Industrial Pharmacy. Lachman、Lieberman及Kanig)。
實例9
製得以下調配物，且發現以下調配物很穩定。
實例10
進行向具有中度至重度紅斑性酒渣癬之受驗者局部投與0.50%之V-101(羥間唑啉)乳膏及鼻內投與0.05%之羥間唑啉HCl溶液(Afrin)之單中心、雙向交叉相對生物可用性研究。
目標：評估在最大量使用條件下0.50%之V-101乳膏及0.05%之羥間唑啉鼻部噴霧劑之相對生物可用性，且評估在最大量使用條件下向具有中度至重度紅斑性酒渣癬之男性及女性受驗者的面部局部投與0.50%之V-101乳膏的安全性。
方法：此舉為向具有中度至重度紅斑性酒渣癬之成年受驗者投與0.05%之V-101乳膏及0.05%之羥間唑啉鼻部噴霧劑之雙盲、隨機化、雙向交叉研究。在治療訪問1之前，觀察受驗者長達28天以進行篩選。符合隨機化之受驗者在接受2次治療訪問之間經歷6天至21天之清除期。在治療訪問1時，藉由一次面部塗覆0.5 g之0.50% V-101乳膏加上在每一個鼻孔中噴射3次對照(生理鹽水)鼻部噴霧劑(治療A)，或一次面部塗覆0.5 g之媒劑乳膏加上在每一個鼻孔中噴射3次0.05%之羥間唑啉鼻部噴霧劑(治療B)，來治療受驗者。將治療順序(先A後B或先B後A)隨機化。在治療訪問2時，受驗者接收相反治療。在每一次治療訪問下給藥後經過12個小時，進行評估及采血以測定羥間唑啉之血漿濃度。
受驗者(計畫及分析)之數目：計劃有大約28個受驗者(每一治療順序14個)以確保至少20個受驗者完成2次治療訪問；將28個受驗者隨機化且將其包括於分析中。
診斷及主要包括標準：診斷：中度至重度紅斑性酒渣癬。主要包括標準：具有紅斑性酒渣癬臨床診斷之大體較健康的年齡大於或等於18歲之男性及女性，受驗者之自我評估(Self Assessment;SSA)計分及臨床醫師之紅斑評估(Clinician's Erythema Assessment;CEA)計分大於或等於3，在治療區域內具有少於或等於3個炎性病變，眼內壓(intraocular pressure;IOP)大於或等於10 mm Hg且小於或等於21 mm Hg，及使用主動節育法、妊娠試驗顯示陰性之未哺乳的女性。
測試產品、劑量及投與模式、批號：在向受驗者投與指定的鼻部噴霧劑後，由現場職員以0.5 g之劑量向面部局部塗覆0.50%之V-101(羥間唑啉)乳膏(批號B10013)。
治療之持續時間：研究包括由6天至21天之清除期所間隔開之2次治療。治療A為0.50%之V-101乳膏及對照鹽水鼻部噴霧劑。治療B為媒劑乳膏及0.05%之羥間唑啉鼻部噴霧劑。
評估標準：在進行研究訪問時，在服藥0個(在即將給予研究用藥之前)、2個、3個、4個、6個、9個及12個小時後，由受驗者使用5點SSA量表且由研究者使用5點CEA量表，通過治療區域上之紅斑之整體嚴重性來評估功效。在每一次治療訪問時，通過對給藥0個(在即將給予研究用藥之前)、1個、2個、3個、4個、6個、9個及12個小時後採集的血液樣品中之羥間唑啉含量測定數量來評估藥物動力學及相對生物可用性。藉由治療引起之不良事件(adverse events;AEs)、實驗室評估、生命徵象、心電圖(electrocardiograms;ECGs)及眼內壓(IOP)，來評估安全性。
功效之分析：臨床醫師之紅斑評估(CEA)：與在用媒劑乳膏及0.05%之羥間唑啉鼻部噴霧劑進行治療後之-0.411相比，在用0.50%之V-101乳膏及對照鼻部噴霧劑進行治療後通過CEA得到的作為主要功效變數之與前劑量相比之平均AUC變化為-9.107。治療之間的差異在統計學上很顯著，p<0.001。在表17中匯總了所羅列的兩種治療順序內的CEA前劑量及前劑量值之變化。在給藥後2個小時至12個小時內之所有時間點，與用媒劑乳膏及0.05%之羥間唑啉鼻部噴霧劑進行治療相比，在用0.50%之V-101乳膏及對照鼻部噴霧劑進行治療後可發現統計學上顯著較大的改良(p0.003)。
Avg=平均值，NA=不適用，Oxy=羥間唑啉
1使用互變數分析、基於前劑量變化來計算P值，且變數係作為連續變數來分析。
執行將治療成功定義為基於CEA之計分為0或1或者比基線降低至少2個等級之分析。在2個小時至6個小時內，與用媒劑乳膏及0.05%之羥間唑啉鼻部噴霧劑進行治療相比，在用0.50%之V-101乳膏及對照鼻部噴霧劑進行治療之成功率在統計學上顯著較大(p≦0.010，藉由卡方測試)。對平均3個小時至6個小時之計分而言，在將成功率定義為基於CEA之0或1之計分或者比基線降低至少1.5個等級之情況下，用0.50%之V-101乳膏及對照鼻部噴霧劑進行治療之28個受驗者中之9個受驗者(32%)達成治療成功，而用媒劑乳膏及0.05%之羥間唑啉鼻部噴霧劑進行治療之28個受驗者中無受驗者(0%)達成治療成功(p=0.010，藉由卡方測試)。
受驗者之自我評估(SSA)：與用媒劑乳膏及0.05%之羥間唑啉鼻部噴霧劑進行治療後之0.339相比，在用0.50%之V-101乳膏及對照鼻部噴霧劑進行治療後通過SSA得到之與前劑量相比之平均AUC變化為6.661。治療之間的差異在統計學上很顯著，p<0.001。
在表18中匯總了所羅列的兩種治療順序內的SSA前劑量及前劑量值之變化。在給藥後2個小時至12個小時內之所有時間點，與用媒劑乳膏及0.05%之羥間唑啉鼻部噴霧劑進行治療相比，在用0.50%之V-101乳膏及對照鼻部噴霧劑進行治療後可發現統計學上顯著較大的改良(p<0.010)。
Avg=平均值，NA=不適用，Oxy=羥間唑啉
1使用互變數分析、基於前劑量變化來計算P值，且變數係作為連續變數來分析。
執行將治療成功定義為基於SSA之計分為0或1或者比基線降低至少2個等級之分析。在2個小時至12個小時內，與用媒劑乳膏及0.05%之羥間唑啉鼻部噴霧劑進行治療相比，用0.50%之V-101乳膏及對照鼻部噴霧劑進行治療之成功率較高，但治療之間的差異在統計學上並不顯著。對平均3個小時至6個小時之計分而言，在將成功率定義為基於SSA之0或1之計分或者比基線降低至少1.5個等級之情況下，用0.50%之V-101乳膏及對照鼻部噴霧劑進行治療之28個受驗者中之2個受驗者(7%)達成治療成功，而用媒劑乳膏及0.05%之羥間唑啉鼻部噴霧劑進行治療之28個受驗者中無受驗者(0%)達成治療成功。
在將治療成功定義為基於CEA及SSA之0或1之計分或者比基線降低至少2個等級之分析中，在2個小時至12個小時內，與用媒劑乳膏及0.05%之羥間唑啉鼻部噴霧劑進行治療相比，用0.50%之V-101乳膏及對照鼻部噴霧劑進行治療之成功率較高，但治療之間的差異在統計學上並不顯著。對平均3個小時至6個小時之計分而言，在將成功率定義為基於CEA及SSA之0或1之計分或者比基線降低至少1.5個等級之情況下，用0.50%之V-101乳膏及對照鼻部噴霧劑進行治療之28個受驗者中之2個受驗者(7%)達成治療成功，而用媒劑乳膏及0.05%之羥間唑啉鼻部噴霧劑進行治療之28個受驗者中無受驗者(0%)達成治療成功。
藥物動力學：通常，對具有中度至重度紅斑性酒渣癬之受驗者進行局部面部塗覆0.50%之V-101乳膏後，觀察到羥間唑啉之最小全身暴露。在用0.50%之V-101乳膏及對照鼻部噴霧劑治療後，平均最大觀察血漿濃度(Cmax)及自0小時至最後可量測血漿濃度(AUC0-t)之血漿濃度-時間曲線下方之面積分別為34.7 pg/mL及295 pg‧hr/mL。在用媒劑乳膏及0.05%之羥間唑啉鼻部噴霧劑治療後，到達Cmax之中值時間(Tmax)為3.00個小時，且平均Cmax、AUC0-t、外推至無窮大之血漿濃度-時間曲線下方之面積(AUC0-∞)、表觀末期速率常數(λZ)，及表觀血漿末期半衰期()分別為245 pg/mL、1741 pg‧hr/mL、1859 pg‧hr/mL、0.143(1/hr)及4.99個小時。
結論：當與單次投與0.05%之Afrin鼻部噴霧劑相比較時，在最大量使用條件下向具有中度至重度紅斑性酒渣癬之受驗者單次局部面部投與0.50%之V-101乳膏會產生最小全身暴露。在給藥後2個小時至12個小時，局部面部塗覆0.50%之V-101乳膏得到良好耐受且顯著減少紅斑。
為更全面地瞭解本文所述之實施例之性質及優點，應參考結合附圖所述之以上實施方式，在附圖中：
第1圖為圖示試樣36、試樣2、試樣11及試樣20之乳膏的平均化妝品可接受度計分之條形圖，該等計分包括按種類給予之外觀及感官評估計分。
第2圖為圖示試樣36、試樣2、試樣11及試樣20之乳膏的平均化妝品可接受度計分之條形圖，該等計分包括按照主要種類給予之外觀及感官評估計分。
第3圖為圖示試樣36、試樣2、試樣11及試樣20之乳膏中之每一乳膏的總平均化妝品可接受度計分之條形圖，該等計分包括外觀及感官評估計分。
(無元件符號說明)

Claims (15)

  1. 一種醫藥組合物，其包含：0.0075重量%至2重量%之羥間唑啉；1重量%至50重量%之潤膚劑，其包含中鏈三酸甘油酯、己二酸二異丙酯、油醇及羊毛脂；8重量%至25重量%之乳化劑，其包含：鯨蠟硬脂醇、7重量%至10重量%之TefoseTM 63(PEG-6硬脂酸酯/PEG-32硬脂酸酯/乙二醇硬脂酸酯)、聚乙二醇(6)鯨蠟硬脂醚、聚乙二醇(25)鯨蠟硬脂醚；其中該組合物為乳膏。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中該乳化劑與該潤膚劑之比率為0.7：1至1.8：1。
  3. 如請求項1之醫藥組合物，其進一步包含選自由以下物質組成之群之添加劑：防腐劑、乳狀液穩定劑、pH值調節劑、螫合劑、黏度改進劑、抗氧化劑、失透劑、皮膚改良劑、緩衝劑及其組合。
  4. 如請求項1之醫藥組合物，其中該組合物進一步包含選自由以下物質組成之群之局部活性醫藥劑：抗分支桿菌劑、抗酒渣癬劑及其混合物。
  5. 如請求項1之醫藥組合物，其中該組合物在室溫下包含2.0至7.0之pH值。
  6. 如請求項1之醫藥組合物，其中在約25℃/60% RH、約30℃/75% RH或約40℃/75% RH下儲存約4周之後，該pH值無變化。
  7. 如請求項1之醫藥組合物，其中在約60℃下儲存約1周之後，該pH值無變化。
  8. 如請求項1之醫藥組合物，其進一步包含血管收縮劑。
  9. 如請求項1之醫藥組合物，其進一步包含一或多種選自以下之組分：佔該醫藥組合物之0.01重量%至5重量%之一或多種防腐劑；佔該醫藥組合物之0.001重量%至2重量%之一或多種螫合劑；佔該醫藥組合物之0.5重量%至30重量%之一或多種黏度改進劑；佔該醫藥組合物之0.01重量%至3重量%之一或多種抗氧化劑；佔該醫藥組合物之0.01重量%至20重量%之一或多種失透劑；佔該醫藥組合物之1重量%至50重量%之一或多種皮膚改良劑；數量足以為該醫藥組合物提供2.5至7.0之pH值的一或多種pH值調節劑；以及其組合。
  10. 如請求項1之醫藥組合物，其為物理上及化學上穩定。
  11. 如請求項1之醫藥組合物，其中該潤膚劑包含約7重量%之中鏈三酸甘油酯、約7重量%之己二酸二異丙酯、約7重量%之油醇及約2重量%之羊毛脂。
  12. 如請求項1之醫藥組合物，其包含約2重量%之聚乙二 醇(6)鯨蠟硬脂醚及約2重量%之聚乙二醇(25)鯨蠟硬脂醚。
  13. 如請求項1之醫藥組合物，其包含7重量%至8重量%之TefoseTM 63。
  14. 如請求項1之醫藥組合物，其包含4重量%至8重量%之鯨蠟硬脂醇。
  15. 如請求項1之醫藥組合物，其進一步包含0.01重量%至5重量%之防腐劑，其包含對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯及苯氧乙醇。
TW100144568A 2010-12-03 2011-12-02 醫藥乳膏組合物及使用方法 TWI533893B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41969310P 2010-12-03 2010-12-03
US41969710P 2010-12-03 2010-12-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201242618A TW201242618A (en) 2012-11-01
TWI533893B true TWI533893B (zh) 2016-05-21

Family

ID=45346572

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW100144568A TWI533893B (zh) 2010-12-03 2011-12-02 醫藥乳膏組合物及使用方法

Country Status (12)

Country Link
US (3) US8883838B2 (zh)
EP (2) EP3181121B1 (zh)
JP (1) JP6030067B2 (zh)
AU (3) AU2011336449B2 (zh)
CA (1) CA2819633C (zh)
DK (1) DK2645993T3 (zh)
ES (2) ES2618907T3 (zh)
HK (1) HK1190307A1 (zh)
PL (1) PL2645993T3 (zh)
PT (1) PT2645993T (zh)
TW (1) TWI533893B (zh)
WO (1) WO2012075319A2 (zh)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7812049B2 (en) * 2004-01-22 2010-10-12 Vicept Therapeutics, Inc. Method and therapeutic/cosmetic topical compositions for the treatment of rosacea and skin erythema using α1-adrenoceptor agonists
EP3181121B1 (en) * 2010-12-03 2020-10-28 EPI Health, LLC Pharmaceutical cream compositions comprising oxymetazoline to treat rosacea
KR102058756B1 (ko) * 2011-02-15 2020-01-22 어클라리스 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 주사비 징후들의 치료용 옥시메타졸린의 약학 크림 조성물들
US20120225918A1 (en) 2011-03-03 2012-09-06 Voom, Llc Compositions and Methods for Non-Surgical Treatment of Ptosis
EP2741757B1 (en) 2011-09-11 2018-05-16 Minovia Therapeutics Ltd. Compositions of functional mitochondria and uses thereof
CA2850964C (en) 2011-10-05 2021-02-02 Jennifer L. Sanders Methods and compositions for treating foot or hand pain
HUE055562T2 (hu) 2011-11-23 2021-11-29 Therapeuticsmd Inc Természetes kombinációjú hormon helyettesítõ kiszerelések, és terápiák ezekkel
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
CA2899339C (en) 2013-02-01 2021-07-06 Ocularis Pharma, Llc Aqueous ophthalmic solutions of phentolamine and medical uses thereof
US9089560B2 (en) 2013-02-01 2015-07-28 Ocularis Pharma, Llc Methods and compositions for daily ophthalmic administration of phentolamine to improve visual performance
EP2994120B1 (en) * 2013-05-06 2019-10-09 Allergan, Inc. Alpha adrenergic agonists for the treatment of tissue trauma
RU2016143081A (ru) 2014-05-22 2018-06-26 Терапьютиксмд, Инк. Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии
EP3154517B8 (en) * 2014-06-11 2020-06-03 EPI Health, LLC Stabilized oxymetazoline formulations and their uses
US10653738B2 (en) 2014-07-22 2020-05-19 Meridian Research and Development Inc. Topical medications for bruises and burns
US11617724B2 (en) * 2015-05-21 2023-04-04 Dermavant Sciences GmbH Topical pharmaceutical compositions
JO3680B1 (ar) 2015-05-21 2020-08-27 Dermavant Sciences GmbH تركيبات صيدلانية موضعية
WO2017007668A1 (en) * 2015-07-08 2017-01-12 Elliptical Therapeutics, Llc Improved topical ketoprofen formulations
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
US11446236B2 (en) 2015-08-05 2022-09-20 Cmpd Licensing, Llc Topical antimicrobial compositions and methods of formulating the same
US11793783B2 (en) 2015-08-05 2023-10-24 Cmpd Licensing, Llc Compositions and methods for treating an infection
US11684567B2 (en) 2015-08-05 2023-06-27 Cmpd Licensing, Llc Compositions and methods for treating an infection
US20170156289A1 (en) * 2015-12-04 2017-06-08 Woojo Chung Gait Helper
CN108883308A (zh) 2016-01-26 2018-11-23 利维申制药有限公司 α-肾上腺素能药剂的组合物和用途
KR20180126582A (ko) 2016-04-01 2018-11-27 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 스테로이드 호르몬 약제학적 조성물
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
ES2924126T3 (es) * 2016-04-13 2022-10-04 Dsm Ip Assets Bv Composiciones de ácido 10-hidroxiesteárico
WO2018038301A1 (en) * 2016-08-26 2018-03-01 Hugel Inc. Stabilized liquid formulation of botulinum toxin and preparation method thereof
US11986448B2 (en) 2016-11-17 2024-05-21 Cmpd Licensing, Llc Compounded compositions and methods for treating pain
US10966946B2 (en) 2016-11-17 2021-04-06 Cmpd Licensing, Llc Compounded compositions and methods for treating pain
US11737975B2 (en) * 2016-11-17 2023-08-29 Cmpd Licensing, Llc Compounded compositions and methods for treating pain
JP7550014B2 (ja) * 2016-12-28 2024-09-12 小林製薬株式会社 医薬組成物
CN110494190A (zh) * 2016-12-29 2019-11-22 玫琳凯有限公司 包含牛油树脂的化妆品组合物
WO2020021539A1 (en) 2018-07-22 2020-01-30 Minovia Therapeutics Ltd. Mitochondrial augmentation therapy of muscle diseases
JP2022505950A (ja) 2018-10-26 2022-01-14 オキュフィア・ファーマ・インコーポレイテッド 老眼、散瞳、および他の眼障害の治療のための方法および組成物
US11497718B2 (en) 2018-11-13 2022-11-15 Dermavant Sciences GmbH Use of tapinarof for the treatment of atopic dermatitis
JP2022516796A (ja) * 2019-01-12 2022-03-02 セリックス バイオ プライヴェート リミテッド 選択的αアドレナリン受容体作用薬又は抗コリン作動薬及びリポ酸の組合せ物並びにその使用
US10799481B1 (en) 2019-05-06 2020-10-13 Rvl Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating ocular disorders
CN111040876A (zh) * 2019-12-19 2020-04-21 云南瑞升烟草技术（集团）有限公司 一种适用于卷烟爆珠的天然香料制备方法
CN111437246B (zh) * 2020-04-30 2022-09-13 福建太平洋制药有限公司 一种提高乳膏剂产品稳定性的制备方法
EP4167975A4 (en) 2020-06-23 2024-07-24 Celista Pharmaceuticals Llc IMIQUIMOD COCRYSTALS
US11179353B1 (en) * 2020-09-22 2021-11-23 Rythera Therapeutics, Inc. Composition and method for prevention and treatment of radiation dermatitis
FR3119986B1 (fr) * 2021-02-19 2024-02-16 Tarian Pharma Composition émulsion eau dans huile et ses utilisations dans la prévention et/ou le traitement des dommages cutanés causés par les rayonnements
US11992483B2 (en) 2021-03-31 2024-05-28 Cali Biosciences Us, Llc Emulsions for local anesthetics
CN115368310A (zh) 2021-05-18 2022-11-22 奥库菲尔医药公司 合成甲磺酸酚妥拉明的方法
WO2024026365A1 (en) * 2022-07-26 2024-02-01 Glaukos Corporation Ophthalmic topical cream formulations and uses thereof

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3670087A (en) 1970-10-16 1972-06-13 Miles Lab Method of lowering intraocular pressure
US5153230A (en) * 1989-10-06 1992-10-06 Perfective Cosmetics, Inc. Topical skin cream composition
US5407958A (en) * 1993-07-30 1995-04-18 Beauticontrol Cosmetics, Inc. Therapeutic skin composition
FR2754452B1 (fr) * 1996-10-11 2003-02-14 Oreal Emulsion h/e a forte teneur en electrolytes et leur utilisation en dermo-cosmetique, notamment pour traiter les phenomenes d'irritation et/ou de peaux sensibles
US7816402B2 (en) * 1999-03-19 2010-10-19 Bioderm, Inc. Compositions and methods for the treatment of skin
US6433024B1 (en) * 2000-05-08 2002-08-13 Karl F. Popp Topical anti-acne composition
JP2004123662A (ja) * 2002-10-07 2004-04-22 Lion Corp 角質除去シート
US7241456B2 (en) * 2002-10-25 2007-07-10 Australian Importers Ltd. Formulations for topical delivery of bioactive substances and methods for their use
US7439241B2 (en) * 2003-05-27 2008-10-21 Galderma Laboratories, Inc. Compounds, formulations, and methods for treating or preventing rosacea
US7812049B2 (en) * 2004-01-22 2010-10-12 Vicept Therapeutics, Inc. Method and therapeutic/cosmetic topical compositions for the treatment of rosacea and skin erythema using α1-adrenoceptor agonists
WO2006098625A1 (en) * 2005-03-15 2006-09-21 Campina Nederland Holding B.V. Dermatologic use of milk proteins
CA2600288A1 (en) 2005-09-19 2007-04-12 Combe Incorporated Stable emulsion systems with high salt tolerance
PL2818184T3 (pl) * 2007-11-16 2019-06-28 Aclaris Therapeutics, Inc. Kompozycje i sposoby do leczenia plamicy
CA2710271A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Enhancing photostabilization of oxymetazoline
EA201001558A1 (ru) * 2008-03-28 2011-06-30 Ню Скин Интернэшнл, Инк. КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ anr NOX-ИНГИБИТОРЫ ДЛЯ ПОДАВЛЕНИЯ АКТИВНЫХ ФОРМ КИСЛОРОДА
US20120082625A1 (en) 2010-09-28 2012-04-05 Michael Graeber Combination treatment for rosacea
EP3181121B1 (en) * 2010-12-03 2020-10-28 EPI Health, LLC Pharmaceutical cream compositions comprising oxymetazoline to treat rosacea

Also Published As

Publication number Publication date
DK2645993T3 (en) 2017-02-13
ES2618907T3 (es) 2017-06-22
US20200188517A1 (en) 2020-06-18
PT2645993T (pt) 2017-03-03
CA2819633A1 (en) 2012-06-07
AU2018229508A1 (en) 2018-10-04
US20150045403A1 (en) 2015-02-12
EP3181121A1 (en) 2017-06-21
AU2011336449B2 (en) 2016-07-07
JP2014505026A (ja) 2014-02-27
AU2011336449A1 (en) 2013-07-11
AU2016238909A1 (en) 2016-10-27
EP3181121B1 (en) 2020-10-28
PL2645993T3 (pl) 2017-07-31
WO2012075319A3 (en) 2012-07-19
EP2645993A2 (en) 2013-10-09
CA2819633C (en) 2019-04-23
US20120149748A1 (en) 2012-06-14
ES2843696T3 (es) 2021-07-20
US8883838B2 (en) 2014-11-11
JP6030067B2 (ja) 2016-11-24
WO2012075319A2 (en) 2012-06-07
AU2018229508B2 (en) 2020-06-25
HK1190307A1 (zh) 2014-07-04
EP2645993B1 (en) 2016-11-02
TW201242618A (en) 2012-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI533893B (zh) 醫藥乳膏組合物及使用方法
AU2019203993B2 (en) Pharmaceutical cream compositions of oxymetazoline for treating symptoms of rosacea