CN107835683A - 改良的局部用酮洛芬制剂 - Google Patents

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Abstract

本文提供一种局部用制剂，包含呈外消旋或(<<s)‑对映异构体形式的酮洛芬的水包油(o/w)乳液。在一些实施例中，所述局部用制剂是乳膏。在一些实施例中，所述局部用制剂包括一种或多种物质、高级醇、药物溶解媒剂、表面活性剂、渗透增强剂、缓冲剂、抗氧化剂、防腐剂以及水。

Description

改良的局部用酮洛芬制剂
相关申请的交叉参考
本申请要求2015年7月8日提交的美国临时专利申请第62/189,891号的优先权，所述申请以全文引用的方式并入本文中。
援引并入
在本说明书中提及的全部公开案和专利申请以全文引用的方式并入本文中，如同每个单独的公开案或专利申请均具体并且单独地指示为以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本公开涉及药物制剂并且尤其涉及包含酮洛芬的局部用制剂，所述制剂可用于治疗炎症和/或疼痛。
背景技术
酮洛芬(C16H14O3)是一种具有抗炎、止痛和退热活性的非类固醇药剂。它通过可逆地抑制环加氧酶-1和环加氧酶-2(COX-1和COX-2)作用，从而减少发炎诱导的前列腺素前体的产生。酮洛芬已经在临床上用于缓解疼痛和与发炎性疾病相关的炎症，如轻度至中度关节炎。
当口服给药酮洛芬时，例如以胶囊或片剂形式，已经观察到包括胃刺激、溃疡、肾损伤以及肝毒性的常见系统性副作用。此类严重常见不利反应的发生已经限制酮洛芬的使用很长一段时间。
为克服此等临床不利事件，已经研发出用于局部疼痛处理的数种局部用制剂，例如，如在Itoh等人的美国专利第4,534,980号和Buyuktimkin等人的美国专利第8,822,537号中所描述，其揭示内容以全文引用的方式并入本文中。先前研发的局部用制剂通常具有5至10％w/w的药物负载量。这些制剂中的一些，如由Buyuktimkin所公开的制剂，含有低级醇，如乙醇、丙二醇、甘油等，用来达到期望的皮肤渗透率。这些低级醇可能与酮洛芬相互化学作用形成酯，从而导致制剂不稳定并且缩短产品保存期。其他制剂，如由伊滕所描述的制剂，包括克罗米通(crotamiton)作为抗成核剂用来防止结晶并且延长保存期。尽管包括克罗米通，但由于储存温度波动仍可能形成结晶。
因此，需要具有改良的稳定性的新颖有效的酮洛芬制剂。还需要具有减小的副作用的改良的酮洛芬制剂，因为已经报告现有局部用制剂通常存在皮疹和发痒问题。本公开提供此类新颖有效的制剂。
发明内容
本公开针对局部用酮洛芬制剂。本公开的一个方面针对一种局部用酮洛芬制剂，所述制剂相比于现有制剂具有改良的化学和物理稳定性。本公开的另一方面针对一种局部用酮洛芬制剂，所述制剂相比于现有制剂具有减小的皮肤刺激潜在性。本公开的另一方面针对一种配制为增强酮洛芬的皮肤渗透率的组合物，其使用渗透增强剂来在作用部位达到有效药物浓度。本公开的另一方面针对乳膏酮洛芬制剂。本公开的另一方面针对涂覆改良的酮洛芬制剂的方法，用于治疗与关节炎相关的炎症和/或疼痛。
本公开的一个方面针对一种局部用组合物，包含以重量计的约2％至约20％的酮洛芬、约5％至约20％的一种或多种油性物质、约1％至约20％的一种或多种高级醇、约1％至约10％的一种或多种渗透增强剂、约0.01％至约0.5％的一种或多种防腐剂、约0.1％至约5％的一种或多种缓冲剂或pH控制剂和约45％至约70％的纯化水。在一些实施例中，局部用组合物另外包括按重量计约1％至约10％的一种或多种表面活性剂。在一些实施例中，局部用组合物另外或或者包括按重量计约0.1％至约2％的一种或多种抗氧化剂。
本公开的另一方面针对局部用组合物，包含以重量计的5至15％酮洛芬；5至15％的油性物质；5至15％的高级醇；0.02至0.1％的抗氧化剂；5至15％的表面活性剂或乳化剂；5至15％的溶解媒剂；1至10％的渗透增强剂；0.01至0.5％的防腐剂；1至5％的缓冲剂；和40至60％的纯化水。在一些实施例中，局部用组合物是乳膏。
在一些实施例中，酮洛芬基本上以(s)-对映异构形式存在。在一些实施例中，酮洛芬以外消旋混合物存在。在一些实施例中，抗氧化剂包含生育酚和丁基化羟基甲苯中的一种或多种。在一些实施例中，药物溶解媒剂包含以下一种或多种：异丙醇、低分子量聚乙二醇以及异丁醇。在一些实施例中，渗透增强剂包含以下一种或多种：丙二醇单月桂酸酯、肉豆蔻酸异丙酯以及油酸。在一些实施例中，高级醇充当硬化剂并且包含十六烷醇以及硬脂醇中的一种或多种。在一些实施例中，防腐剂包含对羟基苯甲酸甲酯以及对羟基苯甲酸丙酯中的一种或两种。在一些实施例中，缓冲剂包含以下一种或多种：依泊胺(epolamine)、三乙醇胺、氨基丁三醇以及二乙醇胺。在一些实施例中，表面活性剂包含以下一种或多种：聚氧化乙烯单硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯以及单油酸甘油酯。
在一些实施例中，高级醇存在于油性相中，所述油性相包含选自由以下组成的群组的一种或多种烃：液体石蜡、白矿脂、蜂蜡、花生油、芝麻油以及大豆油。
在一些实施例中，纯化水处于水相中。
在一些实施例中，组合物的pH值在3.5至7.5范围内。在一些实施例中，组合物的pH值在4.5至5.5范围内。
在一些实施例中，油性物质包含以下一种或多种：液体石蜡、白矿脂、花生油、芝麻油、大豆油、蜂蜡以及合成油。
在一些实施例中，局部用组合物用于治疗患有发炎性疾病的个体。在一些实施例中，局部用组合物用于治疗患有关节炎的个体。在一些实施例中，局部用组合物用于治疗遭受疼痛的个体。
附图说明
图1显示用于评估酮洛芬乳膏制剂皮肤渗透的弗朗兹池扩散系统(Franz celldiffusion system)。
图2A显示描绘在图1的弗朗兹池扩散系统中渗透尸体皮肤的酮洛芬乳膏制剂(KPC-C和KPC-D)随时间(小时)的累积量(μg/cm2)的直方图。
图2B显示描绘在图1的弗朗兹池扩散系统中渗透尸体皮肤的酮洛芬乳膏制剂(KPC-E和KPC-F)随时间(小时)的累积量(μg/cm2)的直方图。
图3显示描绘在25℃下储存的酮洛芬乳膏制剂(KPC-E和KPC-F)随时间(月)的百分比标记强度的曲线图。
具体实施方式
前文是概述，并且因此，必然在细节上有所限制。现将结合各种实施例描述上文提及的方面以及本发明技术的其他方面、特征和优势。以下实施例的包涵并不意图将本发明限制于这些实施例，而是相反地使所属领域的任何技术人员均能够制备和使用本发明。可采用其他实施例并且可在不脱离本文中所展示的主题的精神或范围的情况下作出修改。本公开的方面，如本文中所描述以及说明，可以在各种不同制剂中被安排、合并、修改以及设计，其全部是明确涵盖的并且组成本公开的一部分。
除非另外定义，否则本文中所使用的各个技术和科学术语均具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。
如在说明书和权利要求中所使用，除非上下文另外明确规定，否则单数形式“一(a/an)”和“所述(the)”包括单数和复数参考。举例来说，术语“油性物质”可包括并且预期包括多种油性物质。有时，权利要求和公开可包括术语如“多个/多种”、“一个或多个/一种或多种”或“至少一个/至少一种”；然而不存在此类术语不意味着并且不应解释为意味着不考虑复数个。
术语“约”或“大约”，当用于数值标识或范围之前(例如定义重量百分比)时表示可能变化(+)或(-)5％、1％或0.1％的近似值。本文提供的所有数值范围包括所述的起点和终点数值。术语“基本上”表示大多数(即，大于50％)或基本上所有的物质或组合物。
如本文所使用，术语“包含(comprising)”或“包含(comprises)”意指组合物或制剂包括所列举的要素并且可能另外包括任何其它要素。“基本上由……组成”意指组合物或制剂包括所列举的要素并且不包括对所述目的的组合有重要意义的其它要素。因此，基本上由如本文所定义的要素组成的制剂将不排除不实质上影响所要求的发明的基本和新颖特征的其它化合物或物质。“由……组成”意指组合物或制剂包括所列举的要素并且除了无足轻重的或无关紧要的要素以外不包括任何事物。由这些过渡术语中的每一个定义的实施例属于本公开的范围内。
本文公开了被配制成用于局部涂覆的医药组合物。在不同实施例中，组合物被配制成用于治疗一种或多种炎症以及疼痛。一些实施例被配制成用于紧急用途而其它实施例被配制成用于慢性用途，例如，用于与关节炎或其它慢性疾病相关的慢性疼痛或炎症的治疗。在一些实施例中，局部用制剂是乳膏。在其它实施例中，局部用制剂是软膏、乳液、搽剂或凝胶。本文中所描述的各种制剂包括治疗有效量的酮洛芬。
酮洛芬是一种手性药物并且在外消旋混合物中以S对映异构体与R对映异构体的均等混合物的形式存在。据报告，药理学活性基本上全部存在于S-对映异构体中，其比外消旋体有效大约两倍。相比之下，R-对映异构体具有极少或没有抗炎和退热活性。因此，本文提供的一些实施例是针对仅含有酮洛芬的S-对映异构体的酮洛芬制剂。此类制剂所需的酮洛芬是外消旋混合物所需的一半便会引起相等的药理学作用并且会显著降低皮肤刺激。
在一些实施例中，局部用制剂是包含呈外消旋或(s)-对映异构体形式的活性成分酮洛芬的水包油(o/w)乳液。在一些此类实施例中，局部用制剂是具有乳膏的稠度的半固体或粘性液体。在一些实施例中，乳膏或其它局部用制剂含有一种或多种油性物质、高级醇、表面活性剂、渗透增强剂、缓冲剂、药物溶解媒剂、抗氧化剂、防腐剂和水。一些实施例的局部用制剂包含：按重量计2至20％酮洛芬(外消旋或(s)-对映异构体)；按重量计5至20％油性物质；按重量计0.1至2％抗氧化剂；按重量计1至20％高级醇；按重量计1至5％渗透增强剂；按重量计1至15％表面活性剂；按重量计0.01至0.5％防腐剂；按重量计1至5％pH控制剂或缓冲液；按重量计1至30％药物溶解媒剂；和按重量计40至70％纯化水。
在一个实施例中，局部用制剂包含：按重量计5至15％酮洛芬(外消旋或(s)-对映异构体)；按重量计10至15％油性物质；按重量计0.5至1％抗氧化剂；按重量计10至15％高级醇；按重量计2至4％渗透增强剂；按重量计7至10％表面活性剂；按重量计0.05至0.2％防腐剂；按重量计2至4％pH控制剂或缓冲液；按重量计5至15％药物溶解媒剂；和按重量计50至65％纯化水。
在一个实施例中，局部用制剂包含按重量计：5％酮洛芬、5％矿物油、5％白矿脂、10％十六烷醇与硬脂醇混合物、4％聚氧化乙烯单硬脂酸酯、4％单硬脂酸甘油酯、8％异丙醇、2％肉豆蔻酸异丙酯、0.1％对羟基苯甲酸甲酯、0.02％对羟基苯甲酸丙酯、0.05％丁基化羟基甲苯、1％三乙醇胺和55.8％水。
在一个实施例中，局部用制剂包含按重量计：9％酮洛芬、5％矿物油、5％白矿脂、10％十六烷醇与硬脂醇混合物、4％聚氧化乙烯单硬脂酸酯、4％单硬脂酸甘油酯、8％异丙醇、2％肉豆蔻酸异丙酯、0.1％对羟基苯甲酸甲酯、0.02％对羟基苯甲酸丙酯、0.05％丁基化羟基甲苯、1.5％三乙醇胺和51.3％水。
在一个实施例中，局部用制剂包含按重量计：12％酮洛芬、5％矿物油、5％白矿脂、10％十六烷醇与硬脂醇混合物、4％聚氧化乙烯单硬脂酸酯、4％单硬脂酸甘油酯、8％异丙醇、2％肉豆蔻酸异丙酯、0.1％对羟基苯甲酸甲酯、0.02％对羟基苯甲酸丙酯、0.05％丁基化羟基甲苯、2％三乙醇胺和57.8％水。
在一个实施例中，局部用制剂包含按重量计：10％酮洛芬、5％矿物油、5％白矿脂、10％十六烷醇与硬脂醇混合物、4％聚氧化乙烯单硬脂酸酯、4％单硬脂酸甘油酯、10％异丙醇、2％肉豆蔻酸异丙酯、2％油酸、0.1％对羟基苯甲酸甲酯、0.02％对羟基苯甲酸丙酯、0.05％丁基化羟基甲苯、2.5％三乙醇胺和45.3％水。
在一个实施例中，局部用制剂包含按重量计：10％酮洛芬、5％矿物油、5％白矿脂、10％十六烷醇与硬脂醇混合物、4％聚氧化乙烯单硬脂酸酯、4％单硬脂酸甘油酯、8％异丙醇、2％肉豆蔻酸异丙酯、0.1％对羟基苯甲酸甲酯、0.02％对羟基苯甲酸丙酯、0.05％丁基化羟基甲苯、2.5％依泊胺和47.3％水。
在一些实施例中，10％十六烷醇与硬脂醇混合物包括0％十六烷醇与100％硬脂醇；5％十六烷醇与95％硬脂醇；10％十六烷醇与90％硬脂醇；15％十六烷醇与85％硬脂醇；20％十六烷醇与80％硬脂醇；25％十六烷醇与75％硬脂醇；30％十六烷醇与70％硬脂醇；35％十六烷醇与65％硬脂醇；40％十六烷醇与60％硬脂醇；45％十六烷醇与55％硬脂醇；50％十六烷醇与50％硬脂醇；55％十六烷醇与45％硬脂醇；60％十六烷醇与40％硬脂醇；65％十六烷醇与35％硬脂醇；70％十六烷醇与30％硬脂醇；75％十六烷醇与25％硬脂醇；80％十六烷醇与20％硬脂醇；85％十六烷醇与15％硬脂醇；90％十六烷与醇10％硬脂醇；95％十六烷醇与55％硬脂醇；或100％十六烷醇与0％硬脂醇。
在另一实施例中，乳膏或其它局部用组合物包括以重量计的约2至约20百分比酮洛芬、约5至约20％油性物质、约1至约20％的高级醇、约0.1至约2％的抗氧化剂、约5至约15％的表面活性剂或乳化剂、约1至约10％的渗透增强剂、约0.01至约0.5％的防腐剂、约0.1至约5％的缓冲剂、约1至25％药物溶解媒剂和约40至约70％的纯化水。在一些此类实施例中，在制剂中仅提供酮洛芬的(s)-对映异构体形式。在其它实施例中，制剂包括活性成分的外消旋混合物。
在一些实施例中，抗氧化剂是生育酚(维生素E)、丁基化羟基甲苯(BHT)或其组合。在一些实施例中，维生素E和/或BHT在局部用涂覆的位置充当抗氧化剂。
在一些实施例中，药物溶解媒剂是乙醇、异丙醇、丁醇、丙二醇、聚乙二醇、低分子量聚乙二醇、异丁醇或其一种或多种的组合。低级醇在乳膏中辅助溶解高负载量的药物并且还其与它渗透增强剂有协同作用。
在一些实施例中，渗透增强剂是丙二醇单月桂酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸或其一种或多种的组合。各种实施例的渗透增强剂用以辅助活性药物渗透进皮肤。在不同实施例中，渗透增强剂以充分少的量存在(例如按重量计小于5％)以使得不显著影响制剂的稳定性。
在一些实施例中，防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或其组合。不同实施例的防腐剂提高制剂的保存期和/或防止微生物生长。
在一些实施例中，缓冲剂是依泊胺、三乙醇胺、二乙醇胺、氨基丁三醇，或依泊胺、三乙醇胺、二乙醇胺以及氨基丁三醇中的一种或多种的组合。在不同实施例中，缓冲剂调节、缓冲以及控制制剂、中和脂肪酸和溶解油以及其它非水溶性成分的pH值。
在一些实施例中，表面活性剂是聚氧化乙烯单硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯，或聚氧化乙烯单硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯以及单油酸甘油酯中的一种或多种的组合。不同实施例的表面活性剂充当乳化剂，降低制剂中油与水之间的表面张力。
在一些实施例中，油性物质是液体石蜡、矿物油、白矿脂、蜂蜡、花生油、芝麻油、大豆油、其它植物油、合成油或用作乳膏的油性媒剂的其它油性物质。
在一些实施例中，高级醇是硬脂醇、十六烷醇或其它用作乳膏组合物的硬化剂的高级醇。不同实施例的高级醇不与酮洛芬反应。使用高级醇而非低级醇可以降低或消除酯降解产物的形成，从而提高酮洛芬制剂的化学稳定性。而且，通过将组合物硬化成乳膏，在储存期间在油与水之间存在极少相分离至不存在相分离；因此，在不同实施例中，酮洛芬乳膏制剂是物理上稳定的。
在一些实施例中，烃在油性相中。在一些实施例中，纯化水处于水相中。
在一些实施例中，酮洛芬乳膏制剂的pH值在约3.5至约7.5范围内。在一些实施例中，酮洛芬乳膏制剂的pH值在约4.5至约5.5范围内。在一些实施例中，酮洛芬乳膏制剂的pH值在约5至约7范围内。在一些实施例中，酮洛芬乳膏制剂的pH值是5.0。在一个实施例中，酮洛芬乳膏制剂的pH值是5.1。在一些实施例中，酮洛芬乳膏制剂的pH值是5.2。在一个实施例中，酮洛芬乳膏制剂的pH值是5.3。I在一些实施例中，酮洛芬乳膏制剂的pH值是5.4。在一个实施例中，酮洛芬乳膏制剂的pH值是5.5。
在一些实施例中，所提供的局部用酮洛芬组合物是被配制用来降低或缓解局部疼痛，例如，与一个或多个关节，如脚踝、膝部、肩部、肘部、髋部或手指关节相关的疼痛；与腕管、网球肘或其它韧带或肌腱的劳损或扭伤相关的疼痛；或与挫伤、炎症或其它组织损伤相关的疼痛。不同实施例的酮洛芬局部用组合物已经配制为药物负载量至多20％，使用各种可局部接受的成分和渗透增强剂来通过皮肤提高药物的局部生物可用性。制剂是化学上和物理上稳定的。在一些实施例中，(s)-酮洛芬用作活性成分，因为它比酮洛芬的外消旋混合物有效两倍，导致制剂具有同等有效外消旋混合物的药物负载量的二分之一的量。一般来说，药物负载量更低倾向于使得皮肤刺激潜在性显著更小。
本公开的另一实施例针对涂覆改良的酮洛芬制剂的方法，用于治疗与关节炎相关的炎症和/或疼痛。方法包含将包含上文所描述的制剂中的任一个的乳膏涂覆在疼痛或炎症的区域上或周围的皮肤上。在一些实施例中，用于关节炎症状的慢性治疗，定期涂覆乳膏。在其它实施例中，用于关节炎疼痛与炎症的急性治疗，按需要涂覆乳膏。
酮洛芬制剂实例
在如下所述的各种实例中测试四种酮洛芬制剂，如表1和表2中所示。酮洛芬制剂的制备如下：将液体石蜡、白矿脂、十六烷醇与硬脂醇混合物、聚氧化乙烯单硬脂酸酯和单硬脂酸甘油酯放入70℃水浴中的第一烧杯中，并且用玻璃棒充分混合直至所有成分熔融形成清澈油性相。将异丙醇、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和酮洛芬放入第二烧杯中并且充分混合直至所有成分和药物均溶解(即，药物溶液相)。在第三烧杯中，将纯化水与三乙醇胺或依泊胺合并并且充分混合直至获得澄清溶液，且随后放入70℃水浴中(水相)。将药物溶液(即，第二烧杯)在玻璃棒的持续混合下缓慢添加至油性相(即，第一烧杯)中。随后将水溶液(即，第三烧杯)添加至以上油性相中并且用玻璃棒充分混合直至形成粗乳液。随后将粗乳液用高剪切行星混合器混合直至达到45至50℃的凝结温度而形成顺滑乳膏，且随后放置一旁冷却至室温。随后将乳膏转移至琥珀色玻璃瓶中并且紧密密封。
表1酮洛芬制剂C和D
表2酮洛芬制剂E和F
实例1
使用弗朗兹池扩散系统进行酮洛芬的活体外皮肤渗透研究，如图1中所示。弗朗兹池扩散系统包括两个室：供体室和具有0.79cm2扩散区域的接收器室。切出约3cm2尸体皮肤(科学护理(Science Care)，菲尼克斯(Phoenix)，亚利桑那州(AZ))并且将适合量酮洛芬乳膏涂覆于皮肤角质层侧的0.79cm2区域上并且使用金属模板确保准确量的乳膏一式三份地涂覆在扩散池上。随后将皮肤按涂覆有乳膏的一侧面向供体室来放置在接收器室上，并且将密封胶圈(O-ring)置于皮肤上。随后将供体室放置在接收器室上并且紧密固定。向弗朗兹池扩散系统的接收器室填充含有叠氮化钠的磷酸盐缓冲盐水(PBS)(pH值7.4)并且将小型磁力搅拌棒放入接收器室中。随后将组装好的弗朗兹池扩散系统(如图1中所示)放置在磁力搅拌盘上，混合速率200rpm并且接收器流体温度保持在32℃。在预定时间，从接收器室排空所有接收器流体并且向接收器室再填充新鲜PBS。按以下时间间隔采集样品：零小时(来确立不存在酮洛芬的情况)，且随后两小时、四小时以及八小时。使用具有紫外(UV)光检测的高效液相色谱(high performance liquid chromatography，HPLC)针对酮洛芬分析皮肤样品。每个受测试乳膏制剂使用至少三个扩散池。测定作为时间的函数的渗透的酮洛芬的累积量。
如图2A所示，在活体外皮肤渗透研究中比较酮洛芬制剂C和D。如表1中所示，酮洛芬制剂C(KPC-C)具有9％酮洛芬并且酮洛芬制剂D(KPC-D)具有12％酮洛芬。如图2A所示，在两小时、四小时以及八小时处渗透皮肤的酮洛芬的量在KPC-C与KPC-D之间无显著不同。实际上，在两小时和四小时处KPC-D渗透效率稍微小于KPC-C，表明：至少在早期时间点在KPC-D中的酮洛芬的较高含量会减慢渗透进程。在八小时处KPC-C与KPC-D之间的渗透无差异或与KPC-C相比KPC-D的渗透甚至稍微增强了，表明：至少在后期时间点具有较高含量酮洛芬的酮洛芬制剂的渗透与包含较低含量酮洛芬的酮洛芬制剂在后期时间点一样有效或更有效。
如图2B所示，在活体外皮肤渗透研究中比较酮洛芬制剂E和F。如表2中所示，酮洛芬制剂E(KPC-E)与酮洛芬制剂F(KPC-F)具有相同含量的酮洛芬(10％)但所使用的缓冲剂不同。KPC-E包含2.5％三乙醇胺(使用2％油酸作为渗透增强剂)而KPC-F包含2.5％依泊胺。如图2B所示，在四小时处与KPC-E相比KPC-F具有稍微提高的渗透，而在八小时处与KPC-F相比KPC-E具有大幅提高的渗透。这些资料表明：相比于肉豆蔻酸异丙酯与依泊胺缓冲液，肉豆蔻酸异丙酯/油酸与三乙醇胺缓冲液的组合可以提高总体皮肤渗透。
实例2
如图3所示，测试在温控烘箱中于25℃下储存六个月的酮洛芬乳膏、KPC-E和KPC-F的稳定性。KPC-E与KPC-F使用的缓冲剂不同，如表2中所示。将每个酮洛芬乳膏放入包裹有铝箔的闪烁瓶中并且在温控烘箱中在25℃下放置六个月。在零个月(初始)、一个月、两个月、三个月和六个月时抽取样品。从各个瓶中移出酮洛芬乳膏并且转移至透明新瓶中，并且记录乳膏重量。将约十八mL未经稀释的甲醇添加至含有酮洛芬乳膏的瓶中，用盖封闭，并且涡动约一分钟继而在定轨振荡器中缓慢混合约两小时。过滤一mL的等分试样并且使用HPLC-UV直接分析酮洛芬含量和杂质。酮洛芬含量以百分比标记强度报告。如图3所示，在25℃下储存一个月、两个月、三个月或六个月，包含三乙醇胺(KPC-E)或依泊胺(KPC-F)作为缓冲剂的酮洛芬制剂的稳定性无显著差异。如图3所示，在25℃下储存六个月之后KPC-E和KPC-F皆具有约100％的标记强度。
另外，如表3中所示，通过HPLC测定在25℃下储存的酮洛芬制剂E和F(KPC-E和KPC-F)与相关物质(related substance，RS)随时间的面积百分比(面积％)。面积百分比和RS度量储存在25℃下之后随时间酮洛芬制剂的杂质和/或降解情况。如表3中所示，观测到超过六个月之后KPC-E和KPC-F这两种制剂的RS皆稍微升高。呈现出KPC-E比KPC-F稍好，因为在25℃下超过六个月之后KPC-E产生的RS比KPC-F的少。
表3基于HPLC分析在25℃下酮洛芬(KP)与相关物质(RS)的面积％
实例3
如表4中所示，使用10％KPC-E(表2)酮洛芬乳膏(测试或活性组)、0％酮洛芬乳膏(安慰剂或阴性对照组)和5％十二烷基硫酸钠(SDS)(阳性对照组)进行皮肤刺激研究。使用新西兰兔(New Zealand rabbits)用于皮肤刺激研究。使用五只兔并且每只兔接受安慰剂乳膏、活性乳膏和阳性对照乳膏(5％SDS)。简单来说，在涂覆乳膏之前使用修剪器小心地除去兔毛。使用擦拭酒精清洁皮肤表面并且干燥。给五只兔中的每一只分别涂覆三种乳膏并且立即用透气性纱布胶带包裹。八个小时之后，除去纱布胶带并且使用标准视觉评估类似物(visual score analogs，VAS)评估涂覆部位的红斑和水肿。皮肤刺激(红斑和水肿)评分使用以下标尺：0：无；1：稍微；2：轻度；3：中度；以及4：严重。测定平均分数(n＝5)，如表4中所示。包含10％酮洛芬的乳膏未观测到显著刺激，如表4中所示。另外，安慰剂与活性乳膏在刺激分数上无显著差异，表明酮洛芬是非刺激性的。5％SDS用作阳性对照，其显示出稍微的皮肤刺激，表明实验参数设置恰当。
表4活性和安慰剂酮洛芬乳膏的皮肤刺激分数
测试/对照组 总体红斑得分 总体水肿得分
酮洛芬10％(乳膏) 0.00 0.00
安慰剂0％(乳膏) 0.00 0.00
SDS 5％ 0.20 0.60
借助于说明而非限制，本文中所描述的实例展示了主题可以实践的具体实施例。可采用其它实施例并且由其衍生，即可以在不脱离本公开的范围的情况下作出修改。本公开意图涵盖不同实施例的任何和所有改编或变化，并且依据这些实施例中的教示所属领域的一般技术人员应显而易知，可以在不脱离所附权利要求书的精神或范围的情况下作出多种改变和修改。

Claims (20)

1.一种局部用组合物，包含以重量计的：
5至15％酮洛芬；
5至15％的油性物质；
5至15％的高级醇；
0.02至0.1％的抗氧化剂；
5至15％的表面活性剂或乳化剂；
5至15％的溶解媒剂；
1至10％的渗透增强剂；
0.01至0.5％的防腐剂；
1至5％的缓冲剂；以及
40至60％的纯化水。
2.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述组合物是乳膏。
3.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述酮洛芬基本上以(s)-对映异构形式存在。
4.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述酮洛芬以外消旋混合物存在。
5.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述抗氧化剂包含生育酚以及丁基化羟基甲苯中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述药物溶解媒剂包含以下一种或多种：异丙醇、低分子量聚乙二醇以及异丁醇。
7.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述渗透增强剂包含以下一种或多种：丙二醇单月桂酸酯、肉豆蔻酸异丙酯以及油酸。
8.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述高级醇充当硬化剂。
9.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述高级醇包含十六烷醇以及硬脂醇中的一种或多种。
10.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述防腐剂包含对羟基苯甲酸甲酯以及对羟基苯甲酸丙酯中的一种或两种。
11.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述缓冲剂包含以下一种或多种：依泊胺(epolamine)、三乙醇胺、氨基丁三醇以及二乙醇胺。
12.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述表面活性剂包含以下一种或多种：聚氧化乙烯单硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯以及单油酸甘油酯。
13.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述高级醇存在于油性相中，所述油性相包含选自由以下组成的群组的一种或多种烃：液体石蜡、白矿脂、蜂蜡、花生油、芝麻油以及大豆油。
14.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中纯化水处于水相中。
15.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中pH值在3.5至7.5范围内。
16.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中pH值在4.5至5.5范围内。
17.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述油性物质包含以下一种或多种：液体石蜡、白矿脂、花生油、芝麻油、大豆油、蜂蜡以及合成油。
18.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述局部用组合物用于治疗患有发炎性疾病的个体。
19.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述局部用组合物用于治疗患有关节炎的个体。
20.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述局部用组合物用于治疗遭受疼痛的个体。
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