CN102872288A - 一种治疗风湿骨痛乳香风湿气雾剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗风湿骨痛的中药微乳气雾剂，具体涉及一种微乳气雾剂给药制剂，既包括中药人工麝香：血竭：乳香：没药；油相主要是由混合芳香植物油（石蜡油肉：肉桂油：丁香罗勒油：桉叶油：水杨酸甲酯）组成；复合促渗透剂由月桂氮卓酮：冰片：麝香酮：薄荷素油组成；还包括乳化剂和助溶剂和抛射剂组成；并且该制剂形成纳米微乳（25-80nm）；该气雾剂将处方中名贵中药进行纳米化均质并分散在微乳化体系中，而微乳化体系是采用与皮肤生物黏附性较好的油性体系W/O，药物可以直接渗透进入皮肤，直达患处，达到快速止痛消炎的效果。比较乳香风湿膏药，具有更好的局部渗透性，无皮肤刺激性和过敏性，止痛迅速。

Description

一种治疗风湿骨痛乳香风湿气雾剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种气雾剂，具体涉及一种治疗风湿骨痛乳香风湿气雾剂，属于气雾剂生产技术领域。

背景技术

风湿性骨关节炎仍然是一种困扰许多中老年人的常见病，有数据显示，全球风湿病患者约有40000万人，是医学领域中最为庞大的一个疾病群；在中国，风湿性关节炎、类风湿性关节炎患者占人口总数的18%，我国潮湿地区发病率高达40%，2000年至今，国内风湿病患者用药总金额超过400亿元；由此可知，治疗风湿病的药物具有巨大的市场。而由于给药方式和给药剂型的差别，导致疾病治疗效果差异太大，甚至延误治疗。

骨关节炎(OA)是一种以关节疼痛、关节软骨退变及骨质增生为特征的慢性进展性关节病，疼痛和活动受限已成为关节炎患者就诊的首要原因，镇痛是治疗关节炎的基础。欧洲风湿病学会联盟(EULAR)在OA治疗指南中的第一条即为控制关节疼痛等症状。美国老年学会在《老年人的慢性疼痛处理》中提出的第一条即为缓解疼痛。美国骨科协会(AAOS)在《骨关节炎治疗指南》治疗指南建议，OA应首选不良反应较少的非甾体消炎止痛外用药。专家建议，骨关节炎患者应该首选外用止痛药进行治疗。在国际上，外用止痛药一直有很高的使用率。韩国外用药占止痛药使用率70%，英国和日本占止痛药使用率60%，美国占50%，我国止痛外用药使用率却不甚理想，但是，目前已经开始受到医院医生的重视。

化药治疗关节炎症和关节疼痛最常用的一类药物为非甾体抗炎药（NSAID），该类药物应用非常广泛；但是该类药物口服具有较为严重的毒副作用，有研究显示，长期服用非甾体抗炎药可能导致胃溃疡、胃出血和胃穿孔等严重后果；除此之外还能引起上消化道并发症，非甾体抗炎外用药克服了口服药物的许多缺陷，但也不能长期应用，由于外用药物或多或少会进入血液，长期应用会有累积现象，中医药在治疗风湿性关节炎方面具有独到之处，应用中医中药外用也能达到非常好的效果，乳香风湿膏药就是根据中医理论研究基础上研制出来的。膏药一直是中医药外治的重要手段，特别是针对风湿骨痛等老年性退行性疾病，目前上市的膏药，是由粘性材料基质和药物混合组成，粘性材料既胶类物质很多需要有机溶剂溶解，混合在膏药基质中，有机溶剂和胶质本身会造成很多患者出现过敏和刺激、瘙痒等现象，有些有效成分为挥发油，在膏药基质中会逐渐挥发而失效，对于膏药的包装和保存需要较高的条件。现在市面上的中药气雾剂采用简单混合成混悬液或者油剂，均一性较差。

发明内容

本发明的目的是克服目前膏药所带来的不良反应和保存条件的苛刻，同时克服普通气雾剂均一性差的缺陷，采用微乳化技术，由于微乳化液体与皮肤黏附性和渗透性都较强，所以治疗效果明显好于膏药剂和普通的气雾剂。

为实现上述发明的目的，本发明采取的技术方案如下：

本发明微乳化气雾剂给药体系中的药物含人工麝香：血竭：乳香：没药（1：12.5：250：250)， 本发明还在于这些药物经过混合油相浸提48小时，浸提温度60℃，再进过低温高压胶体磨均质机制备成纳米级药物材料（80-100nm），占组方的10-11%（W/W）。

    本发明微乳化气雾剂给药体系中混合芳香植物油组成油相：石蜡油肉：肉桂油：丁香罗勒油：桉叶油：水杨酸甲酯（0.5- 2：0.5-5：0.5-5：25-50：），优先（1：2：2：25：48）， 占组方的60-75%.（W/W）。

本发明微乳化气雾剂给药体系中的透皮促渗透剂由4元组合物：由月桂氮卓酮：冰片：麝香酮：薄荷素油组成（比例是1：2：4：10），占组方的8-20% （W/W），优选 17%（W/W） 。

本发明微乳化气雾剂给药体系中的乳化剂：吐温-80 0.5-1% 、司盘-20 0.5-2% 、硬脂酸单甘油酯0.5-1.5%， 泊洛沙姆407 0.1-3% 。首选：泊洛沙姆407，和硬脂酸单甘油酯混合物（1:1），占组方0.1-1.0% （W/W） 。

本发明微乳化气雾剂给药体系中助溶剂1，2-丙二醇：占组方0.2-1% ，优选0.2-0.5% （W/W） 

本发明微乳化气雾剂给药体系中的水相：根据油相的量调整去离子水量，去离子水占组方3-10%（W/W），优选 5%-8% 。

本发明微乳化气雾剂给药体系中抛射剂选用环保型的: 异丁烷、异丙烷、氢氟烃（HFC-134a）用量，药液灌装量与抛射剂之比10-20%。

一种治疗风湿骨痛乳香风湿气雾剂的制备方法：包括如下步骤：

（1）按处方量称取乳香、没药、血竭进行粉碎，过80目筛，用油相在60℃浸提48小时，过滤得A液，备用；

（2）按处方量称取人工麝香研成细粉，过120目筛，加入油相，搅拌浸提48小时，得B液，备用；

（3）将A、B 两种液体用胶体球磨研磨并进行高压均质，得到80-100nm C 液；

（4）促渗透剂的混合：冰片与薄荷油混合研磨，形成油状共溶物，加入月桂氮卓酮、麝香酮，加入油相，搅拌溶解成油状，加入C液混合均匀得D液，备用；

（5）按照处方量称取乳化剂和1,2-丙二醇、加入离子水制备成混悬水相 F液；

（6）将F液缓慢加入到D液中，在乳化均质机中乳化30分钟，得微乳化乳香风湿气雾剂体系；

（7）灌装：根据规格要求灌装，充抛射剂：异丁烷、丙丁烷或氢氟烃（HFC-134a）得纳米微乳化乳香风湿气雾剂。

本发明的有益效果是：根据具有祛风通络、活血化瘀、行气止痛等功效的风湿骨痛膏药“乳香风湿膏药”进行改变给药方式，既创新剂型，该创新剂型的特点是将处方中名贵中药进行纳米化均质并分散在微乳化体系中，而微乳化体系是采用(与皮肤生物黏附性较好的油性体系W/O )，药物可以直接投入皮肤，直达患处，达到快速止痛消炎的效果，克服膏药对皮肤刺激和过敏等不良反应。

附图说明

图1：采用电镜下微乳药物的粒径分布图；

图2：激光测定仪下的粒径分布曲线：粒径分布图为正态图，粒径主要分布在80-100nm。

具体实施方式

下面通过实例对本发明做进一步详细说明，这些实例仅用来说明本发明，并不限制本发明的范围。

实施例1

制备方法：

①按处方量称取乳香5g、没药5g、血竭0.25g进行粉碎过80目筛，用50g油相，在60℃浸提48小时，过滤得A液，备用；

②按处方量称取人工麝香研成细粉（120目筛）0.02g，加入油相5g ，搅拌浸提48小时，得B液，备用；

③将A、B 二者放入胶体球磨研磨并进高压均质，得到80-100nm C 液；

④ 促渗透剂的混合：冰片与薄荷油混合研磨，形成油状共溶物，加入月桂氮卓酮、麝香酮，加入油相12g，搅拌溶解油状，加入C液混合均匀得D液，备用；

⑤ 按照处方量称取硬脂酸单甘油酯0.5g和1,2-丙二醇0.2g、加入离子水制备成水4.8g 制备成混悬水相 F液；

⑥ F液缓慢加入D液中，在乳化均质机中乳化30分钟，得微乳化乳香风湿气雾剂体系；

⑦灌装：根据规格要求灌装，如灌装100g，充抛射剂（异丁烷、丙丁烷、氢氟烃（HFC-134a）20g 得纳米微乳化“乳香风湿气雾剂”。

实施例2

制备方法：

  参照实施例1制备方法。

实施例3

制备方法：

 参照实施例1制备方法。

实施例4

制备方法：参照实施例1制备方法。

实施例5 皮肤渗透速率试验

本发明的微乳气雾剂系统制剂（微乳药传送体系）与膏药贴剂进行了皮肤渗透速率试验，结果比膏药更快的透过皮肤进入患处，使用猪的离体皮肤在vaila- Chien 平行类型的皮肤渗透室体系中进行微乳液与膏药液的体外药物渗透研究。用高效液相色谱分析得到的样品中水杨酸甲酯的浓度（以水杨酸甲酯为指标进行评价，因为水杨酸甲酯也是解热镇痛药物，在本体系中作为油相）。

具体方法是将猪离体皮肤样品放置在 valia-Chien 渗滤池 (中科院化学研究所玻璃房制)中， 使得皮肤的角质层由渗滤池侧朝外， 在同等面积上涂上相同药液量膏药液和微乳化药（相同药量与相同的粘性胶基质混合固定在皮肤渗透层）。在渗滤池中添加 3.4 ml 包含 40% 聚乙二醇 400的生理盐水溶液，并在整个实验期间进行搅拌并控制循环水浴温度在37oC。此后， 定期地取出 100 μ1包含 40% 聚乙二醇 400的生理盐水溶液样品，进行高效液相色谱分析水杨酸甲酯含量， 以测定透过皮肤的累积药物量。分析药物累积量 (μg/cm2hr )随时间的变化。按实施例及对比例配方准备的样品使用不同的皮肤分别测试3次，结果取平均值，由此计算药物透过皮肤平均渗透速率。结果如表1所示，经过4小时透过率试验，本发明的微乳液，与皮肤接触后，液体与皮肤黏附，1.5小时在接受池中就可以收集到水杨酸甲酯，而普通膏药在3小时才收集到.可以看出微乳化和透皮促渗透剂体系，可以迅速帮助药物投入患处，达到迅速止痛效果。

表1 水杨酸甲酯透过猪离体皮肤的累积量

表1可以看出，膏药贴剂在2.5小时后，药物才渗透进入皮肤，而本发明气雾剂，在0.5小时后即可渗透进入皮肤，所以本发明制剂比膏药贴剂可起效明显快于膏药贴剂。

实施例6 

本发明气雾剂与膏药贴剂对动物完整的局部刺激反应试验。

试验材料1．动物：健康白色豚鼠6只，雌雄各半，体重250~300g，2．试验品：本发明气雾剂、膏药制剂和赋型剂：同德药业提供。

试验方法：于给药前24h将6只豚鼠背部的毛用10%的硫化钠脱去，面积为40cm ² （约为体表面积的12%），左前侧为完整皮肤给药区，后为对照区；右侧前为破损皮肤给药区，后为对照区。每区均为体表面积3%，各区间距离约为1~2cm，脱毛第二天完整皮肤给药区喷气雾剂1g 和膏药1g，对照区涂抹赋形剂1g。用一层油纸，两层纱布覆盖，再用胶布固定。每只动物分笼饲养，每天给药一次，连续给药一周，每日观察涂药部位皮肤情况。末次给药24h后，用温水清洗残留药物和赋形剂，观察1，24，48，72小时和7天涂药部位皮肤情况，按表2、表3评分并记录各时日的评分值。

表2  皮肤刺激反应评分标准

表3 皮肤刺激强度评价标准

试验结果

每次给药时以及最后去除残留药物1，24，48，72h，给气雾剂给药区皮肤与对照区皮肤比较，无明显差别，既无红斑形成，也无水肿出现，其刺激强度评价为0，膏药贴剂组有2个动物出现红斑点等刺激现象，结果见表4。

表4  气雾剂对豚鼠皮肤刺激的平均反应值

试验结论 本发明气雾剂对豚鼠的完整无刺激作用，膏药贴剂出现轻微的刺激现象。

Claims (6)

1.一种治疗风湿骨痛乳香风湿气雾剂，其特征在于：该气雾剂由以下组分组成：

药物成分：麝香：血竭：乳香：没药的油相提取物，占组方的10-11%（W/W），所述麝香：血竭：乳香：没药的用量比为1：12.5：250：250；

油相：石蜡油肉：肉桂油：丁香罗勒油：桉叶油：水杨酸甲酯=0.5- 2：0.5-5：0.5-5：25-50，占组方的60-75%.（W/W）；

透皮吸收促渗透剂：由月桂氮卓酮、冰片、麝香酮和薄荷素油组成，其配比为：月桂氮卓酮：冰片：麝香酮：薄荷素油=1：2：4：10，占组方的8-20% （W/W）；

乳化剂：吐温-80 0.5-1%、司盘-20 0.5-2% 、硬脂酸单甘油酯0.5-1.5% 或泊洛沙姆407 0.1-3%（W/W） ；

助溶剂：1,2-丙二醇0.2-1%（W/W）；

水相：根据油相的量调整去离子水量，其含量为余量；

抛射剂：异丁烷、丙丁烷或氢氟烃（HFC-134a），其用量为上述所有物质总量的10-20%（W/W）。

2.根据权利要求1所述的一种治疗风湿骨痛乳香风湿气雾剂，其特征在于：所述的石蜡油肉：肉桂油：丁香罗勒油：桉叶油：水杨酸甲酯=1：2：2：25：48。

3.根据权利要求1所述的一种治疗风湿骨痛乳香风湿气雾剂，其特征在于：所述的透皮促渗透剂含量为 17%（W/W）。

4.根据权利要求1所述的一种治疗风湿骨痛乳香风湿气雾剂，其特征在于：所述的乳化剂为泊洛沙姆407和硬脂酸单甘油酯混合物，其配比为泊洛沙姆407：硬脂酸单甘油酯=1：1，占组方0.1-1.0% （W/W）。

5.根据权利要求1所述的一种治疗风湿骨痛乳香风湿气雾剂，其特征在于：所述的助溶剂为1.2-丙二醇，含量占组方的0.2-0.5% （W/W）。

6.一种用于制备权利要求1所述的治疗风湿骨痛乳香风湿气雾剂的方法，其特征在于：包括如下步骤：

（1）按处方量称取乳香、没药、血竭进行粉碎，过80目筛，用适量油相在60℃浸提48小时，过滤得A液，备用；

（2）按处方量称取人工麝香研成细粉，过120目筛，加入油相，搅拌浸提48小时，得B液，备用；

（3）将A、B 两种液体用胶体球磨研磨并进行均质，得到80-120nm C 液；

（4）促渗透剂的混合：冰片与薄荷油混合研磨，形成油状共溶物，加入月桂氮卓酮、麝香酮，加入油相，搅拌溶解成油状，加入C液混合均匀得D液，备用；

（5）按照处方量称取乳化剂和1,2-丙二醇，加入离子水制备成F液；

（6）将F液缓慢加入到D液中，在乳化均质机中乳化30分钟，得纳米微乳化乳香风湿混合制剂；

（7）灌装：根据规格要求灌装，充10-20%抛射剂：异丁烷、丙丁烷或氢氟烃（HFC-134a）得纳米微乳化乳香风湿气雾剂。

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