JP2018519341A - 改良された局所用ケトプロフェン製剤 - Google Patents
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Abstract
本明細書において、ラセミ体または(s)−鏡像異性体の形態のケトプロフェンの水中油型(o/w)エマルジョンを含む局所用製剤が提供される。いくつかの実施形態では、前記局所用製剤はクリーム剤である。いくつかの実施形態では、前記局所用製剤は、一つまたは複数の物質、高級アルコール、薬剤可溶化基剤、界面活性剤、透過促進剤、緩衝剤、抗酸化剤、保存剤、および水を含む。
【選択図】 図1
【選択図】 図1
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2015年7月8日に出願された米国仮特許出願第62/189,891号に基づく優先権を主張するものであり、当該仮特許出願の全内容は参照により本明細書に援用される。
本出願は、2015年7月8日に出願された米国仮特許出願第62/189,891号に基づく優先権を主張するものであり、当該仮特許出願の全内容は参照により本明細書に援用される。
参照による援用
本明細書において言及された全ての刊行物および特許出願の全内容は、各々の刊行物または特許出願の全内容が参照により援用されると明確且つ個々に示されたかのように、参照により本明細書に援用される。
本明細書において言及された全ての刊行物および特許出願の全内容は、各々の刊行物または特許出願の全内容が参照により援用されると明確且つ個々に示されたかのように、参照により本明細書に援用される。
本開示は、炎症および/または疼痛の治療に使用することができる医薬製剤、具体的にはケトプロフェンを含む局所用製剤に関する。
ケトプロフェン(C16Η14O3)は、抗炎症作用、鎮痛作用、および解熱作用を有する非ステロイド系薬剤である。ケトプロフェンは、シクロオキシゲナーゼ−1酵素およびシクロオキシゲナーゼ−2酵素(COX−1およびCOX−2)を可逆的に阻害し、炎症誘導性プロスタグランジン前駆物質の生成を減少させることによって作用する。ケトプロフェンは、臨床において、軽度から中等度の関節炎等の炎症性疾患に関連した、疼痛および炎症の軽減に使用されてきた。
ケトプロフェンが例えばカプセル剤または錠剤として経口投与された場合、胃刺激、潰瘍、腎機能障害、および肝毒性を含む、一般的な全身性副作用が観察された。このような重度の一般的有害反応の発生率は、長期間のケトプロフェンの使用を制限してきた。
これらの臨床的有害事象を克服するために、例えば、開示の全内容が参照により本明細書に援用される、Itoh et al.に付与された米国特許第4,534,980号およびBuyuktimkin et al.に付与された米国特許第8,822,537号に記載される、局所疼痛管理用の、いくつかの局所用製剤が開発された。以前に開発された局所用製剤は典型的に5〜10重量%の薬剤充填率を有する。Buyuktimkinにおいて開示された製剤等の、これらの製剤のいくつかは、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン等の低級アルコールを含有することにより、所望の皮膚透過性を達成している。これらの低級アルコールは、ケトプロフェンと化学的に相互作用してエステルを形成することで、製剤の不安定性と製品貯蔵期間の短縮をもたらす可能性が高い。Itohに記載されたもの等の他の製剤は、結晶化を防ぎ貯蔵期間を延長する目的で、クロタミトンを抗成核剤として含む。クロタミトンを含有していても、貯蔵温度の変動によって結晶が形成する場合がある。
すなわち、安定性が改善された、新規の有用なケトプロフェン製剤が必要とされている。また、既存の局所用製剤には発疹およびそう痒が共通して報告されてきたことから、副作用が低減した、改善されたケトプロフェン製剤も必要とされている。本開示により、そのような新規の有用な製剤が提供される。
本開示は局所用ケトプロフェン製剤に関する。本開示の一態様は、既存製剤と比較して、化学的および物理的な安定性が改善された局所用ケトプロフェン製剤に関する。本開示の別の態様は、既存製剤と比較して、皮膚刺激性が低減された局所用ケトプロフェン製剤に関する。本開示の別の態様は、浸透促進剤の使用によりケトプロフェンの皮膚透過性を増強することで、作用部位で効果的な薬物濃度を達成するように製剤化された、組成物に関する。本開示の別の態様は、クリーム剤であるケトプロフェン製剤に関する。本開示の別の態様は、関節炎に関連した炎症および/または疼痛の治療のための、改善されたケトプロフェン製剤を塗布する方法に関する。
本開示の一態様は、重量基準で、約2%〜約20%のケトプロフェン、約5%〜約20%の一つまたは複数の油性物質、約1%〜約20%の一つまたは複数の高級アルコール、約1〜約10%の一つまたは複数の透過促進剤、約0.01%〜約0.5%の一つまたは複数の保存剤、約0.1%〜約5%の一つまたは複数の緩衝剤すなわちpH調節剤、および約45%〜約70%の精製水を含む、局所用組成物に関する。いくつかの実施形態では、前記局所用組成物は、約1重量%〜約10重量%の一つまたは複数の界面活性剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、前記局所用組成物は、さらにまたはあるいは、約0.1重量%〜約2重量%の一つまたは複数の抗酸化剤を含む。
本開示の別の態様は、重量基準で:5〜15%のケトプロフェン;5〜15%の油性物質;5〜15%の高級アルコール;0.02〜0.1%の抗酸化剤;5〜15%の界面活性剤または乳化剤;5〜15%の可溶化基剤;1〜10%の透過促進剤;0.01〜0.5%の保存剤;1〜5%の緩衝剤;および40〜60%の精製水を含む、局所用組成物に関する。いくつかの実施形態では、前記局所用組成物はクリーム剤である。
いくつかの実施形態では、ケトプロフェンは実質的に(s)−鏡像異性体の形態で存在する。いくつかの実施形態では、ケトプロフェンはラセミ混合物の状態で存在する。いくつかの実施形態では、前記抗酸化剤はトコフェロールおよびブチルヒドロキシトルエンのうちの一つまたは複数を含む。いくつかの実施形態では、前記薬剤可溶化基剤は、イソプロピルアルコール、低分子量ポリエチレングリコール、およびイソブチルアルコールのうちの一つ 複数を含む。いくつかの実施形態では、前記透過促進剤は、モノラウリン酸プロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル、およびオレイン酸のうちの一つまたは複数を含む。いくつかの実施形態では、前記高級アルコールは、硬化剤として機能し、セチルアルコールおよびステアリルアルコールのうちの一つまたは複数を含む。いくつかの実施形態では、前記保存剤はメチルパラベンおよびプロピルパラベンの一方または両方を含む。いくつかの実施形態では、前記緩衝剤は、エポラミン(epolamine)、トリエタノールアミン、トロメタミン、およびジエタノールアミンのうちの一つまたは複数を含む。いくつかの実施形態では、前記界面活性剤は、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、モノステアリン酸グリセリン、およびモノオレイン酸グリセリルのうちの一つまたは複数を含む。
いくつかの実施形態では、前記高級アルコールは、流動パラフィン、白色ワセリン、蜜蝋、ピーナッツ油、ゴマ油、およびダイズ油からなる群から選択される一つまたは複数の炭化水素を含む油相に存在する。
いくつかの実施形態では、前記精製水は水相の形態をとる。
いくつかの実施形態では、前記組成物のpHは3.5〜7.5の範囲である。いくつかの実施形態では、前記組成物のpHは4.5〜5.5の範囲である。
いくつかの実施形態では、前記油性物質は、流動パラフィン、白色ワセリン、ピーナッツ油、ゴマ油、ダイズ油、蜜蝋、および合成油のうちの一つまたは複数を含む。
いくつかの実施形態では、前記局所用組成物は、炎症性疾患を患う個体の治療に使用される。いくつかの実施形態では、前記局所用組成物は、関節炎を患う個体の治療に使用される。いくつかの実施形態では、前記局所用組成物は、疼痛を患う個体の治療に使用される。
上記は概要であるため、必然的に詳細な限定がなされている。以下、本発明の技術の、上記の態様、並びに他の態様、特徴、および利点を、種々の実施形態に関連して説明する。以下の実施形態の包含は、本発明をこれらの実施形態に限定すること意図したものではなく、あらゆる当業者が本発明を作製し使用できるようにするためのものである。他の実施形態を利用することができ、本明細書に記載の発明の主題の精神または範囲を逸脱することなく、変更を加えることができる。本明細書に記載および例示された本開示の態様は、様々な製剤形態で、配置、組み合わせ、変更、および設計することができ、それらは全て明確に企図されており、本開示の一部を形成している。
特に記載がない限り、本明細書で使用される専門用語または科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、単数形の「a」、「an」、および「the」には、文脈によって特に明示されない限り、単数の指示対象および複数の指示対象の両方が含まれる。例えば、用語「油性物質」は、複数の油性物質を含む場合があり、含むことが意図される。時に、特許請求の範囲および開示が、「複数(a plurality)」、「一つまたは複数の(one or more)」または「少なくとも1つ(at least one)」等の用語を含む場合があるが;そのような用語の不在は、複数であることが想定されていないことを、意味するものとは意図されておらず、それを意味するものと解釈されるべきでもない。
用語「約」または「およそ」は、数値表示または数値範囲の前に使用される場合(例えば、重量パーセントを定めるために)、(+)または(−)5%、1%または0.1%変動し得る近似を示す。本明細書において提供される全ての数値範囲は、記載された始めと終わりの数字も包含する。用語「実質的に」は、大部分(すなわち、50%超)または本質的に全ての、物質または組成物を表す。
本明細書で使用される場合、用語「を含む(comprising)」または「を含む(comprises)」は、組成物または製剤が列挙された要素を含有し、あらゆる他の要素もさらに含有していてよいことを意味することが意図される。「から本質的になる(consisting essentially of)」は、組成物または製剤による、列挙された要素の含有と、記載された目的のための組み合わせにとって本質的に重要な他の要素の排除を意味する。すなわち、本明細書で定義される要素から本質的になる製剤は、請求の範囲に記載されている発明の基本的な新規の特徴に実質的に影響しない、他の化合物または物質を排除しない。「からなる(consisting of)」は、組成物または製剤が、列挙された要素を含有し、些細な要素または重要でない要素に過ぎないものを排除することを意味するものとする。これらの移行句の各々により定義される実施形態も、本開示の範囲内である。
局所投与用に製剤化された医薬組成物が本明細書で開示される。種々の実施形態において、前記組成物は炎症および疼痛のうちの一つまたは複数の治療用に製剤化されている。いくつかの実施形態は短期的な使用のために製剤化されているが、他の実施形態は長期的な使用のために、例えば、関節炎または他の慢性症状に関連した慢性疼痛または慢性炎症の治療用に、製剤化されている。いくつかの実施形態では、前記局所用製剤はクリーム剤である。他の実施形態では、前記局所用製剤は軟膏剤、ローション剤、リニメント剤、またはゲル剤である。本明細書に記載の種々の製剤は治療有効量のケトプロフェンを含有する。
ケトプロフェンはキラルな薬剤であり、ラセミ混合物の状態でS−鏡像異性体およびR−鏡像異性体の均等混合物として存在する。本質的に全ての薬理活性がS−鏡像異性体に属しており、ラセミ化合物のおよそ2倍強力であることが、報告されている。対照的に、R−鏡像異性体は抗炎症作用および解熱作用をほとんどもっていない。従って、本明細書において提供されるいくつかの実施形態は、ケトプロフェンのS−鏡像異性体のみを含有するケトプロフェン製剤に関する。そのような製剤は、等価な薬理効果を発揮するためにラセミ混合物としてのケトプロフェンの半分の量のケトプロフェンしか必要とせず、皮膚刺激を有意に低減する。
いくつかの実施形態では、前記局所用製剤は、活性成分であるケトプロフェンをラセミ体または(s)−鏡像異性体の形態で含む水中油型(o/w)エマルジョンである。いくつかのそのような実施形態では、前記局所用製剤は、クリーム剤の粘度を有する半固体または粘稠液である。いくつかの実施形態では、前記クリーム剤または他の局所用製剤は、一つまたは複数の、油性物質、高級アルコール、界面活性剤、透過促進剤、緩衝剤、薬剤可溶化基剤、抗酸化剤、保存剤、および水を含有する。いくつかの実施形態の前記局所用製剤は、2〜20重量%のケトプロフェン(ラセミ体または(s)−鏡像異性体);5〜20重量%の油性物質;0.1〜2重量%の抗酸化剤;1〜20重量%の高級アルコール;1〜5重量%の透過促進剤;1〜15重量%の界面活性剤;0.01〜0.5重量%の保存剤;1〜5重量%のpH調節剤または緩衝液;1〜30重量%の薬剤可溶化基剤;および40〜70重量%の精製水を含む。
一実施形態では、前記局所用製剤は、5〜15重量%のケトプロフェン(ラセミ体または(s)−鏡像異性体);10〜15重量%の油性物質;0.5〜1重量%の抗酸化剤;10〜15重量%の高級アルコール;2〜4重量%の透過促進剤;7〜10重量%の界面活性剤;0.05〜0.2重量%の保存剤;2〜4重量%のpH調節剤または緩衝液;5〜15重量%の薬剤可溶化基剤;および50〜65重量%の精製水を含む。
一実施形態では、前記局所用製剤は、重量基準で、5%のケトプロフェン、5%のミネラルオイル、5%の白色ワセリン、10%のセチルアルコールおよびステアリルアルコールの混合物、4%のモノステアリン酸ポリオキシエチレン、4%のモノステアリン酸グリセリン、8%のイソプロピルアルコール、2%のミリスチン酸イソプロピル、0.1%のメチルパラベン、0.02%のプロピルパラベン、0.05%のブチルヒドロキシトルエン、1%のトリエタノールアミン(triethanolaine)、並びに55.8%の水を含む。
一実施形態では、前記局所用製剤は、重量基準で、9%のケトプロフェン、5%のミネラルオイル、5%の白色ワセリン、10%のセチルアルコールおよびステアリルアルコールの混合物、4%のモノステアリン酸ポリオキシエチレン、4%のモノステアリン酸グリセリン、8%のイソプロピルアルコール、2%のミリスチン酸イソプロピル、0.1%のメチルパラベン、0.02%のプロピルパラベン、0.05%のブチルヒドロキシトルエン、1.5%のトリエタノールアミン(triethanolaine)、並びに51.3%の水を含む。
一実施形態では、前記局所用製剤は、重量基準で、12%のケトプロフェン、5%のミネラルオイル、5%の白色ワセリン、10%のセチルアルコールおよびステアリルアルコールの混合物、4%のモノステアリン酸ポリオキシエチレン、4%のモノステアリン酸グリセリン、8%のイソプロピルアルコール、2%のミリスチン酸イソプロピル、0.1%のメチルパラベン、0.02%のプロピルパラベン、0.05%のブチルヒドロキシトルエン、2%のトリエタノールアミン(triethanolaine)、並びに57.8%の水を含む。
一実施形態では、前記局所用製剤は、重量基準で、10%のケトプロフェン、5%のミネラルオイル、5%の白色ワセリン、10%のセチルアルコールおよびステアリルアルコールの混合物、4%のモノステアリン酸ポリオキシエチレン、4%のモノステアリン酸グリセリン、10%のイソプロピルアルコール、2%のミリスチン酸イソプロピル、2%のオレイン酸、0.1%のメチルパラベン、0.02%のプロピルパラベン、0.05%のブチルヒドロキシトルエン、2.5%のトリエタノールアミン(triethanolaine)、並びに45.3%の水を含む。
一実施形態では、前記局所用製剤は、重量基準で、10%のケトプロフェン、5%のミネラルオイル、5%の白色ワセリン、10%のセチルアルコールおよびステアリルアルコールの混合物、4%のモノステアリン酸ポリオキシエチレン、4%のモノステアリン酸グリセリン、8%のイソプロピルアルコール、2%のミリスチン酸イソプロピル、0.1%のメチルパラベン、0.02%のプロピルパラベン、0.05%のブチルヒドロキシトルエン、2.5%のエポラミン、並びに47.3%の水を含む。
いくつかの実施形態では、前記10%のセチルアルコールおよびステアリルアルコールの混合物は、0%のセチルアルコールおよび100%のステアリルアルコール;5%のセチルアルコールおよび95%のステアリルアルコール;10%のセチルアルコールおよび90%のステアリルアルコール;15%のセチルアルコールおよび85%のステアリルアルコール;20%のセチルアルコールおよび80%のステアリルアルコール;25%のセチルアルコールおよび75%のステアリルアルコール;30%のセチルアルコールおよび70%のステアリルアルコール;35%のセチルアルコールおよび65%のステアリルアルコール;40%のセチルアルコールおよび60%のステアリルアルコール;45%のセチルアルコールおよび55%のステアリルアルコール;50%のセチルアルコールおよび50%のステアリルアルコール;55%のセチルアルコールおよび45%のステアリルアルコール;60%のセチルアルコールおよび40%のステアリルアルコール;65%のセチルアルコールおよび35%のステアリルアルコール;70%のセチルアルコールおよび30%のステアリルアルコール;75%のセチルアルコールおよび25%のステアリルアルコール;80%のセチルアルコールおよび20%のステアリルアルコール;85%のセチルアルコールおよび15%のステアリルアルコール;90%のセチルアルコールおよび10%のステアリルアルコール;95%のセチルアルコールおよび55%のステアリルアルコール;または100%のセチルアルコールおよび0%のステアリルアルコールを含む。
別の実施形態では、前記クリーム剤または他の局所用組成物は、重量基準で、約2〜約20%のケトプロフェン、約5〜約20%の油性物質、約1〜約20%の高級アルコール、約0.1〜約2%の抗酸化剤、約5〜約15%の界面活性剤または乳化剤、約1〜約10%の透過促進剤、約0.01〜約0.5%の保存剤、約0.1〜約5%の緩衝剤、約1〜25%の薬剤可溶化基剤、および約40〜約70%の精製水を含む。いくつかのそのような実施形態では、(s)−鏡像異性体の形態のケトプロフェンのみが、前記製剤中に与えられている。他の実施形態では、前記製剤はラセミ混合物である前記活性成分を含む。
いくつかの実施形態では、前記抗酸化剤は、トコフェロール(ビタミンE)、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、またはこれらの組合せである。いくつかの実施形態では、ビタミンEおよび/またはBHTは、局所投与の部位において抗酸化剤として機能する。
いくつかの実施形態では、薬剤可溶化基剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、低分子量ポリエチレングリコール、イソブチルアルコール、または一つもしくは複数のこれらの組合せである。前記低級アルコールは、クリーム剤における高い充填率での前記薬剤の可溶化を補助し、他の透過促進剤との相乗効果も有する。
いくつかの実施形態では、前記透過促進剤は、モノラウリン酸プロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸、または一つもしくは複数のこれらの組合せである。種々の実施形態の前記透過促進剤は、前記活性薬剤の皮膚内への浸透を促進する機能を果たす。種々の実施形態において、前記透過促進剤は、前記製剤の安定性に有意な影響を与えないように、十分に少ない含量(例えば、5重量%未満)で存在する。
いくつかの実施形態では、前記保存剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、またはこれらの組合せである。種々の実施形態の前記保存剤は、前記製剤の貯蔵期間を改善し、且つ/または、微生物の増殖を防止する。
いくつかの実施形態では、前記緩衝剤は、エポラミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、トロメタミン、またはエポラミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトロメタミンのうちの一つもしくは複数の組合せである。種々の実施形態において、前記緩衝剤は、前記製剤のpHを調整、緩衝、および制御し、脂肪酸を中和し、油および他の非水溶性成分を可溶化する。
いくつかの実施形態では、前記界面活性剤は、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリル、またはモノステアリン酸ポリオキシエチレン、モノステアリン酸グリセリン、およびモノオレイン酸グリセリルのうちの一つもしくは複数の組合せである。種々の実施形態の前記界面活性剤は、乳化剤として機能し、製剤中の、油と水の間の表面張力を低下させる。
いくつかの実施形態では、前記油性物質は、流動パラフィン、ミネラルオイル、白色ワセリン、蜜蝋、ピーナッツ油、ゴマ油、ダイズ油、他の植物油、合成油、またはクリーム剤用の油性基剤として使用される他の油性物質である。
いくつかの実施形態では、前記高級アルコールは、ステアリルアルコール、セチルアルコール、またはクリーム剤組成物用の硬化剤として使用される他の高級アルコールである。種々の実施形態の前記高級アルコールは、ケトプロフェンと反応しない。低級アルコールではなく、高級アルコールを使用することにより、エステル分解生成物の形成が減少または排除され、それにより、前記ケトプロフェン製剤の化学安定性が向上される。さらに、前記組成物をクリーム剤へと硬化させることで、貯蔵中に油と水の間の相分離がほとんど起こらなくなり;従って、種々の実施形態では、前記ケトプロフェンクリーム製剤は物理的に安定である。
いくつかの実施形態では、前記炭化水素は油相(oleaginous phase)の形態をとる。いくつかの実施形態では、前記精製水は水相の形態をとる。
いくつかの実施形態では、前記ケトプロフェンクリーム製剤のpHは約3.5〜約7.5の範囲である。いくつかの実施形態では、前記ケトプロフェンクリーム製剤のpHは約4.5〜約5.5の範囲である。いくつかの実施形態では、前記ケトプロフェンクリーム製剤のpHは約5〜約7の範囲である。一実施形態では、前記ケトプロフェンクリーム製剤のpHは5.0である。一実施形態では、前記ケトプロフェンクリーム製剤のpHは5.1である。一実施形態では、前記ケトプロフェンクリーム製剤のpHは5.2である。一実施形態では、前記ケトプロフェンクリーム製剤のpHは5.3である。一実施形態では、前記ケトプロフェンクリーム製剤のpHは5.4である。一実施形態では、前記ケトプロフェンクリーム製剤のpHは5.5である。
いくつかの実施形態では、提供される局所用ケトプロフェン組成物は、局所疼痛、例えば、足首、膝、肩、肘、腰、もしくは指関節等の一つもしくは複数の関節と関連した疼痛、手根管、テニス肘、もしくは靱帯もしくは腱の他の挫傷もしくは捻挫と関連した疼痛、または、挫傷、炎症、もしくは他の組織傷害と関連した疼痛を低減または軽減するように製剤化される。種々の実施形態の前記ケトプロフェン局所用組成物は、20%以下の薬剤充填率で、薬剤の皮膚を通じた局所的な生物学的利用能を改善するために種々の局所用として許容できる成分および透過促進剤を用いて、製剤化されている。前記製剤は化学的および物理的に安定である。いくつかの実施形態では、(s)−ケトプロフェンがケトプロフェンのラセミ混合物の2倍強力であり、同等に有効なラセミ混合物の半分量の薬剤充填率を有する製剤が得られることから、(s)−ケトプロフェンが活性成分として使用される。一般的に、薬剤充填率が低いほど、皮膚刺激性が有意により低くなる傾向がある。
本開示の別の実施形態は、関節炎に関連した炎症および/または疼痛の治療のための、改善されたケトプロフェン製剤を塗布する方法に関する。前記方法は、上記の製剤のうちのいずれか1つを含むクリーム剤を、疼痛または炎症の部位上または部位周囲の皮膚に塗布することを含む。いくつかの実施形態では、前記クリーム剤は、関節炎症状の長期的治療のために定期的に塗布される。他の実施形態では、前記クリーム剤は、関節炎による疼痛および炎症の短期的治療のために必要に応じて塗布される。
実施例のためのケトプロフェン製剤
表1および表2に示される4つのケトプロフェン製剤を、下記の種々の実施例において試験した。これらのケトプロフェン製剤は、以下に従って調製した。流動パラフィン、白色ワセリン、セチルアルコールおよびステアリルアルコールの混合物、モノステアリン酸ポリオキシエチレン並びにモノステアリン酸グリセリンを、70℃の水浴中の第一のビーカーに加え、全ての成分が溶けて清澄な油相を形成するまでガラス棒で十分に混合した。イソプロピルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびケトプロフェンを第二のビーカーに加え、全ての成分および薬剤が溶解するまで十分に混合した(すなわち、薬液相)。第三のビーカー内で、精製水およびトリエタノールアミンまたはエポラミンを組み合わせて、清澄な溶液が得られるまで十分に混合し、その後、70℃の水浴に入れた(水相)。前記薬液(すなわち、第二のビーカー)を、前記油相(すなわち、第一のビーカー)に、ガラス棒で継続的に混合しながらゆっくりと加えた。次に、前記水溶液(すなわち、第三のビーカー)を、上記の油相に加え、ガラス棒で十分に混合することで、未精製エマルジョンを形成させた。次に、この未精製エマルジョンを、高剪断力遊星型ミキサーを用いて、45〜50℃の凝固温度に達して滑らかなクリームを形成するまで混合し、その後放置して室温まで冷やした。次に、このクリームをアンバーグラスジャーに移し、しっかりと密封した。
表1および表2に示される4つのケトプロフェン製剤を、下記の種々の実施例において試験した。これらのケトプロフェン製剤は、以下に従って調製した。流動パラフィン、白色ワセリン、セチルアルコールおよびステアリルアルコールの混合物、モノステアリン酸ポリオキシエチレン並びにモノステアリン酸グリセリンを、70℃の水浴中の第一のビーカーに加え、全ての成分が溶けて清澄な油相を形成するまでガラス棒で十分に混合した。イソプロピルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびケトプロフェンを第二のビーカーに加え、全ての成分および薬剤が溶解するまで十分に混合した(すなわち、薬液相)。第三のビーカー内で、精製水およびトリエタノールアミンまたはエポラミンを組み合わせて、清澄な溶液が得られるまで十分に混合し、その後、70℃の水浴に入れた(水相)。前記薬液(すなわち、第二のビーカー)を、前記油相(すなわち、第一のビーカー)に、ガラス棒で継続的に混合しながらゆっくりと加えた。次に、前記水溶液(すなわち、第三のビーカー)を、上記の油相に加え、ガラス棒で十分に混合することで、未精製エマルジョンを形成させた。次に、この未精製エマルジョンを、高剪断力遊星型ミキサーを用いて、45〜50℃の凝固温度に達して滑らかなクリームを形成するまで混合し、その後放置して室温まで冷やした。次に、このクリームをアンバーグラスジャーに移し、しっかりと密封した。
ケトプロフェンのインビトロ皮膚透過研究を、図1に示されるフランツセル拡散システムを用いて行った。フランツセル拡散システムは、0.79cm2の拡散面積を有する2つのチャンバ(ドナーチャンバおよびレシーバーチャンバ)を備える。約3cm2の死体皮膚(サイエンス・ケア社(Science Care)、アリゾナ州フェニックス)を型抜きし、正確な量のクリーム剤が3つ組の拡散セルに確実に適用されるように、金属製鋳型を用いて、適量のケトプロフェンクリーム剤を皮膚の角質層側の0.79cm2面積に塗布した。次に、この皮膚を、クリーム剤を塗布された側がドナーチャンバと向かい合うようにレシーバーチャンバ上に配置し、Oリングを皮膚の上部に設置した。次に、ドナーチャンバをレシーバーチャンバ上に配置し、しっかりと固定した。フランツセル拡散システムのレシーバーチャンバに、アジ化ナトリウムを含有するリン酸緩衝食塩水(PBS)(pH7.4)を満たし、小型磁気撹拌子をレシーバーチャンバ内に設置した。図1に示されるように組み立てたフランツセル拡散システムを、次に、混合速度を200rpmとした磁気撹拌ホットプレート上に配置し、レシーバー内の液体の温度を32℃に維持した。所定の時点で、レシーバー内の液体を全てレシーバーチャンバから除去し、レシーバーチャンバに新鮮なPBSを再度満たした。試料は以下の間隔で収集した:0時間(ケトプロフェン非存在の確立)、並びに2時間後、4時間後、および8時間後。これらの皮膚試料について、紫外線(UV)検出による高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて、ケトプロフェンの測定を行った。試験した各クリーム製剤には、少なくとも3つの拡散セルを使用した。時間の関数として透過したケトプロフェンの累積量を決定した。
図2Aに示されるように、ケトプロフェン製剤Cおよびケトプロフェン製剤Dを、インビトロ皮膚透過研究において比較した。表1に示されるように、ケトプロフェン製剤C(KPC−C)は、9%のケトプロフェンを含有し、ケトプロフェン製剤D(KPC−D)は12%のケトプロフェンを含有する。2時間、4時間、および8時間の時点における皮膚を透過したケトプロフェンの量は、図2Aに示されるように、KPC−CとKPC−Dとの間で有意な差がなかった。実際には、2時間および4時間の時点においてKPC−Dの透過効率がKPC−Cよりもわずかに低く、このことは、KPC−D中のより高いケトプロフェンレベルが、少なくとも早期時点における透過プロセスを遅め得ることを示唆している。8時間の時点では、KPC−CとKPC−Dとの間で透過に差は無いか、またはKPC−Cと比較してKPC−Dの透過がわずかに増強されてさえいるが、このことは、少なくとも後期の時点において、より高いレベルのケトプロフェンを含むケトプロフェン製剤は、後期の時点におけるより低いレベルのケトプロフェンを含むケトプロフェン製剤と同等以上の効率で透過することを示唆している。
図2Bに示されるように、ケトプロフェン製剤Eおよびケトプロフェン製剤Fを、インビトロ皮膚透過研究において比較した。表2に示されるように、ケトプロフェン製剤E(KPC−E)およびケトプロフェン製剤F(KPC−F)は、同レベルのケトプロフェン(10%)を含むが、使用された緩衝剤が異なる。KPC−Eは2.5%のトリエタノールアミンを含み(透過促進剤として2%のオレイン酸を含む)、一方、KPC−Fは2.5%のエポラミンを含む。図2Bに示されるように、4時間の時点ではKPC−FがKPC−Eと比較してわずかに向上した透過を有するが、8時間の時点ではKPC−EがKPC−Fと比較して劇的に向上した透過を有する。これらのデータは、ミリスチン酸イソプロピル/オレイン酸およびトリエタノールアミン緩衝液の組合せが、ミリスチン酸イソプロピルおよびエポラミン緩衝液と比較して、全体的な皮膚透過を向上させ得ることを示唆している。
実施例2
実施例2
図3に示されるように、温度制御炉内に25℃で6ヵ月間貯蔵した、ケトプロフェンクリーム剤であるKPC−EおよびKPC−Fの安定性を検査した。KPC−EおよびKPC−Fは、表2に示されるように、使用された緩衝剤が異なる。各々のケトプロフェンクリーム剤を、アルミ箔で覆ったシンチレーション用バイアルの中に入れ、温度調節炉内に25℃で6ヵ月間置いた。これらの試料を、0ヵ月(初期)、1ヵ月、2ヵ月、3ヵ月、および6ヶ月の時点で回収した。ケトプロフェンクリーム剤を各バイアルから取り出し、きれいな新しいバイアルに移し、クリームの重量を記録した。約18mLの無希釈メタノールを、ケトプロフェンクリーム剤を含有するバイアルに加え、蓋を閉め、約1分間ボルテックスし、その後、オービタルシェーカーで約2時間ゆっくりと混合した。1mLの一定分量を濾過し、HPLC−UVを用いて、ケトプロフェン含量および不純物の測定を直接行った。ケトプロフェン含量は%ラベル強度として記録した。図3に示されるように、25℃で1ヵ月間、2ヵ月間、3ヵ月間、または6ヵ月間貯蔵された、緩衝剤としてトリエタノールアミン(KPC−E)またはエポラミン(KPC−F)を含む、ケトプロフェン製剤の安定性に有意差は無かった。図3に示されるように、KPC−EおよびKPC−Fは共に、25℃で6ヵ月間貯蔵した後に、約100%のラベル強度になった。
さらに、表3に示されるように、25℃に貯蔵された、ケトプロフェン製剤Eおよびケトプロフェン製剤F(KPC−EおよびKPC−F)並びに関連物質(RS)の、経時的な面積率(面積%)を、HPLCで測定した。面積率およびRSによって、25℃における貯蔵後の、経時的な、ケトプロフェン製剤の不純物および/または分解が評価される。表3に示されるように、6ヶ月間に亘るRSのわずかな増加が、KPC−EおよびKPC−Fの両製剤で観察された。25℃で6ヶ月間に亘り、KPC−EはKPC−FよりもRSの生成が少なかったことから、KPC−EはKPC−Fよりもわずかに良好であると思われる。
表4に示されるように、皮膚刺激研究を、10%KPC−E(表2)ケトプロフェンクリーム剤(試験群または活性群(active group))、0%ケトプロフェンクリーム剤(プラセボ群または陰性対照群)、および5%ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)(陽性対照群)を用いて行った。ニュージーランドウサギ(New Zealand rabbit)を皮膚刺激研究に使用した。5匹のウサギを使用し、各々のウサギにプラセボクリーム剤、活性クリーム剤、および陽性対照クリーム剤(5%SDS)を与えた。簡潔に説明すると、クリーム剤の塗布前にトリミングツール(trimmer)を用いてウサギの毛を注意深く除去した。皮膚表面を、消毒用アルコールを用いて洗浄し、乾燥させた。前記3種のクリーム剤を5匹のウサギのそれぞれに別々に塗布し、直ちに通気性ガーゼテープで包んだ。8時間後、ガーゼテープを剥がし、塗布部位を紅斑および浮腫について標準的な視覚的アナログスコア化法(visual score analogs)(VAS)を用いてスコア化した。以下の尺度を皮膚刺激(紅斑および浮腫の両方)のスコア化に用いた:0:無;1:軽微;2:軽度;3:中等度;および4:重度。表4に示すように、n=5として平均スコアを決定した。表4に示すように、10%ケトプロフェンを含むクリーム剤に有意な刺激作用は観察されなかった。さらに、刺激スコアにおいてプラセボクリーム剤と活性クリーム剤との間に有意差は無く、これは、ケトプロフェンが非刺激性であることを示唆している。5%SDSを陽性対照として用いたところ、これは軽微な皮膚刺激を示し、このことは、実験パラメーターが適切に設定されていたことを示している。
本明細書に記載の実施例は、発明の主題を実施できる特定の実施形態を示しており、例示としてのものであり、限定は意図していない。本開示の範囲を逸脱することなく変更を実施することができ、他の実施形態を利用すること、および他の実施形態を前記特定の実施形態から派生させることができる。本開示は種々の実施形態の全ての適合または変形を包含することが意図されており、これらの実施形態の教示に照らし合わせて、添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなく多数の変形および変更を実施できることが、当業者には容易に理解されよう。
Claims (20)
- 重量基準で、
5〜15%のケトプロフェン;
5〜15%の油性物質;
5〜15%の高級アルコール;
0.02〜0.1%の抗酸化剤;
5〜15%の界面活性剤または乳化剤;
5〜15%の可溶化基剤(solubilizing vehicle);
1〜10%の透過促進剤;
0.01〜0.5%の保存剤;
1〜5%の緩衝剤;および
40〜60%の精製水、
を含む局所用組成物。 - クリーム剤である、請求項1に記載の局所用組成物。
- 前記ケトプロフェンが実質的に(s)−鏡像異性体の形態で存在する、請求項1に記載の局所用組成物。
- 前記ケトプロフェンがラセミ混合物の状態で存在する、請求項1に記載の局所用組成物。
- 前記抗酸化剤がトコフェロールおよびブチルヒドロキシトルエンのうちの一つまたは複数を含む、請求項1に記載の局所用組成物。
- 前記薬剤可溶化基剤が、イソプロピルアルコール、低分子量ポリエチレングリコール、およびイソブチルアルコールのうちの一つ 複数を含む、請求項1に記載の局所用組成物。
- 前記透過促進剤が、モノラウリン酸プロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル、およびオレイン酸のうちの一つまたは複数を含む、請求項1に記載の局所用組成物。
- 前記高級アルコールが硬化剤として機能する、請求項1に記載の局所用組成物。
- 前記高級アルコールがセチルアルコールおよびステアリルアルコールのうちの一つまたは複数を含む、請求項1に記載の局所用組成物。
- 前記保存剤がメチルパラベンおよびプロピルパラベンの一方または両方を含む、請求項1に記載の局所用組成物。
- 前記緩衝剤が、エポラミン(epolamine)、トリエタノールアミン、トロメタミン、およびジエタノールアミンのうちの一つまたは複数を含む、請求項1に記載の局所用組成物。
- 前記界面活性剤が、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、モノステアリン酸グリセリン、およびモノオレイン酸グリセリルのうちの一つまたは複数を含む、請求項1に記載の局所用組成物。
- 前記高級アルコールが、流動パラフィン、白色ワセリン、蜜蝋、ピーナッツ油、ゴマ油、およびダイズ油からなる群から選択される一つまたは複数の炭化水素を含む油相に存在する、請求項1に記載の局所用組成物。
- 精製水が水相の形態をとる、請求項1に記載の局所用組成物。
- pHが3.5〜7.5の範囲である、請求項1に記載の局所用組成物。
- pHが4.5〜5.5の範囲である、請求項1に記載の局所用組成物。
- 前記油性物質が、流動パラフィン、白色ワセリン、ピーナッツ油、ゴマ油、ダイズ油、蜜蝋、および合成油のうちの一つまたは複数を含む、請求項1に記載の局所用組成物。
- 炎症性疾患を患う個体の治療に使用される、請求項1に記載の局所用組成物。
- 関節炎を患う個体の治療に使用される、請求項1に記載の局所用組成物。
- 疼痛を患う個体の治療に使用される、請求項1に記載の局所用組成物。
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