CN112512528A - 糖皮质激素在治疗哺乳动物中具有天然外口的含流体器官的上皮微生物感染的新用途 - Google Patents

糖皮质激素在治疗哺乳动物中具有天然外口的含流体器官的上皮微生物感染的新用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及糖皮质激素用于治疗哺乳动物中具有天然外口的含流体器官中的上皮微生物感染；这种新的治疗用途在治疗耳(诸如外耳炎)、乳房(诸如乳腺炎)，和子宫(诸如子宫内膜炎)的上皮微生物感染方面特别有意义。

Description

糖皮质激素在治疗哺乳动物中具有天然外口的含流体器官的 上皮微生物感染的新用途
技术领域
本发明涉及用于治疗哺乳动物中上皮微生物感染的非侵入性且无需抗生素的方法。
更具体地说，本发明涉及糖皮质激素用于治疗哺乳动物中具有天然外口的含流体器官中的上皮微生物感染；这种新的治疗性用途在治疗耳(诸如外耳炎)、乳房(诸如乳腺炎)和子宫(诸如子宫内膜炎)的上皮微生物感染方面特别有意义。
背景技术
每年都有许多动物和人患外耳炎；即耳的疼痛性炎症，通常伴有受影响组织的微生物感染。有耳皮瓣(ear flaps)的动物(诸如许多品种的犬)尤其容易感染。它们被覆盖的外耳道为炎症提供了一个敏感的环境，有利于微生物的局部繁殖。多种细菌、病毒、真菌和螨虫可导致外耳炎。
大多数耳部(otic)疾病是对感染、过敏反应或耳创伤的疼痛炎症响应的结果。它们通常是由细菌发挥优势和过度繁殖引起的炎症。局部紊乱的微生物群是不正确的炎症/抗炎平衡的结果。耳部感染可能与细菌、真菌或病毒感染有关，并且确定准确的病因是不切实际的，因为生物体通常难以分离和培养。
动物(与人类相反)的外耳炎是第一定位。然后由于炎症，鼓膜损伤到达中耳(鼓室泡)。鼓膜能够愈合，并且然后两种耳炎可以分别发展。外耳炎(外耳感染)、中耳炎(中耳感染)和耳漏(鼓膜破裂导致积液的中耳炎)是最常见的耳疾病。
外耳炎，涉及外耳的耳道部分，是一种常见的耳科学问题，主要发生在炎热潮湿的天气。在初期阶段，症状包括耳道瘙痒和疼痛，以及在外耳道周围施加压力、拉动耳垂或移动下颌时的压痛。在某些情况下，耳道可能会化脓，并且听力可能会下降。超过90％的外耳炎病例是由细菌和真菌感染相关的炎症引起的。
外耳炎通常通过局部应用展现出抗微生物和/或抗真菌活性以及抗炎作用的联合治疗剂来治疗。广谱局部有效的抗生素耳悬液包含抗细菌剂，例如硫酸新霉素、硫酸粘杆菌素、多粘菌素B，或它们的组合，它们用于消灭致病细菌都是广谱有效的。抗霉菌局部作用试剂(例如制霉菌素和克霉唑)，用于破坏潜在的真菌疾病。此外，抗病毒剂阿昔洛韦有时用于治疗病毒性外耳炎，包括带状疱疹。包括例如，氢化可的松、醋酸氢化可的松(hydrocortisone acetate)和地塞米松磷酸钠的抗炎剂，通常包括在上述确定的局部作用的悬浮液中，已用于控制外耳炎的炎症过程。最常见的是，将抗微生物剂和抗炎剂联合使用来治疗致病、触发性病症，例如微生物感染，以及炎症过程本身。它们也经常以滴剂形式的悬浮液施用，用于对受影响的耳进行局部施用，以增强和提供更均匀和可持续的耳道递送。
用于治疗犬外耳炎的商业产品的实例是
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其组合了咪康唑(抗真菌)、泼尼松龙(抗炎剂)和多粘菌素B(抗生素)。
另一种常见的上皮微生物感染是乳腺炎，尤其是在为获取乳而饲养的家畜(诸如奶牛和山羊)中。乳腺炎是一种动物乳腺感染葡萄球菌(Staphylococcus)(如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus))、链球菌(Streptococcus)、大肠杆菌(Escherichia coli)或其他引起炎症的致病细菌的疾病；或与这种细菌相关的疾病。由于乳腺炎发病率高，导致产乳量减少、乳质量下降以及从奶畜群中剔除(排除)动物的数量增加，所以乳腺炎是一种成本非常高的疾病。因此，乳腺炎是家畜中非常严重的疾病，常用的已知疗法是通过将抗微生物药物直接输注到患有乳腺炎的家畜的乳腺中来进行施用。大多数乳腺炎通过这种用于治疗乳腺炎的输注来治愈或减轻。然而，由于引起乳腺炎的细菌对现有用于治疗乳腺炎的抗微生物药物的敏感性降低，目前已知药物不能获得治疗效果的乳腺炎增加了。
家畜(诸如牛)中通常会受到上皮微生物感染的另一个有外口的器官是子宫。子宫炎和子宫内膜炎是常见的子宫感染，其通常在产犊后，不正确的炎症平衡使得微生物能够发展，导致许多子宫炎病例。迄今为止，皮质激素类的使用效果不佳。
抗生素耐药性已经成为一个全球性的负担，不适当或过度使用抗生素是其一个重要的促成因素。在这种情况下，WHO提出了几项建议，其中包括鼓励开发新的非抗生素抗菌剂。
发明内容
在这种背景下，发明人惊奇地发现，糖皮质激素，特别是以其抗炎活性而闻名的醋丙氢化可的松(hydrocortisone aceponate)，能够治疗具有天然外口(natural exteriororifice)的含流体器官中的上皮微生物感染，诸如但不限于涉及结合成炎性状态的病原微生物的定植的耳的外耳炎、乳房的乳腺炎，和子宫的内膜炎；即使没有施用任何抗微生物剂，也观察到这种令人惊讶的效果。醋丙氢化可的松(HCA)的施用进一步引起正常上皮微生物菌群的恢复。这一观察更令人惊讶，因为皮质类固醇已知会诱导免疫抑制作用。
已经公开了抗炎剂用于治疗具有外口的含流体器官的炎症病症的用途。国际申请WO2004/082588描述了抗炎剂(特别是选择性COX-2抑制药物)在基于两性油和微晶蜡的特定制剂中，用于治疗耳和乳房的炎症性病症的这种用途。然而，抗炎剂，特别是糖皮质激素剂用于治疗微生物感染本身的用途从未公开过。
如上所述，具有天然外口的含流体器官的炎症可能与微生物的发展，导致异常发展的不平衡微生物菌群有关。
不受理论的束缚，炎症本身实际上可能是微生物异常发育的原因。上皮性炎症促进细菌的发展，并且炎症与感染维持了恶性循环。如今，炎性疾病以及上皮微生物感染(诸如耳炎)采用对炎症和感染均有作用的常用治疗方法进行治疗。这种治疗包括抗生素和/或抗真菌剂与抗炎剂的组合。它们能够在频繁复发之前及时治疗感染。
然而，本发明人证明，使用诸如醋丙氢化可的松(HCA)的糖皮质激素治疗在具有天然外口的含流体器官的上皮微生物感染中发生的炎症带来了对感染本身的治疗。
因此，与使用抗生素和/或抗真菌剂相反，糖皮质激素(并且特别是HCA)具有能够治疗炎症和感染而不影响含流体器官的天然微生物菌群的优点，抗生素和/或抗真菌剂不仅影响导致感染的微生物，还影响天然微生物菌群。糖皮质激素对治疗感染的意想不到的效果有利地减少或避免了使用其他抗微生物剂来治疗感染。糖皮质激素(诸如HCA)使得自然平衡能够重新形成，这意味着无需杀死病原体微生物群即可重新稳定，并使得治疗后能够出现更正常的自然微生物群。
本发明人还开发了新的制剂，该制剂特别适合于将糖皮质激素改善和有效地递送到具有天然外口的含流体器官。根据本发明的那些优选制剂具有改善的上皮粘附性能的优点，使得待治疗区域的均匀和分散的局部涂层，并因此提供抗炎剂更大的局部治疗感染的能力。
因此，本发明涉及至少一种糖皮质激素，用于治疗和/或预防哺乳动物(优选非人哺乳动物)中具有天然外口的含流体器官的上皮微生物感染。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”和“控制(control)”等，是指对患有病况或疾病的受试者提供益处的任何行为，包括通过减轻或抑制至少一种症状来改善病症、延缓疾病进展、预防或延缓疾病发作等。上皮微生物感染的治疗包括减少上皮微生物感染的临床症状和/或抑制致病细菌、酵母和/或真菌的微生物过度生长/繁殖。
在本发明的上下文中，旨在治疗的区域是具有外口的含流体器官。所述器官包括具有天然外口的器官(诸如耳、乳房、阴道、子宫、嘴、鼻孔...)。
根据本发明的具有自然外口的含流体器官包括动物的耳。例如，在猫或犬中，耳的自然外口就是外耳道的口。
根据本发明的含流体器官还包括乳腺器官，例如产乳动物(诸如奶牛、山羊或绵羊)的乳房。“产乳动物”可以是任何哺乳动物物种的雌性，但优选是为了提供乳而饲养的动物(例如奶牛、山羊或绵羊)，并且无论这些动物在炎性和/或感染性疾病时或在治疗时是否处于泌乳期均包括：。乳腺器官的自然外口是乳头管的口。
含流体的器官进一步包括动物的阴道或子宫。子宫的自然外口是阴道。阴道的自然外口是阴户。
具有天然外口的含流体器官的其它实例包括消化道和呼吸道。
动物身体的其它受保护的皮肤或外部粘液区域(诸如皮肤褶皱、生殖器区域、动物的上肢下(underarm)或下肢下(underlegs)、指间区域(interdigital area)…)也可以在本发明的范围内进行治疗。
根据本发明的上皮微生物感染包括由于包括细菌、酵母和/或真菌在内的致病微生物引起的皮肤、含流体器官的上皮或外部粘液的感染相关炎症性疾病，所述器官包括天然外口。术语“感染(infection)”或“感染的(infected)”在本文中可以定义为致病细菌、酵母和/或真菌的(异常的)微生物过度生长/繁殖。
优选地，本发明包括糖皮质激素，用于治疗和/或预防哺乳动物的含流体器官的上皮微生物感染，所述具有天然外口的含流体器官选自由耳、乳房和子宫组成的组。
优选地，本发明包括糖皮质激素，用于通过将所述糖皮质激素局部应用或局部施用到具有天然外口的含流体器官的上皮区域上治疗和/或预防具有天然外口的含流体器官的上皮微生物感染。
根据优选的实施方案，本发明涉及氢化可的松或其盐，优选醋丙氢化可的松，用于治疗和/或预防非人哺乳动物耳的上皮微生物感染；在这种情况下，所述氢化可的松或其盐，优选醋丙氢化可的松，优选地通过在耳的上皮区域局部施用来使用。
优选地，本发明包括用于治疗患有外耳炎感染的受试者的用途，所述外耳炎感染包括红斑性和耵聍状病况(红斑耵聍状(erythroceruminous)外耳炎)。
在具体的实施方案中，外耳炎感染是非化脓性或非脓性耳炎和/或不涉及异常的鼓膜，诸如破裂的鼓膜。
优选地，根据本发明待治疗的耳的上皮微生物感染可以由细菌、真菌和/或酵母引起；根据优选的实施方案，所述待治疗耳的上皮微生物感染是由细菌引起的，诸如革兰氏阳性菌(例如金黄色葡萄球菌和链球菌属(Streptococcus spp.))，和革兰氏阴性菌大肠杆菌。根据另一个实施方案，所述待治疗耳的上皮微生物感染是由真菌和/或酵母引起的，例如毛癣菌属(Trichophyton spp.)、小孢子菌属(Microsporum spp.)、马拉色菌属(Malassezia spp.)(优选厚皮马拉色菌(Malassezia pachydermatis))、念珠菌属(Candida spp.)，特别是马拉色菌属，优选厚皮马拉色菌。
在最优选的实施方案中，根据本发明待治疗的耳的上皮微生物感染可以由革兰氏阳性菌(例如金黄色葡萄球菌和链球菌属)，和革兰氏阴性菌大肠杆菌、真菌和/或酵母(例如厚皮马拉色菌、念珠菌属)引起。
根据本发明的用途还使得能够治疗家畜(哺乳动物)的乳腺炎。
在优选的实施方案中，根据本发明的用途还使得能够治疗家畜(哺乳动物)的轻微乳腺炎。
在优选实施方案中，根据本发明待治疗乳房的上皮微生物感染可以由选自但不限于以下组：葡萄球菌属(Staphylococcus spp.)(诸如金黄色葡萄球菌、产色葡萄球菌(S.chromogenes)、表皮葡萄球菌(S.epidermitis)、猪葡萄球菌(S.hyicus)、拟葡萄球菌(S.simulans))、大肠杆菌、克雷伯氏菌属(Klebsiella spp.)、化脓性隐秘杆菌(Trueperella pyogenes)、链球菌属(诸如无乳链球菌(S.agalactiae)、乳房链球菌(S.uberis)、S.parauberi、唾液链球菌(S.salivarius)、血链球菌(S.sanguinis)、坏乳链球菌(S.dysgalactiae))、棒状杆菌属(Corynebacterium spp.)(诸如牛棒状杆菌(C.bovis))、肠球菌属(Enterococcusspp.)(诸如屎肠球菌(E.faecium)、粪肠球菌(E.faecalis)、解糖肠球菌(E.saccharolyticus))、假单胞菌属(Pseudomonas spp.)、支原体属(Mycoplasma spp.)(诸如牛支原体(M.bovis)、M.alkalescens、牛生殖道支原体(M.bovigenitalium)、M.bovirhinis、加州支原体(M.californicum)、加拿大支原体(M.canadense))、原壁菌属(Prototheca spp.)、念珠菌属(诸如乳酒念珠菌(C.kefyr)、土生念珠菌(C.humicola)、皱落念珠菌(C.rugosa)、平常念珠菌(C.inconspicua)、克鲁丝念珠菌(C.krusei)、葡萄牙念珠菌(C.lusitaniae))、红酵母属(Rhodotorula)、丝孢酵母属(Trichosporon)、酵母菌属(Saccharomyces)、毕赤酵母属(Pichia)、隐球菌属(Cryptococcus)、曲霉属(Aspergillus)、青霉属(Penicillum)、附球菌属(Epicoccum)、茎点酶属(Phoma)和链格孢属(Alternaria)。
在最优选的实施方案中，根据本发明待治疗的乳房的上皮微生物感染可以由链球菌属、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、克雷伯氏菌属、棒状杆菌属(特别是牛棒状杆菌)，支原体属和/或假单胞菌属引起的。
在另一个的实施方案中，根据本发明的用途还使得能够治疗家畜(哺乳动物)的乳腺炎和/或子宫内膜炎。
在优选的实施方案中，根据本发明待治疗的子宫上皮微生物感染可以由选自但不限于由大肠杆菌、化脓性(隐秘杆菌属(Arcanobacterium))隐秘杆菌、革兰氏阴性厌氧菌(诸如Prevotella melaninogenica和坏死梭杆菌(Fusobacterium necrophorum))组成的组的细菌引起。
在另一个实施方案中，糖皮质激素用于预防哺乳动物中具有天然外口的含流体器官的上皮微生物感染。根据本发明使用的，术语“预防”包括预防或降低具有天然外口的含流体器官的上皮微生物感染复发的风险。上皮微生物感染的预防包括预防或降低上皮微生物感染的临床症状复发的风险和/或抑制病原性细菌、酵母和/或真菌的微生物过度生长/繁殖。
更具体地，本发明可用于预防外耳炎(诸如包括红斑性和耵聍性病况的耳炎)、乳腺炎、子宫内膜炎和/或子宫炎。
根据本发明的受试者优选为哺乳动物，更优选非人哺乳动物，诸如家养的农场动物(例如奶牛、马、猪)或宠物(例如犬、猫)。
在本发明旨在治疗感染性外耳炎的情况下，非人哺乳动物优选为伴侣动物，包括但不限于犬或猫。
犬通常为外耳炎的对象，包括但不限于：外耳道被覆盖且耳下垂的犬(例如，可卡犬、腊肠犬……)，耳道内有丰富的毛发(例如，贵宾犬、比熊犬(bichon)……)，耳道狭窄(例如，沙培犬、法国牛头犬……)，耳垢分泌过多(例如，比利时牧羊犬、德国牧羊犬……)。
在具体的实施方案中，其中，根据本发明的糖皮质激素用于预防犬的外耳炎，糖皮质激素是HCA，并且所述犬优选不是特应性(atopic)犬。优选所述犬是可卡犬。
在本发明旨在治疗乳房感染(乳腺炎)的情况下，哺乳动物优选是非人类泌乳动物。非人类泌乳动物的实例包括反刍动物，尤其是牛科动物(诸如奶牛、水牛)，但也包括山羊、绵羊，和骆驼。优选地，非人类泌乳动物是牛科动物，甚至更优选地，所述动物是奶牛或水牛。
在本发明旨在治疗子宫和/或阴道感染(子宫炎、子宫内膜炎)的情况下，哺乳动物优选为具有子宫的哺乳动物。这种哺乳动物的实例包括但不限于人类、反刍动物(牛科动物包括例如奶牛、水牛，但也包括山羊、绵羊和骆驼)和母猪。优选地，所述哺乳动物是非人类哺乳动物，甚至更优选地，所述包括奶牛、水牛的牛科动物。
在另一个实施方案中，根据本发明的受试者是患有上皮微生物感染的哺乳动物，该感染是由于一种或更多种对常规治疗如抗生素具有抗性的致病微生物引起的。
糖皮质激素(也称为类固醇、皮质类固醇或可的松类似物)是通常用于局部应用(鼻、皮肤、眼等)的化合物；所述糖皮质激素可以是单酯或二酯；优选地，本发明的糖皮质激素是二酯。
根据本发明的糖皮质激素可选自包括以下项的组：阿氯米松二丙酸酯、阿氯米松丙酸酯、安西奈德、倍氯米松二丙酸酯、倍他米松乙酸酯、倍他米松二丙酸酯、倍他米松磷酸钠、倍他米松苯甲酸酯、倍他米松戊酸酯、布地奈德、氯倍他索丙酸酯、氯倍他索丁酸酯、氯可托龙新戊酸酯、地奈德、地塞米松乙酸酯、地塞米松烟酸酯、地塞米松丙酸酯、地塞米松戊酸酯、地塞米松磷酸钠、去羟米松、二氟米松二乙酸酯、二氟可龙戊酸酯、乌倍他索丙酸酯、氟米松新戊酸酯、fluocinolone acetonide、fluocinonide、氟氢缩松、氟替卡松丙酸酯、哈西奈德、卤贝松丙酸酯、卤米松、氢化可的松(诸如苯并可的松(氢化可的松17-苯酸酯)、氢可他酯(氢化可的松21-(二乙氨基)乙酸酯)、醋丙氢化可的松(氢化可的松21-乙酸17α-丙酸酯)、氢化可的松乙酸酯、氢化可的松卞达酸酯、氢化可的松丁酸酯(氢化可的松17α-丁酸21-丙酸酯)、氢化可的松丁酸酯(氢化可的松17α-丁酸酯)、氢化可的松21-丁酸酯、氢化可的松环戊丙酸酯(氢化可的松环戊烷丙酸酯)、氢化可的松氢琥珀酸酯、氢化可的松磷酸酯、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、氢化可的松琥珀酸酯(氢化可的松半琥珀酸酯)、氢化可的松乙酸特丁酯、氢化可的松戊酸酯、氢化可的松黄原酸和hydrocortisoneprobutate；甲基强的松龙乙酸酯、甲基强的松龙琥珀酸钠、醋丙甲基强的松龙、甲基强的松龙糠酸酯、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松龙乙酸酯、泼尼松龙戊酸酯、泼尼卡松、强的松、曲安奈德乙酸酯、曲安奈德二乙酸酯、曲安奈德缩丙酮，
优选地，糖皮质激素是氢化可的松或其盐；更优选糖皮质激素是氢化可的松二酯。
甚至更优选地，根据本发明的糖皮质激素是醋丙氢化可的松。
当用于治疗和/或预防哺乳动物中具有天然外口的含流体器官的上皮微生物感染时，所述至少一种糖皮质激素优选配制成药物组合物，所述药物组合物包括药学上可接受的流体或固体载体或载体。
根据具体实施方案，所述至少一种糖皮质激素是药物组合物中唯一的活性剂；也就是说，所述药物组合物不含选自抗生素剂、抗真菌剂或抗病毒剂的任何其它活性剂。
因此，本发明涉及一种用于治疗和/或预防非人哺乳动物中耳的上皮微生物感染的药物组合物，其包含氢化可的松或其盐，优选醋丙氢化可的松，和药学上可接受的载体，其中，所述组合物不包含任何抗生素剂、抗真菌剂和/或抗病毒剂；优选地，所述组合物通过局部应用到耳的上皮区域来施用。
根据本发明，活性剂是展现出治疗效果的药物或兽用化合物，这种化合物也被称为活性药物成分(API)。
根据另一个具体实施方案，除了所述至少一种糖皮质激素和所述药学上可接受的流体或固体载体或载体之外，所述药物组合物包括至少一种另外的活性成分。药物组合物然后包括一种或更多种活性剂以及一种或更多种用于递送给受试者的药学上可接受的载体，包括本领域普通技术人员已知的多种稀释剂或赋形剂。
在特定实施方案中，所述至少一种另外的活性成分是非抗生素抗微生物剂。
尤其是在动物中，外耳炎通常与寄生虫感染有关，最常见的是耳龋病或狗耳疥螨(耳螨)感染。耳螨的局部治疗通常是通过相对较长的局部杀虫疗法来完成的；例如用含除虫菊酯的组合物。然而，最近用菌素和霉素化合物获得了较短的疗程；例如通过口服、注射或皮肤施用阿维菌素(诸如伊维菌素和塞拉菌素)和米尔贝霉素。如果有临床指征，这种抗寄生虫化合物可以在本发明的组合物中共同施用，或作为单独的辅料(adjunct)施用。进一步地，在临床需要时，抗病毒化合物(诸如阿昔洛韦)，可以代替抗生素化合物或作为抗生素化合物的辅料施用。
有利地，含糖皮质激素和如上所述的额外活性成分的本发明药物组合物能够由于糖皮质激素本身的作用模式而减少所述其它活性成分的量。根据本发明人所证明的，糖皮质激素本身能够治疗感染，并因此，其与用于治疗具有天然外口的含流体器官的上皮微生物感染的典型活性成分的组合使用引起对感染的改善的治疗；因此可以减少所述其它活性成分的量。
所述至少一种糖皮质激素也可以与膜重构蛋白(诸如糖氨聚糖、神经酰胺、壳聚糖)一起施用。
本发明的另一方面是一种用于治疗哺乳动物具有天然外口的含流体器官的上皮微生物感染的组合物，该组合物包含活性成分和药学上可接受的载体，其中，所述活性成分是糖皮质激素，优选氢化可的松或其盐，甚至更优选醋丙氢化可的松。
本发明的另一个方面是一种用于治疗和/或预防哺乳动物(优选非人哺乳动物)的具有天然外口的含流体器官(优选耳)的上皮微生物感染的药物组合物，其由糖皮质激素(优选氢化可的松或其盐，甚至更优选醋丙氢化可的松)，和药学上可接受的载体组成。
特别优选的药学上可接受的载体是甲醚丙二醇。
用于施用的组合物可以另外包括添加剂、赋形剂、增稠剂和使得能够更有效施用的其他物质。实例包括油类、润肤剂或其他能提高滴耳液、鼻喷剂和可吸入组合物的有效性和舒适性的物质。这也可能包括增强气味或味道的物质。
根据本发明的优选组合物和制剂提供了对具有天然外口的器官的待局部治疗的全面覆盖。
优选的赋形剂是显示防腐(antiseptic)活性的那些，它们可以选自包括但不限于以下项的组；醇(诸如Alcohol Benzoate、苯甲醇、乙醇)、溶剂(如丙二醇、甘油)、表面活性剂、润肤剂(如聚乙二醇十六烷基醚、己二酸二异丙酯)、分散剂(如nikkol so-15VL山梨糖醇酐倍半酯)、调味剂(如香草醛)、螯合剂(如EDTA二钠盐)、油(如橄榄油(包括油酸、亚麻酸和亚油酸)、椰子油、辛酸/癸酸甘油三酯、椰油醇辛酸酯/癸酸酯(Coco-Caprylate/Caprate))、提取物(精油或非精油)(诸如姜黄油、白千层油、金盏花、俄勒冈葡萄、百里香、大蒜、鼠尾草、柠檬草、秋葵、薄荷、猫薄荷、茶树、金丝桃、迷迭香、柑橘、桉树、鸟胶木油)、添加剂(如一氧化氮、苯甲酸钠、二氧化硅、二氧化钛、塔尼酸、姜黄素(姜黄))、水蓼二醛、百里酚、尼辛、聚己缩胍、氯丁醇、过氧化氢、氯化苄索铵、银(诸如硝酸银、氯酸银、胶体银)、银盐、碘或碘衍生物(诸如聚乙烯吡咯酮(PVP)碘)、消毒剂(例如洗必泰、氯胺T、高锰酸钾)、防腐剂(例如布罗诺波尔、E-280(丙酸)、E281(丙酸钠)、E282(丙酸钙)、E36(甲酸)、苯氧乙醇、硫柳汞、山梨酸钾、聚赖氨酸、柠檬酸、柠檬酸(25％)山梨酸(16.7％)酸混合物、硫代硫酸钠、硫代硫酸钠五水合物)、甜味剂(例如蜂蜜)。
在优选的实施方案中，具有防腐活性的赋形剂选自包括以下的组；椰油醇辛酸酯/癸酸酯、己二酸二异丙酯、椰子油、尼辛、PVP碘、Alcohol Benzoate、辛酸/癸酸甘油三酯、甘油、橄榄油(包括油酸、亚麻酸和亚油酸)、聚赖氨酸、蜂蜜、丙二醇、聚乙二醇十六烷基醚、nikkol so-15VL山梨糖醇酐倍半酯、二氧化硅。
在更优选的实施方案中，具有防腐活性的赋形剂是PVP碘、椰油醇辛酸酯/癸酸酯、己二酸二异丙酯、椰子油和尼辛。
特别优选的药学上可接受的载体是甲醚丙二醇。
糖皮质激素(诸如HCA)局部应用，特别适用于经耳施用的制剂的其它实例包括：
·脂质基颗粒与固体基质的悬浮液(优选固体脂质纳米粒(SLN)和纳米结构脂质载体(NLC))，包含至少一种脂质，并且优选至少一种乳化剂。脂质颗粒在室温下是固体，因此它们可以包括单一固体脂质或部分包含至少一种固体脂质的脂质混合物。
合适的固体脂质是例如：
-碳氢化合物，诸如固体石蜡；
-脂肪酸，诸如肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸；
-甘油单酯，诸如单硬脂酸甘油酯、羟基硬脂酸甘油酯、苯甲酸甘油酯；
-甘油二酯，诸如棕榈酸甘油酯；
-甘油三酯，诸如甘油三硬脂酸酯、甘油三肉豆蔻酸酯、氢化蓖麻油、氢化棕榈油；
-蜡，诸如蜂蜡、巴西棕榈蜡、十六烷基棕榈酸酯(cetyl palmitate)。
优选的固体脂质是棕榈酸甘油酯。
合适的非固体脂质是例如：
-碳氢化合物，诸如液体石蜡、角鲨烯(不饱和碳氢化合物)；
-植物油，诸如豆油、蓖麻油；
-脂肪酯，诸如肉豆蔻酸异丙酯；
-中链甘油三酯，诸如辛酸-癸酸甘油三酯；
-脂肪酸，诸如油酸、亚油酸；
-丙二醇脂肪酸酯，诸如丙二醇二辛酸酯；
-维生素E。
固体脂质的熔化温度范围优选为30℃-100℃，并更优选为40℃-90℃。当与非固体脂质结合使用时，固体脂质的熔化温度可以低于或高于30℃-100℃。
通常，需要至少一种表面活性剂来帮助熔化的脂质在加热的水相中的分散过程，该过程需要形成基于脂质的颗粒与固体基质的悬浮液，并在冷却后稳定脂质颗粒分散体。
许多种类的亲油性的或亲水性的表面活性剂，可用于脂质颗粒悬浮液的制备和稳定化：
-非离子表面活性剂，诸如聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(polyoxyethylenesorbitan fatty acid esters)、脱水山梨醇酯、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯(macrogol 15hydroxystearate)、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧甘油酸酯、硬脂酸甘油酯和PEG-75硬脂酸酯、鲸蜡醇(cetyl alcohol)和ceteth-20和steareth-20；
-阴离子表面活性剂，诸如十二烷基硫酸钠、脱氧胆酸钠、甘氨胆酸钠、油酸钠；
-阳离子表面活性剂，诸如苯扎氯铵、西曲溴铵、硬脂胺；
-两性表面活性剂，诸如蛋卵磷脂、大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、蛋磷脂、大豆磷脂、磷脂酰乙醇胺；
-嵌段共聚物(block copolymers)，诸如泊洛沙姆。
可以使用表面活性剂的组合，表面活性剂的选择取决于所用的脂质。
优选地，使用非离子表面活性剂，并更优选地，表面活性剂选自聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯基团。优选的表面活性剂是聚山梨醇酯80。
其他赋形剂诸如增稠剂、润肤剂、助表面活性剂、缓冲剂、pH调节剂、盐、抗氧化剂和防腐剂可用于组合物的稳定性、更有效的施用和舒适性。
可以根据各种标准方法制备基于脂质的颗粒与固体基质的悬浮液。优选的方法是高剪切均质化，然后超声处理。至少含有表面活性剂的脂质相被溶化(melted)。糖皮质激素优选溶解或分散在经溶化脂质中。向脂质相中加入与经溶化脂质相温度相同且至少含有表面活性剂的水性相。然而，API可能是在水性相中。然后将混合物通过高剪切混合器，形成粗乳液，随后进行超声波处理。工艺参数的选择取决于设备和成分。
·在室温下为液体或粘性并在体温下发生胶凝化的原位胶凝(gelling)系统，包括至少一种显示出热可逆胶凝性质的聚合物，诸如泊洛沙姆。
显示出热可逆胶凝特性的优选聚合物是泊洛沙姆407。
其他赋形剂诸如增稠剂、溶剂、润肤剂、助表面活性剂、缓冲剂、pH调节剂、盐、抗氧化剂和防腐剂可用于组合物的稳定性、更有效的施用和舒适性。
可以根据各种方法制备原位胶凝系统悬浮液。优选地，除了泊洛沙姆之外，所有成分都溶解或分散在水中。然后将泊洛沙姆溶解在大约5℃的预冷混合水性溶液中。活性成分可以单独加入或与其它赋形剂一起加入到5℃下含有聚合物(诸如泊洛沙姆)的水性相中。
·原位磷脂胶凝系统：所述系统为流体，并且一旦与水接触就会发生胶凝化。这尤其适用于在治疗施用前耳清洁后的耳部施用。所述胶凝系统能够使产品更好地在局部停留。这种系统可以包含至少一种磷脂，诸如磷脂酰胆碱衍生物。
优选的凝胶剂(jellifying agent)是Phospholipon 90G。
其他赋形剂诸如增稠剂、溶剂、润肤剂、助表面活性剂、缓冲剂、pH调节剂、盐、抗氧化剂和防腐剂可用于组合物的稳定性、更有效的施用和舒适性。
优选溶剂的实例包括肉豆蔻酸异丙酯和乙醇。
·凝胶化制剂，其呈现改善的粘度，并因此能够改善产品在耳中的停留。这种制剂可以包括增稠剂。增稠剂的实例包括Povidone K90、甘油、PEG400、卡波姆(
Figure BDA0002918998710000141
971)/丙烯酸聚合物、羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素291060HD6)、羟丙基甲基纤维素和其他常见的增稠剂(树胶、泊洛沙姆)。优选的增稠剂是Povidone K90和甘油。
其他赋形剂诸如溶剂、润肤剂、助表面活性剂、缓冲剂、pH调节剂、盐、抗氧化剂和防腐剂可用于组合物的稳定性、更有效的施用和舒适性。
·胶束溶液，包含至少一种经分散的表面活性剂。可添加至少一种非固体脂质。
合适的表面活性剂优选是亲水性的，表现出高的亲水亲油平衡值，可溶于水，并通过将亲油物质保持在胶束溶液中而作为亲油物质的增溶剂。更优选地，表面活性剂是非离子的，诸如聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯甘油醚和泊洛沙姆。
优选的表面活性剂是聚山梨醇酯80。
其他赋形剂诸如增稠剂、溶剂、润肤剂、助表面活性剂、缓冲剂、pH调节剂、盐、抗氧化剂和防腐剂可用于组合物的稳定性、更有效的施用和舒适性。
胶束溶液是通过在液体介质中加入足够浓度的表面活性剂来制备的，以形成胶束溶液。表面活性剂的浓度应高于临界胶束浓度，以主要形成胶束。然后加入亲油性物质，并在温和搅拌下由胶束溶液溶解亲油性物质。
·环糊精包合复合物，包括至少一种环糊精，环糊精通过将亲油性物质保持在增溶的环糊精分子的疏水内腔中，作为亲油性物质的增溶剂。
其他赋形剂诸如增稠剂、溶剂、润肤剂、助表面活性剂、缓冲剂、pH调节剂、盐、抗氧化剂和防腐剂可用于组合物的稳定性、更有效的施用和舒适性。
优选的环糊精是羟丙基-β-环糊精。
水性环糊精包合复合物通过在水性介质中加入环糊精来制备。然后加入亲油性物质，并在温和搅拌下由环糊精分子溶解亲油性物质。
其他赋形剂诸如增稠剂、溶剂、润肤剂、助表面活性剂、缓冲剂、pH调节剂、盐、抗氧化剂和防腐剂可用于组合物的稳定性、更有效的施用和舒适性。
·油/水(oil/water)或水/油(water/oil)乳液：包括至少一种脂质、至少一种乳化剂和至少水的乳液。
合适的脂质例如是：
-碳氢化合物，诸如固体石蜡、液体石蜡、角鲨烯(不饱和碳氢化合物)；
-脂肪酸，诸如肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸；
-甘油单酯，诸如单硬脂酸甘油酯、羟基硬脂酸甘油酯、苯甲酸甘油酯；
-甘油二酯，诸如棕榈酸甘油酯；
-甘油三酯，诸如甘油三硬脂酸酯、甘油三肉豆蔻酸酯、氢化蓖麻油、氢化棕榈油、大豆油、蓖麻油、辛酸-癸酸甘油三酯；
-蜡，诸如蜂蜡、巴西棕榈蜡、十六烷基棕榈酸酯；
-脂肪酯，诸如肉豆蔻酸异丙酯；
-脂肪酸，诸如油酸、亚油酸；
-丙二醇脂肪酸酯，诸如丙二醇二辛酸酯；
-维生素E。
通常，至少需要一种表面活性剂来帮助分散过程并稳定乳液。可以使用表面活性剂的组合。
可以使用许多种类的亲油性的或亲水性的表面活性剂：
-非离子表面活性剂，诸如聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、脱水山梨醇酯、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧甘油酸酯、硬脂酸甘油酯和PEG-75硬脂酸酯、鲸蜡醇和ceteth-20和steareth-20；
-阴离子表面活性剂，诸如十二烷基硫酸钠、脱氧胆酸钠、甘氨胆酸钠、油酸钠；
-阳离子表面活性剂，诸如苯扎氯铵、西曲溴铵、硬脂胺；
-两性表面活性剂，诸如蛋卵磷脂、大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、蛋磷脂、大豆磷脂、磷脂酰乙醇胺；
-嵌段共聚物，诸如泊洛沙姆。
优选地，使用非离子表面活性剂。
其他赋形剂诸如增稠剂、润肤剂、助表面活性剂、缓冲剂、pH调节剂、盐、抗氧化剂和防腐剂可用于组合物的稳定性、更有效的施用和舒适性。
特别适用于治疗非人类动物乳腺炎(也称为乳房内输注)的制剂，通常由与活性成分相关的溶媒(vehicle)或载体组成。乳房内制剂可以是液体产品、半固体或触变产品的形式，诸如溶液、悬浮液、糊剂、胶凝或霜剂制剂。
在一个优选的实施方案中，根据本发明的组合物包括至少一种如上所述的糖皮质激素，其溶解在药学上可接受的载体中。在另一个优选实施方案中，根据本发明的糖皮质激素是乳房内制剂中的颗粒形式。
本发明的乳房内组合物可进一步包括药学领域已知的任何合适的药学上可接受的成分，其选自由以下项组成的组：油、中链甘油三酯、蜡(例如微晶)、脂肪酸、脂肪酸衍生物、粘度控制剂或增稠剂(硬脂酸盐、二氧化硅、纤维素)；色素、遮光剂、分散剂；乳化剂；稳定剂；表面活性剂、保湿剂；抗氧化剂；抗细菌剂、抗真菌剂、防腐剂、润肤剂、聚合物、任何赋予感官特性化合物(香料(flavor)、染料、香精(perfume)等))、水及它们的组合。所用的油选自植物(如天然植物油)或矿物(如石蜡、白凡士林、黄凡士林等)。脂肪酸衍生物是有机或无机化合物，诸如硬脂酸铝、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、氢化植物油等。矿物颗粒(诸如但不仅仅是硅土、粘土、碳酸钙)是最终可以用作增稠剂的赋形剂。该制剂还可以包含无毒重金属。
含颗粒形式的根据本发明的糖皮质激素的乳房内输注以具有持久效果的保护为目标，以确保所需的治疗时间和疗效，所述颗粒可被包封在药学上可接受的载体中。
根据本发明的组合物可以通过各种施用途径施用，包括但不限于局部施用或口服施用，特别是当目标是消化道和肠上皮细胞时。
优选地，根据本发明的组合物通过局部应用或局部施用到具有天然外口的含流体器官的上皮区域上来施用。特别地，所述组合物通过局部应用或局部施用到(即通过上述含流体器官的口)具有天然外口的含流体器官内(即具有天然外口的含流体器官的腔内)，和施用到受微生物病症影响的所述含流体器官的上皮区域上。
优选地，本发明还提供局部治疗上皮微生物感染的方法，所述方法通过将糖皮质激素局部施用到具有天然外口的含流体器官的所述上皮上，特别是施用到(即通过所述含流体器官的口)具有天然外口的含流体器官内(即具有天然外口的含流体器官的腔内)，和施用到所述含流体器官的受微生物病症影响的上皮区域上。
“局部施用”是指将根据本发明使用的至少一种糖皮质激素应用到受微生物病症影响(治疗)或已经受微生物疾病影响(预防复发)的上皮区域。
在特定的实施方案中，根据本发明使用的至少一种糖皮质激素，优选氢化可的松或其盐，甚至更优选醋丙氢化可的松，被应用于外耳道；即在鼓膜(耳膜)的外耳侧。外耳道的局部施用是通过例如将本发明的组合物通过任何医学上可接受的方式引入外耳道来实现的；例如通过将无针注射器、滴管或拭子插入耳道将载体组合物施加到膜上。根据需要重复施用，以达到所给糖皮质激素化合物的治疗有效剂量水平。
当本发明的方法包括将至少一种糖皮质激素通过乳头管注射或输注到乳房中或通过阴道注射或输注到子宫中时，其可分别提供乳腺炎和子宫炎/子宫内膜炎的有效治疗。“乳房内输注”是一种使流体组合物通过乳头管流入乳房(进入乳头池和/或腺体池)的操作，而不管所涉及的时间长短。“子宫输注”是一种使流体组合物通过阴道流入子宫的操作，而不管所涉及的时间长短。在本文中，“输注”和“注射”基本上是同义的。
在特定的实施方案中，所述至少一种糖皮质激素可以通过将乳腺炎注射器的插管喷嘴插入产乳动物的乳房的乳头管的外口并将所述至少一种糖皮质激素输注到乳房中来施用以治疗乳腺炎。
在特定的实施方案中，所述至少一种糖皮质激素通过将注射器的插管喷嘴插入具有子宫的哺乳动物的阴道中，并将至少一种糖皮质激素输注到所述动物的阴道和/或子宫中，来施用以治疗子宫炎和/或子宫内膜炎。
为了治疗和预防本发明所涵盖的含有具有天然外口的含流体器官的上皮微生物感染，在每次施用时给予0.01至150mg量的糖皮质激素。因此，本发明的药物组合物包括糖皮质激素的含量，其选择使得所述药物组合物的单剂量包含所需量的糖皮质激素。
这种糖皮质激素可以每天施用一次或两次，持续1至20天；根据感染的严重性，糖皮质激素可以施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20天(即最多20天)。
在治疗外耳炎的具体情况下，待应用的糖皮质激素，优选氢化可的松或其盐，甚至更优选醋丙氢化可的松的量优选介于0.01至10mg；这种糖皮质激素可以每天施用一次或两次，持续2至20天；根据感染的严重性，糖皮质激素可以施用2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20天。
优选地，对于外耳炎的治疗，待施用的糖皮质激素，优选氢化可的松或其盐，甚至更优选醋丙氢化可的松的量介于0.05至5mg，甚至更优选介于0.1至1.2mg。更优选地，糖皮质激素的量介于0.1至0.5mg。在最优选的实施方案中，所述量介于0.25至0.3mg。
例如，使用0.5ml本发明的药物组合物，其中所述药物组合物中糖皮质激素的含量为0.584mg/ml。
在另一个优选的实施方案中，用于治疗外耳炎的所述糖皮质激素，优选氢化可的松或其盐，甚至更优选醋丙氢化可的松，在1至14天内，并且优选7至14天内，每天在耳内施用一次或两次。在最优选的实施方案中，用于治疗外耳炎的所述糖皮质激素每天施用一次，持续7至14天。
根据与外耳炎治疗相关的优选实施方案，待施用的糖皮质激素，优选氢化可的松或其盐，甚至更优选醋丙氢化可的松的量介于0.1至0.5mg，并且每天施用一次，持续7至14天，优选7天。
根据与外耳炎治疗相关的更优选实施方案，所述药物组合物包括HCA。优选地，动物是犬。优选地，所述犬不是特应性犬。优选所述犬是可卡犬。
根据另一个实施方案，治疗可以顺序地施用。术语“顺序地”或“顺序地治疗”对应于在第一个治疗周期中施用糖皮质激素，随后是停止治疗的第二个周期，随后是额外的治疗周期。只要有必要，可以重复顺序地治疗。
根据与预防外耳炎相关的另一个实施方案，待施用的糖皮质激素，优选氢化可的松或其盐，甚至更优选醋丙氢化可的松的量介于0.01至10mg，并且每周至少在耳中施用一次持续10至20周。
优选地，对于外耳炎的预防，待施用的糖皮质激素，优选氢化可的松或其盐，甚至更优选醋丙氢化可的松的量介于0.05至5mg，甚至更优选介于0.1至1.2mg。更优选地，糖皮质激素的量介于0.1至0.5mg。在最优选的实施方案中，所述量为0.25至0.3mg。
优选地，所述糖皮质激素是HCA。优选地，动物是犬。优选地，所述犬不是特应性犬。优选所述犬是可卡犬。
在另一个优选的实施方案中，用于预防外耳炎的所述含糖皮质激素(优选氢化可的松或其盐，甚至更优选醋丙氢化可的松)的药物组合物，至少每周一次，优选每周两次，持续10至20周，优选12至18周，甚至更优选16周应用到耳中。优选地，该组合物每周连续两天施用。
根据与外耳炎治疗相关的优选实施方案，待施用的糖皮质激素(优选氢化可的松或其盐，甚至更优选醋丙氢化可的松)的量介于0.1至0.5mg，并且每周施用两次，持续16周。
优选地，所述糖皮质激素是HCA。优选地，动物是犬。优选地，所述犬不是特应性犬。优选所述犬是可卡犬。
在治疗乳腺炎的具体情况下，通过乳头管待应用于乳房的糖皮质激素的量优选介于1至50mg；这种糖皮质激素可以每天至少施用一次，持续1至10天；根据感染的严重性，糖皮质激素可以施用1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天。
优选地，待施用的糖皮质激素的量介于10至40mg，甚至更优选介于15至25mg。最优选的实施方案是20mg的糖皮质激素剂量。
例如，将10ml体积含本发明糖皮质激素的药物组合物通过乳头管在乳房中施用，并且所述药物组合物中所述糖皮质激素的浓度优选介于0.05至1％w/w，优选0.2％。
优选地，根据本发明的含糖皮质激素的用于治疗乳腺炎的药物组合物通过乳头管在乳房中施用，每天一次或两次，优选每天两次，持续1至10天，优选1至5天，并且甚至更优选1直至2天。
在最优选的实施方案中，根据本发明的糖皮质激素通过乳头管在乳房中施用，糖皮质激素的量介于10至40mg，每天两次，最多2天。
在优选的实施方案中，哺乳动物乳房的每个乳头用根据本发明的药物组合物治疗。优选地，所述糖皮质激素是HCA。优选地，动物是奶牛。
根据与乳腺炎预防相关的另一个实施方案，待施用的糖皮质激素的量介于0.01至50mg，优选介于10至40mg，甚至更优选介于15至25mg，并且每周至少一次通过乳头管在乳房中施用。优选地，所述糖皮质激素是HCA。优选地，动物是奶牛。
在治疗子宫炎/子宫内膜炎的具体情况下，在子宫中待应用的糖皮质激素的量优选介于1至150mg，优选介于10至120mg，甚至更优选30至120mg。
根据与子宫炎/子宫内膜炎治疗相关的一个实施方案，所述糖皮质激素可以施用一次或若干次。在优选实施方案中，所述糖皮质激素施用一次。优选地，所述糖皮质激素是HCA。
根据与子宫炎/子宫内膜炎预防相关的另一个实施方案，糖皮质激素的量介于1至150mg，优选介于10至120mg，甚至更优选介于30至120mg，并且在子宫中施用一次或若干次。
本发明还提供了一种预防或治疗具有天然外口的含流体器官(优选耳)的上皮微生物感染的方法，该方法包括向受所述微生物感染影响的所述上皮局部地施用至少一种糖皮质激素，优选氢化可的松或其盐，甚至更优选醋丙氢化可的松。
本发明的另一方面是一种试剂盒，包括：
a)根据本发明的药物组合物，
b)产品使用注意事项(notice)，和
c)可选的施用装置。
根据本发明的试剂盒中的所述药物组合物可以在即用型施用装置中提供，或者可以与施用装置分开提供。
施用装置的实例包括但不限于泵喷雾器、注射器、管。
用于治疗和/或预防外耳炎的特别适用的施用装置是带有套管的泵。
用于治疗和/或预防乳腺炎、子宫炎和/或子宫内膜炎的特别适用的施用装置是注射器。
实施例1-在犬中评价醋丙氢化可的松(HCA)制剂
Figure BDA0002918998710000221
用于治疗外耳炎的功效。
目标：红斑耵聍状(erythroceruminous)耳炎主要由炎症引起，而微生物增殖仅是该疾病的次要表现形式。以前曾评估过醋丙氢化可的松(HCA)局部皮质治疗作为一种独立疗法在预防变应性耳炎病复发方面的疗效，但是在兽医学中没有令人信服的数据表明它用于治疗急性外耳炎。本研究的主要目的是评估在耳道内单独使用HCA是否能在犬中有效治疗外耳炎。
Figure BDA0002918998710000222
产品由丙二醇甲醚(QSP 100％)中的0.0584％醋丙氢化可的松组成。
材料与方法：出现外耳炎急性发作(红斑耵聍、非寄生虫)临床(OTIS3评分≥4)和细胞学(评分>1)体征的犬被纳入本双盲、随机、对照、多中心临床现场试验。将犬分为两组，每天用0.5ml HCA(
Figure BDA0002918998710000223
组)治疗耳道一次，或者用0.5ml包括抗真菌、抗炎和抗生素剂(咪康唑、泼尼松龙和多粘菌素B)的组合的兽用药物治疗
Figure BDA0002918998710000224
(
Figure BDA0002918998710000225
组)每天治疗两次，持续7天，或如果症状持续存在持续14天。在D7、D14和D28，将临床OTIS3评分(根据Nuttal和Bensignor，Vet dermatol，2014)、细胞学评分(根据Budach和Mueller，VetDerm，2012)和瘙痒(根据Rybnicek和al,Vet Derm，2008)与基线进行比较。如果在D7或D14出现缓解且在D28无复发，则认为治疗成功。
结果：53只单侧或双侧外耳炎犬被纳入本临床现场试验，但有4只犬因不符合研究方案而被排除出分析范围(仅观察了第一次或前两次随访)。对49只犬(73只耳)进行了分析：分别将23只犬(34只耳)和26只犬(39只耳)分配到
Figure BDA0002918998710000226
组和
Figure BDA0002918998710000227
组。
基线时，
Figure BDA0002918998710000228
组与
Figure BDA0002918998710000229
组之间的同质性分别为体重(21.42kg±13.61比19.05kg±16.11，Wilcoxon’s检验p＝0.37)、单侧或双侧中耳炎(52.2％vs 50.0％单侧或47.8％vs 50.0％双侧，卡方检验p＝0.88)、临床评分OTIS3(6.2±0.9比6.0±1.4，Wilcoxon’s检验p＝0.35)、总体细胞学评分(4.0±1.6比4.5±1.7，Wilcoxon’s检验p＝0.24)，耳炎类型(细菌：5.9％比5.1％，细菌和马拉色菌：61.8％比74.4％，马拉色菌：32.3％比20.5％，Fisher’s精确检验p＝0.47)和瘙痒评分(5.9±1.8比5.7±2.2，学生检验p＝0.72)。
Figure BDA0002918998710000231
组比
Figure BDA0002918998710000232
组的犬明显更年轻(分别为4.24岁±3.26比6.16岁±3.30，Wilcoxon检验p＝0.02)。
在D7时，两种治疗均改善了临床、细胞学和瘙痒体征，
Figure BDA0002918998710000233
与
Figure BDA0002918998710000234
的成功率分别(50.0％比30.8％，卡方检验p＝0.09)，未显著地更高。虽然两组间的整体细胞学评分降低相似(61.5％±23.4比61.7％±22.7，Wilcoxon’s检验p＝0.89)，但
Figure BDA0002918998710000235
的临床评分降低(62.7％±22.6比46.3％±20.8，学生检验p＝0.002)和瘙痒减少(70.0％±17.5比57.1％±25.3，学生检验p＝0.047)显著地高于
Figure BDA0002918998710000236
在D14，成功率相似(74.1％对73.5％，卡方检验p＝0.96)，并且
Figure BDA0002918998710000237
比
Figure BDA0002918998710000238
分别的临床评分降低(82.3％±15.4比77.6％±18.5，Wilcoxon’s检验p＝0.27)，整体细胞学评分降低(82.2％±26.7比76.2％±28.3，Wilcoxon’s检验p＝0.31)，以及瘙痒减轻(88.9％±9.8比80.5％±19.2，Wilcoxon’s检验p＝0.15)分别没有显著地更高。
在D28时，无复发率未显著地更低(83.3％对95.2％，Fisher精确检验p＝0.35)，并且
Figure BDA0002918998710000239
比
Figure BDA00029189987100002310
分别的临床评分降低(80.2％±24.3比71.1％±22.7，Wilcoxon’s检验p＝0.07)，细胞学评分降低(84.1％±19.7比73.5％±26.1，Wilcoxon’s检验p＝0.09)和瘙痒减轻(86.1％±20.0比76.3％±21.4，Wilcoxon’s检验p＝0.08)分别没有显著地更高。
通过单独考虑细菌、马拉色菌和中性粒细胞的细胞学评分进行互补分析。与基线相比，
Figure BDA00029189987100002311
比
Figure BDA00029189987100002312
细菌评分分别在D7时降低58.7％±35.1比49.7％±34.5(Wilcoxon’s检验p＝0.45)，在D14时降低84.4％±30.1比69.9％±39.2(Wilcoxon’s检验p＝0.22)，并且在D28时降低80.3％±22.8比70.8％±34.4(Wilcoxon’s检验p＝0.44)。与基线相比，
Figure BDA0002918998710000241
比
Figure BDA0002918998710000242
马拉色菌评分分别在D7时降低58.6％±31.9比63.1％±26.8(Wilcoxon’s检验p＝0.64)，在D14时降低79.2％±31.4比77.8％±41.3(Wilcoxon’s检验p＝0.87)，并且在D28时降低84.1％±23.6比72.8％±37.5(Wilcoxon’s检验p＝0.28)。应注意，在研究期间，只有一只耳的马拉色菌评分升高，这只耳属于
Figure BDA0002918998710000243
组。与基线相比，
Figure BDA0002918998710000244
比
Figure BDA0002918998710000245
中性粒细胞评分分别在D7时降低75.0％±46.3比58.3％±46.9(Wilcoxon’s检验p＝0.41)，在D14时降低100％±0.0比81.8％±40.5(Wilcoxon’s检验p＝0.28)，并且在D28时降低100％比100％。
Figure BDA0002918998710000246
比
Figure BDA0002918998710000247
的总体成功率(60.6％对57.1％，卡方检验p＝0.77)并没有显著更高。此外，统计分析进一步强调从D7开始
Figure BDA0002918998710000248
的作用更好，在D7，瘙痒和临床评分均显著低于
Figure BDA0002918998710000249
试验期间未记录不良事件。
结论：本临床现场研究强调，在治疗犬红斑耵聍状外耳炎以及控制细菌和真菌增殖方面，HCA至少与包括抗炎、抗生素和抗真菌剂的参考治疗一样有效。
实施例2-评价醋丙氢化可的松(HCA)制剂用于治疗泌乳奶牛和小母牛乳房内乳腺炎的功效
本多中心临床现场研究的目的是评估每12±2h(最少一次，最多四次治疗)在10ml凡士林油基制剂中加入20mg HCA进行乳房内治疗泌乳奶牛轻度临床乳腺炎的疗效和安全性；更具体地评估在现场条件下仅HCA在治疗乳房炎症(轻度临床乳腺炎)中的功效(临床治愈率)，并评估单独HCA治疗期间和之后的安全性和恶化或复发的风险。
动物(表现出乳腺炎临床症状的50头泌乳奶牛和小母牛)已在每个时间点用一个含20mg HCA的注射器(10mL)进行了乳房内治疗，以12±2h间隔(分别为每天早上或晚上挤乳时间)进行了最少1次和最多4次治疗。根据临床检查和临床状态分类的结果，已对该动物进行了治疗，直至该动物被分类为临床治愈、失败或达到最多4次治疗。
在试验性治疗前，已采集每只动物的乳汁样本进行经典致病菌的细菌学检测；在50只动物中，34只生产了含有致病菌的奶，在其余16只动物的乳中没有检测到致病菌，然而不能排除这16只动物感染了未测试的致病菌。
结果：未观察到治疗的不良作用，耐受性良好。
在3或4次HCA施用后，50只动物中有16只治愈(32％)；在这些动物中，7/34的D0细菌学阳性动物(在治疗开始前为细菌学采集的乳样品中评估的)被治愈(20.6％)，以及9/16的D0细菌学阴性动物被治愈(56.3％)。
结论：本临床现场研究强调，HCA可治疗感染性乳腺炎；因此，它可以用作一线治疗以尽可能地限制抗生素的使用和抗微生物耐药性的发作。
实施例3–固体脂质纳米粒子配方
Figure BDA0002918998710000251
实施例4–原位胶凝系统
Figure BDA0002918998710000252
Figure BDA0002918998710000261
实施例5–胶束溶液
Figure BDA0002918998710000262
实施例6–环糊精包合复合物制剂
Figure BDA0002918998710000263
实施例7–乳液
乳液1
Figure BDA0002918998710000264
Figure BDA0002918998710000271
乳液2
Figure BDA0002918998710000272
乳液3
Figure BDA0002918998710000273
实施例8：乳房内制剂
Figure BDA0002918998710000281
实施例9：与抗生素相关的乳房内制剂
Figure BDA0002918998710000282
Figure BDA0002918998710000291
实施例10：用于耳施用的原位胶凝磷脂系统
Figure BDA0002918998710000292
实施例11：用于耳施用的凝胶化制剂
系统1
物质的名称 量百分比(％w/w)
醋丙氢化可的松 0.0584
PVPK90 2
Dowanol QS 100
相比
Figure BDA0002918998710000301
所述制剂提供了7的改进粘度系统2
物质的名称 量百分比(％w/w)
醋丙氢化可的松 0.0584
PVPK90 1
甘油 10
Dowanol QS 100
相比
Figure BDA0002918998710000302
制剂，所述制剂提供了12的改进粘度。
这种粘度增加的制剂能够增加产品在耳中的停留时间，从而增加产品的活性持续时间。这具有减少施用次数的优势。
在犬中测试了所述系统1和2的体内耐受性。该制剂在犬耳中以1ml的剂量施用，每天一次，连续3天，耐受性良好。

Claims (12)

1.醋丙氢化可的松，所述醋丙氢化可的松用于通过局部应用或局部施用治疗和/或预防非人类哺乳动物中耳的上皮微生物感染。
2.权利要求1所述的用于所述用途的醋丙氢化可的松，其用于治疗和/或预防外耳炎。
3.权利要求1或权利要求2中任一项所述的用于所述用途的醋丙氢化可的松，其中，所述耳的上皮微生物感染由细菌、真菌和/或酵母引起。
4.权利要求1至3中任一项所述的用于所述用途的醋丙氢化可的松，其中，所述耳的上皮微生物感染由细菌引起。
5.权利要求4所述的用于所述用途的醋丙氢化可的松，其中，所述细菌选自包括以下项的组：革兰氏阳性菌，优选金黄色葡萄球菌和链球菌属，和/或革兰氏阴性菌，优选大肠杆菌。
6.权利要求1至3中任一项所述的用于所述用途的醋丙氢化可的松，其中，所述耳的上皮微生物感染由真菌和/或酵母引起。
7.权利要求1至6中任一项所述的用于所述用途的醋丙氢化可的松，其中，所述非人哺乳动物是犬或猫。
8.权利要求1至7中任一项所述的用于所述用途的醋丙氢化可的松，其用于治疗外耳炎，其中，待应用于耳中的所述醋丙氢化可的松的量介于0.01至10mg，并且优选介于0.1至0.5mg，并且每天施用一次或两次，直至连续20天。
9.权利要求1至7中任一项所述的用于所述用途的醋丙氢化可的松，其用于预防外耳炎，其中，待应用于耳中的所述醋丙氢化可的松的量介于0.01至10mg，并且每周施用至少一次，优选每周一次或两次，持续10至20周。
10.用于治疗和/或预防非人哺乳动物中耳的上皮微生物感染的含醋丙氢化可的松和药学上可接受的载体的药物组合物，其中，所述组合物不包含任何抗生素剂、抗真菌剂和/或抗病毒剂。
11.权利要求10所述的组合物，其中，所述组合物通过局部应用到耳内的上皮区域上来施用。
12.权利要求10和11中任一项所述的组合物，其中，所述耳的微生物感染由细菌引起。
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