ES2985441T3 - Utilización novedosa de glucocorticoides para el tratamiento de infecciones microbianas epiteliales de un órgano que contiene fluidos con un orificio exterior natural en mamíferos - Google Patents

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Abstract

La presente invención está dirigida a glucocorticoides para el tratamiento de infecciones microbianas epiteliales en órganos que contienen líquido que tienen un orificio exterior natural en mamíferos; este nuevo uso terapéutico encuentra particular interés en el tratamiento de infecciones microbianas epiteliales del oído (tales como otitis externa), ubre (tales como mastitis) y útero (tales como endometritis). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Utilización novedosa de glucocorticoides para el tratamiento de infecciones microbianas epiteliales de un órgano que contiene fluidos con un orificio exterior natural en mamíferos
La presente invención se refiere a procedimientos no invasivos y sin necesidad de antibióticos para tratar infecciones microbianas epiteliales en mamíferos.
Más específicamente, la presente invención se refiere a determinados glucocorticoides para el tratamiento de infecciones microbianas epiteliales específicas en órganos que contienen fluidos y que tienen un orificio exterior natural en mamíferos; esta nueva utilización terapéutica es de particular interés en el tratamiento de infecciones microbianas epiteliales del oído (tales como la otitis externa), la ubre (tales como la mastitis) y el útero (tales como la endometritis).
Numerosos animales y personas se ven afectados cada año por otitis externa; es decir, una inflamación dolorosa del oído, a menudo acompañada de una infección microbiana del tejido afectado. Los animales con pabellón auricular, tales como muchas razas de perros, son especialmente susceptibles. Sus canales auditivos externos cubiertos proporcionan un entorno sensible a la inflamación, favoreciendo el desarrollo local de microbios para reproducirse. Una variedad de bacterias, virus, hongos y ácaros pueden ser responsables de causar la otitis externa.
La mayoría de los trastornos óticos son el resultado de una respuesta inflamatoria dolorosa a infecciones, reacciones alérgicas o traumatismos en el oído. A menudo son de origen inflamatorio y las bacterias se aprovechan y crecen en exceso. El microbioma local desordenado es el resultado de un equilibrio inflamatorio/antiinflamatorio incorrecto. Una infección ótica puede estar asociada con una infección bacteriana, fúngica o viral y la determinación de la etiología precisa no es práctica, ya que el organismo suele ser difícil de aislar y cultivar.
La otitis externa en animales (a diferencia del ser humano) es la primera localización. A continuación, debido a la inflamación, la alteración de la membrana timpánica llega al oído medio (bullas timpánicas). La membrana timpánica logra cicatrizar y, a continuación, ambas otitis pueden evolucionar por separado. La otitis externa (infecciones del oído externo), la otitis media (infecciones del oído medio) y la otorrea (otitis media con rotura del tímpano que provoca efusión) se encuentran entre los trastornos óticos más prevalentes.
La otitis externa, que afecta a la parte del canal auditivo del oído externo, es un problema otológico común que se produce principalmente durante el clima cálido y húmedo. En la etapa incipiente, entre los síntomas se incluyen picazón y dolor en el canal auditivo, y sensibilidad cuando se aplica presión alrededor del canal auditivo externo, se tira del lóbulo de la oreja o se mueve la mandíbula. En algunos casos, puede producirse supuración en el canal auditivo y puede disminuir la audición. Más del 90 % de los casos de otitis externa se deben a inflamación asociada con infecciones bacterianas y fúngicas.
La otitis externa normalmente se trata con aplicación tópica de agentes terapéuticos combinados que muestran actividad antimicrobiana y/o antifúngica, así como acción antiinflamatoria. Para destruir las bacterias causantes se utilizan suspensiones óticas de antibióticos tópicamente eficaces de amplio espectro que contienen agentes antibacterianos, por ejemplo, sulfato de neomicina, sulfato de colistina, polimixina B o combinaciones de los mismos, todos ellos con efecto de amplio espectro. Para destruir la enfermedad fúngica subyacente se utilizan agentes antimicóticos de acción tópica, por ejemplo, nistatina y clotrimazol. Además, el agente antiviral aciclovir se utiliza a veces para tratar la otitis externa viral, que incluye el herpes zóster. Para controlar el proceso inflamatorio de la otitis externa se han utilizado agentes antiinflamatorios que incluyen, por ejemplo, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona y fosfato sódico de dexametasona, incluidos a menudo en las suspensiones de acción tópica identificadas anteriormente. Muy a menudo, se utilizan combinados agentes antimicrobianos y antiinflamatorios para tratar el trastorno causante y desencadenante, por ejemplo, una infección microbiana, así como el propio proceso inflamatorio. También se administran muy a menudo como suspensiones en forma de gotas para administración tópica en el oído afectado a efectos de mejorar y proporcionar una administración más uniforme y sostenible al canal auditivo. Bensignor et al. (Veterinary Record, volumen 158, n.° 6, pág. 4-8) comparan la utilización de miconazol (antifúngico) y la utilización de la asociación de miconazol, marbofloxacino (antibiótico) y dexametasona (glucocorticoide) para el tratamiento de la otitis externa causada porMalasseziaen perros.
Un ejemplo de un producto comercial utilizado para tratar la otitis externa en perros es Surolan®, que combina miconazol (antifúngico), prednisolona (agente antiinflamatorio) y polimixina B (antibiótico).
Otra infección microbiana epitelial común es la mastitis, especialmente en animales domésticos criados para obtener leche, tales como una vaca lechera y una cabra. La mastitis es una enfermedad en la que las glándulas mamarias de los animales están infectadas conStaphylococcus(por ejemplo,Staphylococcusaureus), Streptococcus, Escherichia coliu otra bacteria patógena que causa inflamación; o una enfermedad relacionada con dicha bacteria. La mastitis es una enfermedad muy costosa para la industria láctea debido a su alta incidencia y la resultante reducción de la producción y calidad de la leche y el aumento del sacrificio (eliminación) de animales de los rebaños lecheros. La mastitis es, por tanto, una enfermedad muy grave en los animales domésticos, y un tratamiento conocido que se utiliza con frecuencia es la administración mediante infusión de un fármaco antimicrobiano directamente en la glándula mamaria de un animal doméstico afectado por mastitis. La mayor parte de la mastitis se cura o alivia mediante dicha infusión para tratar la mastitis. Sin embargo, debido a una disminución de la susceptibilidad de una bacteria que causa mastitis a los fármacos antimicrobianos existentes para tratar la mastitis, en la actualidad ha aumentado la mastitis para la que no se obtiene ningún efecto terapéutico con los fármacos conocidos.
Otro órgano con un orificio exterior en animales domesticados, tales como el ganado, habitualmente sujeto a infecciones microbianas epiteliales es el útero. La metritis y la endometritis son infecciones comunes del útero, donde un equilibrio inflamatorio incorrecto, generalmente postparto, permite el desarrollo de microorganismos que dan lugar a muchos casos de metritis. La utilización de corticoides hasta ahora ha sido poco eficaz.
La resistencia a los antimicrobianos se ha convertido en una carga global para la cual la utilización inapropiada o excesiva de antimicrobianos es un factor contribuyente importante. En este contexto, la OMS desarrolló varias recomendaciones, entre ellas fomentar el desarrollo de nuevos agentes antimicrobianos no antibióticos.
En este contexto, los inventores descubrieron, de manera sorprendente, que los glucocorticoides, en particular el aceponato de hidrocortisona, que es bien conocido por su actividad antiinflamatoria, son capaces de tratar infecciones microbianas epiteliales en órganos que contienen fluidos y que tienen un orificio exterior natural, tal como, pero sin limitarse a las mismas, otitis externa en el oído, mastitis en la ubre y endometritis en el útero, que implican colonización de microorganismos patógenos combinados con un estado inflamatorio; este efecto sorprendente se observa incluso sin la administración de ningún agente antimicrobiano. La administración de aceponato de hidrocortisona (HCA,hydrocortisone aceponate)conduce, además, a la restauración de una flora microbiana epitelial normal. Esta observación es tanto más sorprendente cuanto que se sabe que los corticosteroides inducen efectos inmunosupresores.
Se ha dado a conocer la utilización de un agente antiinflamatorio para el tratamiento de trastornos inflamatorios de órganos que contienen fluidos y que tienen un orificio exterior. La Patente WO2004/082588 da a conocer dicha utilización de agentes antiinflamatorios (especialmente fármacos inhibidores selectivos de COX-2), en formulaciones específicas a base de un aceite anfipático y una cera microcristalina, para el tratamiento de trastornos inflamatorios del oído y de la ubre. Además, la Patente WO2012/085068 da a conocer la utilización de una composición que comprende, entre otros,prednisolona para tratar oídos inflamados en animales que padecen otitis externa. Sin embargo, nunca se ha dado a conocer la utilización de agentes antiinflamatorios, particularmente de agentes glucocorticoides para el tratamiento de infecciones microbianas.
Tal como se analizó anteriormente en el presente documento, la inflamación de órganos que contienen fluidos y que tienen un orificio exterior natural puede estar asociada con el desarrollo de microorganismos, lo que conduce a una flora microbiana desequilibrada que se desarrolla de manera anormal.
Aunque no está limitado por la teoría, la propia inflamación puede ser, de hecho, la causa del desarrollo microbiano anormal. La inflamación epitelial promueve el desarrollo de bacterias y un círculo vicioso mantiene tanto la inflamación como la infección. Actualmente, los trastornos inflamatorios, así como las infecciones microbianas epiteliales, tales como la otitis, se tratan con tratamientos habituales que actúan tanto sobre la inflamación como sobre la infección. Dichos tratamientos implican una combinación de un antibiótico y/o un agente antifúngico con un agente antiinflamatorio. Permiten un tratamiento puntual de la infección, antes de que se produzcan frecuentes recurrencias.
Sin embargo, los inventores demostraron que la utilización de glucocorticoides, tales como aceponato de hidrocortisona (HCA), para tratar la inflamación que se produce en una infección microbiana epitelial de un órgano que contiene fluidos y que tiene un orificio exterior natural, dio como resultado el tratamiento de la propia infección.
Los glucocorticoides, y en particular el HCA, presentan, por lo tanto, la ventaja de permitir el tratamiento tanto de la inflamación como de la infección, sin afectar la flora microbiana natural del órgano que contiene fluidos, al contrario de la utilización de antibióticos y/o agentes antifúngicos que no sólo afectan a los microorganismos responsables de la infección, sino que también afectan a la microflora natural. El efecto inesperado de los glucocorticoides en el tratamiento de la infección disminuye o evita de manera ventajosa la utilización de otro agente antimicrobiano para el tratamiento de la infección. Los glucocorticoides, tales como el HCA, permiten que se restablezca el equilibrio natural, lo que significa que el microbioma se reestablece sin necesidad de matar los patógenos y permite un microbioma natural más normal después del tratamiento. Los inventores también desarrollaron nuevas formulaciones particularmente adaptadas a una administración mejorada y eficiente del glucocorticoide al órgano que contiene fluido y que tiene un orificio exterior natural. Estas formulaciones preferentes, según la presente invención, presentan la ventaja de tener propiedades adhesivas epiteliales mejoradas que conducen a un recubrimiento local uniforme y extendido del área a tratar y, por lo tanto, proporcionan una capacidad más amplia del agente antiinflamatorio para tratar la infección de manera local.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a glucocorticoides para su utilización en el tratamiento y/o la prevención de una infección microbiana epitelial del oído en un mamífero no humano, en la que dicha infección microbiana epitelial es otitis externa y dicho glucocorticoide es hidrocortisona, un monoéster, un diéster o una sal de la misma
en la que dicho glucocorticoide se administra sin ningún agente antibiótico, agente antifúngico, agente antiviral o agente antimicrobiano, y
en la que dicho glucocorticoide previene y/o trata el crecimiento excesivo o la multiplicación microbiana de bacterias, levaduras y/u hongos patógenos.
De manera preferente, según la presente invención,
- dicho mamífero no humano es un perro o un gato;
- para el tratamiento de la otitis externa, la cantidad de glucocorticoide a aplicar en el oído está comprendida entre 0,01 y 10 mg y, de manera preferente, entre 0,1 y 0,5 mg, y se administra una o dos veces al día hasta 20 días consecutivos;
- para la prevención de la otitis externa, la cantidad de glucocorticoide a aplicar en el oído está comprendida entre 0,01 y 10 mg y se administra, como mínimo, una vez por semana, de manera preferente, dos veces por semana, durante 10 a 20 semanas;
- dicho glucocorticoide es aceponato de hidrocortisona; y
- la otitis externa es la otitis externa eritroceruminosa.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende hidrocortisona, un monoéster, un diéster o una sal de la misma y un portador aceptable farmacéuticamente para su utilización en el tratamiento y/o la prevención de una infección microbiana epitelial del oído en un mamífero no humano, en la que dicha composición no contiene ningún agente antibiótico, agente antifúngico, agente antimicrobiano y/o agente antiviral, dicha infección microbiana epitelial es otitis externa y, en la que la hidrocortisona previene y/o trata el crecimiento excesivo microbiano o la multiplicación de bacterias patógenas, levaduras y/u hongos.
De manera preferente, según la presente invención,
- dicho monoéster, diéster de hidrocortisona o una sal de la misma es aceponato de hidrocortisona;
- dicho mamífero no humano es un perro o un gato;
- para el tratamiento de la otitis externa, la cantidad de hidrocortisona o una sal de la misma a aplicar en el oído está comprendida entre 0,01 y 10 mg y, de manera preferente, entre 0,1 y 0,5 mg, y se administra una o dos veces al día hasta 20 días consecutivos;
- para la prevención de la otitis externa, la cantidad de hidrocortisona o una sal de la misma a aplicar en el oído está comprendida entre 0,01 y 10 mg y se administra, como mínimo, una vez por semana, de manera preferente, dos veces por semana, durante 10 a 20 semanas;
- dicha composición se administra mediante aplicación tópica sobre un área epitelial de la oreja; y
- la otitis externa es la otitis externa eritroceruminosa.
Los términos “tratar”, “que trata”, “tratamiento” y “control”, etc., tal como se utilizan en el presente documento, se refieren a cualquier acción que proporcione un beneficio a un sujeto que padece una afección o enfermedad, incluida la mejora de la afección mediante disminución o supresión, como mínimo, de un síntoma, retraso en la progresión de la enfermedad, prevención o retraso en la aparición de la enfermedad, etc.
Las áreas que se pretenden tratar en el contexto de la presente memoria descriptiva son órganos que contienen fluidos y que tienen un orificio exterior. Dichos órganos comprenden órganos que tienen un orificio exterior natural, tales como el oído, las ubres, la vagina, el útero, la boca, las fosas nasales...
Un órgano que contiene fluidos y que tiene un orificio exterior natural, según la presente invención, incluye un oído de un animal. Por ejemplo, en gatos o perros, el orificio exterior natural del oído es el orificio del canal auditivo externo.
Un órgano que contiene fluidos, según la memoria descriptiva, también incluye un órgano mamario, por ejemplo, una ubre de un animal productor de leche, tal como una vaca, una cabra o una oveja. Un “animal productor de leche” puede ser una hembra de cualquier especie de mamífero, pero es, de manera preferente, un animal criado con el fin de proporcionar leche, por ejemplo, una vaca, una cabra o una oveja, y abarca dichos animales estén o no lactando en el momento de la afección inflamatoria y/o infecciosa o en el momento del tratamiento. El orificio exterior natural del órgano mamario es el orificio del canal del pezón. Un órgano que contiene fluido incluye, además, una vagina o útero de un animal. El orificio exterior natural del útero es la vagina. El orificio exterior natural de la vagina es la vulva.
Otros ejemplos de órganos que contienen fluido y que tienen un orificio exterior natural incluyen el tracto digestivo y el tracto respiratorio.
También se pueden tratar otras zonas cutáneas o mucosas externas protegidas del cuerpo del animal, tales como pliegues cutáneos, zona genital, axilas o parte inferior de patas de animales, zona interdigital,...
Las infecciones microbianas epiteliales, según la presente invención, abarcan trastornos inflamatorios asociados a infecciones de la piel, epitelio o mucosa externa de un órgano que contiene fluidos que comprende un orificio exterior natural debido a microorganismos patógenos que incluyen bacterias, levaduras y/u hongos. El término “infección” o “infectado” puede definirse en el presente documento por un crecimiento excesivo/multiplicación microbiana (anormal) de bacterias, levaduras y/u hongos patógenos.
De manera preferente, la presente memoria descriptiva abarca un glucocorticoide para su utilización en el tratamiento y/o la prevención de una infección microbiana epitelial de un órgano que contiene fluidos y que tiene un orificio exterior natural seleccionado del grupo que consiste en los oídos, las ubres y el útero, en un mamífero.
De manera preferente, la presente invención abarca hidrocortisona para su utilización en el tratamiento y/o la prevención de una infección microbiana epitelial del oído mediante aplicación tópica o administración tópica de dicho glucocorticoide en un área epitelial del órgano que contiene fluidos y que tiene un orificio exterior natural.
De manera preferente, la presente invención abarca utilizaciones para tratar sujetos que padecen infecciones de otitis externa que incluyen afecciones eritematosas y ceruminosas (otitis externa eritroceruminosa).
En una realización específica, la infección por otitis externa es una otitis no supurativa y/o no implica una membrana timpánica anormal, tal como la rotura del tímpano.
De manera preferente, las infecciones microbianas epiteliales del oído a tratar, según la presente invención, pueden ser causadas por bacterias grampositivas, por ejemplo,Staphylococcus aureusyStreptococcus spp.,y bacterias gramnegativas,Escherichia coli,hongos y/o levaduras, por ejemplo,Trichophyton spp, Microsporum spp, Malassezia pachydermatis, Candida spp.
En una realización más preferente, las infecciones microbianas epiteliales del oído que se van a tratar, según la presente invención, pueden ser causadas por bacterias grampositivas, por ejemploStaphylococcus aureusyStreptococcus spp,y bacterias gramnegativas,Escherichia coli,hongos y levaduras, por ejemploMalassezia pachydermatis, Candida spp.
Según una realización no reivindicada, la utilización, según la presente memoria descriptiva, también permite el tratamiento de la mastitis en un animal doméstico (mamífero).
En una realización preferente no reivindicada, la utilización también permite el tratamiento de mastitis leve en un animal doméstico (mamífero).
En una realización preferente no reivindicada, las infecciones microbianas epiteliales de la ubre a tratar pueden ser causadas por una bacteria seleccionada entre el grupo, pero sin limitarse a las mismas,Staphylococcus spp.(tales como S.aureus, S. chromogenes, S. epidermitis, S. hyicus, S. simulans), Escherichia coli, Klebsiella spp., Trueperella pyogenes, Streptococcus spp.(tales como S.agalactiae, S. uberis, S. parauberis, S. salivarius, S. sanguinis, S. dysgalactiae), Corynebacterium spp.(tales comoC.bovis),Enterococcus spp.(tales comoE. faecium, E. faecalis, E. saccharolyticus), Pseudomonas spp., Mycoplasma spp.(tales comoM.bovis,M. alkalescens, M. bovigenitalium, M. bovirhinis, M. californicum, M. canadense), Prototheca spp., Candida spp.(tales comoC. kefyr, C. humicola, C. rugosa, C. inconspicua, C. krusei, C. lusitaniae), Rhodotorula, Trichosporon, Saccharomyces, Pichia, Cryptococcus, Aspergillus, Penicillum, Epicoccum, Phomay Alternaria.
En una realización no reivindicada más preferente, las infecciones microbianas epiteliales de la ubre a tratar pueden ser causadas por Streptococcusspp., Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella spp., Corynebacterium spp,en particularC. bovis, Mycoplasma spp.y/oPseudomonas spp.
En otra realización no reivindicada, la utilización, según la presente especificación, también permite el tratamiento de metritis y/o endometritis en un animal doméstico (mamífero).
En una realización preferente no reivindicada, las infecciones microbianas epiteliales del útero a tratar pueden ser causadas por una bacteria seleccionada entre el grupo, pero sin limitarse a las mismas,Escherichia coli, Trueperella (Arcanobacterium) pyogenes,bacterias anaerobias gramnegativas, tales comoPrevotella melaninogenicayFusobacterium necrophorum.
En otra realización, el glucocorticoide es para su utilización para la prevención de una infección microbiana epitelial de un órgano que contiene fluidos y que tiene un orificio exterior natural en un mamífero. El término “prevención” utilizado, según la presente invención, incluye la prevención o reducción del riesgo de recurrencia de una infección microbiana epitelial de un órgano que contiene fluido y que tiene un orificio exterior natural.
De manera más específica, la presente invención es útil para la prevención de otitis externa, tal como otitis que incluye afecciones eritematosas y ceruminosas, mastitis, endometritis y/o metritis.
El sujeto, según la presente invención, es, de manera preferente, un mamífero, tal como un animal de granja domesticado (por ejemplo, vaca, caballo, cerdo) o una mascota (por ejemplo, perro, gato).
En caso de que la presente invención tenga como objetivo tratar la otitis externa infecciosa, el mamífero es, de manera preferente, un animal de compañía, que incluye, pero sin limitarse a los mismos, un perro o un gato.
Entre los perros frecuentemente sujetos a otitis externa se incluyen, pero sin limitarse a los mismos: perros que tienen el canal auditivo externo cubierto y orejas caídas (por ejemplo, cocker, perro salchicha,...), abundante vellosidad en el canal auditivo (por ejemplo, caniche, bichón, ...), canal auditivo estrecho (por ejemplo, Shar-pei, bulldog francés,...), hipersecreción de cerumen (por ejemplo, pastor belga, pastor alemán,...).
En una realización específica en la que el glucocorticoide, según la presente invención, es para su utilización en la prevención de la otitis externa en un perro, el glucocorticoide es HCA y dicho perro no es, de manera preferente, un perro atópico. De manera preferente, dicho perro es un cocker.
En caso de que la presente memoria descriptiva tenga como objetivo tratar infecciones de la ubre (mastitis), el mamífero es, de manera preferente, un mamífero lactante no humano. Entre los ejemplos de mamíferos lactantes no humanos se incluyen rumiantes, especialmente bóvidos, tales como vacas, búfalas, pero también cabras, ovejas y camellas. De manera preferente, el mamífero lactante no humano es un bóvido, de manera incluso más preferente, dicho animal es una vaca o una búfala.
En caso de que la presente memoria descriptiva tenga como objetivo tratar infecciones del útero y/o de la vagina (metritis, endometritis), el mamífero es, de manera preferente, un mamífero con útero. Entre los ejemplos de dichos mamíferos se incluyen, pero sin limitarse a los mismos, seres humanos, rumiantes (bóvidos que incluyen, por ejemplo, vaca, búfala, pero también cabra, oveja y camella) y cerdas. De manera preferente, dicho mamífero es un mamífero no humano, de manera incluso más preferente, dicho animal es un bóvido que incluye vacas y búfalas.
En otra realización, un sujeto, según la presente invención, es un mamífero con una infección microbiana epitelial debido a uno o más microorganismos patógenos que son resistentes a tratamientos convencionales como antibióticos.
Los glucocorticoides (también denominados esteroides, corticosteroides o análogos de cortisona) son compuestos que se utilizan, en general, para aplicación local (nasal, cutánea, oftálmica, etc.); dicho glucocorticoide puede ser un monoéster o un diéster; de manera preferente, el glucocorticoide de la presente invención es un diéster.
El glucocorticoide, según la memoria descriptiva, se puede seleccionar entre el grupo que comprende dipropionato de alclometasona, propionato de alclometasona, amcinonida, dipropionato de beclometasona, acetato de betametasona, dipropionato de betametasona, fosfato sódico de betametasona, benzoato de betametasona, valerato de betametasona, budesonida, propionato de clobetasol, butirato de clobetasol, pivalato de clocortolona, desonida, acetato de dexametasona, nicotinato de dexametasona, propionato de dexametasona, valerato de dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, desoximetasona, diacetato de diflorasona, valerato de diflucortolona, propionato de halobetasol, pivalato de flumetasona, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, flurandrenolida, propionato de fluticasona, halcinonida, propionato de halobetasona, halometasona, una hidrocortisona, tal como benzodrocortisona (17-benzoato de hidrocortisona), hidrocortamato (21-(dietilamino)acetato de hidrocortisona), aceponato de hidrocortisona (21-acetato 17a-propionato de hidrocortisona), acetato de hidrocortisona, bendazac de hidrocortisona, buteprato de hidrocortisona (17a-butirato 21-propionato de hidrocortisona), butirato de hidrocortisona (17a-butirato de hidrocortisona), 21 -butirato de hidrocortisona, cipionato de hidrocortisona (ciclopentanopropionato de hidrocortisona), hidrogenosuccinato de hidrocortisona, fosfato de hidrocortisona, fosfato sódico de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, succinato de hidrocortisona (hemisuccinato de hidrocortisona), tebutato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, ácido xantogénico de hidrocortisona y probutato de hidrocortisona; acetato de metilprednisolona, succinato sódico de metilprednisolona, aceponato de metilprednisolona, furoato de mometasona, fosfato sódico de prednisolona, acetato de prednisolona, valerato de prednisolona, prednicarbato, prednisona, acetato de triamcinolona, diacetato de triamcinolona, acetónido de triamcinolona (sólo algunos de ellos forman parte de la presente invención reivindicada).
De manera preferente, según la presente invención, el glucocorticoide es hidrocortisona o una sal de la misma; de manera más preferente, el glucocorticoide es diéster de hidrocortisona.
De manera incluso más preferente, el glucocorticoide, según la presente invención, es aceponato de hidrocortisona.
Cuando se utiliza para el tratamiento y/o la prevención de infecciones microbianas epiteliales de un órgano que contiene fluidos y que tiene un orificio exterior natural en mamíferos, dicho, como mínimo, un glucocorticoide se formula, de manera preferente, en una composición farmacéutica que incluye un portador o portadores líquidos o sólidos aceptables farmacéuticamente.
Según una realización específica, dicho, como mínimo, un glucocorticoide es el único agente activo en la composición farmacéutica; es decir, dicha composición farmacéutica no contiene ningún otro agente activo seleccionado entre agente antibiótico, agente antifúngico o agente antiviral.
Según la presente invención, un agente activo es un compuesto farmacéutico o veterinario que muestra un efecto terapéutico; dichos compuestos también se denominan principio farmacéutico activo (API,Active Pharmaceutical Ingredient).
Según otra realización específica, dicha composición farmacéutica incluye, como mínimo, un principio activo adicional, además de dicho, como mínimo, un glucocorticoide y dicho portador o portadores líquidos o sólidos aceptables farmacéuticamente. La composición farmacéutica incluye entonces uno o más agentes activos junto con uno o más de una variedad de portadores aceptables farmacéuticamente para su administración a un sujeto, que incluyen una variedad de diluyentes o excipientes conocidos por los expertos en la técnica. En una realización particular, dicho, como mínimo, un principio activo adicional es un agente antimicrobiano no antibiótico.
Especialmente en animales, la otitis externa a menudo está relacionada con una infestación parasitaria, más frecuentemente una otocariosis, o una infestación por Otodectes cynotis (ácaros del oído). El tratamiento tópico contra los ácaros del oído a menudo se ha logrado con ciclos relativamente largos de tratamiento insecticida tópico; por ejemplo, con una composición que contiene piretrina. Sin embargo, más recientemente se han obtenido ciclos de tratamiento más cortos con compuestos de mectina y micina; por ejemplo, avermectinas (tales como ivermectina y selamectina) y milbemicina, administradas por vía ótica, mediante inyección o en la piel. Si está clínicamente indicado, dichos compuestos antiparasiticidas se pueden coadministrar dentro de las composiciones de la presente invención o como un complemento separado de las mismas. Además, cuando esté clínicamente indicado, se pueden administrar compuestos antivirales, tales como aciclovir, en lugar de compuestos antibióticos, o como complemento de los mismos.
De manera ventajosa, las composiciones farmacéuticas, según la presente invención, que comprenden un glucocorticoide y un principio activo adicional, tal como se describen anteriormente en el presente documento, permiten reducir la cantidad de dichos principios activos adicionales debido al modo de acción del propio glucocorticoide. Según la demostración de los inventores, el glucocorticoide es por sí solo capaz de tratar infecciones y, por lo tanto, su utilización combinada con principios activos habituales utilizados en el tratamiento de infecciones microbianas epiteliales de órganos que contienen fluidos y que tienen un orificio exterior natural da como resultado un tratamiento mejorado de la infección; por tanto, se pueden reducir las cantidades de dichos otros principios activos.
Dicho, como mínimo, un glucocorticoide también se puede administrar junto con una proteína de reestructuración de membrana, tal como glicosaminoglicano, ceramida, quitosano.
Otro aspecto de la presente invención es una composición que comprende un principio activo y un portador aceptable farmacéuticamente para el tratamiento de una infección microbiana epitelial del oído en un mamífero, en la que dicho principio activo es hidrocortisona, una sal o un éster de la misma.
Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que consiste en hidrocortisona, una sal o un éster de la misma, y un portador aceptable farmacéuticamente para el tratamiento y/o la prevención de una infección microbiana epitelial del oído en un mamífero.
Un portador aceptable farmacéuticamente particularmente preferente es metil éter propilenglicol.
La composición para administración puede incluir, adicionalmente, aditivos, excipientes, espesantes y otras sustancias que permitan una administración más eficaz. Entre los ejemplos se incluyen aceites, emolientes u otras sustancias que aumentan la eficacia y la comodidad de las gotas para los oídos, los aerosoles nasales y las composiciones inhalables. Esta también puede incluir sustancias que mejoren el olor o el sabor.
Las composiciones y formulaciones preferentes, según la presente invención, proporcionan una cobertura global del órgano que tiene un orificio exterior natural a tratar de forma local.
Los excipientes preferentes son aquellos que muestran una actividad antiséptica, pueden seleccionarse entre el grupo que comprende, pero sin limitarse a los mismos, alcoholes (tales como benzoato alcohólico, alcohol bencílico, etanol), disolventes (por ejemplo, propilenglicol, glicerina), surfactantes, emolientes (tales como macrogol cetoestearil éter, adipato de diisopropilo), agentes dispersantes (tales como sesquiolato de sorbitán nikkol so-15 VL), agentes aromatizantes (por ejemplo vainillina), agentes quelantes (por ejemplo, sal disódica de EDTA), aceites (por ejemplo, aceite de oliva (que incluye ácido oleico, ácidos linolénico y linoleico), aceite de coco, triglicérido caprílico/cáprico, caprilato/caprato de coco), extractos (aceite esencial o no) (tales como aceite de cúrcuma, aceite de melaleuca, caléndula, uva de Oregón, tomillo, ajo, salvia, citronela, tuya, menta, hierba gatera, árbol de té, hipérico, romero, cítricos, eucalipto, aceites de madera de abies pectinata), aditivos (por ejemplo, óxido nítrico, benzoato de sodio, dióxido de silicio, dióxido de titanio, ácido tánico, curcumina (cúrcuma)), poligodial, timol, nisina, polihexanida, clorobutanol, peróxido de hidrógeno, cloruro de bencetonio, plata (tal como nitrato, cloruro o coloidal), sales de plata, yodo o derivados del yodo (tales como povidona (PVP) yodada, agentes desinfectantes (por ejemplo, clorhexidina, cloramina T, permanganato de potasio), agentes conservantes (por ejemplo, Bronopol, E-280 (ácido propiónico), E281 (propionato de sodio), E282 (propionato de calcio), E36 (ácido fórmico), fenoxietanol, timerosal, sorbato de potasio, polilisina, ácido cítrico, mezcla de ácidos cítrico (25 %) y sórbico (16,7 %), tiosulfato de sodio, tiosulfato de sodio pentahidratado), agente edulcorante (por ejemplo, miel).
En una realización preferente, los excipientes que tienen actividad antiséptica se seleccionan entre el grupo que comprende caprilato/caprato de coco, adipato de diisopropilo, aceite de coco, nisina, PVP yodada, benzoato alcohólico, triglicérido caprílico/cáprico, glicerina, aceite de oliva (que incluye ácido oleico, ácidos linolénico y linoleico), polilisina, miel, propilenglicol, macrogol cetoestearil éter, sesquiolato de sorbitán nikkol so-15 VL, dióxido de sílice.
En una realización más preferente, los excipientes que tienen actividad antiséptica son PVP yodada, caprilato/caprato de coco, adipato de diisopropilo, aceite de coco y nisina.
Un portador aceptable farmacéuticamente particularmente preferente es metil éter propilenglicol.
Entre otros ejemplos de formulaciones para aplicación tópica de glucocorticoides, tales como HCA, particularmente adaptadas para una administración ótica se incluyen:
• Suspensión de partículas a base de lípidos con una matriz sólida, de manera preferente, Nanopartículas Lipídicas Sólidas (SLN,Solid Lipid Nanoparticles)y Nanoestructuras Portadoras de Lípidos (NLC, Nanostructures LipidCarriers),que comprenden como mínimo, un lípido y, de manera preferente, como mínimo, un emulsionante. Al ser las partículas lipídicas sólidas a temperatura ambiente, pueden comprender, por lo tanto, un único lípido sólido o una mezcla de lípidos que puede contener parcialmente, como mínimo, un lípido sólido.
Los lípidos sólidos adecuados son, por ejemplo:
- Hidrocarburos, tales como parafinas sólidas;
- Ácidos grasos, tales como ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico;
- Monoglicéridos, tales como monoestearato de glicerilo, hidroxiestearato de glicerilo, benehato de glicerilo; - Diglicéridos, tales como palmitoestearato de glicerilo;
- Triglicéridos, tales como triestearato de glicerilo, trimiristato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite de palma hidrogenado;
- Ceras, tales como cera de abejas, cera de carnauba, palmitato de cetilo.
Un lípido sólido preferente es palmitoestearato de glicerilo.
Los lípidos no sólidos adecuados son, por ejemplo:
- Hidrocarburos, tales como parafina líquida, escualeno (hidrocarburo insaturado);
- Aceites vegetales, tales como aceite de soja, aceite de ricino;
- Ésteres grasos, tales como miristato de isopropilo;
- Triglicéridos de cadena media, tales como triglicéridos caprílico-cápricos;
- Ácidos grasos, tales como ácido oleico, ácido linoleico;
- Éster de ácido graso de propilenglicol, tal como dicaprilocaprato de propilenglicol;
- Vitamina E.
El intervalo de temperatura de fusión de los lípidos sólidos es, de manera preferente, de 30 oC a 100 oC y, de manera más preferente, de 40 oC a 90 oC. Cuando se utilizan combinados con lípidos no sólidos, los lípidos sólidos pueden tener una temperatura de fusión inferior o superior al intervalo de 30 oC a 100 oC.
En general, se necesita, como mínimo, un surfactante para ayudar en el proceso de dispersión del lípido o lípidos fundidos en la fase acuosa calentada requerida para formar una suspensión de partículas a base de lípidos con una matriz sólida y para estabilizar la dispersión de partículas lipídicas después de enfriamiento. Se pueden utilizar muchas clases de surfactantes, lipófilos o hidrófilos, en la preparación y estabilización de suspensiones de partículas lipídicas:
- Surfactantes no iónicos, tales como ésteres de ácidos grasos de sorbitán polioxietilenado, ésteres de sorbitán, hidroxiestearato de macrogol 15, monoestearato de glicerilo, derivados de aceite de ricino polioxietilenado, polioxiglicéridos, estearato de glicerilo y estearato de PEG-75, alcohol cetílico y ceteth-20 y esteareth-20;
- Surfactantes aniónicos, tales como dodecilsulfato de sodio, desoxicolato de sodio, glicocolato de sodio, oleato de sodio;
- Surfactantes catiónicos, tales como cloruro de benzalconio, cetrimida, estearilamina;
- Surfactantes anfóteros, tales como lecitina de huevo, lecitina de soja, fosfatidilcolinas, fosfolípidos de huevo, fosfolípidos de soja, fosfatidiletanolaminas;
- Copolímeros de bloque, tales como poloxámeros.
Se puede utilizar una combinación de surfactantes, dependiendo la elección del surfactante o surfactantes del lípido o lípidos utilizados.
De manera preferente, se utilizan surfactantes no iónicos y, de manera más preferente, los surfactantes se eligen entre el grupo de ésteres de ácidos grasos de sorbitán polioxietilenado. Un surfactante preferente es el polisorbato 80.
Se pueden utilizar otros excipientes, tales como espesantes, emolientes, cosurfactantes, agentes tampón, agentes reguladores del pH, sales, antioxidantes y conservantes para la estabilidad de la composición, una administración más eficaz y la comodidad de las composiciones.
Se puede preparar una suspensión de partículas a base de lípidos con una matriz sólida según diversos procedimientos estándar. El procedimiento preferente es la homogeneización de alto cizallamiento seguida de ultrasonidos. La fase lipídica que puede contener, como mínimo, uno o más surfactantes se funde. De manera preferente, el glucocorticoide se disuelve o dispersa en el lípido fundido. Se añade a la fase lipídica una fase acuosa de la misma temperatura que la fase lipídica fundida y que puede contener, como mínimo, uno o más surfactantes. No obstante, el API puede estar en fase acuosa. A continuación, la mezcla se pasa a través de un mezclador de alto cizallamiento para crear una emulsión gruesa, seguido de ultrasonidos. La elección de los parámetros del proceso depende del equipo y de las composiciones.
• Sistemas de gelificaciónin situque son líquidos o viscosos a temperatura ambiente y que se gelifican a temperatura corporal, que comprenden, como mínimo, un polímero que muestra propiedad de gelificación termorreversible, tal como poloxámeros.
Un polímero preferente que muestra propiedad de gelificación termorreversible es el poloxámero 407.
Se pueden utilizar otros excipientes, tales como espesantes, disolventes, emolientes, cosurfactantes, agentes tampón, agentes reguladores del pH, sales, antioxidantes y conservantes para la estabilidad de la composición, una administración más eficaz y la comodidad de las composiciones.
Se puede preparar una suspensión de sistemas de gelificaciónin situsegún diversos procedimientos. De manera preferente, todos los ingredientes, excepto el poloxámero o poloxámeros, se disuelven o dispersan en agua. A continuación, el poloxámero o poloxámeros se disuelven en la mezcla acuosa preenfriada a aproximadamente 5 oC. El principio activo se puede añadir solo o combinado con otro u otros excipientes en la fase acuosa que contiene el poloxámero o poloxámeros a 5 oC.
• Soluciones micelares, que comprenden, como mínimo, un surfactante disperso. Se puede añadir, como mínimo, un lípido no sólido.
Los surfactantes adecuados son, de manera preferente, hidrófilos, muestran un valor elevado de equilibrio hidrófilo-lipófilo, son solubles en agua y actúan como agentes solubilizantes para sustancias lipófilas manteniéndolas en solución micelar. De manera más preferente, los surfactantes son no iónicos, tales como ésteres de ácidos grasos de sorbitán polioxietilenado, derivados de aceite de ricino polioxietilenado, hidroxiestearato de macrogol 15, polioxiglicéridos y poloxámeros.
Un surfactante preferente es el polisorbato 80.
Se pueden utilizar otros excipientes tales como espesantes, disolventes, emolientes, cosurfactantes, agentes tampón, agentes reguladores del pH, sales, antioxidantes y conservantes para la estabilidad de la composición, una administración más eficaz y la comodidad de las composiciones.
Las soluciones micelares se preparan añadiendo suficiente concentración de surfactante en un medio líquido para formar la solución micelar. La concentración de surfactante o surfactantes debe estar por encima de la concentración micelar crítica para formar predominantemente micelas. A continuación, se añaden la sustancia o sustancias lipófilas y son solubilizadas por la solución micelar con agitación suave.
• Complejos de inclusión de ciclodextrina, que comprenden, como mínimo, una ciclodextrina que actúa como agentes solubilizantes para sustancias lipófilas manteniéndolas atrapadas en la cavidad interna hidrófoba de las moléculas de ciclodextrina solubilizadas.
Se pueden utilizar otros excipientes, tales como espesantes, disolventes, emolientes, cosurfactantes, agentes tampón, agentes reguladores del pH, sales, antioxidantes y conservantes para la estabilidad de la composición, una administración más eficaz y la comodidad de las composiciones.
Una ciclodextrina preferente es la hidroxipropil-beta-ciclodextrina.
Los complejos de inclusión de ciclodextrina acuosos se preparan añadiendo una o más ciclodextrinas en medio acuoso. A continuación, se añaden la sustancia o sustancias lipófilas y son solubilizadas por la molécula o moléculas de ciclodextrina con agitación suave.
Se pueden utilizar otros excipientes, tales como espesantes, disolventes, emolientes, cosurfactantes, agentes tampón, agentes reguladores del pH, sales, antioxidantes y conservantes para la estabilidad de la composición, una administración más eficaz y la comodidad de las composiciones.
• Emulsiones de aceite/agua o agua/aceite: emulsiones que comprenden, como mínimo, un lípido, como mínimo, un emulsionante y, como mínimo, agua.
Los lípidos adecuados son, por ejemplo:
- Hidrocarburos, tales como parafinas sólidas, parafina líquida, escualeno (hidrocarburo insaturado);
- Ácidos grasos, tales como ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico;
- Monoglicéridos, tales como monoestearato de glicerilo, hidroxiestearato de glicerilo, benehato de glicerilo; - Diglicéridos, tales como palmitoestearato de glicerilo;
- Triglicéridos, tales como triestearato de glicerilo, trimiristato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite de palma hidrogenado, aceite de soja, aceite de ricino, triglicéridos caprílico-cápricos;
- Ceras, tales como cera de abejas, cera de carnauba, palmitato de cetilo;
- Ésteres grasos, tales como miristato de isopropilo;
- Ácidos grasos, tales como ácido oleico, ácido linoleico;
- Éster de ácido graso de propilenglicol, tal como dicaprilocaprato de propilenglicol;
- Vitamina E.
En general, se necesita, como mínimo, un surfactante para ayudar en el proceso de dispersión y estabilizar la emulsión. Se puede utilizar una combinación de surfactantes.
Se pueden utilizar muchas clases de surfactantes, lipófilos o hidrófilos:
- Surfactantes no iónicos, tales como ésteres de ácidos grasos de sorbitán polioxietilenado, ésteres de sorbitán, hidroxiestearato de macrogol 15, monoestearato de glicerilo, derivados de aceite de ricino polioxietilenado, polioxiglicéridos, estearato de glicerilo y estearato de PEG-75, alcohol cetílico y ceteth-20 y esteareth-20;
- Surfactantes aniónicos, tales como dodecilsulfato de sodio, desoxicolato de sodio, glicocolato de sodio, oleato de sodio;
- Surfactantes catiónicos, tales como cloruro de benzalconio, cetrimida, estearilamina;
- Surfactantes anfóteros, tales como lecitina de huevo, lecitina de soja, fosfatidilcolinas, fosfolípidos de huevo, fosfolípidos de soja, fosfatidiletanolaminas;
- Copolímeros de bloque, tales como poloxámeros.
De manera preferente, se utilizan surfactantes no iónicos.
Se pueden utilizar otros excipientes, tales como espesantes, emolientes, cosurfactantes, agentes tampón, agentes reguladores del pH, sales, antioxidantes y conservantes para la estabilidad de la composición, una administración más eficaz y la comodidad de las composiciones.
Según una realización no reivindicada, las formulaciones particularmente adaptadas para tratar la mastitis en animales no humanos, también denominadas infusiones intramamarias, suelen estar compuestas por un vehículo o portador asociado a un principio activo. La fórmula intramamaria puede estar en forma de un producto líquido, semisólido o tixotrópico, tal como una solución, una suspensión, una pasta, un gel o una formulación en crema.
En una realización preferente no reivindicada, la composición comprende, como mínimo, un glucocorticoide, tal como se ha descrito anteriormente, que está solubilizado en el portador aceptable farmacéuticamente. En otra realización preferente no reivindicada, el glucocorticoide está en forma de partículas en las formulaciones intramamarias.
La composición intramamaria de la memoria descriptiva puede comprender, además, cualquier ingrediente aceptable farmacéuticamente adecuado que sea conocido en la técnica farmacéutica, seleccionado entre los grupos que consisten en: aceite, triglicérido de cadena media, cera (por ejemplo, microcristalina), ácido graso, derivados de ácidos grasos, agente de control de la viscosidad o espesante (sal de estearato, dióxido de silicio, celulosa); pigmento, opacificante, agente dispersante; emulsionante; estabilizador; surfactante, humectante; antioxidante; agente antibacteriano, agente antifúngico, conservante, emoliente, polímeros, cualquier compuesto que confiera propiedades organolépticas (saborizante, colorante, perfume, etc.), agua y combinaciones de los mismos. El aceite utilizado se selecciona entre origen vegetal (por ejemplo, aceite vegetal natural) o mineral (por ejemplo, parafina, vaselina blanca, vaselina amarilla, etc.). Los derivados de ácidos grasos son compuestos orgánicos o inorgánicos, tales como estearato de aluminio, estearato de magnesio, estearato de zinc, ácido esteárico, aceite vegetal hidrogenado y similares. Las partículas minerales, tales como, pero sin limitarse a las mismas, sílice, arcilla y carbonato de calcio son excipientes opcionales que pueden utilizarse como espesantes. La fórmula también puede comprender un metal pesado no tóxico.
Una infusión intramamaria que comprende un glucocorticoide en forma de partículas que pueden encapsularse en el portador aceptable farmacéuticamente tiene como objetivo una protección con un efecto duradero, para garantizar el tiempo y la eficacia del tratamiento deseados.
Las composiciones, según la presente invención, se pueden administrar a través de diversas vías de administración, que incluyen, pero sin limitarse a las mismas, administraciones tópicas u orales.
De manera preferente, las composiciones, según la presente invención, se administran mediante aplicación tópica o administración tópica sobre un área epitelial del órgano que contiene fluidos y que tiene un orificio exterior natural.
Por “administración tópica” se entiende que, como mínimo, un glucocorticoide utilizado, según la presente invención, se aplica sobre el área epitelial que está afectada (tratamiento) o que ha sido afectada (prevención de recurrencia) por el trastorno microbiano.
En una realización particular, dicho, como mínimo, un glucocorticoide utilizado, según la presente invención, se aplica al canal auditivo externo; es decir, en la parte del oído externo de la membrana timpánica (tímpano). La administración tópica al canal auditivo externo se consigue, por ejemplo, introduciendo la composición de la presente invención en el canal auditivo externo a través de cualquier medio aceptable médicamente; por ejemplo, aplicando la composición portadora a la membrana mediante la inserción de una jeringa sin aguja, un gotero o un hisopo en el canal auditivo. La administración se repite, según sea necesario, para alcanzar el nivel de dosificación eficaz terapéuticamente para el compuesto glucocorticoide administrado.
Cuando el procedimiento no reivindicado de la memoria descriptiva comprende inyección o infusión de dicho, como mínimo, un glucocorticoide en una ubre a través del canal del pezón o en el útero a través de la vagina, puede proporcionar un tratamiento eficaz para la mastitis y la metritis/endometritis, respectivamente. La “infusión intramamaria” es una operación en la que se hace que una composición líquida fluya hacia una ubre (hacia la cisterna del pezón y/o la cisterna de la glándula) a través de un canal del pezón, independientemente del plazo de tiempo involucrado. La “infusión de útero” es una operación en la que se hace que una composición líquida fluya hacia el útero a través de la vagina, independientemente del plazo de tiempo involucrado. En el presente contexto, “infusión” e “inyección” son sustancialmente sinónimos.
En una realización particular no reivindicada, dicho, como mínimo, un glucocorticoide se puede administrar para el tratamiento de la mastitis insertando la boquilla de la cánula de una jeringa para mastitis en el orificio externo del canal del pezón de una ubre de un animal productor de leche y perfundiendo dicho, como mínimo, un glucocorticoide en la ubre.
En una realización particular no reivindicada, dicho, como mínimo, un glucocorticoide se puede administrar para el tratamiento de metritis y/o endometritis insertando la boquilla de la cánula de una jeringa en la vagina del mamífero que tiene un útero y perfundiendo dicho, como mínimo, un glucocorticoide en la vagina y/o el útero de dicho animal.
Para el tratamiento y la prevención de infecciones microbianas epiteliales de un órgano que contiene fluidos y que tiene un orificio exterior natural abarcado por la presente invención, se administra una cantidad de 0,01 a 150 mg de glucocorticoide en cada administración. Por consiguiente, la composición farmacéutica de la presente invención comprende un contenido de glucocorticoide seleccionado de modo que una dosis única de dicha composición farmacéutica comprenda la cantidad requerida de glucocorticoide.
Dicho glucocorticoide se puede administrar una o dos veces al día durante 1 a 20 días; dependiendo de la importancia de la infección, el glucocorticoide se puede administrar durante 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 días (es decir, hasta 20 días).
En el caso concreto del tratamiento de la otitis externa, la cantidad de glucocorticoide a aplicar está comprendida, de manera preferente, entre 0,01 y 10 mg; dicho glucocorticoide se puede administrar una o dos veces al día durante 2 a 20 días; dependiendo de la importancia de la infección, el glucocorticoide se puede administrar durante 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 días.
De manera preferente, para el tratamiento de la otitis externa, la cantidad de glucocorticoide a administrar está comprendida entre 0,05 y 5 mg, de manera incluso más preferente, entre 0,1 y 1,2 mg. De manera incluso más preferente, la cantidad de glucocorticoide está comprendida entre 0,1 y 0,5 mg. En una realización más preferente, dicha cantidad está comprendida entre 0,25 y 0,3 mg.
Por ejemplo, se utilizan 0,5 ml de una composición farmacéutica, según la presente invención, y en la que el contenido de glucocorticoides en dicha composición farmacéutica es de 0,584 mg/ml.
En otra realización preferente, dicho glucocorticoide para su utilización en el tratamiento de la otitis externa se aplica una o dos veces al día durante 1 a 14 días y, de manera preferente, durante 7 a 14 días, en el oído. En una realización más preferente, dicho glucocorticoide para su utilización en el tratamiento de la otitis externa se administra una vez al día durante 7 a 14 días.
Según una realización preferente relacionada con el tratamiento de la otitis externa, la cantidad de glucocorticoide a administrar está comprendida entre 0,1 y 0,5 mg y se administra una vez al día durante 7 a 14 días, de manera preferente, durante 7 días.
Según una realización más preferente relacionada con el tratamiento de la otitis externa, dicha composición farmacéutica comprende<h>C<a>. De manera preferente, el animal es un perro. De manera preferente, dicho perro no es un perro atópico. De manera preferente, dicho perro es un cocker.
Según otra realización, el tratamiento se puede administrar de manera secuencial. Las expresiones “de manera secuencial” o “tratamiento secuencial” corresponden a una administración del glucocorticoide durante un primer período de tratamiento, seguido de un segundo período en el que se detiene el tratamiento, seguido de un período de tratamiento adicional. El tratamiento secuencial se puede repetir tanto como sea necesario.
Según otra realización relacionada con la prevención de la otitis externa, la cantidad de glucocorticoide a administrar está comprendida entre 0,01 y 10 mg y se administra, como mínimo, una vez por semana en el oído durante 10 a 20 semanas.
De manera preferente, para la prevención de la otitis externa, la cantidad de glucocorticoide a administrar está comprendida entre 0,05 y 5 mg, de manera incluso más preferente, entre 0,1 y 1,2 mg. De manera incluso más preferente, la cantidad de glucocorticoide está comprendida entre 0,1 y 0,5 mg. En una realización más preferente, dicha cantidad es de 0,25 a 0,3 mg.
De manera preferente, dicho glucocorticoide es HCA. De manera preferente el animal es un perro. De manera preferente, dicho perro no es un perro atópico. De manera preferente, dicho perro es un cocker. En otra realización preferente, dicha composición farmacéutica que comprende un glucocorticoide para su utilización en la prevención de la otitis externa se aplica en el oído, como mínimo, una vez a la semana, de manera preferente, dos veces a la semana, durante 10 a 20 semanas, de manera preferente, durante 12 a 18 semanas, de manera incluso más preferente, durante 16 semanas. De manera preferente, la composición se administra dos días consecutivos por semana.
Según una realización preferente relacionada con el tratamiento de la otitis externa, la cantidad de glucocorticoide a administrar está comprendida entre 0,1 y 0,5 mg y se administra en el oído dos veces por semana durante 16 semanas. De manera preferente, dicho glucocorticoide es HCA. De manera preferente el animal es un perro. De manera preferente, dicho perro no es un perro atópico. De manera preferente, dicho perro es un cocker.
En el caso específico del tratamiento de mastitis no reivindicado, la cantidad de glucocorticoide a aplicar en la ubre a través del canal del pezón está comprendida, de manera preferente, entre 1 y 50 mg; dicho glucocorticoide se puede administrar, como mínimo, una vez al día durante 1 a 10 días; dependiendo de la importancia de la infección, el glucocorticoide se puede administrar durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 días. De manera preferente, la cantidad de glucocorticoide a administrar está comprendida entre 10 y 40 mg, de manera incluso más preferente, entre 15 y 25 mg. Una realización más preferente es una dosis de glucocorticoide de 20 mg.
Por ejemplo, un volumen de 10 ml de una composición farmacéutica que comprende el glucocorticoide se administra en la ubre a través del canal del pezón y la concentración de dicho glucocorticoide en dicha composición farmacéutica está comprendida, de manera preferente, entre el 0,05 y el 1 % p/p, de manera preferente, el 0,2 %.
De manera preferente, la composición farmacéutica para el tratamiento de la mastitis que comprende un glucocorticoide se administra en la ubre a través del canal del pezón una o dos veces al día, de manera preferente, dos veces al día, durante 1 a 10 días, de manera preferente, durante 1 a 5 días y, de manera incluso más preferente, durante 1 a 2 días.
En una realización no reivindicada más preferente, el glucocorticoide se administra en la ubre a través del canal del pezón con una cantidad de glucocorticoide comprendida entre 10 y 40 mg dos veces al día durante hasta 2 días.
En una realización preferente no reivindicada, cada pezón de la ubre del mamífero se trata con una composición farmacéutica. De manera preferente, dicho glucocorticoide es HCA. De manera preferente, el animal es una vaca.
Según otra realización no reivindicada relacionada con la prevención de la mastitis, la cantidad de glucocorticoide a administrar está comprendida entre 0,01 y 50 mg, de manera preferente, entre 10 y 40 mg, de manera incluso más preferente, entre 15 y 25 mg y se administra en la ubre a través del canal del pezón, como mínimo, una vez a la semana. De manera preferente, dicho glucocorticoide es HCA. De manera preferente, el animal es una vaca.
En el caso específico del tratamiento de la metritis/endometritis (no reivindicado), la cantidad de glucocorticoide a aplicar en el útero está comprendida, de manera preferente, entre 1 y 150 mg, de manera preferente, entre 10 y 120 mg, de manera incluso más preferente, entre 30 y 120 mg.
Según una realización no reivindicada relacionada con el tratamiento de la metritis/endometritis, dicho glucocorticoide se puede administrar una o varias veces. En una realización preferente, dicho glucocorticoide se administra una vez. De manera preferente, dicho glucocorticoide es HCA.
Según otra realización no reivindicada relacionada con la prevención de la metritis/endometritis, la cantidad de glucocorticoide está comprendida entre 1 y 150 mg, de manera preferente, entre 10 y 120 mg, de manera incluso más preferente, entre 30 y 120 mg, y se administra en el útero una o varias veces.
La presente memoria descriptiva da a conocer, además, un procedimiento de prevención o tratamiento de una infección microbiana epitelial de un órgano que contiene fluidos y que tienen un orificio exterior natural, comprendiendo el procedimiento administrar de manera tópica, como mínimo, un glucocorticoide a dicho epitelio afectado por dicha infección microbiana.
Otro aspecto de la memoria descriptiva es un kit que comprende:
a) una composición farmacéutica según la presente invención,
b) indicaciones de utilización del producto, y
c) un dispositivo de administración opcional.
Dicha composición farmacéutica en el kit se puede proporcionar en un dispositivo de administración listo para utilizar o se puede proporcionar por separado del dispositivo de administración.
Entre los ejemplos de dispositivo de administración se incluyen, pero sin limitarse a los mismos, pulverizador con bomba, jeringa y tubo.
Un dispositivo de administración particularmente adaptado para el tratamiento y/o prevención de la otitis externa es una bomba con una cánula.
Un dispositivo de administración particularmente adaptado para el tratamiento y/o prevención de la mastitis, metritis y/o endometritis es una jeringa.
Ejemplo 1 - Evaluación de la eficacia de la formulación de aceponato de hidrocortisona (HCA) (Cortavance®) para el tratamiento de otitis externa en perros.
Objetivos:La otitis eritroceruminosa se debe principalmente a la inflamación, siendo la proliferación microbiana sólo una manifestación secundaria de la enfermedad. La eficacia de la corticoterapia local con aceponato de hidrocortisona (HCA) como terapia independiente se ha evaluado previamente para la prevención de la recaída de la otitis alérgica, pero no hay datos convincentes en medicina veterinaria sobre su utilización para el tratamiento de un brote agudo de otitis externa. El objetivo principal de este estudio fue evaluar si la utilización de HCA solo en el canal auditivo puede ser eficaz en el tratamiento de la otitis externa en perros.
Materiales y procedimientos:Se incluyeron perros con signos clínicos (puntuación OTIS3 > 4) y citológicos (puntuación > 1) de un episodio agudo de otitis externa (eritroceruminosa, no parasitaria), en este ensayo clínico de campo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado. Los perros se asignaron en dos grupos y el canal auditivo se trató con 0,5 ml de HCA (grupo con Cortavance®) una vez al día o 0,5 ml de un tratamiento farmacéutico veterinario con Surolan® que comprende una combinación de agentes antifúngicos, antiinflamatorios y antibióticos (miconazol, prednisolona y polimixina B) (grupo con Surlan®) dos veces al día, durante 7 días o 14 días si los síntomas persistían. En D7, D14 y D28, se compararon la puntuación clínica OTIS3 (según Nuttal y Bensignor, Vet dermatol, 2014), la puntuación citológica (según Budach y Mueller, Vet Derm, 2012) y prurito (según Rybnicek y al, Vet Derm, 2008) con el valor inicial. El tratamiento se consideró exitoso si se produjo la remisión en D7 o D14 sin recaída en D28.
Resultados:Se inscribieron cincuenta y tres perros con otitis externa unilateral o bilateral en este ensayo clínico de campo, pero se excluyeron 4 perros del análisis debido al incumplimiento del protocolo (los perros solo se vieron en la primera o las dos primeras visitas de seguimiento). El análisis se realizó en 49 perros (73 oídos): 23 perros (34 oídos) y 26 perros (39 oídos) fueron asignados al grupo con Cortavance® y al grupo con Surolan®, respectivamente.
Al inicio del estudio, se respetó la homogeneidad entre los grupos con Cortavance® frente Surolan®, respectivamente, para el peso corporal (21,42 kg ± 13,61 frente a 19,05 kg ± 16,11, prueba de Wilcoxon p = 0,37), otitis unilateral o bilateral (52,2 % frente a 50,0 % para unilateral o 47,8 % frente a 50,0 % para bilateral, prueba de Chi cuadrado p = 0,88), puntuación clínica OTIS3 (6,2 ± 0,9 frente a 6,0 ± 1,4, prueba de Wilcoxon p = 0,35), puntuación citológica global (4,0 ± 1,6 frente a 4,5 ± 1,7, prueba de Wilcoxon p = 0,24), tipo de otitis (bacterias: 5,9 % frente a 5,1 %, bacterias y Malassezia: 61,8 % frente a 74,4 %, Malassezia: 32,3 % frente a 20,5 %, prueba exacta de Fisher p = 0,47) y puntuación del prurito (5,9 ± 1,8 frente a 5,7 ± 2,2, prueba de Student p = 0,72). Los perros eran significativamente más jóvenes (4,24 años ± 3,26 frente a 6,16 años ± 3,30, prueba de Wilcoxon p = 0,02) para el grupo con Cortavance® frente al grupo con Surolan®, respectivamente.
En D7, ambos tratamientos mejoraron los signos clínicos, citológicos y de prurito con una tasa de éxito no significativamente mayor (50,0 % frente a 30,8 %, prueba de Chi-cuadrado p = 0,09) para Cortavance® frente a Surolan®, respectivamente. Mientras que la reducción de la puntuación citológica global fue similar entre los grupos (61,5 % ± 23,4 frente a 61,7 % ± 22,7, prueba de Wilcoxon p = 0,89), la reducción de la puntuación clínica (62,7 % ± 22,6 frente a 46,3 % ± 20,8, prueba de Student p = 0,002) y la reducción del prurito (70,0 % ± 17,5 frente a 57,1 % ± 25,3, prueba de Student p = 0,047) fueron significativamente superiores para Cortavance® frente a Surolan®, respectivamente.
En D14, la tasa de éxito fue similar (74,1 % frente a 73,5 %, prueba de Chi-cuadrado p = 0,96) y la reducción de la puntuación clínica (82,3 % ± 15,4 frente a 77,6 % ± 18,5, prueba de Wilcoxon p = 0,27), la reducción de la puntuación citológica global (82,2 % ± 26,7 frente a 76,2 % ± 28,3, prueba de Wilcoxon p = 0,31) y la reducción del prurito (88,9 % ± 9,8 frente a 80,5 % ± 19,2 prueba de Wilcoxon p = 0,15) no fueron significativamente superiores para Cortavance® frente a Surolan®, respectivamente.
En D28, la tasa de ausencia de recaída no fue significativamente inferior (83,3 % frente a 95,2 %, prueba exacta de Fisher p = 0,35) y la reducción de la puntuación clínica (80,2 % ± 24,3 frente a 71,1 % ± 22,7, prueba de Wilcoxon p = 0,07), la reducción de la puntuación citológica (84,1 % ± 19,7 frente a 73,5 % ± 26,1, prueba de Wilcoxon p = 0,09) y la reducción del prurito (86,1 % ± 20,0 frente a 76,3 % ± 21,4, prueba de Wilcoxon p = 0,08) no fueron significativamente superiores para Cortavance® frente a Surolan®, respectivamente.
Se realizó un análisis complementario considerando individualmente las puntuaciones citológicas para bacterias, Malassezia y neutrófilos. La puntuación para bacterias en comparación con el valor inicial se redujo en un 58,7 % ± 35,1 frente a un 49,7 % ± 34,5 (prueba de Wilcoxon p = 0,45) en el D7, un 84,4 % ± 30,1 frente a un 69,9 % ± 39,2 (prueba de Wilcoxon p = 0,22) en el D14 y un 80,3 % ± 22,8 frente a un 70,8 % ± 34,4 (prueba de Wilcoxon p = 0,44) en el D28 para Cortavance® frente a Surolan®, respectivamente. La puntuación para Malassezia en comparación con el valor inicial se redujo en un 58,6 % ± 31,9 frente a un 63,1 % ± 26,8 (prueba de Wilcoxon p = 0,64) en el D7, un 79,2 % ± 31,4 frente a un 77,8 % ± 41,3 (prueba de Wilcoxon p = 0,87) en el D14 y un 84,1 % ± 23,6 frente a un 72,8 % ± 37,5 (prueba de Wilcoxon p = 0,28) en el D28 para Cortavance® frente a Surolan®, respectivamente. Cabe indicar que sólo un oído tuvo un aumento en la puntuación para Malassezia durante el transcurso del estudio y que este oído estaba en el grupo de Surolan®. La puntuación para neutrófilos en comparación con el valor inicial se redujo en un 75,0 % ± 46,3 frente a un 58,3 % ± 46,9 (prueba de Wilcoxon p = 0,41) en el día 7, un 100 % ± 0,0 frente a un 81,8 % ± 40,5 (prueba de Wilcoxon p = 0,28) en el día 14 y un 100 % frente a un 100 % en el D28 para Cortavance® frente a Surolan®, respectivamente.
La tasa de éxito global no fue significativamente superior (60,6 % frente a 57,1 %, prueba de Chi-cuadrado p = 0,77) para Cortavance® en comparación con Surolan®, respectivamente. Además, el análisis estadístico enfatiza aún más el mejor inicio de acción de Cortavance® a partir del D7, donde tanto el prurito como la puntuación clínica son significativamente inferiores en comparación con Surolan®.
No se registraron eventos adversos durante el ensayo.
Conclusión:Este estudio clínico de campo destaca que el HCA es, como mínimo, tan eficaz como un tratamiento de referencia que comprende agentes antiinflamatorios, antibióticos y antifúngicos en el tratamiento de la otitis externa eritematosa ceruminosa en perros y para controlar las proliferaciones bacterianas y fúngicas.
Ejemplo 2-Evaluación de la eficacia de la formulación de aceponato de hidrocortisona (HCA) para el tratamiento intramamario de mastitis en vacas lactantes y vaquillas
El propósito de este estudio clínico de campo multicéntrico es evaluar la eficacia y la seguridad de HCA en una dosis de 20 mg en 10 ml de formulación a base de aceite de vaselina cada 12 ± 2 h horas (mínimo de uno y máximo de cuatro tratamientos) en el tratamiento intramamario de mastitis clínica leve en vacas lactantes; más específicamente, para evaluar la eficacia (tasa de curación clínica) de HCA solo en el tratamiento de la inflamación de la ubre (mastitis clínica leve) en condiciones de campo y para evaluar la seguridad y el riesgo de agravamiento o recaídas durante y después del tratamiento con HCA solo.
Los animales (50 vacas lactantes y vaquillas que presentan síntomas clínicos de mastitis) han sido tratados de forma intramamaria con una jeringa (10 ml) que contiene 20 mg de HCA en cada punto de tiempo durante un mínimo de 1 y un máximo de 4 tratamientos en un intervalo de 12 ± 2 horas (cada momento de ordeño por la mañana o por la tarde, respectivamente). Dependiendo del resultado del examen clínico y de la clasificación del estado clínico, el animal ha sido tratado hasta que el animal fue clasificado como clínicamente curado, fracaso o se alcanza el máximo de 4 tratamientos.
Antes del tratamiento probado, se recogió una muestra de leche de cada animal para analizarla en cuanto a bacteriología de bacterias patógenas clásicas; entre los 50 animales, 34 produjeron una leche que contenía bacterias patógenas, no se detectó ninguna bacteria patógena en la leche de los 16 animales restantes, pero, sin embargo, no se puede excluir que esos 16 animales estuvieran infectados por una bacteria patógena no probada.
Resultados:No se ha observado ningún efecto adverso del tratamiento, ha sido bien tolerado. 16/50 animales se han curado (32 %) después de 3 o 4 administraciones de HCA; entre estos animales, 7/34 animales que fueron bacteriológicamente positivos en D0 (evaluados en una muestra de leche recogida para bacteriología antes de comenzar el tratamiento) se curaron (20,6 %) y 9/16 animales que fueron bacteriológicamente negativos en D0 se curaron (56,3 %).
Conclusión:Este estudio clínico de campo destaca que el HCA es capaz de tratar la mastitis infecciosa; por tanto, podría utilizarse como tratamiento de primera línea para limitar el máximo posible la utilización de antibióticos y la aparición de resistencia a los antimicrobianos.
Ejemplo 3-Fórmula de nanopartículas lipídicas sólidas
Ejemplo 4 - Sistema de gelificación in situ
Ejemplo 5 - Solución micelar
Ejemplo 6 - Formulación de complejo de inclusión de ciclodextrina
Ejemplos 7 - Emulsiones
Emulsión 1
Emulsión 2
Emulsión 3
Ejemplo 8: Formulaciones intramamarias
Ejemplo 9: Formulaciones intramamarias asociadas a antibióticos

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Glucocorticoide para su utilización en el tratamiento y/o la prevención de una infección microbiana epitelial del oído en un mamífero no humano, en el que dicha infección microbiana epitelial es otitis externa y dicho glucocorticoide es hidrocortisona, un monoéster, un diéster o una sal de la misma, en el que dicho glucocorticoide se administra sin ningún agente antibiótico, agente antifúngico, agente antiviral o agente antimicrobiano, y
en el que dicho glucocorticoide previene y/o trata el crecimiento excesivo microbiano o la multiplicación de bacterias, levaduras y/u hongos patógenos.
2. Glucocorticoide para su utilización, según la reivindicación 1, en el que dicho mamífero no humano es un perro o un gato.
3. Glucocorticoide para su utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, para el tratamiento de la otitis externa, en el que la cantidad de glucocorticoide a aplicar en el oído está comprendida entre 0,01 y 10 mg y, de manera preferente, entre 0,1 y 0,5 mg, y se administra una o dos veces al día hasta por 20 días consecutivos.
4. Glucocorticoide para su utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, para la prevención de la otitis externa, en el que la cantidad de glucocorticoide a aplicar en el oído está comprendida entre 0,01 y 10 mg y se administra, como mínimo, una vez por semana, de manera preferente, dos veces por semana, durante 10 a 20 semanas.
5. Glucocorticoide para su utilización, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho glucocorticoide es aceponato de hidrocortisona.
6. Glucocorticoide para su utilización, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la otitis externa es otitis externa eritroceruminosa.
7. Composición farmacéutica que comprende hidrocortisona, un monoéster, un diéster o una sal de la misma, y un portador aceptable farmacéuticamente para la utilización en el tratamiento y/o la prevención de una infección microbiana epitelial del oído en un mamífero no humano, en la que dicha composición no contiene ningún agente antibiótico, agente antifúngico, agente antimicrobiano y/o agente antiviral, dicha infección microbiana epitelial es otitis externa y,
en la que la hidrocortisona previene y/o trata el crecimiento excesivo microbiano o la multiplicación de bacterias, levaduras y/u hongos patógenos.
8. Composición farmacéutica para su utilización, según la reivindicación 7, en la que dicho monoéster, diéster de hidrocortisona o una sal de la misma es aceponato de hidrocortisona.
9. Composición farmacéutica para su utilización, según la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en la que dicho mamífero no humano es un perro o un gato.
10. Composición farmacéutica para su utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, para el tratamiento de la otitis externa, en la que la cantidad de hidrocortisona o una sal de la misma a aplicar en el oído está comprendida entre 0,01 y 10 mg y, de manera preferente, entre 0,1 y 0,5 mg, y se administra una o dos veces al día hasta por 20 días consecutivos.
11. Composición farmacéutica para su utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, para la prevención de la otitis externa, en la que la cantidad de hidrocortisona o una sal de la misma a aplicar en el oído está comprendida entre 0,01 y 10 mg y se administra, como mínimo, una vez por semana, de manera preferente, dos veces por semana, durante 10 a 20 semanas.
12. Composición farmacéutica para su utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en la que dicha composición se administra mediante aplicación tópica sobre un área epitelial de la oreja.
13. Composición farmacéutica para su utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en la que la otitis externa es otitis externa eritroceruminosa.
REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN
Esta lista de referencias citada por el solicitante es únicamente para mayor comodidad del lector. No forman parte del documento de la Patente Europea. Incluso teniendo en cuenta que la compilación de las referencias se ha efectuado con gran cuidado, los errores u omisiones no pueden descartarse; la EPO se exime de toda responsabilidad al respecto.
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Literatura no patente citada en la descripción
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