KR20070036146A - 염증성 통증 질환 치료용 수의 약제에서의 멜록시캄의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 염증성 통증 질환의 치료, 특히 경증 또는 중등도의 유방염 사례의 치료를 위한 진통 효능을 갖는 수의학적 조성물의 제조를 위한, 멜록시캄 또는 유기 또는 무기 염기의 약리학적으로 허용되는 멜록시캄 염 및 하나 이상의 비히클을 함유하는 제형의 용도에 관한 것이다. 당해 치료는 경증 또는 중등도의 유방염 사례, 특히 이의 만성 상태의 염증성 통증과 관련된 과민 상태의 효과적인 장기 지속적 감소를 초래한다.
멜록시캄, 유방염, 염증성 통증, 진통 효능, 통각과민

Description

염증성 통증 질환 치료용 수의 약제에서의 멜록시캄의 용도{USE OF MELOXICAM IN VETERINARY MEDICINE FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY PAINFUL DISEASES}
본 발명은 특히 경증 또는 중등도의 소 유방염 사례의 통증 상태 치료용 수의 약제에서의 멜록시캄의 신규한 용도에 관한 것이다.
유방염은 젖소에 있어서 가장 중대한 질병이며 세계 낙농 산업 손실의 심각한 원인 중 하나이다. 미국 국립 유방염 협회(NMC)는 연간 낙농 산업 손실이 18억 내지 20억 달러 또는 소 1마리당 185 내지 200 달러에 이르는 것으로 추산한다. 우유를 폐기하는 것만으로 인한 손실이 10억 달러에 이르는 것으로 사료된다. 모든 젖소의 50% 이하가 유방염에 걸린 것으로 사료된다. 상당한 경제적 손실 외에, 유방염은 소 복지에도 해를 미친다.
유방염은 젖샘의 염증이며 생산 감소 또는 증가한 도태율로 인한 상당한 낙농 산업 손실을 초래한다. 유방염 유발 병원체는 유선과 관련된 접촉전염 병원체{즉, 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코쿠스 아갈락 티애(Streptococcus agalactiae) 및 스트렙토코쿠스 디스갈락티애(Streptococcus dysgalactiae)} 및 소의 환경 내에 존재하는 환경 병원체{대장균 및 스트렙토코쿠스 아갈락티애 이외의 스트렙토코카이(streptococci), 및 혈장응고효소-음성 스타필로코카이(staphylococci)}로 분류할 수 있다.
감염은 급성 유방염 사례에 질병의 중증 징후로 임상적으로 명백해지거나 경증 내지 중증도의 일반적 징후 및/또는 경증 내지 명백한 국소 염증성 징후와 관련된 만성 임상적 또는 준임상적(subclinical) 유방염 사례에 따를 수 있다. 일반적 임상 징후는 증가한 직장 온도(고열 이하의) 및 소의 일반적 건강 상태의 중증 악화(전무 또는 감소한 사료 섭취, 악화된 일반적 상태)를 지칭한다. 국소 임상 징후에는 투병중인 1/4의 통상적 염증 반응(홍조, 팽창, 온난 및 통증)과 관련된 육안으로 관찰되는 유질의 변화가 포함된다. 급성 및 만성 유방염 둘 다 우유 생산 감소를 초래한다. 추가로, 중증 국소 염증 징후를 갖는 급성 유방염 사례에서, 당해 질병이 동물의 활동 및 복지에 해를 미침이 널리 인식되어 있다.
우유 생산 손실에 대한 가장 중요한 요인은 만성 및 비가역적 조직 손상으로 인한 만성 유방염이다. 젖소의 유선 감염 정도는 일반적으로 우유에 존재하는 체세포의 수를 측정함으로써 판단한다.
통증 및 스트레스의 인식, 경감 및 조절이 식품 생산 동물의 우수한 복지 보장에 중요하다. 소의 유방염 및 파행(lameness)과 같은 질환이 가장 주요하며 중요한 복지 관심사이다. 염증은 동물에 대한 중대한 결과를 가질 수 있는 통각 반응 정보 처리에 변화를 유발한다.
이질통증(무해 자극의 유해 자극으로의 지각) 및 통각과민(유해 자극에 대한 과잉 반응)이 염증성 통증의 일반적인 공통점이다. 이러한 과민 상태의 지속 기간은 염증성 자극 및 임상 징후의 소실보다 오래 유지될 수 있으며, 이는 복지에 심각한 영향을 준다.
급성 파행을 갖는 소에 대한 논문이 통각과민(문헌[참조: Whay HR, Waterman AE, Webster AJ, O'Brien JK., 1998, "The influence of lesion type on the duration of hyperalgesia associated with hind limblameness in dairy cattle". Vet J. 1988 Jul; 156(1), P 23-29)을 기록하고 있으며, 이는 당해 질병의 임상적 소실보다 오래 지속하는 반면, 급성 유방염(경증 또는 중등도의)을 갖는 젖소에서의 사전 연구는 비정상적 통증 처리가 40일까지 존재하였음을 나타내었다(Fitzpatrick and Nolan, 미출판 관찰). 유방염은 통증 유발가능한 염증성 질병이며; 실제 브라디키닌, 통각과민 매개자가 소의 임상 및 준임상적 유방염 사례의 우유에서 관찰되었다(문헌[참조: Eshraghi HR, Zeitlin IJ, Fitzpatrick JL, Ternent H, Logue D, 1999, "The release of bradykinin in bovine mastitis". Life Sci; 64(18). P. 1675-1687]).
항생제는 통상적으로 젖샘 감염 치료 및 예방에 사용되며 각종 생성물이 사용가능하다. 항생제는 일반적으로 유선내 주사로 투여하며, 중증 감염 사례에는 추가로 비경구로 투여할 수 있다. 유선내 제제는 소모성 일회용 주사기 또는 튜브로 공급한다.
추가로 염증이 정상 통증 정보 처리에 변형을 유발하고, 이는 동물에 중대한 결과를 가져올 수 있으며 통각과민: 유해 자극에 대한 과잉 반응으로 측정할 수 있음이 공지되어 있다. 국소 염증 질환을 감소시키기 위해(종창, 홍조, 열, 통증 및 기능 손실의 감소를 포함하는 소염 작용), 스테로이드성 소염 약물(SAID)을 유선 내에서 항생제와 함께 사용함이 널리 입증되어 있다. 추가로, SAID를 비경구 및/또는 유선내 항생제 치료와 함께 전신적으로 투여할 수 있다.
최근, 유방염 치료, 특히 급성 임상 유방염 사례에서 NSAID(비스테로이드계 소염 약물)의 가치가 매우 중요해졌는데, 이는 NSAID가 SAID에 비교하여 면역억제 효과를 갖지 않으며, 염증(소염), 통증(진통), 체온(해열) 및 내독소 관련 임상 징후의 감소에 입증된 효능을 나타내기 때문이다.
현재 소용으로 시판되고, EU 내의 여러 나라에서 급성 유방암 사례에 사용되도록 허가된 수개의 NSAID, 즉, 플루닉신 메글루민(Finadyne
Figure 112007006945881-PCT00001
Injection, 제조사[Schering-Plough Animal Health), 케토프로펜(Ketofen
Figure 112007006945881-PCT00002
10%, 제조사[Merial]), 멜록시캄(Metacam
Figure 112007006945881-PCT00003
, 제조사[Boehringer Ingelheim]) 및 톨페나미드산(Tolfedine
Figure 112007006945881-PCT00004
, 제조사[Vetoquinol])이 있다. 모든 생성물은 비경구 투여가 허가되어 있으며; 일부 나라에서는 이들을 표시 "급성 유방염 치료 중 항생제에 대한 보조 치료로서"에 대하여 젖소에 사용하도록 허가되어 있다.
NSAID는 질병의 급성 발발시 통증을 완화하는 것으로 널리 인식되어 있지만, 질병의 만성 상태에서 이들의 가치는 식품 생산 동물에 대하여 평가되어 있지 않다. 선행 분야에 현재까지 공지된 NSAID는 경증 또는 중등도의 유방염 사례에 존재하는 통증 질환의 치료에 대하여 허가되어 있지 않다. 예를 들면, NSAID 플루니 신 메글루민(Finadyne
Figure 112007006945881-PCT00005
Injection, 제조사[Schering-Plough Animal Health)은 젖소에 유선내로 투여할 경우 장기 지속적 진통 활성을 달성하지 못했다(문헌[참조: Fitzpatrick et al, 1998, "Recognizing and controlling pain and inflammation in mastitis", Proc. British Mastitis Conference, P. 34-44]).
현재 단일의 일반적인 질병 징후로서 약간 증가한 직장 온도 및 명백한 경증 이하의 국소 염증 징후, 즉, 젖샘의 약간의 종창 및 우유 내의 응괴 및/또는 증가한 체세포 수를 갖는 변화한 유질을 갖는 중증도 내지 경증의 유방염 사례의 치료를 위한 시판용 NSAID는 없다.
추가로, 공지된 NSAID 멜록시캄(Metacam
Figure 112007006945881-PCT00006
)의 약제학적 용도 또는 특성에 관한 공지된 선행 분야는 상이한 측면에 관한 것이다.
유럽특허원 제EP-A-0 002 482호는 특히 활성 물질의 메글루민 염, 염화나트륨 및 물로 이루어진 멜록시캄의 2.0% 주사 용액의 예를 나타낸다.
유럽특허원 제EP-A-0 945 134호는 수용액 중 멜록시캄 및 이의 염, 즉, 나트륨 염, 암모늄 염 및 메글루민 염의 pH-의존적 용해도 특성을 개시한다.
국제공개공보 제WO 99/59634 A1호는 0.5% 멜록시캄을 함유하는 안점적액을 기술한다.
추가로, 시판되는 0.5% 멜록시캄 용액은 개, 암소 및 송아지와 같은 작은 동물에 예를 들면, 호흡기 질병 및 염증을 치료하기 위해 사용한다.
국제공개공보 제WO 03/049733호는 용해된 멜록시캄 염 35 내지 100mg/㎖ 및 포유동물에서 호흡기 질병 및 염증을 치료하는데 적합한 하나 이상의 첨가제를 함 유하는 무바늘 주입용의 고도로 농축된 안정한 멜록시캄 용액을 기술한다.
마지막으로, 국제공개공보 제WO 01/97813 A2호는 유기 또는 무기 염기의 약리학적으로 허용가능한 멜록시캄 염 및 용해된 멜록시캄 염의 함량이 10mg/㎖ 이상임을 특징으로 하는 하나 이상의 부형제를 함유하는 비경구 또는 경구 투여용 멜록시캄의 수성 무-사이클로덱스트린 용액을 기술한다.
국제공개공보 제WO 03/049733호 및 제WO 01/97813 A2호에 기술된 멜록시캄 제형을 대형 가축에서의 염증, 열 및 호흡기 호소증상 치료 외의, 통증 치료용 약제학적 조성물에 사용한다 하더라도, 이러한 통증 완화 효능은 분명히 급성 유방염 사례에 제한된다. 게다가, 이 때, 동물이 유방염 사례에서 통증을 느끼는지의 여부 또는 약제학적 조성물이 당해 동물의 통증을 경감시키는 효능을 갖는지를 판단하는 것이 불가능하였다. 젖소에서의 유방염의 통증 인식 및 평가 가능성이 최근에 밝혀졌다. 따라서, 이제 동물이 통증을 느끼는지의 여부를 판단하는 신규한 개선 방법을 이용할 수 있다(문헌[참조: Preliminary results of a study on pain assessment in clinical mastitis in dairy cows", M. H. Milne, A. M. Nolan, P. J. Cripps and J. L. Fitzpatrick, Proceedings of the British Mastitis Conference (2003) Garstang, p. 117-119]).
식품 생산 동물에서의 통증 질환, 즉, 염증성 만성 통증의 평가를 위한 상기한 방법이 개발되었으며 기계 장비 시스템을 사용하여 확인하였다. 당해 방법은 경증 또는 중등도의 유방염 사례로 투병중인 젖소에서 입증 및 확인하였다. 놀랍게도, 경증 또는 중등도의 유방염 사례로 투병중인 소는 통증 질환을 겪으며, 이는 동물 복지 측면에서, 예방 및 치료할 필요가 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 염증성 통증 질환, 특히 경증 또는 중등도의 유방염 사례, 특히, 만성 질병 상태 치료용의 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 당해 조성물은 또한 항생제에 대한 보조로서 전신적으로 또는 국소적으로 실시하는 치료를 가능케 해야 한다.
놀랍게도, 멜록시캄 제형이 동물에서의 통증 질환의 치료에 사용될 수 있음이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 젖샘의 국소(만성) 염증성 통증에 관련된 과민 상태/염증성 통각과민증을 경감하고, 특히 통증을 완화하기 위해, 염증성 통증 질환, 특히, 경증 및/또는 중증도의 유방염 사례, 특히 이의 만성 상태의 치료에 대한 통증 효능을 갖는 수의 약제 조성물을 제조하기 위한, 멜록시캄 또는 유기 또는 무기 염기의 약리학적으로 허용가능한 멜록시캄 염, 하나 이상의 비히클 및 임의로 하나 이상의 적합한 첨가제를 함유하는 제형의 용도를 제공한다.
이제까지, 본 발명에 따르는 멜록시캄 함유 제형의 용도는 경증 또는 중등도의 유방염 사례에의 적용을 위해 기술된 것이 아니라 특히 급성 유방염 사례에 대해 기술되었다. 그러나 대략 70%의 유방염 사례가 만성적이다.
통증의 인식, 경감 및 제어가 동물에게서 우수한 복지를 보장하는 데 중요한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 상기한 바와 같이, 중증도 또는 경증 유방염과 관련된 통증을 평가하기 위해 젖소를 연구하였다. 식품 생산 동물에서의 통증 측정을 위한 신규히 입증된 방법에 관한 상기한 연구를 토대로 하여, 임상 분야 연구를 사용하여 멜록시캄의 진통 효능 및 작용의 장기 지속 기간(경증 또는 중등도의 유방염을 갖는 소에서의 통증성 만성 질환 이외에)을 조사하였다. 상기한 임상 분야 연구에서, 멜록시캄을 유선내 항생제 치료에 대한 보조제로 단 1회 투여하였으며 동물을 3일 및 6일 후 멜록시캄으로 재치료한 제2 그룹에 비교하였다. 제3 그룹은 항생제 스탠드 얼론(stand alone) 치료를 받았다.
놀랍게도, 멜록시캄의 1회 투여의 진통 효능은 멜록시캄의 다회 투여에 비교할만한 결과를 나타내었다. 따라서, 경증 내지 중증도의 유방염 사례로 투병중인 소를 포함한 임상 분야 연구는 통증 평가에 대한 신규히 입증 및 확인된 방법으로 멜록시캄의 진통 효능을 확증하였으며, 당해 결과는 멜록시캄의 1회 치료가 장기 지속적 진통 효능을 달성하였음을 나타내었다. 대조적으로, 항생제 스탠드 얼론 치료는 동물의 통증 질환을 경감시키지 못했으며, 이는 멜록시캄 치료 그룹과 현저한 상이함을 나타내는 것이었다.
진통 효과는 매우 빠르게 발생하는 것으로 관찰되었으며 1회 투여는 수일에 걸친 장기 지속 효과를 가져, 아픈 동물의 복지의 매우 훌륭한 개선을 야기한다.
이들 조사는 멜록시캄을 사용하여 이러한 표시 영역 내에서 최초로 수행되었다. 소수의 선행 분야 문헌이 멜록시캄 제형을 사용한 통증 치료를 언급했지만, 그 내용은 실현가능하거나 재현가능하지 않았으며, 현재 개발된 방법은 최초로 이러한 효과를 결정 및 평가가능케 한다.
비경구 투여하는 기타 허가된 NSAID는 만성 경증 또는 중등도 유방염 사례에 사용되는 경향이 적은데, 이는 이들의 약한 진통 효능 및/또는 짧은 작용 지속 기간(12시간 이하) 때문이다.
후자는 단시간 간격의 추가 재처리를 필요로 할 것이며, 이는 식품 생산 동물에 사용하기에 매력적이지 않을 것이다. 약물 사용의 약물경제적 이점이 정당화되지 않을 것이다. 대조적으로, 멜록시캄은 소에서의 이의 장기 지속 활성 기간에 기인하여 유례없는 이점을 제공한다. 경증 또는 중등도의 유방염 사례를 갖는 소에서의 본 발명의 멜록시캄 제형의 용도는 국소 염증 증상의 감소(우유의 체세포 수 감소를 포함한), 임상적 개선 및 염증 매개자 농도의 감소 및 동물 복지에 기여하는 장기 지속되는 통증 완화를 이끈다.
본원에서, 표현 "경증 또는 중등도의 유방염 사례"는 유방염 중증도에 대한 상이한 등급에 상응한다. 경증 또는 중등도 유방염 질병은 급성 유방염에 비교하여 경감된 질병 과정을 나타내며 당해 유방염 감염이 급성 유방염 사례에서보다 덜 심각한 질병 징후로 임상적으로 명확해지거나, 다소 준임상적인, 실질적으로 전혀 또는 거의 명확하지 않은 임상적 징후를 갖는다는 점에서 이해되어야 한다. 이러한 준임상적 유방염이 치료되지 않는 경우, 만성 유방염은 급성 유방염보다 경한 임상 영상을 가지고 장래에 발생할 것이다.
대략 경험상 평균 심장박동률, 호흡률 및 직장 온도가 경증 유방염을 갖는 소에 비하여 그리고 정상 소에 비하여 중증 유방염을 가진 소에서 높다. 상기 연구(선행 분야 연구: 문헌[참조: Preliminary results of a study on pain assessment in clinical mastitis in dairy cows", M. H. Milne et al., ibid.], 및 본 발명의 임상 분야 연구)에 따르면, 유방염은 추가로 우유 외형에 변화가 있을 경우, 즉, 박편 또는 응괴의 유무하에 체세포 수가 증가했지만, 젖샘은 정상인 경우 "경증"으로, 그리고 우유 외형에 변화가 있고 젖샘이 뜨겁고, 팽창하거나 접촉시 통증이 있지만, 당해 소가 '편치 않은 것"이 아니고/거나 전신성 항생제 치료가 필요하지 않은 경우 '중증'으로 분류된다. 통증 평가에 대한 당해 연구의 상술된 방법은 또한 중등도 또는 경증 유방염에 평균 심장박동률, 호흡률 및 직장 온도에 관련된 유방염 질병 증상의 경계 사례를 할당케 한다{영국 유방염 협의회에 제출된 상기 논문에 대한 포스터(2003)}. 이러한 정의를 또한 본 발명에 적용할 것이다.
따라서, 본 발명에 따르는 임상 연구 결과는 멜록시캄이 젖소의 경증 또는 중등도 유방염의 통증 치료에 유용하며, 멜록시캄을 사용한 치료가 현저한 효과를 가지고 멜록시캄을 사용한 1회 치료가 장기 지속 진통 효능을 달성함을 나타낸다.
본 발명에 따르는 제형은 멜록시캄 또는 멜록시캄 염을 10 내지 30mg/㎖, 바람직하게는 12 내지 25mg/㎖, 보다 바람직하게는 16 내지 23mg/㎖, 특히 바람직하게는 18 내지 22mg/㎖, 특히 20mg/㎖의 농도로 함유할 수 있다. 용해된 멜록시캄 염의 함량이 35mg/㎖ 이하인 경우 특히 바람직하다.
본 발명에 사용되는 제형을 함유하는 멜록시캄은 멜록시캄 또는 멜록시캄 염 외에, 하나 이상의 비히클 및 임의로 하나 이상의 첨가제를 함유할 수 있다. 비히클에 따라, 기타 첨가제를 그에 상응하게 선택한다. 당해 비히클은 수성 또는 유성 시스템을 도출하기 위해(중간 시스템 또한 가능하다), 물 및/또는 오일 중에서 선택할 수 있다. 본 발명에 따르는 용어 "수성 시스템" 또는 "유성 시스템"은 당해 비히클의 주요 부분이 물 또는 오일로부터 유래한 것으로 이해되어야 한다. "비히클"은 본질적으로 활성 물질, 즉, 멜록시캄 또는 이의 염, 및 존재하는 경우, 첨가제를 분산시켜, 제형을 형성하는 매질 또는 담체로 이해되어야 한다.
본 발명에 따라 사용되는 제형은 수용액과 같은 액상 시스템, 하이드로겔, 미세유제, 수중유 유제 또는 유중수 유제와 같은 유제, 또는 현탁액 등일 수 있다. 본원에서, 표현 "용액"은 분산 시스템 및 진정한 용액 및 중간 상태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 당해 제형은 추가로 크림 또는 연고와 같은 반고형 또는 반액상 시스템, 또는 분무와 같은 기체 시스템일 수 있다.
수성 시스템을 선택하는 경우, 멜록시캄은 바람직하게는 염의 형태로 사용한다. 본 발명에 따라 사용되는 멜록시캄 염은 메글루민, 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 염일 수 있으며, 바람직하게는 상기한 멜록시캄 메글루민 염일 수 있다.
메글루민 농도는 12.5 내지 16.5mg/㎖, 바람직하게는 13 내지 16mg/㎖, 보다 바람직하게는 13.5 내지 15.5mg/㎖, 가장 바람직하게는 14 내지 15mg/㎖, 특히 약 14mg/㎖일 수 있다. 가능한 나트륨, 칼륨 및 암모늄 농도는 이에 상응하여 계산한다.
메글루민 및 멜록시캄은 9:8 내지 12:8의 몰 비율, 바람직하게는 11:8의 몰 비율, 특히 10:8의 몰 비율로 사용할 수 있다.
사용되는 첨가제는 약물 허가법 하에 허가되고 선행 분야에 공지된 임의의 것일 수 있지만, 예시적으로 언급되는 첨가제는 완충액, 가용화제, 겔화제, 점도 증진제, 보존제, 오일, 항산화제, 유화제, 발포제, 등장제, 추진 가스 및/또는 증점제일 수 있다. 기타 적합한 첨가제는 예를 들면, 시트르산, 레시틴, 글루콘산, 타르타르산, 인산 및 EDTA 또는 이의 알칼리 금속 염, 바람직하게는 타르타르산 및 EDTA 또는 이의 알칼리 금속 염, 특히 이나트륨 EDTA이다.
수성 매질에서는, 첨가제를 적은 농도의 가용화제, 보존제, 최적 pH 범위를 달성하기 위한 완충 물질 및 임의의 기타 첨가제로 이루어진 그룹 중에서 선택하는 경우가 유리하다. 당해 시스템은 예를 들면, 임의로 점성 수용액 또는 하이드로겔을 유발하는 적합한 겔화제 및/또는 점도 증진제를 함유할 수 있다. 적합한 시스템은 멸균 점성 수용액 또는 하이드로겔, 멸균 유제(예를 들면, 수중유), 또는 멸균 유성 현탁액일 수 있다.
유성 시스템을 선택하는 경우, 첨가제는 바람직하게는 하나 이상의 오일, 하나 이상의 항산화제 및 임의로 하나 이상의 증점제 중에서 선택할 수 있다. 물론 기타 첨가제가 또한 존재할 수 있다.
당해 제형 내에 존재하게 되는 첨가제는 이후로 상세히 기술할 것이다.
가용화제로서 수의학 분야에 적합한 임의의 공지된 가용화제, 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(예를 들면, 폴록사머 188), 글리코푸롤, 아르기닌, 라이신, 피마자유, 프로필렌글리콜, 솔케탈, 폴리소르베이트, 글리세롤, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 폴리비닐피롤리돈, 레시틴, 콜레스테롤, 12-하이드록시스테아르산-PEG660-에스테르, 프로필렌글리콜 모노스테아레이트, 폴리옥시-40-수소화 피마자유, 폴리옥실-10-올레일-에테르, 폴리옥실-20-세토스테아릴에테르 및 폴리옥실-40-스테아레이트 또는 소르비톨, 만니톨 및 자일리톨의 혼합물을 사용할 수 있다. 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 글리코푸롤, 폴리비닐피롤리돈, 레시틴, 콜레스테롤, 12-하이드록시스테아르산-PEG660-에스테르, 프로필렌글리콜 모노스테아레이트, 폴리옥시-40-수소화 피마자유, 폴리옥실-10-올레일-에테르, 폴리옥실-20-세토스테아릴에테르 및 폴리옥실-40-스테아레이트가 바람직하다. 폴리에틸렌글리콜, 글리코푸롤 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-공중합체, 특히, 폴리에틸렌글리콜(예를 들면, 마크로골 300) 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(예를 들면, 폴록사머 188)가 특히 바람직하다.
가용화제의 농도는 20 내지 200mg/㎖, 바람직하게는 30 내지 150mg/㎖, 보다 바람직하게는 40 내지 130mg/㎖, 가장 바람직하게는 50 내지 120mg/㎖, 특히 70 내지 100mg/㎖의 범위로 사용할 수 있다.
약제학적 분야에의 사용에 공지된 임의의 보존제, 예를 들면, 에탄올, 벤조산 및 이의 나트륨 또는 칼륨 염, 소르브산 및 이의 나트륨 또는 칼륨 염, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페닐에탄올, 질산페닐수은, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸-p-하이드록시벤조에이트, 페놀, m-크레졸, p-클로로-m-크레졸 또는 염화벤즈알코늄을 사용할 수 있다. 에탄올, 벤조산 및 이의 나트륨 또는 칼륨 염, 소르브산 및 이의 나트륨 또는 칼륨 염, 클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에탄올 및 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 p-하이드록시벤조에이트가 바람직하지만, 에탄올, 벤조산 및 이의 나트륨 또는 칼륨염, 소르브산 및 이의 나트륨 또는 칼륨염이 특히 바람직하고, 특히 에탄올이 바람직하다.
보존제 에탄올의 농도는 100 내지 200mg/㎖, 바람직하게는 120 내지 180mg/㎖, 보다 바람직하게는 약 150mg/㎖일 수 있다.
보존제 벤조산 및 이의 나트륨 또는 칼륨염, 소르브산 및 이의 나트륨 또는 칼륨염, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페닐에탄올, 페놀, m-크레졸 및 p-클로로-m-크레졸의 농도는 0.5 내지 50mg/㎖, 바람직하게는 1 내지 10mg/㎖, 보다 바람직하게는 3 내지 5mg/㎖의 범위일 수 있다.
보존제 염화벤즈알코늄, 질산페닐수은 및 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸-p-하이드록시벤조에이트의 농도는 0.01 내지 4mg/㎖, 바람직하게는 0.02 내지 3mg/㎖, 보다 바람직하게는 0.1 내지 0.5mg/㎖의 범위일 수 있다.
본 발명에 따르는 수성 매질을 함유하는 제형이 알칼리 범위의 pH 수치를 갖는 경우가 유리할 것이다. 따라서, pH 수치를 약 8 내지 약 10, 바람직하게는 약 8.5 내지 약 9, 보다 바람직하게는 약 8.7 내지 약 8.9, 특히 약 8.8의 범위로 적정할 수 있다. 그러나, 산성 범위의 pH 수치 또한 가능하지만, 알칼리 pH 범위가 특히 바람직하다. 보다 알칼리성인 영역 내에서, 멜록시캄 함유 제형은 바람직하게는 진정한 수용액인 경향이 있는 반면, 보다 산성인 영역 내에서는 다소 현탁액인 경향이 있다.
따라서, 약 8 내지 약 10의 pH 수치를 달성하기 위해 사용되는 완충액 시스템은 예를 들면, 글리신, 글리신과 HCl의 혼합물, 글리신과 수산화나트륨 용액의 혼합물, 및 이의 나트륨 및 칼륨 염, 칼륨 수소 프탈레이트와 염산의 혼합물, 칼륨 수소 프탈레이트와 수산화나트륨 용액의 혼합물 또는 글루탐산과 글루타메이트의 혼합물일 수 있다. 글리신, 글리신과 HCl의 혼합물, 및 글리신/수산화나트륨 용액의 혼합물, 특히, 글리신이 특히 바람직하다.
완충 물질의 농도는 4 내지 50mg/㎖, 바람직하게는 5 내지 20mg/㎖, 보다 바람직하게는 8 내지 10mg/㎖일 수 있다.
상기한 기타 첨가제, 즉, EDTA, 시트르산, 레시틴, 글루콘산, 타르타르산 및 인산 또는 이의 염의 농도는 0.2 내지 3mg/㎖, 바람직하게는 0.3 내지 2.5mg/㎖, 보다 바람직하게는 0.5 내지 2mg/㎖, 가장 바람직하게는 0.6 내지 1.5mg/㎖, 및 특히 0.7 내지 1.0mg/㎖의 농도일 수 있다.
본 발명의 한 바람직한 제형은 멜록시캄의 메글루민 또는 나트륨 염 이외에, 가용화제로 폴리에틸렌글리콜, 글리코푸롤 및/또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 특히, 폴리에틸렌글리콜(예를 들면, 마크로골 300) 및/또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(예를 들면, 폴록사머 188), 보존제로 에탄올, 벤조산 및 이의 나트륨 또는 칼륨 염 또는 소르브산 및 이의 나트륨 또는 칼륨염, 특히, 에탄올, 및 완충액으로 글리신, 글리신/HCl의 혼합물 또는 글리신/수산화나트륨 용액의 혼합물, 바람직하게는 글리신, 그리고 임의로 추가의 첨가제로 이나트륨 EDTA를 함유한다.
본 발명에 따르는 제형 중, 멜록시캄 및 기타 첨가제, 특히 이나트륨 EDTA는 25:1 내지 15:1, 바람직하게는 24:1 내지 16:1, 바람직하게는 23:1 내지 17:1, 보다 바람직하게는 22:1 내지 18:1, 가장 바람직하게는 21:1 내지 19:1, 특히 약 20:1의 중량 비율로 존재할 수 있다.
유성 시스템에서 적합한 유성 성분은 약제학적 제제에 대한 선행 분야로부터 공지된 임의의 활성 물질, 예를 들면, 식물성 오일, 특히, 예를 들면, 목화씨유, 땅콩유, 옥수수유, 평지씨유, 참깨유 및 대두유 또는 중쇄 길이의 트리글리세리드, 예를 들면, 분별 코코넛유 또는 이소프로필미리스테이트, 이소프로필팔미테이트 또는 광유 또는 에틸올레에이트 또는 이의 혼합물이다. 바람직한 오일은 옥수수씨유, 참기름 및 땅콩유와 같은 식물성 오일 중에서 선택할 수 있다.
유성 시스템에 사용되는 항산화제는 선행 분야로부터 공지된 임의의 항산화제, 바람직하게는 참깨, 알파-토코페롤(비타민 E), 부틸하이드록시톨루엔(BHT) 또는 부틸하이드록시아니솔(BELA)일 수 있다.
예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트, 수소화 피마자유, 카복시메틸 셀룰로스 또는 이의 염과 같은 증점제의 사용이 매우 적합할 수 있다.
필요에 따라 유화제가 존재할 수 있다. 선행 분야로부터 공지된 유화제와는 별도의, 사용되는 바람직한 유화제에는 피마자유의 폴리옥시에틸렌 유도체 또는 폴리옥시에틸렌 알킬에테르가 포함된다.
선택된 적용 형태가 발포제를 필요로 하는 경우, 약물 허가법 하에 허가되고 선행 분야로부터 공지된 임의의 발포제, 바람직하게는 각종 지방산의 폴리옥시에틸렌 소르비탄에스테르(폴리소르베이트)를 사용할 수 있다.
사용할 수 있는 적합한 추진 가스는 의학 분야의 사용에 허가된 모든 추진 가스, 및 선행 분야로부터 공지된 추진 가스, 예를 들면, CO2, N2O, N2, 프로판/부탄 혼합물, 이소부탄, 클로로펜타플루오로에탄(CClF2-CF3), 옥타플루오로사이클로부탄(C4F8)이다.
이는 물론 약제학적 적용에 공지 및 허용된 모든 일반적으로 사용되는 첨가제가 본 발명의 제형 내에 통상적인 양으로 존재할 수 있는 경우의 문제이다.
수의학 조성물의 제조를 위한 수계 제형이 이제 당해 실시예에 의해 예시될 것이다. 그러나, 당해 실시예는 단지 예시만을 의도하며 본 발명을 제한하는 것으로 간주하지 않아야 함을 명확히 지적한다.
다음의 실시예 1 내지 3에서, 본 발명에 따르는 제형을 수성 또는 유성 시스템 중 멜록시캄 또는 멜록시캄 염을 함유하는 유선내 용도로(Ph. Eur.의 필요조건에 따라) 제조하였다. 당해 제형은 다음의 표 1 내지 3에 기술되어 있다.
실시예 1:
본 발명의 제형 1은 주사 용액의 형태로 제조하였다.
Figure 112007006945881-PCT00007
실시예 2:
본 발명의 제형 2는 주사 용액의 형태로 제조하였다.
Figure 112007006945881-PCT00008
실시예 3:
본 발명의 제형 3은 유성 현탁액의 형태로 제조하였다.
Figure 112007006945881-PCT00009
다음의 실시예 4 내지 8에서, 본 발명에 따르는 제형은 멜록시캄 또는 멜록시캄 염을 함유하는 경구 또는 비경구 용도용으로 제조하였다. 당해 제형은 다음의 표 4 내지 8에 기술되어 있다.
Figure 112007006945881-PCT00010
방법:
멜록시캄 20g을 수성 메글루민 용액(14g/500㎖) 500㎖에 90℃에서 용해시켰다. 기타 부형제를 상기한 제조법에 따라 당해 용액에 잇따라 첨가하였다. 이어서 1M 염산 및 1M 수산화나트륨 용액을 사용하여 8.8의 pH를 획득하였다. 1리터의 용적이 수득될 때까지 당해 용액에 물을 첨가하였다.
Figure 112007006945881-PCT00011
방법:
멜록시캄 20g을 수성 메글루민 용액(12.5g/500㎖) 500㎖에 90℃에서 용해시켰다. 기타 부형제를 상기한 제조법에 따라 당해 용액에 잇따라 첨가하였다. 이어서 1M 염산 또는 1M 수산화나트륨 용액을 사용하여 8.8의 pH를 획득하였다. 1리터의 용적이 수득될 때까지 당해 용액에 물을 첨가하였다.
Figure 112007006945881-PCT00012
방법:
멜록시캄 25g을 수성 메글루민 용액(17.5g/500㎖) 500㎖에 90℃에서 용해시켰다. 기타 부형제를 상기한 제조법에 따라 당해 용액에 잇따라 첨가하였다. 이어서 1M 염산 또는 1M 수산화나트륨 용액을 사용하여 8.8의 pH를 획득하였다. 1리터의 용적이 수득될 때까지 당해 용액에 물을 첨가하였다.
Figure 112007006945881-PCT00013
방법:
멜록시캄 15g을 수성 메글루민 용액(10.5g/500㎖) 500㎖에 90℃에서 용해시켰다. 기타 부형제를 상기한 제조법에 따라 당해 용액에 잇따라 첨가하였다. 이어서 1M 염산 또는 1M 수산화나트륨 용액을 사용하여 8.8의 pH를 획득하였다. 1리터의 용적이 수득될 때까지 당해 용액에 물을 첨가하였다.
Figure 112007006945881-PCT00014
방법:
멜록시캄 20g을 수성 메글루민 용액(14g/500㎖) 500㎖에 90℃에서 용해시켰다. 기타 부형제를 상기한 제조법에 따라 당해 용액에 잇따라 첨가하였다. 이어서 1M 염산 또는 1M 수산화나트륨 용액을 사용하여 8.8의 pH를 획득하였다. 1리터의 용적이 수득될 때까지 당해 용액에 물을 첨가하였다.
본 발명에 따라 사용되는 제형은 진통 효과를 갖는 수의학적 조성물의 제조, 특히, 경증 또는 중등도 유방염 사례의 치료에 적합하다. 이는 포유동물, 특히, 노동 동물 또는 가축의 치료에 적합하다. 당해 치료는 전신적 및/또는 국소적으로 투여되는 항생제 치료와 함께 제공할 수 있다. 대형 가축을 체중 750kg 이하의 가축의 치료에 적합한 멜록시캄 제형을 사용하여 치료하는 것이 가능하다. 약제학적 조성물은 특히 비경구 투여의 경우, 입자가 없는 용액의 형태로 사용하는 것이 바람직하다.
1회 단일 용량이 충분할 수 있기 때문에, 본 발명에 따르는 제형의 용량은 체중kg 당 활성 물질 0.2 내지 1.0mg, 바람직하게는 0.3 내지 0.8mg/체중kg, 보다 바람직하게는 0.4 내지 0.7mg/체중kg, 특히 바람직하게는 0.4 내지 0.6mg/체중kg, 특히 약 0.5mg/체중kg에 상응해야 한다.
본 발명에 따르는 제형은 당해 문헌으로부터 공지된 제형 제조 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 적합한 첨가제를 멜록시캄/멜록시캄 염 제제에 첨가할 수 있다.
본 발명의 멜록시캄 함유 제형은 크림, 연고, 로션, 겔, 유중수 또는 수중유 유제, 연무질 발포체, 용액 또는 현탁액(예를 들면, 수계), 에탄올 또는 이의 혼합물의 형태로 투여할 수 있다. 특히 임의의 주입기 및 주입 제형, 예를 들면, 피내 또는 피하 무바늘 주입 또는 유선내 주사용 시침 또는 편의 주사기를 갖는 주입기 제형, 또는 비경구 적용을 위한 주입 제형(예를 들면, 혈관내 또는 근육내 주사) 중 임의의 종류이다. 이러한 종류의 약제학적 형태의 제제 그 자체가 선행 분야에 널리 공지되어 있다.
시판되는 주사용 용액과 같은 이미 공지되거나 허가받은 멜록시캄 제형을 사용할 수 있다. 소에서의 멜록시캄 작용의 장기 지속 기간에 기인하여, 바람직하게는 1회 처리가 장기 지속성 진통 효능을 제공할 것이며, 이는 동물 복지에 기여한다. 따라서, 1회 주사 또는 1회 용량과 같은 1회 처리가 과민 상태/염증성 통각과민, 즉, 경증 또는 중등도 유방염 사례에 관련된 통증 질환의 장기 지속적 감소를 제공할 것이다. 당해 수의학적 조성물의 1회 투여는 바람직하게는 염증성 통증 질환의 치료, 특히, 투병중인 1/4에서의 국소 염증성 징후의 감소, 즉, 종창, 홍조, 열, 통증의 감소 및 정상 기능 회복(체세포 수 감소를 겸비한 정상 우유 생산)에 충분하며, 당해 제형의 1회 용량을 사용한 치료가 상기한 국소 염증 징후를 감소시키고 통증 자극에 대한 정상 행동 반응을 신속하고 효과적으로, 그리고 장기 지속적으로 회복시키는 것으로 이해되어야 한다.
활성 물질 함유 제형에 부여된 필요조건에는 특히 적은 투여 용적 또는 양, 중량-관련 용량 및 치료 단위 당 다수의 발동 작용 과정 중 최대로 가능한 유연성의 가능성이 포함된다. 따라서, 예를 들면, 발동 작용 당 50㎕의 주입 용적이 기술적으로 실현가능하다. 이러한 목적을 위하여, 독일 특허원 제DE 100 10123 A1호 에 기술된 바와 같이, 멸균 용액을 무균 조건 하에 멸균 카트릿지로 옮기고, 이어서 이를 계량 시스템로 삽입할 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 제형은 동물 사육자 스스로 당해 멸균 제형을 동물에 투여하는 것을 가능케 한다. 본 발명의 제형은 바람직하게는 비경구 또는 유선내 경로에 의한 투여용으로 제조한다. 따라서, 당해 제형은 비경구 경로를 통해 전신적으로 투여하거나(즉, 활성 물질이 동물의 혈액 내에 나타난다), 유선내 경로를 통해 국소적으로 투여할 수 있다(즉, 활성 물질을 감염 부위(젖샘) 상 또는 내에 직접 도포한다).
바람직한 용도는 당해 분야의 숙련가에게 그 자체로 공지된 주입 제형으로 고안된다. 당해 주입 제형은 바람직하게는 상기한 수성 시스템 중에서 선택한다.
바람직하게는 또한 주입기 제형을 사용한다. 주입기는 적합한 개구, 통로 또는 시침과 같은 전달 시스템을 포함하는, 폐기 가능하고 1회용으로 제공될 수 있는 케이싱(casing), 저장소, 피올(phiole), 주사기 또는 튜브 등에 존재하는 제형을 사용하여, 당해 제형을 유선 내로, 즉, 유두관을 통해 유선으로 주입할 수 있는 수단을 포함한다. 이러한 유선내 적용 형태는 활성 증가와 함께 표적 기관 내에서의 우수한 분포를 달성할 수 있다. 주입기 제형은 바람직하게는 상기한 유성 또는 수성 시스템 중에서 선택한다.
개봉 후 당해 제형의 통상적인 저장기간은 주위 온도에서 약 수주 또는 그 이상이다. 밀봉된 원래 포장 상태에서 당해 제형의 저장기간은 1개월 또는 수개월 또는 그 이상에 이를 수 있다. 당해 제형은 심지어 최종 멸균의 과정에 적용하는 경우에도 안정한 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 이점은 다양하다:
식품 생산 동물에서 통증 질환을 평가하는 신규한 방법은 경증 내지 중증 유방염 사례로 투병중인 소의 치료를 가능케 했다. 당해 방법을 토대로 한 임상 분야 연구는 멜록시캄의 진통 효능을 나타내며 멜록시캄 제형을 사용한 1회 치료가 장기 지속성 진통 효능을 달성함을 나타내는 결과를 확증한다. 진통 효과는 매우 신속하게 나타나는 것으로 관찰된다. 1회 투여는 수일에 걸친 장기 지속 효과를 가지며, 이는 동물의 복지의 매우 훌륭한 개선을 야기하는데 반해, 통증에 유효하며 신속한 경감이 관찰된다.
따라서, 당해 멜록시캄 제형을 경증 또는 중등도 유방염 사례의 치료에 사용할 수 있다. 당해 치료는 경증 또는 중등도 유방염 사례, 특히, 만성 상태에서 염증성 통증과 관련된 과민 상태의 효과적인 장기 지속적 감소를 야기한다.
오직 비경구로만 투여할 수 있는 기타 공지된 NSAID는 이들의 약한 진통 효능 및/또는 12시간 이하의 짧은 작용 지속 기간에 기인하여 (만성) 경증 또는 중등도의 유방염에 사용될 수 없다.
다음에 기술되어 있는 실험적 발견은 본 발명의 멜록시캄 제형의 사용에 의한 포유동물에서의 중등도 또는 경증 유방염의 통증의 성공적 치료의 명백한 증거를 제공한다.
기술된 본 발명은 이제 각종 기타 양태를 따르는 실시예에 의해 예시될 것이며 본 명세서로부터 당해 분야의 숙련가에게 명백해질 것이다. 그러나, 당해 실시예 및 기술은 단지 예시만을 의도하며 본 발명을 제한하는 것으로 간주하지 않아야 함을 명확히 지적한다.
실시예
실시예 1은 소에서 과민증을 측정하는 기계 장비에 대한 방법 확인을 기술한다. 당해 연구는 경증 또는 중등도의 임상학적 유방염을 갖는 젖소에서 통증을 평가하는 데 있어서의 임상학적 및 실험적 매개변수의 범위의 용도를 평가하기 위해 착수하였다.
실시예 2는 경증 또는 중등도의 유방염 사례를 갖는 소에서 2% 멜록시캄 제형의 장기 지속성 진통 및 소염 효능을 나타내기 위해 수행되어온 분야 연구를 기술한다.
실시예 1:
- 방법 확인 -
경증 또는 중등도의 임상학적 유방염을 가진 젖소의 통증은 젖소에서 염증성 통각과민의 조절시 말초 염증성 매개자의 특성화를 사용하여 평가하였다.
젖소를 임상학적으로 조사하였고 진단일에 세균학적 배양 및 정성 분석을 위해 우유 샘플을 수집하였다.
뒷다리 무릎 사이의 거리를 변형된 소 자세의 대리 표지로서 측정하였다. 기계적 자극에 대한 반응 역치를 저자 Nolan 등에 의해 기술된 방법의 변형을 사용하여 각각의 하지 상에서 측정하였다(문헌[참조: Nolan, A. , Livingston, A. , Morris, R. and Waterman, A., 1987, "Techniques for comparison of thermal and mechanical nociceptive stimuli in the sheep", J. Pharmacol. Methods, 17, P. 39-49]).
Kruskal-Wallis 및 일원배치 분산분석(one-way ANOVA) 검사를 사용하여 유방염의 경증 또는 중등도 사례 및 정상 소로부터의 매개변수를 비교하였다.
임상학적 유방염을 갖는 전체 117마리의 포유중인 소(n=61 경증; n=56 중등도) 및 45마리의 정상 소를 연구하였다. 세균학적 결과는 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli)가 중등도 사례의 28%로부터 분리되었고, 스트렙토코쿠스 우베리스(Streptococcus uberis)가 39%로부터 분리된 반면; 경증 사례에서는, 이. 콜라이 및 에스. 우베리스가 각각 사례의 16% 및 18%를 차지함을 나타내었다. 뒷다리 무릎-뒷다리 무릎 사이의 거리 및 기계적 역치 차이는 유방염(경증 또는 중등도 사례 둘 다)을 갖는 소에서보다 정상 소에서 더 낮았다(p<0.001). 증등도의 유방염을 갖는 소의 심장박동률, 호흡률 및 직장 온도는 경증 유방염을 갖는 소 및 정상 동물보다 높았다(p<0.001). 정상 동물의 개별 사분할 체세포수(IQSCC) 및 우유의 단백질 함량은 유방염(경증 또는 중등도 사례 둘 다; p<0.001)을 갖는 소와 비교하여 더 낮았으며, 우유의 젖당 함량은 유방염(경증 또는 중등도 둘 다; p<0.001)을 갖는 경우와 비교하여 정상 동물에서 더 높았다.
당해 결과는 경증 또는 중등도의 유방염을 갖는 소는 염증성 질병의 결과로 변형된 통증 처리를 나타내는, 기계적 통각과민을 나타냄을 제시한다. 이들 결과는 기법들을 경증 또는 중등도의 유방염을 갖는 소에서 통증을 간접적으로 관찰하기 위해 사용할 수 있음을 나타낸다. 추가로, 진통 치료에 대한 반응을 정량적으로 산정할 수 있다.
실시예 2:
- 임상 분야 연구 -
임상학적 유방염을 갖는 젖소의 과민증에 대한 멜록시캄(Metacam
Figure 112007006945881-PCT00015
)의 효과에 대한 가결과
통증 및 스트레스의 인식, 경감 및 제어가 식품 생산 동물의 우수한 복지 보장의 핵심이다. 임상학적 경증 또는 중등도의 유방염을 갖는 100마리 이상의 젖소를 임상학적 유방염과 관련된 통증을 평가하기 위해 연구하였다. 유방염 치료는 유선내 항생제 약물을 사용하여, 통상적인 수의학적 실행에 따라 제공하였다. 코르티코스테로이드가 없는 제제를 선택하였고, 세프퀴놈(Cephaguard LC Intramammary, Intervet UK Limited, Milton Keynes)을 각각의 유방염 사례에 대한 3가지 치료에 대하여 12시간마다 주입하였다. 임상학적 유방염을 가진 소를 3가지 그룹 중 하나에 무작위로 할당하였다.
· 그룹 1: 오직 항생제만;
그룹 2: 항생제 및 멜록시캄(Metacam
Figure 112007006945881-PCT00016
, 제조사[Boehringer-Ingelheim]) 1회 용량;
그룹 3: 항생제 및 진단일 0일 및 3일 및 6일째에 멜록시캄 3회 용량
· 건강한 동물을 대조군으로 모집하였다.
모든 소를 45일의 기간에 걸쳐 6 내지 8회 임상학적으로 조사하였다. 기계적 자극에 대한 반응 역치를 각각의 하지 상에서 측정하였다. Mintab 통계 소프트웨어(제조사[Minitab Inc.])의 일반선형 모형 및 MLwiN(데이타 평가용 다중수준 인자 분석 모형)의 다중-수준 모형화를 사용하여 시간 효과 및 치료 효과를 고려하였다.
치료는, 항생제만을 투여받은 소(그룹 1)가 1회(그룹 2) 또는 3회(그룹 3) 용량의 멜록시캄을 투여받은 소에 비교하여 보다 큰 차이를 나타내어, 역치 반응에 대한 현저한 효과를 가졌다(p<0.001). 1회 용량의 멜록시캄을 투여받은 소에서는 3회 용량의 멜록시캄에 비교하여 현저한 차이가 없었다.
진단 당일에 비교하여 45일째에만 유방염 경증 사례를 갖는 소에 대한 역치 반응의 현저한 시간 효과가 있었다(P<0.05).
결론적으로, 기계적 통각과민은 경증 또는 중등도의 중증도 둘 다의 유방염을 갖는 동물에 존재한다. 1회 또는 3회 용량의 멜록시캄을 사용한 처리가 기계적 자극에 대한 정상 역치 반응을 회복시키는 것으로 나타났다.
이들 결과는 멜록시캄이 젖소에서 경증 또는 중등도의 임상학적 유방염의 진통 치료에 유용함을 나타낸다. 멜록시캄 처리는 통증 자극에 대한 정상 행동 반응을 회복시킨다.
결론
주입용 멜록시캄 2% 용액을 사용한 1회 치료가 경증 또는 중등도의 만성 유방염으로 투병중인 포유 중의 소에게서 장기 지속적 진통 효능을 나타내었다.

Claims (11)

  1. 염증성 통증 질환의 치료를 위한 진통 효능을 갖는 수의학적 조성물의 제조를 위한, 멜록시캄 또는 유기 또는 무기 염기의 약리학적으로 허용되는 멜록시캄 염 및 하나 이상의 비히클을 함유하는 제형의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 염증성 통증 질환이 경증 또는 중등도의 유방염인 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 멜록시캄 또는 멜록시캄 염의 함량이 10 내지 30mg/㎖의 농도인 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 수의학적 조성물의 1회 투여가 염증성 통증 질환의 치료에 충분한 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 활성 물질 0.2 내지 1.0mg/체중kg의 용량 범위에 상응하는 제형의 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 비히클이 물 및/또는 오일 중에서 선택되는 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하나 이상의 적합한 첨가제가 존재하는 용도.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제형이 멜록시캄 염, 물, 및 임의로 완충액, 가용화제, 보존제 및 임의로 증점제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 첨가제를 함유하거나 본질적으로 이들로 이루어짐을 특징으로 하는 용도.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제형이 멜록시캄, 메글루민, 물, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 에탄올, 글리신 및 임의로 수산화나트륨 또는 염산 및 이나트륨 EDTA를 함유하거나 본질적으로 이들로 이루어지는 용도.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제형이 멜록시캄, 하나 이상의 오일, 임의로 하나 이상의 항산화제 및 임의로 하나 이상의 증점제를 함유하거나 본질적으로 이들로 이루어지는 용도.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 수의학적 조성물이 비경구 또는 유선내 경로에 의한 투여용으로 제조되는 용도.
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