KR101832041B1 - 국소 스테로이드 조성물 및 방법 - Google Patents

국소 스테로이드 조성물 및 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명의 코르티코스테로이드-반응성 피부병을 치료용 저장 안정성 국소 로션 조성물은, 할로베타솔 또는 이의 약물학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 및 용매화물을 포함하는 할로베타솔 물질; 및 (a) 하나 이상의 지방 알콜 및/또는 하나 이상의 알콕시화 지방 알콜, (b) 하나 이상의 폴리올 습윤제, 및 (c) 디이소프로필 아디페이트를 포함하는 약물학적으로 허용가능한 담체를 포함하여 제공된다.
본 발명의 코르티코스테로이드-반응성 피부병 치료용의 저장 안정성 국소 로션 조성물은, 0.05% 할로베타솔 프로피오네이트; 및 (a) 하나 이상의 지방 알콜 및/또는 하나 이상의 알콕시화 지방 알콜, (b) 하나 이상의 폴리올 습윤제, 및 (c) 디이소프로필 아디페이트를 포함한 약물학적으로 허용가능한 담체를 포함하여 제공된다.

Description

국소 스테로이드 조성물 및 방법{TOPICAL STEROID COMPOSITION AND METHOD}
본 발명은 피부 질환의 치료용 국소 제제에 관한 것이다. 특히, 코르티코스테로이드(corticosteroid) 물질, 예컨대 할로베타솔 프로피오네이트 (halobetasol propionate) 및 관련 종의 저장 안정성 로션-계 조성물, 및 상기 조성물의 피부병 치료에 대한 사용에 관한 것이다.
할로베타솔 프로피오네이트는 다양한 피부과 질환의 치료에 폭넓게 사용되고 있다. 통상적으로, 할로베타솔 물질은 크림 또는 연고-계 제제로 사용되며, 널리 시판되는 상기 제품 중 하나는 상품명 "울트라베이트 크림(Ultravate Cream)®"(할로베타솔 프로피오네이트 0.05% 크림)이다. 울트라베이트 크림®은 통상 당업계에서 표준품으로 간주된다. 많은 경우에, 의사 및/또는 환자는 로션-계의 조성물을 선호하나, 통상 코르티코스테로이드의 로션-계 제제는 상응하는 크림-계 제제와 비교하여 치료 효능이 떨어진다고 여겨진다.
본 명세서에서 이하 상술할 바와 같이, 본 발명은 할로베타솔 프로피오네이트 및 이의 염, 뿐만 아니라 다른 할로베타솔 에스테르 및 이들의 염, 용매화물 등 (통칭, "할로베타솔 물질")의 로션-계 제제에 관한 것이다. 할로베타솔 에스테르의 예로서는, 아세테이트 및 부티레이트 에스테르를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 할로베타솔 프로피오네이트 0.05% 로션은 환자의 용인성 (acceptability)이 높으며, 크림-계 할로베타솔 프로피오네이트 0.05% 제제와 동일하거나, 많은 경우 더욱 우수한 임상 효능을 보여주었다. 또한, 본 발명의 조성물은 안정하다는 것이 발견되었고, 매우 양호한 장기 저장 안정성을 나타내었다. 이하에서 추가로 상술된 실험 데이터에서, 본 발명의 조성물이 건성 및 염증성 피부 질환의 관리에 매우 바람직한 이점이 되는, 경피 수분 손실(transepidermal water loss, TEWL)의 감소에 매우 효과적인 것으로 나타났다. 피부 전도도(skin conductance) 연구에서도, 또한 본 발명의 조성물이 피부 외층을 매우 빨리 투과하여 최적의 보습을 보장한다는 것이 입증되었다. 본 발명의 조성물은 서로 시너지 작용을 하여 상기에 기재한 향상된 결과를 가져오는 성분들의 특정 조합을 포함한다.
발명의 요약
본 발명은 할로베타솔 또는 이의 약물학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable) 염, 에스테르, 및 용매화물을 포함하는 할로베타솔 물질; 및 (a) 하나 이상의 지방 알콜 및/또는 하나 이상의 알콕시화 지방 알콜, (b) 하나 이상의 폴리올 습윤제, 및 (c) 디이소프로필 아디페이트를 포함하는 약물학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 코르티코스테로이드-반응성 피부병 치료용의 저장 안정성 국소 로션 조성물을 제공한다.
선택적으로, 본 발명의 조성물 중에 포함되는 상기 지방 알콜은, 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 옥틸 도데칸올, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된다.
선택적으로, 상기 알콕시화 지방 알콜은 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 옥틸 도데칸올, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 에톡시화 알콜이다.
선택적으로, 상기 폴리올 습윤제는 글리세린, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 펜틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된다.
본 발명은 할로베타솔 프로피오네이트; 및 (a) 하나 이상의 지방 알콜 및/또는 하나 이상의 알콕시화 지방 알콜, (b) 하나 이상의 폴리올 습윤제, 및 (c) 디이소프로필 아디페이트를 포함한 약물학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 코르티코스테로이드-반응성 피부병 치료용의 저장 안정성 국소 로션 조성물을 제공한다.
본 발명은 할로베타솔 프로피오네이트; 및 (a) 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 옥틸 도데칸올, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 지방 알콜, 및/또는 하나 이상의 알콕시화 지방 알콜, (b) 하나 이상의 폴리올 습윤제, 및 (c) 디이소프로필 아디페이트를 포함한 약물학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 코르티코스테로이드-반응성 피부병 치료용의 저장 안정성 국소 로션 조성물을 제공한다.
본 발명은 할로베타솔 프로피오네이트; 및 (a) 하나 이상의 지방 알콜, 및/또는 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 옥틸 도데칸올, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 에톡시화 알콜인 하나 이상의 알콕시화 지방 알콜, (b) 하나 이상의 폴리올 습윤제, 및 (c) 디이소프로필 아디페이트를 포함한 약물학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 코르티코스테로이드-반응성 피부병 치료용의 저장 안정성 국소 로션 조성물을 제공한다.
본 발명은 할로베타솔 프로피오네이트; 및 (a) 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 옥틸 도데칸올, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 지방 알콜, 및/또는 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 옥틸 도데칸올, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된 에톡시화 알콜인 하나 이상의 알콕시화 지방 알콜, (b) 하나 이상의 폴리올 습윤제, 및 (c) 디이소프로필 아디페이트를 포함한 약물학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 코르티코스테로이드-반응성 피부병 치료용의 저장 안정성 국소 로션 조성물을 제공한다.
본 발명은 할로베타솔 프로피오네이트; 및 (a) 하나 이상의 지방 알콜 및/또는 하나 이상의 알콕시화 지방 알콜, (b) 글리세린, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 펜틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 폴리올 습윤제, 및 (c) 디이소프로필 아디페이트를 포함한 약물학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 코르티코스테로이드-반응성 피부병 치료용의 저장 안정성 국소 로션 조성물을 제공한다.
본 발명은 할로베타솔 프로피오네이트; 및 (a) 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 옥틸 도데칸올, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 지방 알콜, 및/또는 하나 이상의 알콕시화 지방 알콜, (b) 글리세린, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 펜틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 폴리올 습윤제, 및 (c) 디이소프로필 아디페이트를 포함한 약물학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 코르티코스테로이드-반응성 피부병 치료용의 저장 안정성 국소 로션 조성물을 제공한다.
본 발명은 할로베타솔 프로피오네이트; 및 (a) 하나 이상의 지방 알콜, 및/또는 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 옥틸 도데칸올, 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된 에톡시화 알콜인 하나 이상의 알콕시화 지방 알콜, (b) 글리세린, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 펜틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 폴리올 습윤제, 및 (c) 디이소프로필 아디페이트를 포함한 약물학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 코르티코스테로이드-반응성 피부병 치료용의 저장 안정성 국소 로션 조성물을 제공한다.
본 발명은 할로베타솔 프로피오네이트; 및 (a) 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 옥틸 도데칸올, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 지방 알콜, 및/또는 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 옥틸 도데칸올, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된 에톡시화 알콜인 하나 이상의 알콕시화 지방 알콜, (b) 글리세린, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 펜틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 폴리올 습윤제, 및 (c) 디이소프로필 아디페이트를 포함한 약물학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 코르티코스테로이드-반응성 피부병 치료용의 저장 안정성 국소 로션 조성물을 제공한다.
본 발명은 할로베타솔 프로피오네이트; 및 (a) 하나 이상의 지방 알콜 및/또는 하나 이상의 알콕시화 지방 알콜, (b) 하나 이상의 폴리올 습윤제, 및 (c) 디이소프로필 아디페이트를 포함한 약물학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 코르티코스테로이드-반응성 피부병 치료용의 저장 안정성 국소 로션 조성물을 제공하며, 40℃에서 6개월 동안 저장한 후의 상기 할로베타솔 프로피오네이트의 양은 상기 국소 로션의 제조시 존재하는 할로베타솔 프로피오네이트 총량의 >98.5%이며, 30℃에서 26개월 동안 저장한 후의 상기 할로베타솔 프로피오네이트의 분해량(amount of degradation)은 상기 국소 로션의 제조시 존재하는 할로베타솔 프로피오네이트 총량의 <1%이며, 25℃에서 30개월 동안 저장한 후의 상기 할로베타솔 프로피오네이트의 분해량은 상기 국소 로션의 제조시 존재하는 할로베타솔 프로피오네이트 총량의 <3%이다.
본 발명은 할로베타솔 프로피오네이트; 및 (a) 하나 이상의 지방 알콜 및/또는 하나 이상의 알콕시화 지방 알콜, (b) 하나 이상의 폴리올 습윤제, 및 (c) 디이소프로필 아디페이트를 포함한 약물학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 코르티코스테로이드-반응성 피부병 치료용의 저장 안정성 국소 로션 조성물을 제공하며, 40℃에서 6개월 동안 저장한 후의 상기 할로베타솔 프로피오네이트의 분해량은 상기 할로베타솔 프로피오네이트 총량의 <1.5%이고, 30℃에서 26개월 동안 저장한 후의 상기 할로베타솔 프로피오네이트의 분해량은 상기 할로베타솔 프로피오네이트의 <1%이고, 25℃에서 30개월 동안 저장한 후의 상기 할로베타솔 프로피오네이트의 분해량은 상기 할로베타솔 프로피오네이트의 <3%이다.
선택적으로, 본 발명의 국소 조성물은 추가로 착색제, 방부제, pH 조절제, 점도 조절제, 향료, 또는 이들 중 둘 이상의 것들의 조합을 포함한다.
본 발명은 할로베타솔 프로피오네이트; 및 (a) 하나 이상의 지방 알콜 및/또는 하나 이상의 알콕시화 지방 알콜, (b) 하나 이상의 폴리올 습윤제, 및 (c) 디이소프로필 아디페이트를 포함한 약물학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 코르티코스테로이드-반응성 피부병 치료용의 저장 안정성 국소 로션 조성물을 제공하며, 상기 지방 알콜 및 알콕시화 지방 알콜과, 상기 습윤제와, 상기 디이소프로필 아디페이트의 비율은 중량 기준으로 30-60: 30-60: 5-15의 범위이다.
본 발명은 할로베타솔 프로피오네이트; 및 (a) 하나 이상의 지방 알콜 및/또는 하나 이상의 알콕시화 지방 알콜, (b) 하나 이상의 폴리올 습윤제, 및 (c) 디이소프로필 아디페이트를 포함하는 약물학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 코르티코스테로이드-반응성 피부병 치료용의 저장 안정성 국소 로션 조성물을 제공하며, 상기 지방 알콜 및 알콕시화 지방 알콜과, 상기 습윤제와, 상기 디이소프로필 아디페이트의 비율은 중량 기준으로 39-48: 39-50: 10-15의 범위이다.
본 발명은 할로베타솔 프로피오네이트; 및 (a) 하나 이상의 지방 알콜 및/또는 하나 이상의 알콕시화 지방 알콜, (b) 하나 이상의 폴리올 습윤제, 및 (c) 디이소프로필 아디페이트를 포함한 약물학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 코르티코스테로이드-반응성 피부병 치료용의 저장 안정성 국소 로션 조성물을 제공하며, 상기 지방 알콜 및 에톡시화 지방 알콜과, 상기 폴리올 습윤제와, 상기 디이소프로필 아디페이트의 중량 비율은 44-46: 40-43: 11-13의 범위이다.
코르티코스테로이드-반응성 피부병을 치료하기 위한 본 발명의 저장 안정성 국소 로션 조성물은, 할로베타솔 프로피오네이트; 및 (a) 하나 이상의 지방 알콜 및/또는 하나 이상의 알콕시화 지방 알콜, (b) 하나 이상의 폴리올 습윤제, 및 (c) 디이소프로필 아디페이트를 포함한 약물학적으로 허용가능한 담체를 포함하여 제공되며, 상기 지방 알콜 및 에톡시화 지방 알콜과, 상기 폴리올 습윤제와, 상기 디이소프로필 아디페이트의 중량 비율은 46:42:12이다.
코르티코스테로이드-반응성 피부병을 치료하기 위한 본 발명의 저장 안정성 국소 로션 조성물은, 0.02-0.10 중량%의 할로베타솔 물질; 1-5 중량%의 디이소프로필 아디페이트; 5-15 중량%의 옥틸 도데칸올; 0.50-2 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 1000 세틸 에테르; 0.50-2 중량%의 계면활성제, 예컨대 폴록사머 407; 1-3 중량%의 세틸 알콜; 1-2 중량%의 스테아릴 알콜; 0.05-0.2 중량%의 방부제, 예컨대 파라벤 방부제, 예를 들어 프로필 파라벤 및/또는 부틸 파라벤; 5-15 중량%의 프로필렌 글리콜; 1-5 중량%의 글리세린; 알칼리, 예컨대 상기 조성물의 pH를 대략 5-6.5, 특히 5.2-6.2의 범위로 조절하기에 충분한 양의 수산화나트륨, 수산화칼륨 등; 선택적으로, 가교된 폴리아크릴레이트, 예컨대 0.1-0.2 중량%의 카르보머일 수 있는 점도 조절제; 및 잔여의 물을 포함하여 제공된다.
코르티코스테로이드-반응성 피부병을 치료하기 위한 본 발명의 저장 안정성 국소 로션 조성물은, 0.05 중량%의 할로베타솔 물질; 3.5 중량%의 디이소프로필 아디페이트; 10 중량% 옥틸 도데칸올; 1 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 1000 세틸 에테르; 1 중량%의 계면활성제, 예컨대 폴록사머 407; 2 중량% 세틸 알콜; 0.66 중량% 스테아릴 알콜; 0.15 중량%의 방부제, 예컨대 파라벤 방부제, 예를 들어 프로필 파라벤 및/또는 부틸 파라벤; 10 중량% 프로필렌 글리콜; 2.5 중량% 글리세린; 알칼리, 예컨대 상기 조성물의 pH를 대략 5-6.5의 범위로 조절하기에 충분한 양의 수산화나트륨, 수산화칼륨 등; 선택적으로, 가교된 폴리아크릴레이트, 예컨대 0.15 중량%의 카르보머일 수 있는 점도 조절제; 및 잔여의 물을 포함하여 제공된다.
코르티코스테로이드-반응성 피부병을 치료하기 위한 본 발명의 저장 안정성의 국소 로션 조성물은, 할로베타솔 프로피오네이트; 및 (a) 하나 이상의 지방 알콜 및/또는 하나 이상의 알콕시화 지방 알콜, (b) 하나 이상의 폴리올 습윤제, 및 (c) 디이소프로필 아디페이트를 포함하는 약물학적으로 허용가능한 담체를 포함하여 제공되며, 상기 국소 로션 조성물은 수중 유형 에멀젼 액적(droplet)의 평균 입자 크기가 0.1-50 마이크론 범위이고, 입자 크기 분포가 0.1-50 마이크론 범위이다.
코르티코스테로이드-반응성 피부병을 치료하기 위한 본 발명의 저장 안정성의 국소 로션 조성물은, 할로베타솔 프로피오네이트; 및 (a) 하나 이상의 지방 알콜 및/또는 하나 이상의 알콕시화 지방 알콜, (b) 하나 이상의 폴리올 습윤제, 및 (c) 디이소프로필 아디페이트를 포함하는 약물학적으로 허용가능한 담체를 포함하여 제공되며, 상기 국소 로션 조성물은 수중 유형 에멀젼 액적의 평균 입자 크기가 1-10 마이크론 범위이고, 입자 크기 분포가 0.15-15 마이크론 범위이다.
코르티코스테로이드-반응성 피부병을 치료하기 위한 본 발명의 저장 안정성의 국소 로션 조성물은, 할로베타솔 프로피오네이트; 및 (a) 하나 이상의 지방 알콜 및/또는 하나 이상의 알콕시화 지방 알콜, (b) 하나 이상의 폴리올 습윤제, 및 (c) 디이소프로필 아디페이트를 포함하는 약물학적으로 허용가능한 담체를 포함하여 제공되며, 상기 국소 로션 조성물은 수중 유형 에멀젼 액적의 평균 입자 크기가 1.5-7 마이크론 범위이고, 입자 크기 분포는 0.175-10 마이크론의 범위이다.
스테로이드 반응성 피부병을 치료하기 위한 본 발명의 방법은, 본 발명의 저장 안정성 국소 로션 조성물을, 이를 필요로 하는 피험체에 국소 처치하는(administering) 단계를 포함하여 이루어진다. 본 발명의 측면에 의하면, 상기 국소 로션 조성물은 상기 조성물의 저장 및 운반에 적합한 용기 내에 포장된다.
본 발명의 저장 안정성 국소 로션 조성물의 저장 및 운반에 적합한 용기는, 선택적으로 철 합금, 알루미늄, 유리, 플라스틱, 또는 이들의 조합으로 구성되며, 선택적으로 하나 이상의 보호 코팅을 추가로 포함한다.
본 발명의 저장 안정성 국소 로션 조성물의 저장 및 운반에 적합한 용기는,선택적으로 두 개 이상의 별개의 구획을 포함하며, 본 발명의 저장 안정성 국소 로션 조성물은 상기 구획 중 하나에 배치된다.
본 발명의 스테로이드 반응성 피부병의 치료 방법은, 본 발명의 저장 안정성 국소 로션 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에 국소 투여하는 단계를 포함하여 제공되며, 추가로 상기 환자에게는 치료될 부위를 적합한 계면활성제-함유 조성물로 세정하여 준비하도록 지시한다.
본 발명의 스테로이드 반응성 피부병의 치료 방법은, 본 발명의 저장 안정성 국소 로션 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에 국소 투여하는 단계를 포함하여 제공되며, 상기 치료는 면도한 피부 대조군에 대하여, 크림 제제인 울트라베이트 크림®만큼이나 경피 수분 손실을 감소시키는데 효과적이다.
본 발명의 스테로이드 반응성 피부병의 치료 방법은, 본 발명의 저장 안정성 국소 로션 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에 국소 투여하는 단계를 포함하여 제공되며, 상기 치료는 Skicon-200 전도도 장치로 측정했을 때 피부 표면 보습 정도의 개선을 얻는데 효과적이었으며, 상기 개선은 치료 2시간 후 및/또는 치료 4시간 후에 관찰되었다.
본 발명에 의한 저장 안정성 국소 로션 조성물의 제조 방법은, 상기 국소 로션 조성물 성분들의 제 1 부분을 포함하는 수상(aqueous phase)을 준비하는 단계; 40-50℃ 범위의 온도에서 상기 수상을 유지시키는 단계; 상기 국소 로션 조성물 성분들의 제 2 부분을 포함하는 유상(oil phase)을 준비하는 단계; 약 40-50℃의 온도에서 교반하면서 상기 수상에 상기 유상을 첨가하여, 에멀젼을 수득하는 단계; 상기 에멀젼을 약 25-35℃의 온도로 냉각시키는 단계; 및 상기 에멀젼의 pH를 5.0-6.5, 바람직하게는 5.2-6.2의 범위로 조절하는 단계를 포함하여 제공된다.
도 1은 본 발명의 국소 로션 조성물인 할로베타솔 프로피오네이트 로션(HBP 로션)과 울트라베이트 크림®을 비교하는, Skicon-200 피부 전도도 분석의 결과를 나타낸 그래프이고;
도 2는 본 발명의 국소 로션 조성물(HBP 로션)과 울트라베이트 크림®을 비교하는, 피부 수분 손실 분석의 결과를 나타낸 그래프이다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에서 단수형 용어 "a", "an" 및 "the"는, 달리 명확히 설명하거나 달리 문맥을 명확히 지시하지 않는 경우 제한되지 않으며, 복수형 지시대상을 포함한다.
조성물
스테로이드-반응성 피부 질병 또는 질환을 치료하기 위한 본 발명의 저장 안정성 국소 로션 조성물은, 할로베타솔 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 용매화물을 포함하는 할로베타솔 물질; 및 (a) 하나 이상의 지방 알콜 및/또는 하나 이상의 알콕시화 지방 알콜, (b) 하나 이상의 폴리올 습윤제, 및 (c) 디이소프로필 아디페이트를 포함하는 약물학적으로 허용가능한 담체를 포함하여 제공된다.
스테로이드-반응성 피부 질병 또는 질환을 치료하기 위한 본 발명의 저장 안정성 국소 로션 조성물은, 할로베타솔 프로피오네이트를 포함하는 할로베타솔 물질; 및 (a) 하나 이상의 지방 알콜 및/또는 하나 이상의 알콕시화 지방 알콜, (b) 하나 이상의 폴리올 습윤제, 및 (c) 디이소프로필 아디페이트를 포함하는 약물학적으로 허용가능한 담체를 포함하여 제공된다.
본 발명의 조성물 중에는, 6-22개 탄소 원자의 선형 또는 분지형 탄소 골격을 갖는 하나 이상의 지방 알콜 및/또는 하나 이상의 알콕시화 지방 알콜이 포함된다. 본 발명의 특정 측면에 의하면, 본 발명의 조성물 중에는 10-18개 탄소 원자의 선형 또는 분지형 탄소 골격을 갖는 하나 이상의 지방 알콜 및/또는 하나 이상의 알콕시화 지방 알콜이 포함된다.
지방 알콜은 일부 경우에 장쇄 알콜, 예컨대 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜 및 옥틸 도데칸올을 하나만 또는 조합하여 포함한다. 그러나 다른 지방 알콜도 당업계의 통상의 기술자들에게는 자명할 것이다.
본 발명의 제조 방법에서, 상기 조성물은 지방 알콜의 알콕시화 형태를 추가로 포함할 수 있으며; 이들은 특수한 경우 에톡시화 지방 알콜 및/또는 프로폭시화 지방 알콜을 포함할 것이다.
포함된 에톡시화 지방 알콜은 6-22개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 탄소 골격, 및 평균 1-40개의 에틸렌 옥사이드기를 갖는다. 본 발명의 조성물 중에 포함되는 에톡시화 알콜의 비제한적 예로서는, 라우릴 알콜 에톡실레이트, 미리스틸 알콜 에톡실레이트, 세틸 알콜 에톡실레이트, 스테아릴 알콜 에톡실레이트, 옥틸 도데칸올 에톡실레이트, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
조성물 중의 폴리올 습윤제 성분은 피부용 습윤제로서 작용하며, 예컨대 글리세린, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 펜틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 물질을 포함할 수 있고, 이들 폴리올 물질은 본 발명의 제제에서 하나만 또는 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 특정 구현예에서, 상기의 성분들은 특정 비율로 존재한다. 이것과 관련하여, 지방 알콜 및 알콕시화 지방 알콜은 일괄하여(collectively) 지방 알콜 부형제로 간주되며, 폴리올은 일괄하여 습윤제를 말한다. 본 발명의 특정 조성물에서, 지방 알콜 부형제와, 습윤제와, 디이소프로필 아디페이트(DIA)의 비율은, 중량 기준으로 30-60(지방 알콜 부형제): 30-60(습윤제): 5-15(DIA)을 일반적으로 포함한다. 본 발명의 국소 로션의 측면에 의하면, 지방 알콜 및 알콕시화 지방 알콜: 습윤제: 디이소프로필 아디페이트의 비율은 중량 기준으로 39-48: 39-50: 10-15이다. 일부 특수한 경우에, 그 비율은 중량 기준으로 44-46(지방 알콜 부형제): 40-43(습윤제): 11-13(DIA)이다. 본 발명의 예시적인 조성물은 중량 기준으로 지방 알콜 부형제 46: 습윤제 42: DIA 12의 비율을 포함한다. 이들 비율에 기초한 제제는 추가로 할로베타솔 물질을 포함할 것이며, 또한 보조 성분, 예컨대 방부제, 향료, 착색제, 점도 조절제 등을 포함할 수도 있다.
본 발명의 국소 로션 조성물 중에 포함된 비이온성 계면활성제로는, 지방산 에스테르 및 알콕시화 지방 알콜을 예로 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 선택적으로는, 하나 이상의 추가적인 계면활성제가 본 발명의 국소 로션 조성물 중에 포함된다. 포함된 계면활성제는 음이온성, 양이온성 또는 비이온성 계면활성제일 수 있다. 본 발명의 국소 로션 조성물 중에 포함되는 추가적인 비이온성 계면활성제의 비제한적인 예는, 프로폭시화 폴리옥시에틸렌 에테르, 예컨대 폴록사머 407이다.
선택적으로는, 본 발명의 국소 로션 조성물에 하나 이상의 방부제가 포함된다. 포함된 방부제로는, 파라벤, 예컨대 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤 및 헵틸파라벤을 예로 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
통상 국소 조성물의 제조에 유용하다고 알려진 다른 부형제도, 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 추가로 고려된다. 이들 다른 물질은 예를 들어 본 명세서에 전체로서 참고되는 미국 화장품협회(Personal Care Products Council, 미국 20036-4702 워싱턴 D.C. 스위트 300, NW, 17번가 1101 소재)에서 발간된 성분 소비자 구매 가이드(Ingredients Buyers Guide)의 최신호에 열거된 것들을 포함한다.
통상적으로, 본 발명의 제제는 제품의 제조시 상기 제품의 pH를 일반적으로 4.0-6.5 범위, 특히 약 5.2-6.2로 유지하는데 필요한 pH 조절제를 포함한다. 이러한 pH 조절은 염기성 물질, 예컨대 암모늄염; 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염 및 칼륨염; 알칼리토금속염, 예컨대 칼슘염 및 마그네슘염; 유기 염기에 의한 염, 예컨대 디시클로헥실아민염; 메틸-D-글루카민; 아민, 아미노산, 예컨대 아르기닌, 라이신 등, 및 아미노산의 염을 사용하여 달성된다. pH 조절은 또한 질소-포함 물질, 예컨대 4기 화합물(quaternized compound), 뿐만 아니라 무기 물질, 예컨대 수산화나트륨, 수산화 칼륨 및 수산화 암모늄을 사용하여 달성할 수도 있다.
본 발명의 조성물의 점도는 10~70,000 cps의 범위에 있다. 당업계에 잘 알려져 있는 바와 같이, 로션 제제는 상온에서 주입가능한(pourable) 에멀젼이다. 상기 로션은 실온에서 유동성이 있고, 상기 로션을 실온에서 용기에 넣을 때 잘 들어간다. 상기 로션은 뉴턴 유동 거동(Newtonian flow behavior) 또는 슈도플라스틱 유동 거동(Pseudoplastic flow behavior)을 보이며, 일반적으로 피부에 외용(external application)하기 위해 사용된다. 반대로, 크림 및 연고는 주입가능하지 않고 실온에서 유동성이 없어, 실온에서 용기에 넣을 때 잘 들어가지 않을 것이다. 크림은 통상 >20% 물, 및 휘발성 물질, 및/또는 기제(vehicle)로서의 <50% 탄화수소, 왁스, 또는 폴리올을 함유하는 에멀젼, 반고형 제형이다. 크림 제형은 일반적으로 피부나 점막에 외용하기 위한 것이다. 크림은 낮은 전단 응력에서는 유동성이 없으며, 일반적으로 플라스틱 유동 거동을 보인다. 상기 제제 중의 물 및 휘발성 물질들의 퍼센트는, 항량(constant weight)이 얻어질 때까지 샘플을 105℃에서 가열하는 건조 시험에서의 손실량에 의해 측정된다. 실온은 20-25℃의 온도 범위로 정의된다.
Wound Care, Lippincott Williams and Wilkins; Ed. Patricia Nale; 2007, 190 페이지에 기재된 바와 같이, 크림은 로션보다 더욱 밀폐성(occlusive)이 있다. 크림은 로션만큼 자주 도포할 필요가 없고, 일반적으로는 증발에 의한 수분 손실을 방지하는데 더욱 좋다고 간주된다. 본 발명의 로션 조성물은 대조군과 비교한 경피 수분 손실 시험에서, 크림 제제인 울트라베이트 크림과 통계적으로 별 차이가 없다는 점은 놀랍고도 예상치 못한 일이었다. 도 2를 참고하라. 울트라베이트 크림®의 제제는 0.05 중량% 할로베타솔 프로피오네이트, 3 중량% 이소프로필 이소스테아레이트, 2 중량% 이소프로필 팔미테이트, 3 중량% steareth-213, 6 중량% 세틸 알콜, 2 중량% 글리세린, 0.05 중량% Kathon CG 및 0.2 중량% Germall Ⅱ로 이루어져 있다고 당업계에 알려져 있다. 미국 특허 제 5,326,566호를 참고하라.
원하는 점도로 조절하기 위해, 하나 이상의 점도 조절제가 포함될 수도 있다. 포함될 수 있는 점도 조절제로서는, 하나 이상의 가교된 폴리아크릴레이트, 예컨대 카르보머를 들 수 있으며, 이에 제한되지 않는다. 상기 카르보머는 또한 에멀젼 안정화제로 작용하기도 한다.
본 발명의 조성물은 저장 조건하에서 매우 양호한 안정성을 보이는 것으로 발견되었다. 당업계에 알려진 바와 같이, 할로베타솔 프로피오네이트는 저장 조건 하에서 분해될 수 있고, 이에 의해 생성된 분해 산물 또는 불순물 중 일부는 디플로라손 17-프로피오네이트; 디플로라손 21-프로피오네이트; 디플로라손 17-프로피오네이트, 21-메실레이트; 디플로라손 17-프로피오네이트, 21-아세테이트; 할로베타솔 Δ16 유사체; 할로베타솔 스피로 유사체; 및 B16AN을 포함한다.
본 발명의 국소 로션은 저장 안정성을 가져, 40℃에서 6개월 동안 보관한 이후 할로베타솔 물질의 분해량은 제조시에 함유된 할로베타솔 물질 총량의 <1.5%가 되고, 30℃에서 26개월 동안 보관한 이후의 할로베타솔 물질의 분해량은 제조시에 함유된 할로베타솔 물질 총량의 <1%가 되며, 25℃에서 30개월 동안 저장한 후의 할로베타솔 물질의 분해량은 제조시에 함유된 할로베타솔 물질 총량의 <3%가 된다.
할로베타솔 물질의 분해 산물, 예컨대 할로베타솔 프로피오네이트의 분해 산물의 양은, 할로베타솔 물질의 분해량에 직접 관련된다. 따라서, 본 발명의 국소 로션은 저장 안정성이 있어서, 40℃에서 6개월 동안 저장한 후의 할로베타솔 물질의 분해 산물의 양은 제조시에 포함된 할로베타솔 물질 총량의 <1.5%이고, 30℃에서 26개월 동안 저장한 후의 할로베타솔 물질의 분해 산물의 양은 제조시에 포함된 할로베타솔 물질 총량의 <1%이고, 25℃에서 30개월 동안 저장한 후의 할로베타솔 물질의 분해 산물의 양은 제조시에 포함된 할로베타솔 물질 총량의 <3%가 된다.
본 발명의 국소 로션의 저장 안정성은 할로베타솔 물질, 예컨대 할로베타솔 프로피오네이트의 양에 대한 에세이, 및/또는 할로베타솔 물질의 하나 이상의 분해 산물의 양, 예컨대 할로베타솔 프로피오네이트의 분해 산물의 양에 대한 에세이에 의해 입증될 수 있다.
일부 특수한 경우에, 본 발명의 로션은 수상 중에 유상의 액적이 분산된 에멀젼 제제이며, 상기 액적(droplet)은 평균 입자 크기가 0.1-50 마이크론의 범위, 더욱 바람직한 경우 평균 입자 크기가 약 1 내지 10 마이크론의 범위 내에 있다. 일부 특수한 경우, 그 액적들의 평균 입자 크기는 약 1.5 내지 7 마이크론의 범위 내이다.
본 발명의 국소 로션 조성물은 통상적으로 0.1-50 마이크론의 범위, 예컨대 0.15-15 마이크론의 범위, 특수한 측면에서는 0.175-10 마이크론의 범위의 다양한 입자 크기를 갖는 액적을 포함한다.
본 발명의 국소 로션의 측면에 의하면, 상기 액적은 평균 입자 크기가 0.1-50 마이크론 범위이고 입자 크기 분포가 0.1-50 마이크론이며, 더욱 특수한 경우 평균 입자 크기가 약 1 내지 10 마이크론이고 입자 크기 분포가 0.15-15 마이크론의 범위이다. 일부 특수한 경우, 상기 액적의 평균 입자 크기는 약 1.5 내지 7 마이크론의 범위이고, 입자 크기 분포는 0.175-10 마이크론의 범위이다.
본 발명에 의해 제조될 수 있는 다양한 제제들이 있다. 이하의 표 1은 그 중 하나의 제제를 위한 조성 범위를 열거하였다.
성분 % w/w
디이소프로필 아디페이트 1-5%
옥틸 도데칸올, NF 5-15%
Ceteth-20 0.5-2.0%
폴록사머 407, NF 0.5-2.0%
세틸 알콜, NF 1-3%
스테아릴 알콜, NF 0.3-2.0%
프로필파라벤, NF 0.05-2.0%
부틸파라벤, NF 0.02-0.1%
글리세린, USP 1-5%
프로필렌 글리콜, USP 5-15%
카르보머 호모폴리머, NF 0.1-0.2%
수산화나트륨, NF pH 조절에 필요한 만큼
할로베타솔 프로피오네이트, USP 0.02-0.1%
정제수, USP 잔여, 100%까지
이 조성에서, Ceteth-20는 폴리에틸렌 글리콜-1000 세틸 알콜 에테르이고, 다른 유사 물질로 대체될 수도 있다.
폴록사머 407는 폴리프로필렌 글리콜의 중앙의 소수성 블록과 그 양쪽에 결합된 폴리에틸렌 글리콜의 2개의 친수성 블록으로 이루어진 3개 블록의 코폴리머를 포함하는 특수한 친수성 비이온성 계면활성제이다. 이러한 다른 계면활성제로 이를 대신할 수도 있다.
본 발명은 추가로 파라벤, 구체적으로 프로필파라벤 및 부틸파라벤을 포함하며; 당업계에 알려진 바와 같이, 이들 물질은 방부제로 작용하는 항미생물제이다.
상기 조성물은 추가로, 가교된 폴리아크릴레이트 겔화제인 카르보머 980을 포함하며, 다른 점도 조절제로 이를 대체할 수도 있다.
상기 조성물은 바람직하게는 pH를 5-6.5의 범위, 특수한 경우 5.2-6.2의 범위로 조절되고, 이는 알칼리, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 사용하여 달성할 수 있다.
상기에서 논의한 바와 같이, 본 발명의 국소 로션 조성물은 에멀젼 물질로 제조될 수도 있으며; 일반적인 그 공정 과정에서, 상기 성분들의 제 1 부분은 물에 용해되어 수상을 형성한다. 이 상은 통상적으로 50-70℃ 범위의 고온에서 유지된다. 상기 성분들의 제 2 부분은 비수성 유상을 제조하기 위해 사용되며, 그 후 이 유상은 에멀젼 구조의 형성에 유리한 조건 하에서 수상으로 혼합되어 들어간다. 이러한 혼합은 다시 고온, 통상적으로 50-70℃의 범위에서 실시된다. 상기 혼합 이후, 조성물은 냉각되어 진한(thickened) 에멀젼 로션을 형성한다.
방법 및 치료
본 발명의 치료 방법 및 국소 로션 조성물은 코르티코스테로이드-반응성 피부병의 치료 용도로 유용하다.
본 명세서에서 제공된 코르티코스테로이드-반응성 피부병의 치료 방법은, 본 발명의 피부용(dermal) 국소 로션 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에 국소 적용시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 국소 로션 조성물 및 방법을 사용하여 치료되는 특정 코르티코스테로이드-반응성 피부병은, 아토피성 피부염, 지루성 피부염(seborrhoeic dermatitis), 및 접촉성 피부염을 포함하나 이에 제한되지 않는 피부염(dermatitis); 건선(psoriasis); 아토피성 습진, 유아성 습진, 및 원반상 습진(discoid eczemas)을 포함하나 이에 제한되지 않는 습진(eczemas); 만성단순태선(lichen simplex); 편평태선(lichen planus); 곤충이나 거미 물림에 대한 반응; 땀띠(miliaria), 장미색비강진(pityriasis rosea), 홍반(erythema), 및 소양증(pruritus)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 방법 및 국소 로션 조성물은 코르티코이드-반응성 피부병의 징후 및/또는 증상의 예방, 뿐만 아니라 이의 완화를 위해 사용될 수 있다. "치료하는(treating)" 및 "치료(treatment)"라는 용어는, 환자에서 하기의 것들을 포함하는 코르티코스테로이드-반응성 피부병의 치료를 말한다: 환자에서 코르티코스테로이드-반응성 피부병을 예방, 억제 또는 완화, 예컨대 코르티코스테로이드-반응성 피부병의 느린 진전 및/또는 코르티코스테로이드-반응성 피부병의 징후 및 증상의 감소 및 완화.
본 발명의 국소 로션 조성물의 치료 유효량은, 치료될 환자의 코르티코스테로이드-반응성 피부병에 대해 이로운 효과를 갖는 양이다. 예를 들어, 치료 유효량의 본 발명의 국소 로션 조성물은, 코르티코스테로이드-반응성 피부병을 치료하고 있는 환자에서, 가려움 및/또는 염증을 탐지가능할 정도로(detectably) 감소시키는데 효과가 있다.
환자는 코르티코스테로이드-반응성 피부병을 앓고 있거나, 또는 잘 알려진 의학 및 진단 기술을 사용했을 때 코르티코스테로이드-반응성 피부병의 위험성이 있는 경우로서 식별된다.
"환자(patient)"라는 말은, 코르티코스테로이드-반응성 피부병의 치료가 필요한 개인을 말한다. 비록 "환자"라는 용어가 인간에 제한되지 않고, 수의학 분야에서 나타나는 코르티코스테로이드-반응성 피부병의 치료가 필요한 포유동물 및 조류, 예컨대 비-인간 영장류, 고양이, 개, 소, 말, 설치류, 돼지, 양, 염소 및 가금류 및 기타 동물들(제한되지 않음)을 포함하는 말이기는 하지만, 본 명세서에서는 특히 인간 환자를 말한다.
본 발명의 조성물은 집중적으로(acutely) 또는 만성적으로(chronically) 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 국소 로션 조성물은 단일 투여로서, 또는 비교적 제한된 시기, 예컨대 수시간에 걸친 다중 투여로서 국소 투여될 수 있다. 상기 투여는 예컨대 코르티코스테로이드-반응성 피부병의 만성 치료를 위해, 수일-수년의 기간에 걸쳐 국소 투여되는 다중 투여, 또는 수개월 또는 수년의 기간에 걸친 다수의 단기 치료 코스로서의 다중 투여를 포함할 수 있다.
치료 유효량의 본 발명의 국소 로션 조성물은, 사용되는 특정 국소 로션의 조성, 치료될 코르티코스테로이드-반응성 피부병의 심각도, 환자의 종(species), 피험체의 연령 및 성별, 및 치료될 환자의 일반적인 물리적 특성에 따라 달라질 것이다. 당업계의 통상의 기술자는 이들 관점, 및 의료 실정에서 통상적인 다른 고려 사항의 관점에서 치료 유효량을 결정할 수 있다. 일반적으로는, 국소 투여되는 치료 유효량은 약 0.001mg/체중kg ~ 150mg/체중kg의 범위, 선택적으로 약 0.01-10mg/kg의 범위, 및 선택적으로는 추가로 약 1~5mg/체중kg의 범위인 것도 고려한다. 추가로, 투여량은 치료가 집중적(acute)인지 계속되는지에 따라서 조절될 수도 있다.
본 발명의 국소 로션 조성물을 환부에 국소 투여함에 의한 코르티코스테로이드-반응성 피부병 환자의 치료는, 환부의 경피 수분 손실을 0% 초과 최대 약 100%까지의 범위에 걸쳐 감소시키는데 효과적이다.
본 발명의 국소 로션 조성물을 환부에 국소 투여함에 의한 코르티코스테로이드-반응성 피부병 환자의 치료는, 환부의 경피 수분 손실을 10% 이상으로, 10% 이상 내지 약 40%, 및/또는 12% 이상 내지 25% 범위에서 감소시키는데 효과적이다.
본 발명의 국소 로션 조성물의 국소 투여에 의한 코르티코스테로이드-반응성 피부병 환자의 치료는, 피부 전도도 및/또는 전기용량(capacitance)을 결정함으로써 측정할 때, 환부의 피부 표면 보습 정도의 개선을 얻는데 효과적이다. 피부 전도도 및/또는 전기용량을 결정하기 위한 방법 및 장치는 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 Clarys P et al, Skin Res Technol. 2012, 18(3):3 16-23에 기재되어 있다. 피부 전도도 측정용의 시판 장치는 Skicon-200 피부 표면 습도계 (hygrometer)이다.
환부의 피부 표면 보습 정도의 개선은, 치료 2시간 이후 및/또는 치료 4시간 이후에 관찰되었다.
본 발명에 의한 치료 방법은, 선택적으로 적합한 계면활성제-포함 조성물로 세정함으로써, 치료될 부위를 준비하는 단계를 포함한다.
결합 치료
치료제들의 조합이 본 발명의 측면에 의하여 투여될 것이다. 본 발명의 방법의 측면에 의하면, 본 발명의 국소 로션 조성물은 코르티코스테로이드-반응성 피부병 환자에 국소 투여되고, 하나 이상의 추가적인 치료제가 코르티코스테로이드-반응성 피부병을 치료하기 위해 환자에 투여된다. 또 다른 추가적인 관점에서, 본 발명의 국소 로션 조성물은 코르티코스테로이드-반응성 피부병 환자에 국소 투여되고, 둘 이상의 추가적인 치료제가 코르티코스테로이드-반응성 피부병을 치료하기 위해 환자에 투여된다.
본 명세서에서 "추가적인 치료제(additional therapeutic agent)"라는 용어는, 코르티코스테로이드-반응성 피부병의 치료에 유리한 효과를 제공하기 위해 환자에서 국소적으로 또는 전신에 작용하는, 화학적 화합물; 화학적 화합물들의 혼합물; 생물학적 고분자, 예컨대 지질, 탄수화물, 핵산; 단백질 또는 이의 일부분, 예를 들어 펩티드, 항체, 사이토카인; 또는 생물학적 물질, 예컨대 박테리아, 식물, 진균, 또는 동물, 특히 포유동물의 세포 또는 조직으로부터 얻은 추출물인 생물학적, 생리학적 또는 약물학적 활성 물질 또는 물질(들)을 나타내는데 사용한다.
본 발명의 방법 및 조성물의 측면에서 포함되는 추가적인 치료제는, 항생제, 항바이러스제, 항진균제, 진통제(analgesics), 해열제(antipyretics), 항히스타민제, 항염증제, 항불안제(anxiolytics), 사이토카인, 비-스테로이드성 항염증제, 스테로이드 및 승압제(vasoactive agent)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 국소 로션 조성물 및 하나 이상의 추가적인 치료제를 사용하는 결합 치료는 시너지 효과를 나타낼 수 있고, 예를 들어 본 발명의 국소 로션 조성물 또는 하나 이상의 추가적인 치료제를 단일 요법(monotherapy)으로서 단독 사용할 때 관찰되는 치료 효과보다 더 큰 치료 효과를 보인다.
여러 측면에 의하면, 결합 치료는 (1) 본 발명의 국소 로션 조성물 및 하나 이상의 추가적인 치료제(지금까지 이들은 동일 조성물 내에 제형화되지 않았음)를 함께 포함하는 약리학적 조성물; 및 (2) 본 발명의 국소 로션 조성물과 하나 이상의 추가적인 치료제의 공동 투여를 포함한다. 별개의 제제를 사용하는 경우, 본 발명의 국소 로션 조성물은 하나 이상의 추가적인 치료제의 투여에 대하여, 동시에, 간헐적으로(intermittent times), 시차를 두고(staggered times), 그 이전에, 추후에, 또는 이들의 조합으로 투여될 수 있다.
결합 치료는 본 발명의 국소 로션 조성물 및 본 발명에 사용되는 하나 이상의 추가적인 치료제의 유효 투여량을 감소시키고, 치료 지수(therapeutic index)를 증가시키도록 할 수 있다.
본 발명의 방법 및/또는 조성물에 포함되는 추가적인 치료제는, 예를 들어 Goodman et al, Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12판, McGraw-Hill Professional, 2010에 기재되어 있다.
시판용 포장
본 발명에서 제공되는 시판용 포장은 본 발명의 국소 로션 조성물을, 상기 국소 로션 조성물의 저장 및 운반에 적합한 용기 내에 포함한다.
상기 국소 로션 조성물의 저장과 운반에 적합한 용기는, 국소 로션 조성물의 포함 및/또는 운반에 유용한 다양한 크기 또는 모양의, 예컨대 펌프, 캐니스터(canister), 병(jar), 병(bottle), 튜브, 약포(sachet), 또는 바이알일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
선택적으로, 상기 용기는 철 합금, 알루미늄, 유리, 플라스틱, 폴리머, 또는 이들의 조합으로 구성된다. 상기 용기는 선택적으로 하나 이상의 보호 코팅을 추가로 포함한다.
본 발명의 국소 로션 조성물을 위한 용기는, 선택적으로 2개 이상의 분리된 구획을 포함하며, 상기 국소 로션 조성물은 그 구획 중 하나에 담긴다. 제 2 치료제는 본 발명의 국소 로션 조성물과 별도로 제 2 구획에 포함되며, 직접 사용을 위해 이로부터 투약될 수 있으며, 또한 사용에 앞서 본 발명의 국소 로션 조성물과 혼합될 수 있다. 분리된 구획들 사이의 장벽은 국소 로션 조성물과 제 2 구획 내의 물질을 혼합할 수 있도록 관통되거나 또는 제거될 수도 있다. 다른 적용에서는, 여러 번 투약되는 동안 국소 로션이 제 2 활성 약물 성분과 조합하여 투약된 후, 국소 로션만 또는 제 2 활성 약물 성분만 투약될 수 있다.
본 발명의 국소 로션 조성물은 코르티코스테로이드-반응성 피부병의 발병 부위에 적용하기 위한 붕대나 드레싱 상에 배치될 수도 있다.
본 발명의 국소 로션 조성물의 사용을 위한 지시 사항은 선택적으로 시판용 포장 내에 포함될 수 있고, 상기 지시 사항은 의사 및/또는 환자에 대한 것이다. 환자에 대해 포함된 지시 사항은, 선택적으로 계면활성제-포함 조성물로 세정함으로써 치료될 부위를 준비하도록 하는 지시를 포함한다.
본 발명의 조성물 및 방법에 대한 구현예는 하기의 실시예에서 설명될 것이다. 이 실시예들은 예시의 목적으로 제공되었으며, 본 발명의 조성물 및 방법의 범위를 제한하는 것으로 고려되지 않는다.
실시예
실시예 1
하나의 구체적인 과정에서, 로션은 표 2의 제제를 사용하여 본 발명에 따라 제조되었다. 상기에 기재된 범위에 기초한 구체적인 조성이 표 2에 나열되어 있다.
성분 % w/w 양
디이소프로필 아디페이트 3.50% 105.0g
옥틸 도데칸올, NF 10.00% 300.0g
Ceteth-20 1.00% 30.0g
폴록사머 407, NF 1.00% 30.0g
세틸 알콜, NF 2.00% 60.0g
스테아릴 알콜, NF 0.66% 19.8g
프로필파라벤, NF 0.10% 3.0g
부틸파라벤, NF 0.05% 1.5g
글리세린, USP 2.50% 75.0g
프로필렌 글리콜, USP 10.00% 300.0g
카르보머 호모폴리머, NF 0.15% 4.5g
수산화나트륨, NF 0.012% 0.36g
할로베타솔 프로피오네이트, USP 0.05% 1.5g
정제수, USP 68.978% 2069.34g
총 % 100%
이론적 총 중량 3000.0g
이 과정에서, 수상은 물과 글리세린 및 프로필렌 글리콜을 혼합함으로써 제조된다. 이들 물질은 이후 대략 65℃의 온도에서 혼합된다. 제 2 혼합물은 DIA, 옥틸 도데칸올, Ceteth-20, 폴록사머 407, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 파라벤, 및 할로베타솔을 포함한다. 이 혼합물은 할로베타솔 물질을 용해하는데 충분한 시간동안 대략 65℃에서 교반된다.
생성되는 수상 및 유상을 고전단 유화기에 넣고, 대략 6000 rpm의 속도로 혼합하여 균질화된 혼합물을 생성한다. 카르보머를 첨가한 후, 또 다른 고전단 혼합을 실시하고, 이후 염기로 중화시킨다. 생성된 혼합물은 진공 하에서 대략 30℃의 온도로 혼합하면서 냉각시키고, 이후 제조는 완료된다. 분명히, 이 과정의 변형 및 개조는 당업계의 통상의 기술자들에게는 자명한 일일 것이다.
실시예 2
일련의 연구를 실시하여, 본 발명의 조성물의 특성 및 장점을 평가하였다. 이들 연구는 상술한 과정에 의해 제조된 표 2에 따른 제제를 갖는 에멀젼화 로션 제제를 사용하여 실시하였다. 제 1 연구에서, 피부 보습에 관한 본 조성물의 효능은 Skicon-200 장치를 사용하여 결정되었고, 이때 물질을 적용한 후 시간 함수로서 피부 전도도의 순(net) 변화가 결정된다.
본 발명의 조성물은 업계 표준품인 울트라베이트 크림® 및 면도된 피부 대조군 시료와 비교되었다. 생성된 데이터는 도 1에 요약되어 있다. 도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 조성물에서는 울트라베이트 크림® 및 대조군에 비하여, 피부 전도도가 2시간 시점에서 매우 빨리 증가한다. 4시간 시점에서, 울트라베이트 크림®의 피부전도도는 상승하나, 본 발명의 조성물의 피부전도도는 비록 울트라베이트 크림®에서보다 여전히 높지만 떨어지는 것을 볼 수 있었다. 6시간 시점에서, 본 발명의 조성물 및 울트라베이트 크림®은 모두 유사한 피부 전도도 측정치를 갖는다. 실험 및 도 1의 데이터는 본 발명의 조성물이 피부 보습을 신속하게 촉진시키는 반면, 울트라베이트 크림®의 작용은 이에 비해 더욱 느리고 그 정도도 낮다는 것을 명확히 한다. 상기 데이터는 본 발명의 조성물이 치료 효과의 빠른 개시(onset) 및 지속 작용(sustained action)을 생성한다는 것을 확인하였다. 이러한 예상치 못한 발견은 2시간 및 4시간 시점 모두에서 입증되었고, 상기 시점들에서 할로베타솔 로션의 전도도는 울트라베이트 크림®의 전도도보다 통계적으로 유의하게 (p<0.001) 더 크다.
치료 2, 4 및 6시간 후의 Skicon 전도도에서의 순 변화에 대한 통계적인 요약을 표 3에 나타내었다.
Skicon 전도도에서의 순 변화(N=15)
통계학적 차이
다중 비교
비교 2시간a 4시간a 6시간b
HBP 로션> 울트라베이트 크림 p<0.001 p<0.001 p>0.05
HBP 로션> 면도된 NoRx p<0.001 p<0.001 p<0.001
울트라베이트 크림>면도된 NoRx p>0.05 p>0.05 p<0.05
aTurkey-Kramer 다중 비교 시험
bDunn의 다중 비교 시험
실시예 3
본 발명의 로션으로 처리된 피부 및 울트라베이트 크림®으로 처리된 피부의 경피 수분 손실 (TEWL)을, 면도된 건조 대조군에 대하여 측정하는 연구가 실시되었다. 연구 등급 및 시간에 기초한 개방-챔버 장치(Gert Niisson이 개척한 증기압 구배 측정 방법에 의해 입증됨)인 최신식 Derm RG-1 Evaporometer를 사용하여, 컴퓨터화된 증발 측정(evaporimetry)을 실시하였다. 이 평가로부터 얻은 데이터는 도 2에 요약되었으며, 이는 연구의 6시간 코스에 걸쳐 본 발명의 로션이 수분 손실을 방지하는데 있어서, 적어도 선행 기술의 울트라베이트 크림®만큼은 효과가 있었다는 것을 나타낸다. 이러한 발견은 TEWL를 최소화하는 것에 관해, 연고의 효능은 크림/겔의 효능보다 더 크고, 크림/겔의 효능은 로션의 효능보다 더 크며, 로션의 효능은 단순 용액의 효능보다도 더 크다고 여겼던 당업계의 종래의 상식(wisdom)에서는 예상하지 못한 것이었다. 따라서, 상기 연구는 추가로 본 발명에 예상치 못했던 이로운 결과가 수반된다는 것을 입증하였다.
TEWL이 비처리의 면도된 대조군에서와 동일하게 유지되므로, 시제품 중 어떠한 것도 밀폐제(occlusive)로서 작용하는 것처럼 보이지 않았다. 어떠한 시점에서도 통계학적으로 유의한 치료 차이가 없었다.
실시예 4
추가의 실험 연구로, 판상형 건선(plaque psoriasis) 피험체 치료에서의, 상기에서 기재된 제제를 갖는 본 발명의 로션의 임상 효능을 평가하였다. 상기 연구는 2주간의 치료 코스로, 이중 맹검(double-blind), 무작위, 다기관(multicenter), 기제-조절의 평등 그룹(vesicle-controlled parallel group) 연구에 관한 것이었다. 할로베타솔 프로피오네이트(HBP) 0.05%를 포함하는 본 발명의 국소 로션 조성물의 효능 및 안전성은, 중간 정도 내지 중증의 판상형 건선 피험체에 연속 14일 동안 매일 두차례 도포되어 결정되었고, 이를 중간 정도 내지 중증의 판상형 건선 피험체에 연속 14일 동안 하루 2차례 도포된 기제 로션(vehicle Lotion)의 경우와 비교하였다. 72명의 피험체에 관한 연구는 치료 그룹당 대략 36명의 피험체를 할당하여 3개의 별도 위치(site)에서 실시하였는데, 각 위치에서 대략 24명의 피험체에 대해 실시하였다. 피험체는, 판상형 건선이 그들의 BSA(체표면적; 얼굴, 두피, 성기, 겨드랑이 및 다른 간찰성 부위(intertriginous areas) 배제)의 대략 10% 이하 및 최소 2%에 퍼져있는 이들을 선별하였다.
정의: 본 연구에서, "치료 성공(treatment success)"이란 건선의 전체 질병 심각도(overall disease severity, ODS)와 임상적 징후 및 증상에 대한 점수가 0 또는 1로 나타나는 것을 가리킨다. 추가로, "개선(improved)"이란 용어는, 기준(baseline)에 비해, 건선의 전체 질병 심각도(ODS)와 임상적 징후 및 증상에 대한 심각도 점수가 2등급 이상 감소하는 것을 말한다. 주의: 건선의 임상적 징후 및 증상의 점수 이분화(dichotomization)는, 8일차 또는 15일차에서의 해당 징후 점수가 >1이지 않는 한, 0 또는 1의 기준점을 갖는 피험체를 배제할 것이다.
효능 종료점(Efficacy Endpoint)은 1차 효능 종료점 및 2차 효능 종료점을 포함하였다. 1차 효능 종료점은 치료 말미(end of treatment, EOT)에 전체 질병 심각도(ODS) "치료 성공(treatment success)"을 갖는 피험체의 비율이다. 여기에서, EOT는 조기 종료시 LOCF 대체((Last Observation Carried Forward Imputation)에 의한 최종 방문일[8일(조기 종료의 경우), 또는 15일]이다. 제 2 효능 종료점은 1) 8일차 및 15일차에서 각각 ODS "치료 성공"에 이른 피험체(LOCF 대체 없음)의 비율: 및 2) 8일차 및 15일차에서 각각 ODS에 대해 "개선" 등급을 받은 피험체의 비율이다.
연구 디자인의 추가적인 세부사항 및 본 연구의 결과는, 표 4 내지 표 8에 나타나 있다.
스크리닝/등록(screening/enrollment) -연구 요약
등록 정보 피험체의 최종 경향
연구자 스크리닝의
총 수		 등록의 총 수 스크리닝 실패 총 종료수 조기 종료의
총 수
위치 01 24 24 0 23 1
위치 02 24 24 0 24 0
위치 03 25 24 1 24 0
합계 73 72 1 71 1
관찰된 전체 질병 심각도(ITT 군)
HBP VEH 합계
기준 시점 N(%) N(%) N(%)
질병 없음(clear) 0(0.0%) 0(0.0%) 0(0.0%)
거의 없음
(almost clear)		 0(0.0%) 0(0.0%) 0(0.0%)
경증(mild) 0(0.0%) 0(0.0%) 0(0.0%)
중간(moderate) 30(83.3%) 30(85.7%) 60(84.5%)
중증/매우 중증
(severe/very severe)		 6(16.7%) 5(14.3%) 11(15.5%)
합계 36(100.0%) 35(100.0%) 71(100%)
8일차 N(%) N(%) N(%)
질병 없음 0(0.0%) 0(0.0%) 0(0.0%)
거의 없음 2(5.6%) 0(0.0%) 2(2.8%)
경증 16(44.4%) 6(17.1%) 22(31.0%)
중간 18(50.0%) 26(74.3%) 44(62.0%)
중증/매우 중증 0(0.0%) 3(8.6%) 3(4.2%)
합계 36(100.0%) 35(100.0%) 71(100%)
15일차 N(%) N(%) N(%)
질병 없음 2(5.6%) 0(0.0%) 2(2.8%)
거의 없음 9(25.0%) 0(0.0%) 9(12.7%)
경증 16(44.4%) 6(17.1%) 22(31.0%)
중간 9(25%) 25(71.4%) 34(47.9%)
중증/매우 중증 0(0.0%) 4(11.4%) 4(5.6%)
합계 36(100.0%) 35(100.0%) 71(100%)
ITT= intent-to-treat; HBP=할로베타솔 프로피오네이트; VEH=기제(vehicle)
기준 시점으로부터의 전체 질병 심각도(ITT 군)의 변화
HBP VEH 합계
8일차 N(%) N(%) N(%)
-2 5(13.9%) 0(0.0%) 5(7.0%)
-1 16(44.4%) 8(22.9%) 24(33.8%)
0 15(41.7%) 27(77.1%) 42(59.2%)
합계 36(100.0%) 35(100.0%) 71(100%)
15일차 N(%) N(%) N(%)
-3 3(8.3%) 0(0.0%) 3(4.2%)
-2 13(36.1%) 0(0.0%) 13(18.3%)
-1 11(30.6%) 8(22.9%) 19(26.8%)
0 9(25.0%) 26(74.3%) 35(49.3%)
1 0(0.0%) 1(2.9%) 1(1.4%)
합계 36(100.0%) 35(100.0%) 71(100%)
ITT= intent-to-treat; HBP=할로베타솔 프로피오네이트; VEH=기제
전체 질병 심각도(ITT 군) 성공
HBP VEH 합계
8일차 N(%) N(%) N(%)
예 2(5.6%) 0(0.0%) 2(2.8%)
아니오 34(94.4%) 35(100.0%) 69(97.2%)
합계 36(100.0%) 35(100.0%) 71(100.0%)
15일차 N(%) N(%) N(%)
예 11(30.6%) 0(0.0%) 11(15.5%_
아니오 25(69.4%) 35(100.0%) 60(84.5%)
합계 36(100.0%) 35(100.0%) 71(100.0%)
ITT= intent-to-treat; HBP=할로베타솔 프로피오네이트; VEH=기제;
15일차: 피셔 정확도 시험(p<0.001)
전체 질병 심각도(ITT 군) 개선
HBP VEH 합계
8일차 N(%) N(%) N(%)
예 5(13.9%) 0(0.0%) 5(7.0%)
아니오 31(86.1%) 35(100.0%) 66(93.0%)
합계 36(100.0%) 35(100.0%) 71(100%)
15일차 N(%) N(%) N(%)
예 16(44.4%) 0(0.0%) 16(22.5%)
아니오 20(55.6%) 35(100.0%) 55(7.5%)
합계 36(100.0%) 35(100.0%) 71(100%)
ITT= intent-to-treat; HBP=할로베타솔 프로피오네이트; VEH=기제
본 발명의 국소 로션 조성물은 판상형 건선의 치료에 매우 우수한 결과를 나타내어, 연구된 환자의 30.6%에 대해 완전한 치료 성공을 보였으며, 본 연구의 환자의 44.4%에 대하여는 상당한 개선을 생성하였다. 이 결과들은 울트라베이트 크림® 및 선행 기술의 다른 비교가능한 조성물을 사용하여 얻은 결과와 비교하여, 매우 강력하고 상당히 특별하였다.
실시예 5
표 9에서는 본 연구에서 얻은 할로베타솔 프로피오네이트 로션에 대한 결과를, 선행기술의 FDA 승인 조성물을 사용하여 이전에 얻은 결과와 비교하였다.
Figure 112015045805248-pct00001
최근의 할로베타솔 로션 연구에서, "치료 성공(Treatment Success)"이라는 것은, 치료 종료시 건선의 전체 질병 심각도(ODS), 임상 징후 및 증상의 점수가 0 또는 1로 정의된다. "개선(improved)"이라는 것은, 피험체가 건선의 전체 질병 심각도와 임상 징후 및 증상과 관련하여, 기준에 비해 심각도 점수에서 2등급 이상 떨어진 것을 의미한다.
수년간 FDA는 임상적 "성공"을 정의하는 변수를 변화시켜 왔고, 그때마다 규제(bar)가 발생했다는 점을 주목해야 한다. 본 발명의 할로베타솔 프로피오네이트 로션으로 얻은 결과들은 예상치 못하게 강력하였다. 표 9의 첫 두줄에 나타난 울트라베이트 크림®의 결과는 NDA 승인의 기초로서 FDA에 제출된 것이고, 본 발명의 할로베타솔 프로피오네이트 로션으로 얻은 결과가 울트라베이트 크림®을 사용하여 얻은 결과보다 우수하며, 다른 어떠한 1류의 국소용 코르티코스테로이드로 얻은 결과만큼 우수하거나 그보다 더 우수하다는 것을 알 수 있을 것이다. 클로베타솔 (clobetasol) 프로피오네이트 로션의 결과가 본 발명의 할로베타솔 프로피오네이트 로션을 사용하여 얻은 결과와 유사하기는 하지만, 클로베타솔 프로피오네이트는 일반적으로 할로베타솔 프로피오네이트보다 더욱 강력한 스테로이드 분자인 것으로 믿어지며, 나아가 클로베타솔 프로피오네이트 연구는 4주간 전개되었고, 이에 비해 본 발명의 할로베타솔 프로피오네이트 조성물에 관한 연구는 2주간 진행되었다는 점을 주목해야 할 것이다. 이 결과들에서 예상치 못한 할로베타솔 프로피오네이트의 클로베타솔 프로피오네이트에 대한 상대적 효능, 및 할로베타솔 프로피오네이트 치료의 장기 지속성을 알 수 있었다. 이 결과들은 본 발명의 조성물을 통해 얻어진 예상치 못한 치료 효과를 나타낸다.
실시예 6
다양한 양과 비율의 성분을 사용하여, 6개의 제제를 준비하였다. 30124-1, 30125-1 및 30125-2로 지정된 3개의 로션은, 지방 알콜 부형제(지방 알콜 및 알콕시화 지방 알콜): 습윤제: DIA의 비율이 30-60: 30-60: 5-15인 조성물을 가지며; 30128-1, 30129-1 및 30130-1로 지정된 3개의 제제는, 상기 비율 범위에서 벗어나는 조성물을 갖는다. 상기 제제들은 하기의 표 10에 요약되어 있고, 여기에서 실시예 1의 임상 제제로부터의 조성 변경에 대해서는 밑줄을 그었다.
Figure 112015045805248-pct00002
30124-1, 30125-1 및 30125-2 3개의 제제 모두는, 지방 알콜 부형제: 습윤제: DIA의 비율이 30-60: 30-60: 5-15이며, 허용가능한 외관, 즉 주입가능한 균질 로션인 조성물을 갖는다. 30128-1 및 30129-1의 두 개의 제제는, 지방 알콜 부형제: 습윤제: DIA의 비율이 30-60: 30-60: 5-15에서 벗어나고, 허용가능하지 않은 외관을 가지며; 세번째 30130-1 제제는 허용가능한 외관을 가지나, 안정성에서 실패하였다.
디이소프로필 아디페이트(DIA)는 할로베타솔 프로피오네이트 (HP)를 위한 용매이다. 이 성분의 많고 적은 정도를, 이러한 일련의 시험들에 의해 평가하였다. 다량(4.5% w/w)의 DIA를 포함하는 제제(30124-1)는 허용가능한 조성물을 생성한다. 저농도 0.75% w/w의 DIA를 포함하는 제제(30129-1)는, 모든 HP가 용해되었다는 점에서 성공적으로 제조되었다. 그러나, 놀랍게도 이 제제는 제조 12시간 이내에 허용가능하지 않은 외관을 생성하여, 약물 결정을 나타내었다. 이는 제제 30129-1 중에, HP도 용해할 수 있는 상당량의 계면활성제 및 옥틸 도데칸올이 있으므로 놀라운 일이다.
지방 알콜 및 알콕시화 지방 알콜, 특히 에톡시화 지방 알콜은, 본 발명의 조성물 중에 포함된 에멀젼의 안정화에 상당한 영향을 미친다. 제제 30128-1는 높은 정도의 이들 부형제와 함께 제조되어, 안정할 것으로 기대될 것이다. 그러나, 이 제제의 초기 외관은 진하고(thick) 주입불가능한 에멀젼이었다. 본 발명의 국소 로션 조성물의 핵심 특성은, 주입가능하고 쉽게 펴바를 수 있다는 점이다. 따라서, 비록 지방 알콜 부형제: 습윤제: DIA 성분들의 비율이 30-60: 30-60: 5-15인 제제보다 30128-1이 더욱 안정할 것으로 기대되기는 하지만, 30128-1는 허용가능하지 않은 물리적 특성을 가졌다.
상기 제제 30130-1는 프로필렌 글리콜을 포함하지 않으며, 지방산 부형제: 습윤제: DIA의 비율이 30-60: 30-60: 5-15에서 벗어나는 조성물을 갖는다. 프로필렌 글리콜은 에멀젼 안정화제로 알려지지는 않았다. 놀랍게도, 이 조성물은 장기 저장시 불안정하다고 발견되었다. 제제 30130-1의 에멀젼은 상 분리(phase separation) 또는 이수(syneresis) 현상을 보인다.
따라서, 지방 알콜 부형제: 습윤제: DIA 성분의 비율이 30-60: 30-60: 5-15인 본 발명의 조성물은, 코르티코스테로이드-반응성 피부병의 치료에 효과적인 국소 로션 조성물을 제공하며, 허용가능한 외관을 가지며, 주입가능한 균질 로션으로 저장시 안정하다.
[항목]
1. 피부 질환 또는 질병을 치료하기 위한 저장 안정성 국소 로션 조성물로서, 상기 조성물은 할로베타솔 또는 이의 약물학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 및 용매화물을 포함하는 할로베타솔 물질; 및 (a) 하나 이상의 지방 알콜 및/또는 하나 이상의 알콕시화 지방 알콜, (b) 하나 이상의 폴리올 습윤제, 및 (c) 디이소프로필 아디페이트를 포함하는 약물학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
2. 제 1 항의 국소 로션에 있어서,
상기 지방 알콜은 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 옥틸 도데칸올, 및 이들 중 둘 이상의 것들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된다.
3. 제 1 항 또는 제 2 항의 국소 로션에 있어서,
상기 알콕시화 지방 알콜은 라우릴 알콜 에톡실레이트, 미리스틸 알콜 에톡실레이트, 세틸 알콜 에톡실레이트, 스테아릴 알콜 에톡실레이트, 옥틸 도데칸올 에톡실레이트, 및 이들 중 둘 이상의 것들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된 에톡시화 알콜이다.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 하나의 항에 의한 국소 로션에 있어서,
상기 폴리올 습윤제는 글리세린, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 펜틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들 중 둘 이상의 것들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다.
5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 하나의 항에 의한 국소 로션에 있어서,
40℃에서 6개월 동안 보관한 후 상기 할로베타솔 물질의 양은 상기 국소 로션의 제조시에 존재하는 할로베타솔 물질의 총량의 >98.5%이고,
30℃에서 26개월 동안 보관한 후 상기 할로베타솔 물질의 분해량은 상기 국소 로션의 제조시에 존재하는 할로베타솔 물질의 총량의 <1%이고,
25℃에서 30개월 동안 보관한 후 상기 할로베타솔 물질의 분해량은 상기 국소 로션의 제조시에 존재하는 할로베타솔 물질의 총량의 <3%이다.
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 하나의 항에 의한 국소 로션에 있어서,
40℃에서 6개월 동안 보관한 후 상기 할로베타솔 물질의 분해량은 상기 할로베타솔 물질의 총량의 <1.5%이고,
30℃에서 26개월 동안 보관한 후 상기 할로베타솔 물질의 분해량은 상기 할로베타솔 물질의 총량의 <1%이고,
25℃에서 30개월 동안 보관한 후 상기 할로베타솔 물질의 분해량은 상기 할로베타솔 물질의 총량의 <3%이다.
7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 하나의 항에 의한 국소 로션에 있어서,
상기 할로베타솔 물질은 할로베타솔 프로피오네이트이다.
8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 하나의 항에 의한 국소 로션에 있어서,
하나 이상의 추가적인 치료제, 착색제, 방부제, pH 조절제, 점도 조절제, 및 향료로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 물질을 추가로 포함한다.
9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 하나의 항에 의한 국소 로션에 있어서,
상기 지방 알콜 및 알콕시화 지방 알콜과, 상기 습윤제와, 상기 디이소프로필 아디페이트의 비율은 중량 기준으로 30-60:30-60:5-15의 범위 내에 있다.
10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 하나의 항에 의한 국소 로션에 있어서,
상기 지방 알콜 및 알콕시화 지방 알콜과, 상기 습윤제와, 상기 디이소프로필 아디페이트의 비율은, 중량 기준으로 39-48:39-50:10-15의 범위이다.
11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 하나의 항에 의한 국소 로션에 있어서,
상기 지방 알콜 및 에톡시화 지방 알콜과, 상기 폴리올 습윤제와, 상기 디이소프로필 아디페이트의 비율은 중량 기준으로 44-46:40-43:11-13의 범위이다.
12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 하나의 항에 의한 국소 로션에 있어서,
상기 지방 알콜 및 에톡시화 지방 알콜과, 상기 폴리올 습윤제와, 상기 디이소프로필 아디페이트의 중량 비율은 46:42:12이다.
13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 하나의 항에 의한 국소 로션에 있어서,
상기 국소 로션 조성물은 0.1-50 마이크론 범위의 평균 입자 크기와 0.1-50 마이크론 범위의 입자 크기 분포를 갖는 액적의 수중 유형 에멀젼이다.
14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 하나의 항에 의한 국소 로션에 있어서,
상기 국소 로션 조성물은 1-10 마이크론 범위의 평균 입자 크기와 0.15-15 마이크론 범위의 입자 크기 분포를 갖는 액적의 수중 유형 에멀젼이다.
15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 하나의 항에 의한 국소 로션에 있어서,
상기 국소 로션 조성물은 1.5-7 마이크론 범위의 평균 입자 크기 및 0.175 - 10 마이크론 범위의 입자 크기 분포를 갖는 액적의 수중 유형 에멀젼이다.
16. 저장 안정성 국소 로션 조성물로서,
상기 조성물은 0.02-0.10 중량%의 할로베타솔 물질; 1-5 중량%의 디이소프로필 아디페이트; 5-15 중량% 옥틸 도데칸올; 0.50-2 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 1000 세틸 에테르; 0.50-2 중량%의 계면활성제; 1-3 중량% 세틸 알콜; 1-2 중량% 스테아릴 알콜; 0.05-0.2 중량%의 방부제; 5-15 중량% 프로필렌 글리콜; 1-5 중량% 글리세린; 상기 조성물의 pH를 대략 5-6.5로 조절하는데 충분한 양의 pH 조절제; 및 잔여의 물을 포함한다.
17. 제 16항의 저장 안정성 국소 로션 조성물에 있어서,
추가로, 점도 조절제가 0.1-0.5% w/w의 양으로 포함된다.
18. 저장 안정성 국소 로션 조성물로서,
상기 로션 조성물은 0.05 중량%의 할로베타솔 물질; 3.5 중량%의 디이소프로필 아디페이트; 10 중량% 옥틸 도데칸올; 1 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 1000 세틸 에테르; 1 중량%의 계면활성제; 2 중량% 세틸 알콜; 0.66 중량% 스테아릴 알콜; 0.15 중량%의 방부제, 예컨대 파라벤 방부제, 예를 들어 프로필 파라벤 및/또는 부틸 파라벤; 10 중량% 프로필렌 글리콜; 2.5 중량% 글리세린; 상기 조성물의 pH를 대략 5-6.5로 조절하는데 충분한 양의 pH 조절제; 및 잔여의 물을 포함한다.
19. 제 18 항의 저장 안정성 국소 로션 조성물에 있어서,
추가로 점도 조절제가 0.25% w/w 양으로 포함된다.
20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 하나의 항에 기재된 국소 로션에 있어서,
상기 할로베타솔 물질은 할로베타솔 프로피오네이트이다.
21. 코르티코스테로이드-반응성 피부병의 치료 방법에 있어서,
제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 하나의 항에 기재된 국소 로션 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에 국소 투여하는 단계를 포함한다.
22. 제 21 항의 방법에 있어서,
상기 국소 로션 조성물은 상기 조성물의 저장과 운반에 적합한 용기 내에 포장된다.
23. 제 22 항의 방법에 있어서,
상기 용기는 철 합금, 알루미늄, 유리, 플라스틱, 또는 이들의 조합으로 구성된다.
24. 제 22 항 또는 제 23항의 방법에 있어서,
상기 용기는 추가로 하나 이상의 보호 코팅을 포함한다.
25. 제 22 항 내지 제 24 항 중 어느 하나의 항에 기재된 방법에 있어서,
상기 용기는 2개 이상의 별개의 구획을 포함하며, 제 1 항의 상기 국소 로션 조성물은 상기 구획 중 하나에 배치된다.
26. 제 21 항 내지 제 25 항 중 어느 하나의 항에 기재된 방법에 있어서,
추가로, 환자에게 적합한 계면활성제-함유 조성물로 세정함으로써 치료될 부위를 준비하도록 지시하는 단계를 포함한다.
27. 제 21 항 내지 제 26 항 중 어느 하나의 항에 기재된 방법에 있어서,
상기 방법은 면도된 피부 대조군에 대하여, 경피 수분 손실을 감소시키는데 크림 제제만큼이나 효과적이다.
28. 제 21 항 내지 제 27 항 중 어느 하나의 항에 기재된 방법에 있어서,
상기 방법은 면도된 피부 대조군에 대하여, 울트라베이트 크림®만큼이나 경피 수분 손실을 감소시키는데 효과적이다.
29. 제 21 항 내지 제 28 항 중 어느 하나의 항에 기재된 방법에 있어서,
상기 방법은 피부 전도도 또는 전기용량 측정 장치에 의해 측정할 때, 피부 표면 보습 정도의 개선을 생성하는데 효과적이다.
30. 제 21 항 내지 제 29 항 중 어느 하나의 항에 기재된 방법에 있어서,
상기 방법은 피부 전도도 또는 전기용량 측정 장치에 의해 측정할 때, 피부 표면 보습 정도의 개선을 생성하는데 효과적이며, 상기 개선은 치료 2시간 후에 관찰된다.
31. 제 21 항 내지 제 30 항 중 어느 하나의 항에 기재된 방법에 있어서,
상기 방법은 피부 전도도 또는 전기용량 측정 장치에 의해 측정할 때, 피부 표면 보습 정도의 개선을 생성하는데 효과적이며, 상기 개선은 치료 4시간 후에 관찰된다.
32. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 하나의 항에 기재된 국소 로션 조성물의 제조 방법에 있어서,
상기 방법은 상기 국소 로션 조성물 성분들의 제 1 부분을 포함하는 수상을 준비하는 단계; 상기 수상을 45-70℃의 온도 범위 내로 유지하는 단계; 상기 국소 로션 조성물 성분들의 제 2 부분을 포함하는 유상을 준비하는 단계; 약 45-70℃의 온도에서 교반하면서 상기 유상을 상기 수상에 첨가하여, 에멀젼을 수득하는 단계; 약 25-35℃의 온도로 상기 에멀젼을 냉각시키는 단계; 및 상기 에멀젼의 pH를 5.0-6.5의 범위로 조절하는 단계를 포함한다.
본 발명은 피부병 치료에 예상치 못했던 치료 효능을 갖는 치료 조성물을 제공한다. 본 발명의 로션 조성물은 용이하게 피부를 투과하여 신속한 치료 효과를 제공하며, 보습을 촉진하고 피부 수분 손실을 제한하도록 작용한다. 상기에 치료 활성 할로베타솔 물질에 기초한 일부 특정 조성물을 기재하였지만, 당업계의 통상의 기술자들에게 본 발명의 원칙이 다른 코르티코스테로이드 뿐만 아니라 다른 치료 활성 성분에까지 용이하게 확장될 수 있다는 사실은 자명할 것이다.
본 발명의 개조 및 변형은 모두 당업계의 통상의 기술자들에게 과도한 시험이 없이도 실시될 것이다. 상술한 도면, 논의, 및 발명의 상세한 설명은 본 발명의 특정 구현예를 설명할 목적으로 기재되었으며, 그 실시를 제한하는 것을 의미하지 않을 것이다. 하기의 청구항, 및 모든 이의 동등물은 본 발명의 범주를 정의할 것이다.

Claims (31)

  1. 피부 질환 또는 질병을 치료하기 위한 저장 안정성의 국소 로션 조성물로서,
    상기 조성물은 할로베타솔 또는 이의 약물학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 용매화물을 포함하는 할로베타솔 물질; 및 (a) 하나 이상의 지방 알콜 및/또는 하나 이상의 알콕시화 지방 알콜, (b) 하나 이상의 폴리올 습윤제, 및 (c) 디이소프로필 아디페이트를 포함하는 약물학적으로 허용가능한 담체를 포함하고,
    40℃에서 6개월 동안 보관한 후 상기 할로베타솔 물질의 양은 상기 국소 로션 제조시에 존재하는 할로베타솔 물질의 총량의 >98.5%이고,
    30℃에서 26개월 동안 보관한 후 상기 할로베타솔 물질의 분해량은 상기 국소 로션의 제조시에 존재하는 할로베타솔 물질의 총량의 <1%이고,
    25℃에서 30개월 동안 보관한 후 상기 할로베타솔 물질의 분해량은 상기 국소 로션 제조시에 존재하는 할로베타솔 물질의 총량의 <3%이고,
    상기 지방 알콜 및 알콕시화 지방 알콜과, 상기 습윤제와, 상기 디이소프로필 아디페이트의 비율이, 중량 기준으로 30-60:30-60:5-15의 범위 내에 있는, 국소 로션 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 지방 알콜이 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 옥틸 도데칸올, 및 이들 중 둘 이상의 것들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는, 국소 로션 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 알콕시화 지방 알콜은 라우릴 알콜 에톡실레이트, 미리스틸 알콜 에톡실레이트, 세틸 알콜 에톡실레이트, 스테아릴 알콜 에톡실레이트, 옥틸 도데칸올 에톡실레이트, 및 이들 중 둘 이상의 것들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된 에톡시화 알콜인, 국소 로션 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 폴리올 습윤제는 글리세린, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 펜틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들 중 둘 이상의 것들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는, 국소 로션 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    40℃에서 6개월 동안 보관한 이후 상기 할로베타솔 물질의 분해양은 상기 할로베타솔 물질의 총량의 <1.5%이며,
    30℃에서 26개월 동안 보관한 후의 상기 할로베타솔 물질의 분해량은 상기 할로베타솔 물질의 <1%이며,
    25℃에서 30개월 동안 보관한 후의 상기 할로베타솔 물질의 분해량은 상기 할로베타솔 물질의 <3%인, 국소 로션 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 할로베타솔 물질은 할로베타솔 프로피오네이트인, 국소 로션 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    하나 이상의 추가의 치료제, 착색제, 방부제, pH 조절제, 점도 조절제, 및 향료로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 물질을 추가로 포함하는, 국소 로션 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 지방 알콜 및 알콕시화 지방 알콜과, 상기 습윤제와, 상기 디이소프로필 아디페이트의 비율이, 중량 기준으로 39-48:39-50:10-15의 범위 내인, 국소 로션 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 지방 알콜 및 에톡시화 지방 알콜과, 상기 폴리올 습윤제와, 상기 디이소프로필 아디페이트의 중량 비율이, 44-46:40-43:11-13의 범위 내인, 국소 로션 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 지방 알콜 및 에톡시화 지방 알콜과, 상기 폴리올 습윤제와, 상기 디이소프로필 아디페이트의 중량 비율이, 46:42:12의 범위인, 국소 로션 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 국소 로션 조성물은 평균 입자 크기가 0.1-50 마이크론의 범위이고 입자 크기 분포가 0.1-50 마이크론의 범위인 액적(droplets)의 수중 유형 에멀젼인, 국소 로션 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    상기 국소 로션 조성물은 평균 입자 크기가 1-10 마이크론의 범위이고 입자 크기 분포가 0.15-15 마이크론의 범위인 액적의 수중 유형 에멀젼인, 국소 로션 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 국소 로션 조성물은 평균 입자 크기가 1.5-7 마이크론의 범위이고 입자 크기 분포가 0.175-10 마이크론의 범위인 액적의 수중 유형 에멀젼인, 국소 로션 조성물.
  14. 하기의 것들을 포함하는 제 1 항에 기재된 저장 안정성의 국소 로션 조성물:
    0.02-0.10 중량%의 할로베타솔 물질;
    1-5 중량%의 디이소프로필 아디페이트;
    5-15 중량%의 옥틸 도데칸올;
    0.50-2 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 1000 세틸 에테르;
    0.50-2 중량%의 계면활성제;
    1-3 중량%의 세틸 알콜;
    1-2 중량%의 스테아릴 알콜;
    0.05-0.2 중량%의 방부제;
    5-15 중량%의 프로필렌 글리콜;
    1-5 중량%의 글리세린;
    상기 조성물의 pH를 대략 5-6.5의 범위로 조절하는데 충분한 양의 pH 조절제; 및
    잔여의 물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    추가로, 점도 조절제를 0.1-0.5% w/w의 양으로 포함하는, 저장 안정성의 국소 로션 조성물.
  16. 하기의 것들을 포함하는 제 1 항에 기재된 저장 안정성의 국소 로션 조성물:
    0.05 중량%의 할로베타솔 물질;
    3.5 중량%의 디이소프로필 아디페이트;
    10 중량%의 옥틸 도데칸올;
    1 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 1000 세틸 에테르;
    1 중량%의 계면활성제;
    2 중량%의 세틸 알콜;
    0.66 중량%의 스테아릴 알콜;
    0.15 중량%의 방부제;
    10 중량%의 프로필렌 글리콜;
    2.5 중량%의 글리세린;
    상기 조성물의 pH를 대략 5-6.5의 범위로 조절하는데 충분한 양의 pH 조절제; 및
    잔여의 물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 방부제는 프로필 파라벤, 부틸 파라벤, 또는 프로필 파라벤과 부틸 파라벤의 배합물인, 저장 안정성의 국소 로션 조성물.
  18. 제 16 항에 있어서,
    추가로, 점도 조절제를 0.25% w/w의 양으로 포함하는, 저장 안정성의 국소 로션 조성물.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 제 1 항에 기재된 국소 로션 조성물의 제조 방법으로서,
    상기 국소 로션 조성물의 성분들의 제 1 부분을 포함하는 수상(aqueous phase)을 준비하는 단계;
    상기 수상을 45-70℃ 범위의 온도에서 유지시키는 단계;
    상기 국소 로션 조성물의 성분들의 제 2 부분을 포함하는 유상을 준비하는 단계;
    45-70℃의 온도에서 교반하면서 상기 유상을 상기 수상에 첨가하여, 에멀젼을 수득하는 단계;
    상기 에멀젼을 25-35℃로 냉각시키는 단계; 및
    상기 에멀젼의 pH를 pH 5.0-6.5의 범위로 조절하는 단계;
    를 포함하는, 제조 방법.
  30. 삭제
  31. 삭제
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