WO1999044617A1

WO1999044617A1 - Lotions de vitamines d3 activees sous forme d'emulsion

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Publication number: WO1999044617A1
Application number: PCT/JP1999/001025
Authority: WO
Inventors: Seiji Mochizuki; Wataru Akasofu; Katsumi Sakurai; Kazuya Takanashi; Noriaki Okamura; Takao Fujii
Original assignee: Teijin Limited
Priority date: 1998-03-04
Filing date: 1999-03-03
Publication date: 1999-09-10
Also published as: CZ390099A3; NO328086B1; CN1152689C; US6187763B1; AU3274399A; CZ298971B6; HK1029933A1; MY122390A; NZ500769A; CA2288694C; SK285439B6; EP0979654B1; RU2207843C2; BR9904847B1; PL192825B1; AU744712B2; DE69926843T2; BR9904847A; TWI240635B; SK151499A3

Description

明細書活性型ビタミン D ₃ 乳剤性ローション剤発明の分野

本発明は、活性型ビタミン D ₃ 乳剤性ローション剤に関する。更に詳細には、本発明は、特定の油相成分、特定の水相成分、及び非ィォン性界面活性剤とからなり、水相成分に含まれるィオン性多糖類が特定の含有率で、油相成分に含まれる高級アルコールが特定の含有率であり、該非イオン性界面活性剤の HLB が特定の値である活性型ビタミン D ₃ 乳剤性ローション剤に関する。背景技術

例えば 1 α， 25— ジヒドロキシコレカノレシフェロール、 1 α， 24 ージヒドロキシコレカルシフエロール等はビタミン D ₃ の生理作用として知られる Ca調節作用を呈する本体であることから、活性型ビタミン D ₃ と呼ばれている。活性型ビタミン D ₃ の生理作用は多岐にわたるが、活性型ビタミン D ₃ による細胞の分化誘導作用 ' 増殖抑制作用におそらく関連して、例えば難治性皮膚疾患である乾癬の原因と考えられている表皮細胞の未分化及び増殖亢進を正常化するというメカニズムにより、この疾患に有効であるという知見が得られている（松永ら、ジャーナルォブダーマトロジー、 T. a t s u naga e t a l . , J De rma t o l vo l . 17, No. 3， p. 135 ( 1990)参照）。皮膚疾患、例えば乾癣は、皮膚外層の表皮層の疾患であることから、経口投与、注射投与等の全身投与よりは、皮膚疾患部位への局所投与の方がバイォアベイラビリティ一の面で有利であり、かつ全身性の副作用を防ぐことが可能であり好適な投与法である。局所投与のための剤形としては軟膏剤、クリーム剤等の半固形剤、ローション剤、リニメント剤等の液剤、テープ剤、パップ剤、粉末剤等があるが、乾癬の病態を考慮すると半固形剤又は液剤が好適である。半固形剤の例としては、例えば、 1 α， 24— ジヒドロキシビタミン D ₃ を主薬とし白色ワセリン等を基剤とする油脂性軟膏剤（特公平 3 — 68009 号公報）、 1 α， 25—ジヒドロキシビタミン D ₃ を主薬とし、セチルアルコール等の粘度調整剤と流動パラフィン等の親油性可溶化剤等を含んでなる油相成分、ソルビタンモノステアレート（s pan60 ) 等の界面活性剤、プロピレングリコール等の水相成分を含むクリーム剤（特開平 4 — 2 10903号公報）、 1 a , 24— ジヒドロキシビタミン D ₃ を主薬とし、白色ワセリン等の固形油分からなる油相成分、ラウリル硫酸ナトリウム等からなる界面活性剤、プロピレングリコ一ル等からなる水相成分を含む O Z Wェマルジョン性軟膏剤（特公平 3 - 68009 号公報）が知られている。また、 1 α， 24—ジヒドロキシビタミン D ₃ を主薬とし、白色ワセリン等からなる固形油分、スクヮラン等からなる液状油分を含んでなる油相成分、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、プロピレングリコール等の水相成分を含むクリーム剤（W095/6482 号明細書）なども知られている。

しかしながら、皮膚疾患の病態を考慮すると、これら局所投与製剤のうちでもローション剤が好適である。特に、乾癬は患者の約 1 Ζ 3が頭髪のある頭に発症することから、頭髪部位にはべとつかず、塗りやすく、かつ垂れにくい至適な粘度（ブルックフィ一ルド回転粘度計、スピンドル LV 4番、 60回転毎分、 25 °Cで測定するとき、その粘度が 500〜 1 400mP a · s ) をもつローション剤が好ましく、またこの粘度は温度や振動などの外的刺激の影響を受け難く、常に一定であることが望まれる。さらに、乾癬の病態は皮膚の表皮細胞が破壊されている異常な状態であり、刺激性物質に対する抵抗性が弱いことが予想されるため、乾癬に適用する製剤は、刺激性の少ないものが好ましい。

一般にローション剤は、ソリューション型（溶液性）ローション剤とエマルジョン型（乳剤性）口一ション剤に大別される。

活性型ビタミン D ₃ の口一ション剤のうち、例えば W09 1 / 12807号明細書、 W092/01454号明細書には、カルシポトリオ一ルあるいは 20 ( R ) —22—ォキサ一ビタミン D ₃ 誘導体のソリューション型口一シヨン剤が開示されている。これらは、エタノールなどの溶剤を用いており、ローション剤の粘度が低いため、塗布時に流れやすく、製剤が患部に有効にとどまらないばかりか、前頭部の頭髪の生え際などに塗布した場合、製剤が目に入るといった問題点があった。また、溶剤や吸収促進剤として用いているエタノールなどの有機溶媒の刺激性も懸念される。

ェマルジョン型口一ション剤としては、例えば特開昭 60— 174705 号公報には、活性型ビタミン D ₃ およびその誘導体；鯨ロウ、セタノール、ワセリン、スクヮラン等の油相成分；ポリオキシエチレン ( 10モル）モノステアレート、ソルビタンモノォレエ一ト等の界面活性剤；グリセリン等の水相成分からなる処方が記載されている。また特公平 3 — 68009 号公報には、 1 "， 24—ジヒドロキシビタミン D ₃ ；ステアリルアルコール等の固形油分と流動パラフィン等の液状油分からなる油相成分；ラウリル硫酸ナトリウムからなる界面活性剤を含むェマルジョン型口一ション剤が開示されている。

これらのエマルジョン型口一ション剤は、例えば 50 °Cの環境下で保存したり、振動による刺激を加えると、粘度変化を引き起こしゲル化してしまう現象が認められた。

すなわち、従来の活性型ビタミン D ₃ 乳剤性ローション剤は、主薬の薬理活性や化学的安定性等の保持等の点、例えば頭髮部位等にベとつかず、塗りやすく、かつ垂れにくい至適な粘度の点、また塗布時の感触などの点、長期保存時、熱、振動等における製剤の物理的安定性の点、等において必ずしも満足できるものではなかつた。発明の開示

すなわち、本発明の目的は、主薬である活性型ビタミン D ₃ の薬理活性や化学的安定性等を保持した活性型ビタミン D ₃ 乳剤性口一ション剤を提供することにある。

さらに本発明の目的は、主薬である活性型ビタミン D ₃ の薬理活性や化学的安定性等を保持しないしは薬理活性や化学的安定性等に優れ、また、例えば頭髪部位等への塗布に適した粘度を有する活性型ビタミン D ₃ 乳剤性口一ション剤を提供することにある。

またさらに、本発明の目的は、主薬である活性型ビタミン D ₃ の薬理活性や化学的安定性等を保持しないしは薬理活性や化学的安定性等に優れ、また、例えば頭髪部位等への塗布に適した粘度を有し、且つ製剤の長期保存、熱、振動等の物理的安定性に優れた皮膚刺激性の少ない活性型ビタミン D ₃ 乳剤性口一ション剤を提供することある。

本発明者らは前述の目的に鑑み、（ 1 ) 頭髪部位に適用してもべとっかず、塗りやすく、垂れない粘度をもつこと、（ 2 ) 医薬品として十分な活性型ビタミン D ₃ の薬理活性と化学的安定性を保持していること、（ 3 ) 医薬品として十分な物理的安定性をもっていること（ 4 ) 皮膚への刺激性が少ないなどの条件を具備する活性型ビタミン D ₃ の水中油型（〇/ W ) ェマルジヨンのローション剤を開発すべく鋭意検討を行った結果、特定の油相成分の使用、イオン性多糖類の水相成分への添加、非イオン性界面活性剤の使用、該ィォン性多糖類の含有率の特定、油相成分中の高級アルコールの含有率の特定、さらに該非イオン性界面活性剤の HLB の特定の組み合わせにより、かかる目的が達成されることを知見し、本発明に到達したものである。

すなわち本発明は、

( a ) 治療有効量の活性型ビタミン D ₃ 、

( b ) 白色ワセリンと高級アルコールからなる固形油分と、スクヮランからなる液状油分を含んでなる油相成分、

( c ) イオン性多糖類を含んでなる水相成分、及び

( d ) 非ィォン性界面活性剤

を含んでなり、

( 1 ) 該イオン性多糖類の含有率が、製剤全体の 0.3〜1.0 重量部であり、

( 2 ) 該高級アルコールの含有率が、製剤全体の 0.2〜1.0 重量部であり、そして

( 3 ) 該非イオン性界面活性剤の HLB が、 10以上である

活性型ビタミン D ₃ 乳剤性口一ション剤、および皮膚疾患治療用の活性型ビタミン D ₃ 乳剤性ローション剤を提供する。図面の簡単な説明

図 1 は、本発明の口一ション剤の製造工程の 1例を示すチヤ一ト図である。

図 2 は、本発明の実施例 1のローション剤と、対照例 9及び 10のローション剤の、ゥサギにおける累積皮膚刺激試験の結果を示すグラフである。発明の実施の形態本発明の活性型ビタミン D 3 口一ション剤を構成する油相成分は

、白色ワセリンと高級アルコールからなる固形油分と、スクヮランからなる液状油分とを含んでなる。

本発明の白色ワセリンは石油から得られる炭化水素類の混合物を脱色して精製したものであり、その規格については例えば日本薬局方で定められるものが使用される。なかでも、活性型ビタミン D ₃ 、例えば 1 α， 24—ジヒドロキシビタミン D ₃ の安定性にとっては純度の高いものが望ましく、例えば過酸化物価が 0. 5 以下のようなものが望ましい。

また、本発明のスクヮランは、例えば深海にすむサメ類の肝油から得られる炭化水素を還元して得られる飽和炭化水素であり、その規格については例えば化粧品原料基準に定められるものが使用される ο

以上のような炭化水素系の油相成分は、脂肪酸エステルなどの極性のある油相成分に比べて、刺激性が少ないことを、発明者らはゥサギによる皮膚一次刺激性試験で確認している。このような低刺激性の油相成分を使用することにより、乾癬などの皮膚疾患への適用可能な低刺激性のローション剤を得ることができる。

ここで、本発明の高級アルコールの含有率は、製剤全体の 0. 2 ~ 1. 0 重量部であることが望ましい。 1. 0 重量部を越えると、熱や振動などの環境による粘度変化のないローション剤を得るのが困難となりがちである。また、 0. 2 重量部を下回ると、油相の周りに保護層（D相という）を形成するのが困難となるとされ、そのため油相と水相とが解離する相分離を起こし易くなりがちであり、ひいては活性型ビタミン D ₃ の化学的安定性が著しく低下する傾向にある。

ここで、本発明のローション剤の好ましい粘度としては、ブルツクフィールド回転粘度計、スピンドル LV 4番、 60回転毎分、 25 °Cで測定するとき、該ローション剤の粘度が 500mP a · s〜 1 400 mP a - s であるものを挙げることができる。

具体的に、本発明の油相成分を構成する白色ワセリン、高級アルコール、及びスクヮランの含有率としては、上記固形油分と液状油分の重量比を満足する範囲で、白色ヮセリン 2〜 5重量部および高級アルコール 0. 2〜0. 5 重量部からなる固形油分、およびスクワラン 1〜2. 5 重量部からなる液状油分が好ましい。

本発明の油相成分には、上述した白色ワセリン、高級アルコール類、スクヮランの他に、他の固形油分、液状油分を添加しても良い。固形油分としては固形パラフィン、鯨ロウ、密ロウなどが挙げられ、その添加量は本発明の目的のひとつである例えば物理的安定性が維持される範囲内であればよい。例えば、その添加量としては、本発明の固形油分の 1 Z 4重量部以下であることが、頭髪部位への塗布に適した口一ション剤の粘度が維持できるので望ましい。液状油分としては中鎖脂肪酸トリグリセリド、ァジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル類、流動パラフィン、ジメチルポリシロキサン等が挙げられる。これら液状油分の添加量は本発明の目的のひとつである例えば物理的安定性が維持される範囲内であればよく、例えば本発明のスクヮランの 1 Z 2重量部以下であることが頭髪部位への塗布に適したローション剤の粘度が維持できるので望ましい。また刺激性は、炭化水素系油相成分を用いた場合に比しそれ以外の油相成分を使用した場合には刺激性が若干大きくなることを見出した。

本発明者の油相成分には酸化防止剤を添加することができる。酸ィ匕防止剤としては、プチルヒドロキシトルエン、プチルヒドロキシァニソ一ル、 d l — α — トコフエロール等が、より好適には d l — 一トコフヱロールが添加され、その添加量は通常 0. 001〜2. 0 重量部であり、より好適には 0. 0 1〜1. 0 重量部である。

本発明の水相成分には、イオン性多糖類を特定された濃度で含有せしめる。尚本発明中、イオン性多糖類とは、糖鎖に例えばカルボキシル基や硫酸基などを持ち、水溶液中でイオン化している糖鎖構造をもつ多糖類を指す。イオン性多糖類を含有せしめることにより、本発明の乳剤性ローション剤において熱や振動による外的刺激による粘度変化をほとんど受けずに、また相分離を防いでェマルジョンの安定化を図ることができる。また、本発明の主薬の活性型ビタミン D ₃ 力く、例えば 1 ， 24—ジヒドロキシビタミン D ₃ のように水に不安定な場合でも、主薬の安定性が損なわれにくいという効果を有する。

かかるイオン性多糖類としては、例えばキサンタンガム及び Zまたはカラギーナンを挙げることができ、なかでもキサンタンガムが好ましいものとして挙げられる。その含有率としては、製剤全体の 0. 3〜1 . 0 重量部が好ましく、より好適には 0. 4〜0. 8 重量部である。

また、水相成分には保湿剤、防腐剤、キレート剤、緩衝剤等を添加することができる。保湿剤としては、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール等が挙げられ、その添加量は 1 〜20重量部、より好適には 2 〜1 5重量部である。防腐剤としてはメチルパラべン、プロピルパラベン、それらの混合物等のパラベン類、クロロブタノール、モノチォグリセロール、ソノレビン酸、ソノレビン酸力リウム、ベンジルアルコール等が挙げられ、その添加量は 0. 00 1〜1 0. 0 重量部であり、より好適には 0. 0 1 ~ 5. 0 重量部である。キレート剤としてはクェン酸、クェン酸ナトリウム、ェデト酸ナトリウム等が挙げられ、その添加量は 0. 00 1〜5. 0 重量部であり、より好適には 0. 0 1〜3. 0 重量部である。緩衝剤としてはリン酸水素 2 ナトリウム、リン酸 2 水素ナトリウム、リン酸 2 水素カリウム等が挙げられ、水相成分の pHを 6. 5〜8. 5 に調節するのに必要な量比で添加される本発明の口一ション剤は、上記油相成分と水相成分の重量比（油相成分/水相成分）が 1 5/ 85〜 3 Z 97である。この範囲を外れると、この系では先に示したローション剤として好ましい粘度や安定性を得ることができない。

本発明の活性型ビタミン D ₃ ローション剤は非イオン性界面活性剤を含有する。かかる非ィォン性界面活性剤は 2種以上の界面活性剤からなる。このような本発明の界面活性剤としては、例えばソルビタンモノォレート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキォレート、ソルビタントリオレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノォレート、プロピレングリコールモノステアレート等の HLB の低い界面活性剤や、ポリオキシエチレン（30あるいは 40あるいは 60 ) ソルビットテトラオレ一ト、ポリオキシェチレン（60 ) 硬化ヒマシ油、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノノ、。ルミテート、ポリオキシエチレン（20 ) ソノレビタンモノラウレート、ポリオキンエチレン（20 ) ソノレビタンモノノルミテート、ポリオキシエチレン（20 ) ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（20 ) ソルビタンモノォレート、ポリオキシエチレン（1 0 ) モノラウレート、ポリオキシエチレン（23あるいは 25あるいは 30 ) セチルエーテル等の HLB の高い界面活性剤からなる群からなる 1 種以上の界面活性剤があげられ、通常低 HL B である界面活性剤と高 HLB である界面活性剤を組み合わせ HL B を調節しェマルジヨンの安定化を図る。

本発明の非イオン性界面活性剤の含有率は、製剤全体の 1. 8〜5. 2 重量部であるのが好ましい。更に、この場合に、非イオン性界面活性剤全体の HLB は 10以上であるのが好ましく、なかでも前記のィオン性多糖類による相分離の防止効果を発揮させる為には 1 1. 0以上が好ましい。より好ましくは約 1 1. 5〜約 14. 5である。

本発明の活性型ビタミン D ₃ としては、例えば 1 α ， 24—ジヒドロキシビタミン D ₃ 、 1 ， 25— ジヒドロキシビタミン D ₃ 、 1 a ーヒドロキシビタミン D ₃ からなる群より選ばれる活性型ビタミン D 3 等があげられる。これらのなかでも、 1 α ， 24 ( R ) 一ジヒドロキシビタミン D ₃ 、 1 a , 24 ( S ) — ジヒドロキシビタミン D ₃ が好ましく、なかでも 1 ， 24 ( R ) ージヒドロキシビタミン D ₃ が薬理活性で優れているという点で好ましい。また、 1 ひ， 24 ( R ) ージヒドロキシビタミン D ₃ のうち純度の点から結晶が好ましく、例えばその 1水和物を用いることができる。

本発明の活性型ビタミン D ₃ の量は適用される皮膚疾患に治療上有効な量であり、通常、ローション剤中の濃度として約 0. 00005〜約 0. 01重量部の範囲である。

本発明の活性型ビタミン D ₃ ローション剤は、常法どおり活性型ビタミン D ₃ の必要量を油相成分に界面活性剤とともに加熱溶解し、乳化機中で加熱された水相成分またはィォン性多糖類溶液を除く水相成分と混合し、ついで乳化し均一な乳化物とし、場合によっては更にイオン性多糖類溶液を追加し、更に乳化し均一な乳化物とし、冷却して製造される。

本発明の活性型ビタミン D ₃ ローション剤は、例えば尋常性乾癬、膿ほう性乾癬、滴状乾癬、紅皮型乾癬、関節症乾癬、重症型乾癬等の各種乾癬症、角化症などの皮膚疾患の治療剤として用いることができ、その投与量は、疾患の程度等により異なるが、例えば 1 ， 24—ジヒドロキシビタミン D ₃ の濃度が 100 g 〜 0. 1 g / g のローション剤を 1 日 1 〜数回、患部に投与するのが好ましい。かくして、活性型ビタミン D ₃ を含有し、頭髪部位への塗布に適した粘度で、且つ薬理活性、主薬安定性および物理的安定性の良好で、且つ皮膚刺激性の低い乳剤性ローション剤が提供される。また、かかる活性型ビタミン D ₃ 乳剤性ローション剤が臨床の場に提供される意義は極めて大きい。実施例

以下、実施例により本発明を更に説明するが、本発明をこれらの実施例に限定するものではないということはいうまでもない。以下の実施例に用いられる各種の試験方法について先ず説明する。試験の内容と目的の概要

表 1 に実施試験の内容と目的を記載する。

表 1 . 実施試験の内容と目的

下記に表 1 に関する実験方法の詳細を記す

試験方法 1 . ローション剤の粘度試験方法サンプルのローション剤を直径 2 1 ππη、口径 1 2mm、深さ 50mmのガラススクリユー管（マルェム社製、 No. 3 L ) に、気泡が混入しないようねじ切り口一杯まで充填し、 25 °Cの環境下で、日局一般試験法 • 粘度測定法第 2法回転粘度計法の項に準じて下記条件で試験を行う。

操作条件

装置：単一円筒型回転粘度計 D V— Π + (ブルックフィールド社製）

ロータ一： LV 4号ロータ一

回転数：毎分 60回転

測定：ローターを回転し、 3分後の粘度を測定する

判定基準は 500〜1 400 mP a - sのものを至適粘度とした（参考試験 1 参照）。

参考試験 1 . ローション剤の官能試験による粘度判定方法

市販品口一ション剤及び試験調製品ローション剤のべとつき感、塗りやすさを触感により、垂れにくさを目視により評価した。なお市販品ローションは市販容器そのままから、自社性口一ションはポリエチレン製容器に入れ押し出した。

判定基準を表 2 に、結果を表 3 にそれぞれ示す。

表 2 . 官能試験による粘度の判定基準

表 3 . 官能試験による粘度の判定

* 市販品 A— Dは以下の通り。

市販品 A 日本グラクソ社製デルモベートスカルプ液市販品 B 塩野義製薬社製リンデロン V ローション市販品 C 田辺製薬社製トプシムローション市販品 D 大正製薬社製パンデルローシヨン市販品 E 興和新薬社製リドメックスローション * *試験調製品 A〜Dの処方は表 4 の通り。

表 4

*単位は重量部

*総重量部の補正は精製水で調節表 2の結果より疾患部位への到達効率が良く、安全かつ頭髪部位などへの皮膚疾患用外用剤として扱いやすい至適な粘度は 500〜14 00 mPa - s となることがわかった。

試験方法 2 . ローション剤の物理的安定性試験方法

2 — 1 . 重力負荷試験

サンプルのローション剤 1 gを遠沈管にとり、遠心分離機で約 37 50回転毎分で 1 時間回転させた後取り出し、ローション剤の外観を観察し、油相と水相との分離の有無を確認した。

判定の基準は相分離や斑が認められないこととした。

2 — 2. 熱負荷試験（加熱試験）

サンプルの口一ション剤 8 gをガラス製サンプル管にとり、密閉して 50°Cおよび 40°Cの恒温槽内に保存し、経時的にローション剤の外観観察および粘度測定を実施し、油相と水相との分離の有無、粘度の変化を確認した。

判定の基準は相分離や斑が認められないこととした。

試験方法 3 · 口一—シ—ョン剤中の 1 α , 24— ジヒドロキシビタミン D

3 の化学的安定性試験方法

ローション剤 500mgを遠沈管にとり内部標準液（プレドニゾロン 100 g /ml) 50 z ジクロロメタン 5 mlを加え、 10分振盪後 5 °Cに冷却しながら 3000回転毎分で 10分間遠心分離する。下層のジクロロメタン層をとりその一部を HPLCに注入して 1 α， 24—ジヒドロキシビタミン D ₃ を定量した。 HPLC条件は以下のとおりである。カラム Inertsi 1 SIL 4.6 x 250mm

力ラム温度 40°C

溶離液 n - hexane/EtOH (89/11)

流速 1 mlZ分

検出 UV 265nm 判定基準は主薬残存率が 95%以上を安定と判断するが、測定上の誤差（± 2 %) を考慮し 93%以上のものを好ましいものとして判定した。

試験方法 4. 丄 a , 24— ジヒドロキシビタミン D ₃ ローション剤の薬理活性試験方法

乾癬の動物モデルとして、 1 ， 24—ジヒドロキンビタミン D ₃ の細胞増殖抑制活性を、細胞の増殖活性のマーカーとして 0DC (オル二チンデカルボキシラーゼ）活性を用いて評価した。すなわちヘアレスマウスの皮膚に TPA (12— 0 —テトラデカノィルボール— 13— アセテート）を処理して表皮細胞増殖を亢進させておき、そこへ 1 a , 24— ジヒドロキシビタミン D ₃ ローション剤を投与してその増殖の抑制を 0DC 活性を測定することにより評価した。より詳細に説明すると、まず表皮細胞の増殖を亢進させるためにヘアレスマウスの背部 3 X 3 cm² に TPA を lOnmol投与する。ついで投与群には被験サンプル（ローション剤）を 50mg同じ部位に投与する（対象群には投与しない）。 5時間後に投与部位の皮膚を切除し 0DC 活性を Ciba ， K. , et al.の方法（Cancer Res. , 44 ： 1387〜1391 (1984))により測定する。対照群の 0DC 活性に対し投与群のそれの比をとり抑制比とし、 1 α , 24—ジヒドロキシビタミン D ₃ ローション剤の薬理活性の指標とした。

判定基準は既に上市されており臨床実績のある帝入社製ボンアルファ軟膏（活性型 1 α , 24— ジヒドロキシビタミン D ₃ 軟膏）と同等であることとした。なお同等であるとは医薬品製造指針（薬業時報社）の生物学的同等性試験に記載されている通りである。

試験方法 5 . ゥサギによる比較累積皮膚刺激性の試験方法

日本白色雄性ゥサギの背面皮膚（6.25cm²)に、実施例および対照例の 0.05gを 1 日 1 回、 7 日間投与（閉塞塗布）し、皮膚に対する累積刺激性（発赤）をドレーズの判定方法に従って評価した。

表 5 に判定基準を示す。なお 7 日目の結果で評点が 1 より小さいものを刺激性の少ないものとした。

表 5 . ゥサギによる比較累積皮膚刺激性試験の判定基準

実施例 1 .

下記表 6 に実施例 1 として調製した処方を、また図 1 にその製造方法の概略を示す。

表 6 , 実施例 1 処方

調製方法の説明

記載の固形油分（成分 4〜 6 ) 、液状油分（成分 7 ) 、非イオン性界面活性剤（成分 8〜10) を取り、混合し 75〜85°Cに加熱して均一な溶液とし、そこへ 1 な， 24—ジヒドロキシビタミン D ₃ (成分 1 ) と抗酸化剤（成分 2 ) を溶剤（成分 3 ) に溶解させたものを添加して均一な溶液〔溶液 A〕とした。一方、精製水（成分 18) に、防腐剤（成分 11， 12) 、安定化剤（成分 13) 、保湿剤（成分 14) 、緩衝剤（成分 16， 17) 、を 75~85°C加熱し均一な溶液を得た〔溶液 B ) 。精製水にイオン性多糖（イオン性多糖としてキサンタンガム (成分 15 ) を使用）を溶解しイオン性多糖溶液とした〔溶液 C〕。真空乳化機内（みづほ製）内で溶液 Aと溶液 Bと溶液 Cを混合し乳化して均一な一次乳化組成物とし、室温まで冷却して白色のローション剤（実施例 1 ) を得た。

なお、以下の実施例、対照例において、実施例 1 中の各成分の名称に代えて、表 2 に記載の各成分に記した番号を用いることがある。また本特許中に記載されている実施例、対照例は実施例 1 に習い、図 1 に示した製法に準じ調製した。

実施例 2 . 〜10. および対照例 1 . 〜10.

概要を表 7 に、またその処方を表 8 〜10に記す。

7 . 実施例 2 〜10、対照例 1 〜10の概要実施例、実施例 1からの処方変更点得られる知見ス、 J r 17リ

番号

対照例 1 実施例 1のキサンタンガム量； 0.6 → 0 イオン性多糖類添加必要性対晴 1| 9 実施例 1のキサン夕ンガム量 0.6 →0.2 重量部ィォン性多糖類至適添加量範囲実施例 2 実施例 1のキサンタンガム量 0.6 - 0.4 重量部

実施例 3 実施例 1のキサンタンガム量 0.6 →0.8 重量部

*†昭例 3 実施例 1のキサン夕ンガム量 0.6 →1.5 重量部

実施例 4 実施例 1のステアリルアルコール量； 0.3 → 0重ステアリルアル量部コ一ゾレ^力 Π^、¾

性

対照例 4 実施例 1のステアリルアルコール量； 0.3 →0.2 ステアリルアル重量部コール至適添加量

実施例 5 実施例 1のステアリルアルコール量； 0.3 →1.0

重量部

対晰 i| 5 実施例 1のステアリルアルコール量； 0.3 →1.2

重量部

対昭^ 16 実施例 1の HLB 13—8.2 至適 HLB 実施例 6 実施例 1の HLB 13—10

対照例 7 実施例 1の HLB 13→15

実施例 7 実施例 1の油相 Z水相比率；約 10— 6.5 重量部適切油相/水相

(界面活性剤も油相に含む）

実施例 8 実施例 1の油相 Z水相比率；約 10→15重量部

(界面活性剤も油相に含む）

対照例 8 実施例 2の油相/水相比率；約 10→30重量部

(界面活性剤も油相に含む）

実施例 9 実施例 1の界面活性剤； 2.6 →1.8 重量部界面活性剤量の許容範囲実施例 10 実施例 1の界面活性剤； 2.6 —5.2 重量部

対照例 9 実施例 1よりヮセリンを除き脂肪酸エステルを添油相成分の低刺加したローション（HLB も変更）激性比較対照例 10 実施例 1よりヮセリンを除き脂肪酸エステルを添

加し更にダリセリンを添加した口一ション（HLB

も変更）表 8 . 各実施例、対照例処方表（実施例 1〜 3、対照例 1〜 4 )

*単位は重量部

*総重量部の補正は精製水で調節表 9 . 各実施例、対照例処方表（実施例 1 4 6、対照例 5 7 )

*単位は重量部

*総重量部の補正は精製水で調節表 10. 各実施例、対照例処方表（実施例し 7〜10、対照例 8〜10)

*単位は重量部

*総重量部の補正は精製水で調節

物理的、化学的安定性試験実施例 1 〜1 0、対照例 1 〜 10のローション剤の物理的安定性を試験方法 1 ， 2 により求め、化学的安定性を試験方法 3 により求めた。判定基準を表 1 1に、結果を表 12にそれぞれ示す。

表 1 1. 物理的化学的安定性試験評価判定基準試験項目評価判定の基準

粘度試験 +：試験方法 1により測定したとき粘度が 500〜1400 mPa · sの範囲内であるもの

―：試験方法 1により測定したとき粘度が 500〜1400 mPa · sより小さい若しくは大きいもの

重力負荷試験 +：目視により相分離が認められない

―：目視により相分 «び斑；^認められる

相分離 +：表 12記載温度、期間で保存したとき、目視により相分離熱か認められないもの

一：表 12記載温度、期間で保存したとき、目視により相分離負及び斑が認められるもの

何粘度変化 + :表 12記載温度、期間で保存し、目視によりゲル化が認めりれす、試験方法 1により測定したとき粘度力、1400 mPa · s 以内であったもの

―：表 12記載温度、期間で保存し、目視によりゲル化が認め験られたもの、若しくは試験方法 1により測定したとき粘度が

1400 mPa · sを越えたもの

主薬残存率 +：表 12記載温度、期間で保存し、試験方法 3により測定したとき主薬残存率が 93%以上であれば安定と判断

―：表 12記載温度、期間で保存し、試験方法 1により測定したとき主薬残存率が 93%以上であれば不安定と判断

総合判定 +：物性的、ィ匕学的に医薬品としての安定性を保ち得ると判断されたもの

―：物性的、ィ匕学的に医薬品としての安定性を保つのが困難であると判断されたもの

表 12. 物理的、化学的安定性結果物理的安定性化学的安定性総合判定試験項目粘度試験重力負荷熱負荷試験熱負荷試験

試験

毎分 3750 50°C · 2週間 40°C · 3ヶ月 50。C · 40°C ·

回転 2週間 3ヶ月粘度相分離相分離粘度変化相分離粘度変化主薬残存率 (％) 実譲 1 + + + + 95 99 + 対照例 1 + + 90 95

対照例 2 + + + 92 95

実施例 2 + + + + 94 97

実施例 3 + + + + 94 97 + 対翻 3 + + + 93 96

対照例 4 + + + + 85 92

実施例 4 + + + + 93 97 + 実施例 5 + + + + + 94 98 + 対照例 5 + + + + 93 96

対照例 b + + 90 94

実施例 6 + + + + + 95 98 + 対照例 7 + + 91 95

実施例 7 + + + + 93 96 + 実施例 8 + + + + 95 98 + ス寸照例 0 + + 95 99

実施例 9 + + + + 93 94 + 実施例 10 + + + 93 96 + 対照例 9 + + + + 94 98 + 対照例 10 + + + + + 94 98 + 表 12より、物理的安定性を見るために行った、重力負荷試験と熱負荷試験において、全てに合格したものは、実施例 1 〜10、対照例 9 ， 10であった。このことから、高級アルコールの重量比、キサンタンガムの重量比、界面活性剤の HLB の 3者の相乗作用により、物理的に安定なローションが得られることがわかる。

また相分離を起こしたローション剤処方は、 1 ， 24— ジヒドロキシビタミン D ₃ の化学的安定性が著しく悪化し、医薬品としての安定性を保ち得ないことがわかる。

なお、対照例 9 , 10は下記の皮膚刺激性試験により好ましくないものであることがわかった。

実施例 1 のローション剤の薬理活性試験

実験方法 4 に従つて実施例 1 のローション剤（但し、ローション剤中の 1 ， 24—ジヒドロキシビタミン D ₃ 含量は 2 〃 g / gとした。）および帝人社製ボンアルファ軟膏（活性型 1 α， 24—ジヒド口キシビタミン D ₃ 軟膏、但し軟膏剤中の 1 α， 24—ジヒドロキシビタミン D ₃ の含量は 2 g / gとした。）の薬理活性比較試験を行つた結果を表 13に示す。

表 13. 実施例 1 と軟膏剤の 0DC 活性抑制比比較

表 13から、乾癬症の動物モデルにおいて、本発明のローション剤 (実施例 1 ) が軟膏剤と同等の 1 α， 24—ジヒドロキシビタミン D , の薬理活性を示す事がわかる。

実施例 1 のローション剤の皮膚刺激性試験

実験方法 5 に従つて実施例 1 のローション剤（但し、ローション剤中の 1 α， 24— ジヒドロキシビタミン D ₃ 含量は 2 〃 gZ gとした。）および対照例 9 のローション剤（但し、軟膏剤中の 1 α， 24 — ジヒドロキシビタミン D ₃ の含量は 2 gZ gとした。 ) のゥサギによる比較累積皮膚刺激性試験を行つた結果を図 2 に示す。

Claims

請求の範囲

1 . 下記の成物：（ a ) 治療有効量の活性型ビタミン D ₃ 、

( b ) 白色ワセリンと高級アルコールからなる固形油分と、スクワランからなる液状油分を含んでなる油相成分、

( c ) イオン性多糖類を含んでなる水相成分、及び

( d ) 非ィォン性界面活性剤

を含んでなり、

( 1 ) 該イオン性多糖類の含有率が、製剤全体の 0.3~1.0 重量部であり、

( 2 ) 該高級アルコールの含有率が、製剤全体の 0.2~1.0 重量部であり、

( 3 ) 該非イオン性界面活性剤の HLB が、 10以上である、活性型ビタミン D ₃ 乳剤性口一ション剤。

2. 該油相成分と該水相成分の重量比（油相成分 Z水相成分）が 15Z85〜 3 /97である請求項 1 記載の口一ション剤。

3. 該非イオン性界面活性剤の含有率が製剤全体の 1.8〜5.2 重量部である請求項 1 または 2記載の口一ション剤。

4 · 該活性型ビタミン D ₃ 力く、 1 , 24—ジヒドロキシビタミン D a 1 « , 25—ジヒドロキシビタミン D ₃ 、 1 α— ヒドロキシビタミン D ₃ からなる群より選ばれる活性型ビタミン D ₃ である請求項 1 〜 3 のいずれか 1 項に記載の口一ション剤。

5. 該イオン性多糖類が、キサンタンガム及び/またはカラギ一ナンである請求項 1 〜 4 のいずれか 1 項に記載の口一ション剤。

6. 該ローション剤において、ブルックフィールド回転粘度計、スピンドル LV4番、 60回転毎分、 25°Cで測定するとき、その粘度が

500〜1400 mPa · sである請求項 1 〜 5のいずれか 1 項に記載の口 — シヨン剤。

7 . 皮膚疾患治療用製剤である請求項 1 〜 6 のいずれか 1 項に記載のローション剤。

8 . 該皮膚疾患が、乾癬症または角化症である請求項 7記載の口 — シヨン剤。