JPS59134726A - 低誘電溶媒を含有する貯蔵安定な局所薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、皮膚病の治療、特に尋常性ｓ折の治療に有用
である局、所薬剤組成物に関する。これらの組成物は、
活性薬剤成分として亜鉛エリスロマイシンを含有し、そ
して浸みな貯蔵安定性をボす。

尋常性ｆ［および他の種類の挫）蒼および皮脂腺の過形
成、に関連する樫徐状皮膚病は、抗生物質の経口投与に
よってしばしば治療されている。これらの薬品の経口投
与は涯癒用の有効な治療法をしばしば構成するカベ経口
療法は数種の不利を有する。例えば、局所ｓ倉病変部分
だけが実際上治療を必要とするのであるが、経口投与は
全身を抗生物質組成物にさらす。更に、ｔまとんどすべ
ての抗生物質は、経口的にとった場合に若干の望ましく
ない副作用を有する。ｓ癒の治療における経口投薬と対
照的に、抗生物質の局所適用は、抗生物質を罹患部位に
与え、そしで循環系および胃腸系における抗生物質量を
最小限にする。適当に投与された場合、皮膚疾病を治療
する際の局所抗生物質療法の治療利益は、経口投与の望
ましくない副作用を避けながら、経口抗生物質療法によ
って達成される治療利益と匹適できるか優れていること
ができる。

抗生物質エリスロマイシンは、ａ癌治療における局所用
途用にしばしば提案されている。しかし、エリスロマイ
シンは、局所ビヒクルに処方した場合に比較的貧弱な貯
蔵安定性しか有しておらす、この棟の局所製品の処方を
困難にさせることが既知である。亜鉛エリスロマイシン
（ｚｉｎｃ　ｅｒｙｔｈｒｏ−ｍｙｃｉｎ　）は、増大
した効能によって、頼彼の局所療法用に更に好ましくさ
えある。しかし、組成物内の亜鉛の存在はエリスロマイ
シンの分解反応に接触作用を及ばずように作用するので
、亜鉛エリスロマイシン含有局所製品の処方は、更に大
きな貯蔵安定性問題を提示する。従来、この安定性問題
は、亜鉛エリスロマイシン製品を別の薬剤活性局所ビヒ
クル成分として市販し、患者に分与する直前に薬剤師に
よって一緒に混合されて単一組成物にすることＫよって
取り扱われることが提案されている。局所亜鉛エリスロ
マイシン組成物の貯蔵安定性を最大限にするこの種の技
術は、よくても扱いにクク、そして組成物が薬剤師によ
って処方されるので活性成分の量の変動の可能性をもた
らす。それ故、亜鉛エリスロマイシン成分が艮い貯蔵寿
命安定性を示す単相投薬形態を処方できることが、非常
に望ましいであろう。

米国特許第４．２６１．９８２号明細書は、亜鉛塩とエ
リスロマイシンとの混合＊Ｊ（亜鉛エリスロマイシン）
を含有する％に座折の局所療法に有用な薬剤組成物を記
載している。これらの組成物は、通常の非水ベースの化
粧局所キャリヤーを含有できることが教示されている。

各種のキャリヤーが、一般に開示されている。

米国特許第３，５６２，８０６号Ｆ３Ａ細書は、薬剤の
分解および失活を回避するためのガう動物への薬剤の投
与法および組成物を記載している。薬剤は、有機窒素含
有ベース、例えばエタノールアミンまたはジェタノール
アミンと不飽和セルロース誘導体との反応生成物で被覆
される。好ましい被覆物質は、セルロースプロピオネー
ト３−モルホリノブチレートである。

ベルギー特許第８８９．３２７号明？ａ書は、有機アシ
ル過酸化物並びにエリスロマイシン化合物を含有する座
倹の局所療法用組成物を記載している。若干の例示組成
物は、少量のジインプロパツールアミンを包含する。こ
れらの処方物は別のキャリヤーおよびエリスロマイシン
活性成分として包装され、２成分は使用直前に一緒に混
合される。

米国特許第３，４７１，９３１号明細書は、低級プルキ
ルアミド、例えばＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは
Ｎ、Ｎ−ジエチルアセトアミドを使用して薬剤活性物質
、例えばエリスロマイシンの皮膚浸透を増大させる組成
物を記載している。

米国時２７ｆ第４，０００，２６３号明細書は、エリス
ロマイシンベース（ｂａｓｅ　）が溶液中で貧弱な安定
性を示し、そして長期間にわたってエリスロマイシンの
改善された安定性を生ずる局所組成物を与えることを認
識している。これらの組成物は、エリスロマイシンベー
ス、プロピレングリコール、エタノール、およびラウリ
ルアルコールのエトキシ化エーテルからなる。

米国特許第３，９２７，１９７号明細書は、Ｅ系列プロ
スタグランジン並びに安定成分としての炭素数４〜１０
の飽和第三級脂肪族アルコール、例えば？ンーブタノー
ルを含有する薬剤組成物を記載している。

米国特許第４，００６，２１８号明細書は、抗菌剤、例
エバｘ　＋）　、スロマイシン並びに相剰剤、例えハ炭
素数５〜１０の直鎖を有する第一級、第二級または第三
級１価アルコールを含有する、増大した活性を有する抗
菌組成物を記載している。

仏国特許第２，３８３，６６７号明細書は、エリスロマ
イシンベースまたは塩並びに水和賦形剤、例えばクロロ
ホルムからなる；座庸の局所療法用組成物を記載してい
る。

ケミカＡ／１１アブストラクツ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａ
ｂｓｔｒａ−ｃｔｓ　）　５５　、１３７６７は、水溶
液中のノ々ルビツール酸塩が浴液の誘電率を下げること
によって安定化され得ることを示す研究を記載している
。実験においては、試験された各種の溶液の誘電率は、
メタノール、エタノール、ポリアルコールまたは糖類の
添加によって下げられた。

本発明によって、増大した貯蔵安定性によって特徴づけ
られる新規の亜鉛エリスロマイシン組成物が、提供され
る。本組成物は、典型的な製品貯蔵寿命（例えば、１〜
３年）にわたって亜鉛エリスロマイシン活性物質の分解
゛の著しい危険なしに単一の包装製品として処方され得
る。本組成物は、人間および獣医学用途に好適である。

本組成物は、抗真菌活性を示し、そして挫揄の治療に局
所的に適用した場合に荷に有用である。

本発明は、 ｆ８）　　安全かつ有効な量の亜鉛エリスロマイシン、
および （ｂ）　　２５℃で測定して約５．５〜約１５、好まし
くは約８〜約１２の誘電率を有する製薬上許容可能な溶
媒約５０％〜約姻％（最も好ましい俗媒は、ｔ−ブタノ
ールである）からなる。好ましくはｐＨ約７〜約１０を
有する安定な局所薬剤組成物を包含する。

これらの組成物は、追加的に好ましくは、窒素原子から
ぶらさがって２つ以下の長鎖（即ち、Ｃ１２よりも長い
）、好ましくは１つ以下の長鎖を有するアミンまたはア
ンモニウム化合物から選択される窒素含有安定剤成分を
含有する。好ましい安定剤は、ジイソプロノミノールア
ミン、モノエタノールアミン、２−アミノ−２−メテル
ニ１−プロノぞノール１．ジエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルエタノールアミン、トリエチルアミン、トリエタ
ノールアミン、セチルピリジニウムクロリド、ジＣＩＯ
ジメチルアンモニウムクロリド、Ｃ２０アンモニウムヘ
キサノエート、１−ジメチルアミノ−２−プ０　ハ／−
ル、８−ジメチルアミノ−１−プロパツール、レシチン
およびそれらの混合物である。

本明細書で使用する以下の用語は、以下に与えられる定
義を有する。

「局所適用」とは、化合物または組成物を表皮組織上に
直接広げ、噴霧し、または塗ることを意味する。局所適
用は、すり込むこと、アプリケーターパッド、アプリケ
ーター付属品付きの容器、スプレーまたは他の便利な装
置によって達成され得る。

「安全かづ有効な量」とは、ｓ債またはａ癒状皮膚病の
炎−症および病変を軽減させかつ望ましくない副作用（
合理的な利益／危険比で）生じさせないのに有効である
化合物または組成物の量を意味する。局所適用の場合に
は、本発明の方法で処方された局所組成物の投与量範囲
約０．０１〜約２５１Ｒ９／Ｑ２／日が、有効である。

投与量は、皮膚疾病の種類および重篤度、患者の年令、
健康および肉体的状態、組成物内の亜鉛エリスロマイシ
ンの含量、活性物質の皮屑浸透を高めるビヒクルの使用
、適用頻度、罹患した体の面積、および主治医の知識の
範囲内の同様の因子に応じて患者によって変化するであ
ろう。一般に、適用される組成物は、亜鉛工Ｖス四マイ
シン化合物約０．０００１〜約１２．５１ｎ９／Ｃ１１
２を与えるであろう。これらの組成物は、一般に罹患部
位に１日１回または２回適用されて挫艙状皮膚罹患から
の免荷な与えるであろう。同１−の鴬力瓢他の皮膚疾病
および細菌起源の皮膚病、例えば膿痴疹（伝染性ｐＩ％
痴疹）または膿揄、大水痕性ＪＩ＆疹、やけど皮膚症候
群（剥脱性皮膚炎）、丹毒、毛鉢炎（例えば、フルンケ
ル／カルブンケル）、化膿性汗腺炎、爪囲炎感染、紅色
陰解等の局所治療に有用である。

本明細書で使用する「からなる」とは、％棟の他の相容
性成分が亜鉛エリスロマイシン組成物の安定性および浸
透有効性に悪影響を及はさないような割合で本組成物内
に存在できることを意味する。このように、「からなる
」という用語は、更に制限的な用語「のみからなる」お
よび１本質上のみからなる」をその範囲内に包含する。

「製薬上許容可能な」とは、組成物内で使用される安定
剤成分、＃媒および他成分が合理的な利益／危険比で過
度の毒性、刺激、アレルギ一応答等なしで人間および下
等動物の組織と接触させて使用するのに好適であること
を意味する。

「相容性」とは、本発明の成分が通常の貯蔵条件および
使用条件下で亜鉛エリスロマイシン成分の薬効または組
成物の安定性のいずれかを実質上減少させる方式で相互
作用せずに混合できることを意味する。

本明細書で使用するすべてのチ８よび比率は、特にこと
わらない限り束量である。

本発明の組成物に利用される亜鉛エリスロマイシン成分
は、エリスロマイシン化合物、特にエリスロマイシンペ
ースと、亜鉛または亜鉛化合物、好ましくは亜鉛塩、特
にカルゼン酸の亜鉛塩、例えば酢酸亜鉛、プロピオン酸
亜鉛、吉草酸亜鉛、２−エチルヘキサン酸亜鉛等との混
合物の生成物である。理論によっては制限′されないが
、ポーラログラフイーおよびＮＭＲ分光分析法の両方は
、この混合物がエリスロマイシンと亜鉛塩との間の錯体
生成をもたらすことができることを示唆している。赤外
分析は小さなシストが錯体生成と一致することを示し、
そしてＸ線結晶分析は酢酸亜鉛マタはエリ、スロマイシ
ンペースのＪ”ｆれかのノリーンとは異なる酢酸亜鉛と
エリスロマイシンペースとの混合物の別個の、Ｅターン
を示す。

亜鉛エリスロマイシンは、当該技術分野で既知であり、
そして務逅状皮膚病の局所療法に有効であると懸示され
ている。化合物、使用法および製法の説明は、米国特許
第４，２６１，９８２号明細書に詳述されている。

亜鉛エリスロマイシンを生成する際に使用されるエリス
ロマイシン化合物は、例えばスプレブトミセスエリスレ
ウス菌株によって生成される抗生物質、即ち水和結晶の
形態のエリスロマイシンペースである「エリスロマイシ
ンペース」並びにエリスロマイシンの他の化合物、即ち
エリスロマイシンペースと酸との周知の塩およびエリス
ロマイシンのエステル蒋導体である。エリスロマイシン
の商業上入手可能な化合物の非限定例は、エリスロマイ
シンめゾロピオン酸エステルのラーウリル硫酸塩である
エリスロマイシンエストレート；エリスロマイシンのグ
ルコヘプトン酸塩であるエリスロマイシングルコヘプト
ネ−１；エリスロマイシンペースおよびラクトビオ／−
ａ−’＞クトンから生成されるエリスロマイシンラクト
ビオネート；エリスロマイシンプロピオネート、即チエ
リスロマイシンのプロピオ／酸エステル；エリスロマイ
シンのステアリン酸およびエリスロマイシンのステアリ
ン酸エステルの両方を包含するエリスロマイシンステア
レート；およびエリスロマイシンとエテルコハク醒トの
エステルであるエリスロマイシンエチルサクシネートで
ある。

亜鉛エリスロマイシンを生成する際に使用される亜鉛化
合物は、毒性上許容可能な亜鉛塩から選択され得る。カ
ルデン酸の亜鉛塩が好ましい。本発明の実施に使用でき
る典型的な亜鉛塩の非限定例は、０１〜Ｃ□２カルボン
酸およびポリカルボン酸の亜鉛塩、例えば酢酸亜鉛、プ
ロピオン酸亜鉛、酪酸亜鉛、ペンタン酸亜鉛、ヘキサン
酸亜鉛、ヘプタン酸亜鉛、２−エチルヘキサン酸亜鉛、
オクタン酸亜鉛、ノナン酸亜鉛、ドデカン酸亜鉛、ウン
デカン酸亜鉛、およびドデカン酸亜鉛である。

本発明で有用な他の亜鉛塩は、例えばアミノ酸の亜鉛塩
、例えば亜鉛アラニン、亜鉛メチオニン、亜鉛グリシン
、亜鉛アスパラギン、亜鉛アスノめルチン、亜鉛セリン
等である。本発明で有用な他の亜鉛塩は、例えばクエン
酸亜鉛、マレイン酸亜鉛、安息香酸亜鉛、アセチルアセ
トン酸亜鉛、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、リン酸亜鉛、臭化亜
鉛等である。

亜鉛カルコタンも本発明で使用でそるが、エリスロマイ
シンと迅速に相互作用しないので好ましくない。同様に
、更に酸性の亜鉛塩、例えば塩化亜鉛は、皮膚に最適に
は浸透しないらしいので、本発明で使用するのに好まし
くない。短鎖（Ｃ２〜ＣＢ）カルぎン酸の亜鉛塩および
アセチルアセトン酸亜鉛力瓢不発明で使用するのに非常
に好ましい。酢酸亜鉛、アセチルアセトン酸亜鉛、およ
び２−エチルヘキサン酸亜鉛〔商業上亜鉛オクトエ）　
（ｚｉｎｃ　ｏｃｔｏａｔｓ　）　　として既知〕が、
本発明で使用するのに特に好ましい。

亜鉛エリスロマイシン成分の生成は、前記種類の亜鉛化
合物をエリスロマイシンベースまたは他のエリスロマイ
シン化合物と便利な反応媒体中で単に混合することによ
って達成される。便利な反応媒体とは、亜鉛または亜鉛
化合物およびエリスロマイシンまたはエリスロマイシン
化合物が反応性形態で混合され得る固体系または液体系
を意味する。例えば、酢酸亜鉛はエタノールに難溶であ
るとしても、エリスロマイシンの添加は酢酸亜鉛を亜鉛
エリスロマイシンアセテート錯体として浴液内に即座に
引き入れるので、エタノールは酢酸亜鉛およびエリスロ
マイシンベース用に便利な反応媒体である。このように
、非水性極性溶媒、例えばエタノールのようなアルコー
ルは、適当な反応媒体を構成する。亜鉛エリスロマイシ
ン成分は、亜鉛塩対エリスロマイシン化合物のモル比的
１＝１に基づいて室温で極めて温和な条件下で生成され
る。

亜鉛エリスロマイシンの貯蔵安定性は、組成物が冷凍さ
れていない場合にはエタノールの存在によって悪影響を
及ぼされることが見い出されているので、本組成物はエ
タノールを好ましくは含まず、即ち約１チよりも少ない
エタノールしか含有しない。しかし、本明細書に記載の
窒素含有安定剤は、エタノール中の亜鉛エリスロマイシ
ン婚安定性を増大し、それによって多量のエタノールの
配合を可能とさせることができることに留意すべきであ
る２本組成物の貯蔵安定性は、水の存在によって悪影響
を及ぼされることも見い出されている。従って、本組成
物は水を好ましくは含まず、即ち約１チよりも少ない水
しか含有しない。最後に、エリスロマイシン成分の安定
性を最適にするために、本組成物はｐＨ約７〜約１０を
有することが好ましい。

亜鉛エリスロマイシン成分は、本発明の組成物に安全か
つ有効な量で配合される。好ましくは、本発明の組Ｗ、
物は、亜鉛エリスロマイシン成分（即ち、亜鉛化合物と
エリスロマイシン化合物との混合物）約０．３％〜約１
５％、更に好ましくは約２チ〜約１０％を含有する。

また、本発明の組成物は、製薬上許容可能な相容性局所
キャリヤー約５０％〜約９９％、好ましくは約６５％〜
約９５％を含有する。本発明の屓所組放物内で亜鉛エリ
スロマイシン活性成分と一緒に使用される相容性キャリ
ヤーは、亜鉛エリスロマイシン成分または９素含有安定
剤成分の効能を損わずかつ罹患部位な刺、激せず有害で
はない如何なる化粧キャリヤーからもなることができる
。一般に、如何なる通常の非水ベース化粧キャリヤーも
本発明で使用できる。典型的キャリヤーは、例えば短鎖
アルコールおよびケトンおよびエモリエント、例えば炭
化水素油およびロウ、ラノリンおよびラノリン誘導体、
シリコーン油、モノグリセリドエステル、ジグリセリド
エステルおよびトリグリセリドエステル、脂肪醐、脂肪
アルコール、脂肪絃のアルキルエステルおよびアルケニ
ルエステル、ジカルボン酸のアルキルジエステルおよび
ジアルケニルエステル、多価アルコールおよびそれらの
エーテル誘導体およびエステル誘導体、ロウエステル、
およびミツロウ誘導体である。好ましいキャリヤーは、
皮膚を通してのエリスロマイシンベースを高める物質を
含有する。これらは、例えば脂肪酸のアルキルエステル
およびアルケニルエステル、例えばミリスチン酸イソプ
ロピルｉジヵルゼン酸のアルキルジエステルおよびアル
キルジエステル、例えばセパシン酸ジインプロピル；脂
肪アルコール、例えばラウリルアルコール；および多価
アルコールのエステル誘導体、例えばプロピレングリコ
ールジペラルザネートである。特に好ましいキャリヤー
物質は、セバシン酸ジインプロピル（ＤＩＰＳ　）であ
る。セパシン酸ジイソゾロξルと製薬上許容可能な低級
アルコールとの組み合わせは、米国特許第４．２９９．
８２６号明細曹に記載されている。

本発明で使用される局所キャリヤー成分の全部または一
部は、５℃で測定して約５．５〜約１５、好ましくは約
８〜約１２の誘電率を有する溶媒物質からなることが好
ましい。この柚の溶媒は、米国特許出願「低誘電溶媒を
含有する貯蔵安定な局所薬剤組放物に記載されている。

この好ましい溶媒は、混合物の誘電率が前記範囲内に入
る限りは、その若干または全部が前記範囲外の誘電率を
有する溶媒混合物からなることができる〔例えば、約２
のｉカミ率を有するポリシロキサン（例えば、シリコー
ンＤ４）とｌ−インプロパツールとの適当な比率の組み
合わせは、本発明で使用するのに好ましい溶媒を構成で
きる］、この種の低誘電率溶媒が使用された場合に、組
成物中の亜鉛エリスロマイシン成分の貯蔵安定性は劇的
に増大されることか見い出されている。より高い誘電率
溶媒は、亜鉛エリスロマイシン成分の安定性を減少した
。前記範囲よりも小さい誘電率を有する溶媒は、一般に
亜鉛エリスロマイシン活性物質に対して低い溶解度を示
し、それによって有効な治療のためには余りに少ない活
性物質の投与量しか与えない。これらの利益は、誘′亀
率が約８〜約１２の範囲内である場合に最適化される。

明らかに）溶媒は１亜鉛１リスロマイシン成分が溶媒に
溶けるように選択されるべきである。更に、最適の安定
性を得るために、選択される低誘電率溶媒は、所定ｐＨ
を有しかつ全組成物がｐＨ約７〜約１０を有するような
量で使用されることが好ましい。最後に、低誘電率溶媒
の構造は非環式であることが好ましい。本発明で使用す
るのに適当な誘電率を有するベンジルアルコールは、例
えばｔ−ブタノールはど亜碕エリスロマイシンを安定化
するのに有効ではない。

誘電率は、真空中の２種の反対の荷電体を分離するのに
身するエネルギーに比較して、溶媒、中の２種の反対の
荷電体を分離するのに要するエネルギー量を定量化する
溶媒の性質である。定義によって、真空の誘゛鼠率は１
である。５℃における水の誘電率は７８．５であり、そ
れ放水中よりも真空中において２棟の反対の荷電体を分
離するのに７８．５倍多いエネルギーをとる。この性質
は、溶媒の極性に近（関連する。大部分の製薬上許容可
能な溶媒の誘電率は既知であり、多数の二成分系および
三成分系配合物の値が報告されており、そして報告され
ていない場合には容易に算定され得る。

ザ・ハンドブック・オブ・ケミストリー・エンド・フィ
ジックス、第４５版、ザ・ケミカル・ラバー・カンパニ
ー、オハイオ州クリーブランＦ、　１９６４年、第１頁
〜第関頁；エイ・エイ・マルゴットおよびイー・アール
・スミス、純液体の誘電率の表、ＮＢＳ　Ｃ１ｒｃ、　
５１４、米国政府印刷局、ワシントン、Ｄ、Ｃ０１９５
１年；および〆プリュー・イー・ムーア、Ｔ、Ａ、　Ｐ
ｈ、　Ａ　（Ｓｃｉ　）　、４７．８５５　（１９５８
）参照。以下の表は、選択された群の溶媒についての２
５”Ｃで測定した誘電率を与える。

表　　　　１ メタノール　　　　　　　３３．５ エタノール　　　　　　　２４．３ ｎ−プロノぞノール　　　　２０．ｌ ｉ−プロパツール　　　　１８．０ ｔ−ブタノール　　　　　９．９ エチレングリコール　　　３７．７ グリセリン　　　　　　４０．１ アセトン　　　　　１９．１ ジオキサン　　　　　　　２．１ ■−アミルアルコール　　　１４．７ アミルアルコール　　　　１３．９ ｔ−アミルアルコール　　　　５．８ クロロホルム　　　　　　４．８ 本発明の組成物は、低誘寛車容媒約５０％〜約９９％、
更に好筐しくは約５５％〜約８０％を含有することが好
ましい。本発明で使用するのに好ましい低誘電率溶媒は
、例えばｔ−ブタノール、ｉ−アミルアルコール、ｔ−
アミルアルコールおよびアミルアルコールであり、ｔ−
ブタノールが最も好ましい。ｔ−ブタノール並びに共溶
媒としてのセパク／酸ジイソプロピル（ＤＩＰＳ）を含
有する組成物が、特に好ましい。共溶媒は、全組成物の
約１％〜約４５％、好ましくは約１５％〜約３５％の量
で組成物内に存在する。

また、本発明の組成物は、製薬上許容可能な窒素含有安
定剤成分約Ｏ６１％〜約１０％、好ましくは約０．５％
〜約５％、更に好ましくは約１％〜約３％を含有する。

この成分は、亜鉛工すスロマイノン薬剤活性物質に対し
て長期間にわたっての貯蔵安定性を与えるように作用す
る。それ故、安定剤は、亜鉛エリスロマイシン成分がそ
れに溶けるか局所キャリヤーとの混合物となるように選
択されるべきである。安定剤成分は、酸液中で亜塩化合
物と錯化するのに立体的に有効であり、それによってエ
リスロマイクン分解反応をもたらす亜鉛とエリスロマイ
シンとの間の相互作用を防止する窒素原子を含有しなけ
ればならない。安定剤分子は亜鉛化合物の分子平面の上
下の両方で錯化するらしいので、本発明の組成物内の安
定剤対亜鉛化合物の最適のモル比は、約２＝１であると
考えられる。窒素の回りの立体障害を最小限にするため
に、本発明で有用な安定剤は、窒素原子からぶらさがっ
て２個以下の長鎖、好ましくは１９１以下のプ鎖（ｍち
、１２よりも多い炭素数を有する置換または非置換飽和
または不飽和鎖）を有するアミンまたはアンモニウム化
合物またはこの種の化合物の混合物からなる。アミ／は
、３個の短鎖（部ち、≦０１゜）を含有でき、２個の短
鎖および１個の長鎖を含有でき、または余り好ましくは
ないが１個の短鎖および２個の長鎖を含有できる。アン
モニウム化合物は、４個の短鎖を含有でき、３ＷＡの短
鎖および１個の長鎖を含有でき、または余り好ましくは
ないが２個の短鎖および２個の長鎖を含有できる。この
種の化合物の好ましい例は、モノＣ□−Ｃ６飽和または
不飽和アルキル、ヒドロキシアルキルアミ／またはアル
キルアミドアミン、ジＣ０〜Ｃ６飽相または不飽和アル
キルアミンＪヒドロキクアルキルアミンまたはアルキル
アミドアミ／、トリｃ１〜Ｃ６飽和または不飽和アルキ
ルアミン、ヒドロキシアルキルアミンまたはアルキルア
ミドアミン、モノ０１〜Ｃｌ６ａ和または不飽和アルキ
ルピリジニウム化合物、ヒドロキンルアルキルビリジニ
ウム化合物またはアルキルアミドピリジニウム化合物、
モノＣ□〜Ｃ６飽相または不飽和アルキルアミンオキシ
ド、ヒドロキ／アルキルアミ／オキ７ドまたはアルキル
アミドアミ／オキシド、およびモノＣ１〜Ｃ２０飽和東
たは不飽和アルキルアンモニウム化合物、ヒｒロキ／ア
ルキルア／モニウム化合物またはアルキルアミドアンモ
ニウム化合物である。最も好ましい安定剤成分は、ジイ
ソゾロノミノールアミン、モノエタノールアミン、２−
アミノ−２−メチル−１−プロパツール、ジェｆ、＋１
／アミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリエ
チルアミン、トリエタノールアミン、セチルピリジニウ
ムクロリド、ジ−０□０ジメチルアンモニウムクロリド
”　２０アンモニウムヘキサノニー）、ｌ−ジメチルア
ミノ−２−プロパツール、３−ジメチルアミノ−１−プ
ロパツール、レシチン（ホス７アチジルコリ／）および
それらの混合物からなる群から選択される。本発明で使
用するのに最も好ましい安定剤成分は、ジイソプロパツ
ールアミンである。

局所組成物の約０．００１％〜約２５％の技術上確立さ
れた量の場合によって配合される成分は、使用されて利
益を局所組成物に与えることができる。

この種の場合によって配合される成分は、当該技術分野
において周知であり、そして限定されはしないが例えば
、通常の増粘剤、例えば架橋ポリメチレフ重合体、セル
ロース重合体、粘土、８種のゴム、ミクロクリスタリン
ワックス、ポリエチレングリコール、芳香物質、着色剤
、防腐剤、酸化防止剤等である。

本発明の実施に従う局所治療法は、本組成物を皮膚病の
部位における皮膚に直接適用することからなる。適用速
度および治療期間は、状態の重篤度、特定の患者の応答
、および主治医または患者の健全な医学判断の範囲内の
関連因子に依存するであろう。一般に、前記成分範囲内
の組成物の場合には、約０．０１〜約２５ｒｒｕ；ｉ／
罹患部位σ／日の適用速度が使用される。適用は、１週
間以上の期間１日１回または好ましくは数（ロ）実施さ
れて皮膚病を免荷するか創傷治癒を促進することができ
る。

以下の例は、本発明の方法で調製されかつ使用された好
ましい局所組成物を説明するものであって、限定するも
のではない。

例　　Ｉ 以下に記載の方法および表に記載の処方物を使用して、
本発明の各種の亜鉛工すスロマイクン局所処方物の貯蔵
安定性が、従来法に記載のように処方された類似の組成
物と比較された。

１、処　方 （ａ）　　以下の表に記載の濃度は、大体の濃度である
。固体状成分は、上から装填するはかりで重量され、そ
してそれらの爵液容量を補正せずに液体成分（例えば、
ビヒクル）に添加された。

液体は、容量および重量の両方によって分与された。組
成物Ｎｏ、８＼３７の各々は、ｐＨ約７〜約【Ｏを有し
ていた。

（ｂｌ　　ｉ解は、強混合を使用して室温でなされた。

２、試料貯蔵 （ａ）　　試料は、印℃および（筐たは）８０″Ｇにお
いて一定温度の炉中で貯蔵された。

（ｂ）　　すべての試料は、ガラス製ピン内で貯〆され
た。若干の組成物は、単一容器内（この場合、組成物の
一部分が各分析時にとられた）ｆたは多数の容器内（こ
の場合、１つの容器が各組の分析用に使用された）で貯
蔵された。

（Ｃ）　　試料は、組成物の予想劣化速度に応じて毎日
から毎週のスケジュールで分析された。

３、試料分析 （ａｌ　　試料は、分析前に室温で平衡にされた。

（ｂｌ　　次いで、試料は、エリスロマイ７〕に対して
ＨＰＬＣによって分析された。

４計　算 （ａ）　　エリスロマイシン劣化は、次式１式％ 〔式中、Ｃは時間ｔにおける濃度であり、Ｃ０は初濃度
であり、ｋは劣化速度定数であり、モしてｔは時間（日
）である〕 の−次反応速度論に従うと仮定された。

（ｂ）　　各組成物の劣化速度定数は、多数のデータ点
（嗣放物当たり８〜５点）を前記劣化式に曲綴フイツテ
イ／グ（ｆｉｔｔｉｎｇ）　ｊることによつ・て計算さ
れた。

（Ｃ）　　次いで、室温におけるエリスロマイシン劣化
１０％の劣化に必要な日数は、計算された速度定数を使
用して各組成物に対して算定された。

このことは、（イ）℃および関℃におげろ組成物の劣化
速度に基づく室温での組成物の劣化曲線を外挿すること
によって行われた。速度定数は使用されて２種の処方物
の相対的安定性を正確に比較することができる。しかし
、安定時間の子側は、これらの速度定数に基づく推定値
でしかない。

試験された組成物およびこれらの組成物の各々の貯蔵安
定性の性能は、以下の表に示される。

、　　組　　成　　物 エリスロマイシンペース（ｒｒ、ｙ　／ｒｎｔ　）酢酸
亜鉛（ｍ９／ｙｎｔ　） 亜鉛オクトエート（、ｒｎ９／ｍε） ＤＩＰＳ（ｌｌｔ／ｍυ メタノール（μＬ／ｍε） エタノール（μｔ／幌） イソプロパぐノール（μｔ／ｒｎＱ ｔ−ブタノール（μｔ／ｍｌ） ジイソプロノミノールアミン（η／Ｎ）２−アミノ−２
−メチル−１−プロパぐノール（η／枇〕モノエタノー
ルアミン（ｍり／ｖｔｌ）ｌ−ジメチルアミノ−１−プ
ロパツール（ｖｉＶｒｎｔ　）３−ツメチルアミノ−１
−ゾロノミノール（ｍ９／ｍｚ）ジエチルアミン（ｍ９
／幌） Ｎ、Ｎ−ジメチルエタノールアミノ（ｒｔｙ／ｒｕｅ）
トリエチルアミノ（ｍｑ／ｍｅ　） セチルピリジニウムクロリド（ｍ９／ｍε）ココアミド
プロビルアミンオキン）’（呼／幌）Ｃ２ｏアンモニウ
ムヘキサノエート（ｍ９／ｒｎＡ　）ジブクルジメチル
アンモニウムクロ１７　Ｆ’　（ｍｇＡｔ　）速度定数
（ＳＯ℃） 室温での９０％への予前日数 ４４　　　　　　　４４　　　　　　　４４　　　　　
　　４４１２　　　　　　　１２　　　　　　　１２　
　　　　　　１２２７０　　　　　　２７０　　　　　
　２７０　　　　　　２７０６８５　　　　　　６８０
　　　　　　６９０　　　　　　６９０１０　　　　　
　　　３５　　　　　　　　−　　　　　　　　−−　
　　　　　　　−　　　　　　　　　　４　　　　　　
　１０−０．０７２１　　−０．０５５０　　−０．０
８６０　　−０．０６６７５２５　　　　　６９０　　
　　　４４０　　　　　５６０紐　　成　　物 エリスロマイシンペース（ｍ９／ｍｔ　）酢酸亜鉛（ｍ
ｙｙｍｔ　） 亜鉛オクトエート（■／ｒｎｔ） ＤＩＰＳ（μｔ／成） メタノール（μｔ／ｍｌ） エタノール（μｔ／ｒｎＱ イソプロ／にノール（μＡ／ｍδ） ｔ−ブタノール（μｌ／ｍｔ） ジイソプロパぞノールアミン（ｍ９／ｒｎｔ）２−アミ
ノ−２−メチル−１−プロパツ−ル（ｒｎ９／ａｔ　）
モノエタノールアミン（吃へ２） ｌ−ジメチルアミノ−１−プロパぐノール（ｍ９／ｍｔ
　）３−ジメチルアミノ−１−プロパツ−ル（ｍ９／ｍ
ｌ）　−ジエチルアミン（叩／耐） Ｎ、Ｎ−ジメチルエタノールアミン（ｍｙ／ｍｔ　）ト
リエチルアミノ（ヤ／ｒｕｅ） セチルピリジニウムクロリド（ｍ９／Ｔｎｔ）ココアミ
ドゾロピルアミ／オキノド０４今Ａ）Ｃ２ｏアンモニウ
ムヘキサノニー）　（ｒｎｔ）／ｒｎｔ　）ジデフルジ
メチルア／モニウムクロリド（ｍ９／ｖａ　）速度定数
（８０℃） 室温での９０％への子側日数 ２２　　　　　２３　　　　　２４　　　　　２５４４
　　　　　４４　　　　　４４　　　　　４４１２　　
　　　１２　　　　　１２　　　　　１２２７０　　　
　２７０　　　　２７０　　　　２７０６８０　　　　
６８５　　　　６８５　　　　６８５２２　　　　　　
− −　　　　　　　　　１０　　　　　　　−　　　　　
　　　−−　　　　　　　　１０　　　　　　　−ｌ０ −０．０５３０　−０．０３６９　−０．０７１１　−
０．０８６０７２０　　　１０５０　　　　５２５　　
　　４４０絹　　　成　　　物 エリスロマイクノベース（習１ｒｎｔ　）酢酸亜鉛（■
／机） 亜鉛オクトエート（ｍ９／ｍｔ　） ＤＩＰＳ（μｔ／ｍＡ） メタノール（μｔ／成） エタノール（μｔ／ｍｔ） イソプロパツール（μｔ／ｍ１） ｔ−ブタノール（μｔ／ｍｔ） ジイソプロノミノールアミン（ｍ９／ｍｚ）２−アミノ
−２−メチル−１−プロ）Ｒノール（ｍ９／ｒｎｅ　）
モノエタノールアミン（ｒ、ｚ／ｍｚ）ｌ−ジメチルア
ミノ−１−プロノミノール（ｍ９／ｍｅ　）３−ジメチ
ルアミン−１−プロノミノール（ｍｒ；）／ｍｌうジエ
チルアミン（ｍ９／ｒｎｅ） Ｎ、Ｎ−ジメチルエタノールアミン（）ψ／ｒｎｊ）ト
リエタノールアミｙ　（ｍ９／ｒｎｅ；　）セチルピリ
ジニウムクロリド（ｍ９／ｍｅ）ココアミドゾロビルア
ミンオキクド（、πｔ２／ｍｌ　）Ｃ２ｏアンモニウム
ヘキサノエート（ｍ９／ｒｎｅ　）ジデシルジメチルア
ンモニウムクロリド（ｒｎ９／ｍＡ　）レシチン（ｍｑ
ｙ’ｎｔ） 速度定数（ＳＯ℃） 室温での閣％への子側日数 ３４　　　　　　　３５　　　　　　　３６　　　　　
　　３７４４　　　　　　　　４４　　　　　　　　４
４　　　　　　　　４４１２　　　　　　　　１２　　
　　　　　１２　　　　　　　１２２７０　　　　　　
２７０　　　　　　２７０　　　　　　２７０６８０　
　　　　　６７０　　　　　　６８５　　　　　　６８
５２４　　　　　　　　４９　　　　　　　−　　　　
　　　　−−一−１０− −−−−１０ −０，０４８０−（ＬＯ５６０−０，０９６８−０，０
８８４８００６９０３７５４２５ 前記組成物内のエリスロマイクノペース’）　全部筐た
は一部の代わりにエリスロマイシンエストレート、エリ
スロマイノングルコヘフトネート、エリスロマイシンラ
クトビオネート、エリスロマイノノプロピオネート、エ
リスロマイ／ンステアレート、エリスロマイ／ンエチル
サク／ネートおよびそれらの混合物を使用した場合に、
実質上１司様の結果が得られる。前記処方物内の酢酸亜
鉛寸たは亜鉛オクトエートの全部または一部の代わりに
他の０１−０１□カルボン酸の前件上許容０Ｔ能な亜鉛
塩、アミノ酸の亜鉛塩、アセチルアセトノ敏亜鉛、塩化
亜鉛、臭化亜鉛、クエン酸亜鉛、マレイノ皺亜鉛、安息
香酸亜鉛、υ／酸亜鉛、＃Ｌ酢酸亜鉛たはそれらの混合
物を使用した場合にも、実質上同様の結果が得られる。

前記実験法およびエリスロマイク７ペースと酢酸即鉛ま
たは亜鉛オクトエートとの混合物からなる亜鉛エリスロ
マイシン成分を使用して、後述の界面活性剤が試験され
て亜鉛エリスロマイシン成分の貯蔵安定性に対するそれ
らの効果を測定した。

プラス記号（−Ｆ−）付きの界面活性剤は、界面活性剤
を含有していない類似あ組成物と比較した場合に貯蔵安
定性の著しい増大を与えた。

陰イオン界面活性剤 ラウロイルサルコ７ノ スルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステル（アメ
リカン・ンアノアミド・ケミカル・プロダクツ・ディビ
ジョンから商業上人千司能なエーロゾルＯＴ） 双性界面活性剤 ＋Ｃ２ｏアンモニウムヘキサノエート セチルアンモニウムスルホノ咳ベタイン非イオン界面活
性剤 プ、Ｑ／　Ｏ：　ツク（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）　Ｌ　３５
　”プルロニックＬ３１ プルロニックＬ６３ プルロニックＬｌ　２２ プルロニックＬ６３ プルロニックＬ１２２ プルロニックＦｌ　２８ プルロニックＦ６８ プルロニックＰ１０３ ｙ　イー　ｙ　（Ｔｗｅｅｎ）　４Ｑ　２）スＡｙ　（
Ｓｐａｎ）８５３） 陽イオン界面活性剤 ＋ジデシルジメチルアンモニウムクロ）ノド＋セチルビ
１ｊジニウムクロリド ＋ココアミドゾロビルアミノオキシド 他の界面活性剤 尿　　　累 ＋ジイソゾロ７８ノールアミノ ２−ビリリジノノ クロメモール（Ｃｒｏｄａｍｏｌ　）　ＰＭＰ（クロメ
・イノコーホレーテッドから画業上入手可能なプロホキ
／化（１）ミリスチルプロピオネート）＋レシチン ＋Ｎ、Ｎ−ジメチルテトラゾフルアミノ＋ジエチルアミ
ン ＋２−アミノ−２−メチル−１−ゾロノぞノール＋モノ
エタノールアミンニコチンアミド＋１−ジチルアミノ−
２−ゾロノミノール＋３−ジメチルアミノ−１−ゾロ／
ぐノール−１−Ｎ、Ｎ−ジメチルエタノールアミノ十ト
リエチルアミン （１）　　プルロニックは、ＢＡＳＦワイアノドット・
コーポレーゾヨノか−ら開業上入手６Ｊ能なエチレ／オ
キ／ドとゾロピレンオキシドとのブロック共重合体であ
る。界面活性剤は、次の通り記号化される。Ｐ−ペース
ト形四、Ｌ＝ｉ体形態、Ｆ＝固体（フレーク）形昨。最
初の数字（単数または侑数９は疎水性ペース分子の分子
量を示し、最後の数字は全分子内のエチレ／オキ／ドの
大体の％を示す。

（２＋　　ＩＣＩアメリカズ・イノコーホレーテッドか
ら開業上入手できるポリオキシエチレン（２０）ソルビ
タンモノパルミテート ＋３１　　ＩＣＩアメリカズ・イノコーホレーテッドか
ら商業上入手できるソルビタノトリオレエート例ＩＴ エリスロマイ７７ペース４．６％（ｗ／ｖ）、酢酸亜鉛
１．３８％（ｗ／ｖＬ　ジインプロ・ぐノールアミンの
混合は、後述されろ。

ｔ−ブチルアルコール４０．Ｏｔは、ステンレス伸展混
合容器に注入されろ。ジイソゾロ・ξノールアミン１．
２０ＫＰは同一容器に添加され、そして混合物は機械的
に攪拌される。エリスロマイシンが酷解されるまで攪拌
を継俯しながら、エリスロマイシ７ベース２．７６に？
（エリスロマイシン力ｆｉＩ１１１０００μｇ／ｍ９と
仮定して）は同一容器に添加さ庇る。酢酸亜鉛０．８２
８Ｋｐは容器に添加され、そして酢酸亜鉛が各所される
まで攪拌は継続される。混合物は、セパツノ酸ジイソプ
ロピル１６．２１を添加することによって所定容量にさ
れる。攪拌は最小限５分間就続されて適当な成分混合を
確実にする。組成物は、ｐＨ約８．８を示す。

試料の工程内損失がないと仮定して、前記のものは１９
３５個の製品を生ずる。調製された製品は、尋常性ン座
厘の治療に局所的に使用された場合に優秀な有効さを示
し、更に優秀な貯蔵寿命貯蔵安定性な示す。

前記例において、ｔ−ブチルアルコ−ｙｖ　ノ全ｍまた
は一部の代わりにイソアミルアルコール１．アミルアル
コール、ｔ−７ミルアルコール、ｔｙ、−ハそれらの混
合物を使用できる。前記例においてジイソプロノミノー
ルアミンの全部または一部の代わりＫ・ジデシルジメチ
ルアンモニウムクロリド、セチルピリジニウムクロリド
、ココアミドゾロビルアミンオキノド、Ｃ２ｏアンモニ
ウムヘキサノエート、レシチン、Ｎ、Ｎ−ジメチルテト
ラゾゾルアミン、ジエチルアミン、２−アミノ−２−メ
チル−１−ゾロノミノール、モノエタノールアミン、ｌ
−ジメチルアミン−２−プロノぞノール、３−ジメチル
アミノ−Ｉ−ゾロノミノール、Ｎ、Ｎ〜ジメチルエタノ
ールアミン、トリエチルアミン、ト１ノエタノールアミ
ンおよびそれらの混合物を使用する場合に、実質上同様
の結果が得られる。

前記例においてエリスロマイクノベースの全部マタは一
部の代わりにエリスロマイシンステレート、エリスロマ
イクノグルコヘフトネート、エリスロマイシンラクトビ
オネート、エリスロマイ７／プロピオネート、エリスロ
マイシンステアレート、エリスロマイ７ンエチルサクノ
ネ−ＩＬｔびそれらの混合物を使用する場合にも、同様
の結果が得られる。酢酸亜鉛の全部複たは一部の代わり
に他のＣ□〜Ｃ□２カルボン酸の毒性上許容可能な塩、
アミノ酸の亜鉛塩、アセチルアセト／酸亜鉛、塩化亜鉛
、臭化亜鉛、クエン酸亜鉛、マレイノ酸亜鉛、安息香酸
亜鉛、υ／毅亜鉛、硫酸亜鉛、亜鉛オクトエートまたは
それらの混合物を使用した場合にも、１川様の結果が得
られる。

出願人代理人　　　猪　　股　　　　　清第１頁の続き ク アメリカ合衆国オハイオ州シン シナチ・ラエアン・ドライブ４３ ２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　（ａ）　　安全かつ有効な量の亜鉛エリスロマイ
   シン、および （ｂ）　　２５℃で測定して約５．５〜約１５の誘電率
   をを有する製薬上許容可能な溶媒約５０％〜約９９％か
   らなることを特徴とする安定な局所薬剤組成物。 ２、亜鉛エリスロマイシン成分的０．３　％〜約１５％
   を含有する特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 ３、亜鉛エリスロマイシン成分が、毒性上針各回能な亜
   鉛塩から選択される亜鉛化合物と、エリスロマイシンベ
   ース、エリスロマイシンベースと酸との塩およびエリス
   ロマイシンのエステルｖｊ４体から選択されるエリスロ
   マイシン化合物との混合物である特許請求の範囲第２項
   に記載の組成物。 ４、溶媒の誘電率が、約８〜約１２である特許請求の範
   囲第３項に記載の組成物。 ５、約７〜約ｌＯのｐＨを有する特許請求の範囲第４項
   に記載の組成物。 ６、低誘電率溶媒が、ｔ−ブタノールである特許請求の
   範囲第５項に記載の組成物。 ７、低誘電率溶媒的５５％〜約８０％を含有する特許請
   求の範囲第６項に記載の組成物。 ８、窒素原子からぶらさがって２つ以下の長鎖を有する
   アミンまたはアンモニウム化合物およびそれらの混合物
   から選択される祝薬上許容可能な安定剤約０．１％〜約
   １０％を特徴とする特許請求の範囲第５項に記載の組成
   物。 ９、安定剤が、１つ以下のペンダント長鎖を有する特許
   請求の範囲第８項に記載の組成物。 １０、安定剤が、ジインプロパツールアミン、′モノエ
   タノールアミン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパ
   ツール、ジエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルエタノール
   アミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、セ
   チルピリジニウムクロリド、Ｃ２ｏアンモニウムヘキサ
   ノエート、１−・ジメチルアミノ−２−プロパツール、
   ３−ジメチルアミン−１−プロパぞノール、レシチンお
   よびそれらの混合物からなる群から選択される特許請求
   の範囲第９項に記載の組成物。 １１、安定剤成分約０．５％〜約５％を含有する特許請
   求の範囲第１０項に記載の組成物。 １２、製薬上許容可能な共溶媒約１％〜約４５％を特徴
   とする特許請求の範囲第１１項に記載の組成物。 １３、前記共溶媒約１５％〜約３５％を含有する特許請
   求の範囲第１２項に記載の組成物。 １４、亜鉛エリスロマイシン成分が毒性上許容可能なＣ
   １〜ＣＩ２カルゼン酸の亜鉛塩、アミノ酸の亜鉛塩、ア
   セチルアセトン酸亜鉛、塩化亜鉛、臭化亜鉛、クエン酸
   亜鉛、マレイン酸亜鉛、安息香酸亜鉛、リン酸亜鉛、硫
   酸亜鉛またはそｎらの混合物から選択される亜鉛化合物
   と、エリスロマイシンペース、エリスロマイシンステレ
   ート、エリスロマイシングル→ヘフトネート、゛エリス
   ロ′マイシンラクトビオネート、エリスロマイシンプロ
   ピオネート、エリスロマイシンステアレート、エリスロ
   マイシンエチルサクシネートおよびそれらの混合物から
   選択される子リスロマイシン化合物との混合物であり、
   そして亜鉛化合物対エリスロマイシン化合物の重量比が
   ２約１．：１０から約１０＝１である特許請求の範囲第
   １３項に記載の組成物。 １５、亜鉛エリスロマイシン成分において、亜鉛化合物
   か酢酸亜鉛、２−エチルヘキサン酸亜鉛、アセチルアセ
   トン酸亜鉛、およびそれらの混合物から選択される特許
   請求の範囲第１４項に記載の組成物。 １６、低窮電率溶媒が、ｔ−ブタノールである特許請求
   の範囲第１４項に記載の組成物。 １７、安定剤成分が、ジインプロパツールアミンである
   特許請求の範囲第１６項に記載の組成物。 １８、安定剤成分が、ジイソゾロパノールアミンである
   特許請求の範囲第１１項に記載の組成物。 １９、共溶媒が、セパシン酸ジイソプロピルである特許
   請求の範囲第１７項に記載の組成物。 ２Ｉ）、亜鉛エリスロマイシン成分において、エリスロ
   マイシン化合物カエリスロマイシンベーステある特許請
   求の範囲第１９項に記載の組成物。 ２１、亜鉛エリスロマイシン成分において、亜鉛化合物
   が酢酸亜鉛である特許請求の範囲第加須に記載の組成物
   。