JPH01104049A - 医薬製剤 - Google Patents

医薬製剤

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JPH01104049A
JPH01104049A JP62198992A JP19899287A JPH01104049A JP H01104049 A JPH01104049 A JP H01104049A JP 62198992 A JP62198992 A JP 62198992A JP 19899287 A JP19899287 A JP 19899287A JP H01104049 A JPH01104049 A JP H01104049A
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English (en)
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Henrich H Paradies
ヘンリッヒ　ハスコ　パラディース
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Medice Chem Pharm Fab Puetter & Co KG GmbH
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 匡」【１Ｌ凱 この発明は医薬製剤、その製剤の成分として公知のカチ
オン界面活性物質（カチオンテンサイド）、同製剤の成
分として特に用いられる新規化合物のカチオンテンサイ
ド、同製剤の製造法および公知および新規のカチオンテ
ンサイドの製造法に関する。
従来の技術およびその問題点 水溶液中で非イオン性、カチオン性およびアニオン性の
ミセル（分子）は既に刊行された多数の文献に記載され
ている。［ミツタル　ケイ、エル９（Ｍｉｔｔａｌ、１
［、Ｌ、）　：　（１９７７年）　Ｍｉｃｅｌｌｉｚａ
ｔｉｏｎ。
５ｏｌｕｂｆｌｉｚａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｍｉｃｒｏｅ
ｍｕｌｓｉｏｎｓ、ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ４．Ｙ、；
ミツタル　ケイ、エル、　　：（１９７９年）。
５ｏｌｕｔｉｏｎ　ｃｈｅａ＋１ｓｔｒｙ　ｏｆ　５ｕ
ｒｆａｃｔａｎｔｓ、ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ、Ｎ、Ｙ
、　；メンガー、エフ、エム（Ｍｅｎｇｅｒ、Ｆ、Ｍ）
：（１９７７年）Ｂｔｏｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ　Ｉ［１，Ｍａｃｒｏ−ａｎｄＭｕｌｔｉｃｏｍ
ｐｏｎｅｎｔ　Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｅ、ＥＪａｎ　Ｔａｎ
ｅｌｅｎ、Ｅｄ、）。
Ａｃａｄｓｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎ、Ｙ、　；メンガー
、エフ、エム。
（１９７９年）Ａｃｃ、Ｃｈｅｍ、Ｒｅｓ、１２＠１１
１−１１７頁Ｏｎ　ｔｈｅＳｔｒｕｃｔｕｒｅｓ　ｏｆ
　Ｍｉｃｅｌｌｅｓ、；ジエイ、エイチ、フェンドラ−
、（Ｊ」、Ｆｅｎｄｌｅｒ）イー・ジエイ・フェンドラ
−（ε、Ｊ、Ｆｅｎｄｌｅｒ）　；　（１９’７５）　
Ｃａｔａｌｙｓｉｓ　ｉｎｍｉｃｅｌｌａｒ　ａｎｄ　
ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ　５ｙｓＬｅｔｎｓ、Ａ
ｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓｌ　、その構造および製剤的
、ガレノス医薬的、工業的用途は多くの研究課題である
。すなわち、セチルピリジニウムクロリド、ベンゼトニ
ウム　クロリドおよびベンザルコニウム　クロリドまた
は同ブａミドの防腐作用は公知である。これらは低濃度
で大多数のグラム陽性およびグラム陰性菌に生体外で殺
菌作用を示し、特にグラム陰性菌よりグラム陰性菌の方
により鋭敏に作用することも公知である。ある種のグラ
ム陰性菌、例えばスートモナス・セパリア（Ｐｓｓｕｄ
、ｃｅｐａｌ　ｉａ）、マイコバクテリウム・チュバー
キュローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔ、ｔｕｂｅｒｃｕｌｏ
ｓｉｓ）は　これら４級アンモニウム塩基に耐性である
。
通常水性相中のカチオンミセルはさらに脂肪族鎖とその
長さによって主としてきまる疎水性コア中に、水和され
、ある程度まで対イオンを有する疎水性−親水性の境界
層（ステルン層、　５ｔｅｒｎｌａｙｅｒ）を有する。
この境界層の大きさは一般に７〜１０人である。これら
はまた無帯電的に結合された対イオン例えばＣ１２−、
Ｂｒ−、ＨＳＯ，−および未構造化水（ｕｎｓｔｒｕｃ
ｔｕｒｅｄ　ｗａｔｅｒ）を有する１０〜２０人のガイ
−チャ”／プマン層（Ｇｕｙ−Ｃｈａｐｍａｎｌａｙｅ
ｒ）に囲まれている。一定の温度、圧力、化学ボテンシ
ャルのもとでは、対イオン及びその池のイオンの濃度だ
けが、臨界ミセル形成濃度ｃ　ｍ　ｃを減少させ、対イ
オンの性質によって水性相中のミセルの形と大きさを支
配することができる。しかしこの支配は第４級窒素原子
の近くのステルン層内に位置する対イオンのフラクショ
ンによってのみ行われる。
これまで公知の純粋なカチオン性第四アンモニウム塩基
は公式には逆性石ケンとも言われ、限定された非特異的
な殺菌作用だけを有する〔例えばダブリュー、フォース
（Ｖ、Ｆｏｒｔｈ）、デイ・ヘンシュラ−（Ｄ、Ｈｅｎ
５ｃｈｌｅｒ）　＊ダブリｓ”ルメル（’Ｔ　Ｒｕｍｎ
ｅｌ）　、　Ａｌｌｇａｍｅｉｎｅ　ａｎｄ　Ｓｐｅｚ
ｉｅｌｌｅＰｈａｒｍａｋｏｌｏｇｉｅ　ｕｎｄ　ｔｏ
ｘｉｋｏｌｏｇｉｅ第４版、Ｂ、【。
１’ｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｓｖｅｒｌａｇ、　１９８
３年、６１６頁参照〕。この理由から例えば医学の手術
の分野又は伝染病棟（防腐剤）における防腐剤又は消毒
剤としての用途は低毒性に゛もかかわらず限られている
。１９３５年にドマーク（Ｄｏｍａｒｋ）は、（ウナー
ルハウセル、ケイ。
エイチ、（ＷａｌｌｂＭｕＢｅｒ、に、）１．）　：５
ｔｅｒｉｌｉｓａｔｔｏｎ。
Ｄｅｓｉｎｆｅｋｔｉｏｎ、　Ｋｏｎｓｅｒｖｉｅｒｕ
ｎｇ、。
Ｋｅｉｍｉｄｅｎｔｉｆｉｚｉｅｒｕｎｇ、Ｂｅｔｒｉ
ｅｂｓｈｙｇｉｅｎｅ、第２版。
Ｔｈｉｅｍｅ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９７８年参照）
４級アンモニウム塩基は、その窪素原子の置換基の少な
くとも一つが炭素数８〜１８個の直鎮状アルキル基（最
適の縦長はＣ＋＊−Ｇ＋＊）である時のみ殺菌効果があ
ると認めている。このクラスの物質で最もよく知られて
いる代表的なものはベンザルコニウム塩（クロリドおよ
びプロミド）である。加えて、ヘキサデシルピリジニウ
ム　クロリドおよびベンゼトニウム　クロリドも公知で
あり、医学的および医薬的に重要な意味をもつようにな
った。もちろん、これら逆性石けんの効果はその環境に
著しく左右される。その効果はそのｐＨが酸性の範囲に
あるので例えば、石けんにより大きく相殺される。血液
、うみ、便および汚物類により不活性化される。
さらにこれらのものは、第四アンモニウム塩界面活性物
質（Ｎ”テンサンド）が低濃度の時、すなわち１〜２重
量％の水溶液の範囲でもさえも蛋白質沈澱作用をはじめ
る。これら公知の界面活性物質の濃度が臨界ミセル濃度
のほんの２〜３＠に達すると、蛋白質沈澱作用（変性）
は起こらないが、可逆的不活性化が酵素システムに生じ
、活性な三次元構造を展開して蛋白質を支持する（“展
開による活性の消失”）。
４級アンモニウム化合物の抗菌作用および非特異的作用
、並びにデク十−リニウム　アセテート（ｄｅｑｕａｌ
ｉｎｉｕｍ　ａｃｅｔａｔｅ）、セチルジメチルアンモ
ニウム　プロミド（ＣＴＡＢ）およびヘキサデシルピリ
ジニウム　クロリド（ｃｐｃυの界面活性作用も公知で
ある。［例えば、グツドマンとギルマン（Ｇｏｏｄ　ｍ
ａｎ　ａｎｄ　Ｇｉｌｍａｎ）のＴｈｅ　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｉａａｌＢａｓｉｓ　ｏｒ　Ｔｈｅｒａｐｅ
ｕｔｉｃｓ、増補版；グツドマンら（Ａ、Ｇ、Ｇｏｏｄ
ｍａｎ　、　Ｌ、Ｓ、ＧｏｏｄＩＩｌａｎ　、　Ｔｈ、
　Ｗ、Ｒａ　ｌ　ｌ、　Ｐ　、　Ｍｕｒａｄ）。
１９８５年７版Ｃｏ１１ｉｅｒ、ＭａａＭｉｌｌａｎ出
版会社、　Ｎ、Ｙ、。
９７１頁；Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ　１９ｇ５年参照］
。これら化合物のミセル性はその界面活性および抗菌性
に関連がある［アットウッドら（Ａｔｔｗｏｏｄ、Ｄ、
’およびＦｌｏｒｅｎｃｅ、Ａ、Ｔ）Ｓｕｒ４ａｃｌａ
ｎｔ　Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃｈａｐｍａｎ　ａｎｄＨａｌ
ｌ、ロンドンおよびＮＹ、１９８３年］。しかしながら
非イオン性洗剤、例えばＢｒ１ｊ、）リドンＸ　１００
゜ルブロールなどは反応性にならないから、４級の脂肪
族および芳香族アンモニウム塩基の非特異的界面活性作
用が抗菌、抗真菌、角質溶解作用のために前提要件であ
るとは考えられない。
（Ｒｎ、Ｒ１，Ｒｍ、Ｒｍ、Ｎ”）Ｙ−１（ＨＥＴ三Ｎ
”−（ＣＨＩ）Ｘ−ＣＨ３）Ｙ−及びＣ（Ｈ，Ｃ）、−
Ｃ−ＣＨ，−Ｃ（Ｃ）１．）！−Ｘ、−［０−（ＣＨ，
）ｔ−Ｎ”＜ｃＨｓ）＊−ｃａ＊−ｘ＊］ｙ−型の有４
１１４級アンモニウム塩基は一部だけ公知である。例え
ばヘキサデシルトリメチルアンモニウム　クロリドおよ
びプロミド（セチルトリメチルアンモニウム）、ヘキサ
デシルピリジニウム　クロリドまたはプロｊド（セチル
ビリジニウム　クロリド）ならびにＮ、Ｎ−−ジメチル
−Ｎ−２２−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチ
ル）フェノキシエチルフェニルメタニウム　クロリド（
ベンゼトニウム　クロリド、メチルベンゼトニウム　ク
ロリド）及びＣｓ　ＨＩ　？〜Ｃ＋５Ｈｓｔのアルキル
基を有するベンザルコニウム　り凸リドがある。これら
公知のＮ°テンサイド（界面活性剤）は全て、イオン強
度、温度、圧力及び特異的な誘電率の有機溶媒の付加の
ような環境条件により、１Ｏ−４〜ｔｏ”’モルのよう
な低い臨界ミセル形成濃度を有する。アニオンＹ−の影
響、及びミセル界面（シュテルン層）での部分結合やア
ニオンの数の影響ならびに、上記の有機４級アンモニウ
ム塩基の全カチオンミセルの幾何学的形態への影響は今
までの所はとんど研究課題にはなっていない。
このことはまた、グリセロール、ジメチルスルホキシド
、エタノール、プロパツールのような相乗効果混合物の
存在下での前記テンサイドの形態、これらテンサイドの
温度に対する安定性および疎水性（親油性）の医薬活性
物質に対する吸−収能にも当てはまる。この上記のＮ”
テンサイドにはいずれも定量化研究はない。
一般式：　（ＷＥＴ：Ｎ’−（Ｃ■−）Ｘ−ＣＨ３）Ｙ
−（但しヘテロ環がベンズイミダゾール、ピリミジン、
イミダゾール、チアゾール、ベンズチアゾールまたはプ
リン基である）で表わされるテンサイドは現在まで記載
されておらず、相乗効果混合物の存在下および不在下で
水溶液中でミセルとしての挙動も知られていない。この
ことは後記のように水溶液中で特定の大きさと形の水胞
を形成することができる置換ピリジニウム化合物に等し
く当てはまる。
すでに公知の４級有機アンモニウム塩基の比較的広い無
差別な効果の機構および防腐剤としての使用分野及び多
量の治療投与量眸よる毒性によって、これら有機の４級
アンモニウム塩基の医薬としての使用が制限されてきた
。また、１重量％またはそれより高農変の水溶液、クリ
ームおよび軟膏に対する過敏症、アレルギー性及び局所
刺激が観察され、その結果特別の治療用途は限られた範
囲だけ可能である。
クロールへキシジンの殺菌効果は、グラム陽性菌および
グラム陰性菌の場合に公知であるが、グラム陰性桿菌は
耐性である。
ミセル中に包含される、例えば抗ウィルス、抗真菌、抗
腫瘍性の医薬的活性物質でより特異的な治療効果を上げ
る医薬製剤は、治療に有効な投与量の適切な医薬製剤（
ガレヌス製剤）としては得られていない。
有機の４級アンモニウム塩基のこれまで公知の医薬製剤
の大きな欠点は、相乗作用のある混合物の存在下でも同
様であるが、コロイド状のミセル溶液の多分散現象であ
る。医薬製剤の形、ｐＨ値、イオン強度、対イオンＹ°
及び温度により、医薬製剤中に、種々の形、大きさ、安
定性および医薬活性物質の吸収容量を有するミセルが存
在していた。
最も広い意味で、ミセルは会合によって形成された溶解
分子の凝集を意味する。より狭い意味では、主に今日用
いられるミセルは特定な温度（クラフト点）以上または
特徴的な濃度以上の水溶液中のテンサイド分子から形成
される集合体に適用される用語である。この濃度は臨界
ミセル濃度、ｃｍｃと呼ばれる。ｃｍｃを超えると、モ
ノマー濃度は実際に一定のままで過剰のテンサイド分子
はミセルを形成する。このミセルはテンサイドの化学的
構造および溶液の温度、濃度またはイオン強度により種
々の形（球状、棒状、円盤状）になる。このミセルは通
常ごく小さな分布のひろがりをもった特徴的な集合数を
有する。Ｃｍ　Ｃに達すると（ｃ　ｍ　ｃの測定に利用
される）表面張カニ浸透圧、電導度および粘度に突然の
変化が表われることにより証明される。
ミセルは、熱力学的に安定な、界面活性物質の会合した
コロイドであり、そのモノマーの疎水基が集合体の内部
にあって疎水基同志の相互作用（ファン・デア・ワール
スの力）により集合していて、親水基はの方に向いてお
り、溶媒和作用によりコロイドを溶解させる。
さらにミセルについて９情報は（Ｒ５ｍｐｐｓＣｈｅａ
＋１ｅｌｅｘｉｋｏｎ、第８版、Ｆｒａｎｃｋｈ’ｓｃ
ｈｅＹｅｒｌａｇｓｂｕｃｈｈａｒ＋ｄｌｕｒ＋ｇ　Ｓ
ｔｕｔｔｇａｒｔ、１！１８５年、　２６００頁以下参
照）に記載されている。
この発明の目的は活性物質をできるだけ最も安定な形で
含有し、その活性物質が治療部位でできるだけ急速にし
かも完全に放出される医薬製剤を提供することである。
この問題は１価のアニオンを伴うカチオンテンサイドと
疎水性医薬活性物質が７以下のｐｆ（値の溶媒に分散さ
れてなるミセルで作られ、臨界ミセル形成濃度（ｃ　ｍ
　ｃ　）が１．０Ｘ１０−’〜１．５ＸｌＯ−’ｍｏｌ
／ｅであることを特徴とするこの発明の医薬製剤で解決
される。
この医薬製剤として好ましいのは、全医薬製剤の０．０
１〜０．１重量％の１価のアニオンを伴うカチオンテン
サイドと全医薬製剤に対して０．０１〜０．５重量％の
疎水性医薬活性物質とが、全医薬製剤の９９．４０〜９
９．９８９重量％のｐＨ値が７．０以下の溶媒に分散さ
れてなるミセルで作られ、そのｃｍｃ値がｔ、ｏｘｔｏ
’　〜ｔ、５ｘｔｏ−’モル／Ｑのものである。
ここに記載した水性相のミセルは、その芳香環中の４級
窒素を含めて１５の−（ＣＨ，）基の鎖長の疎水基を宵
し、対イオンの性質に左右されるが約５０〜１００人の
直径である。
４級アンモニウム塩基の説明と製造法 この発明によるカチオン性テンサイドは好ましくは一般
式（■）： Ｒｎ−Ｎ”−ａｍ　　　Ｙ−（Ｉ） ！ 式中　Ｒ＋＝炭素原子数１〜１２のアルキル基またはア
ラルキル基； Ｆｔｚ＝炭素原子数１〜１２のアルキル基またはアラル
キル基； Ｒ，＝炭素原子数１〜２２の直鎖もしくは分枝状の置換
されていてもよいアル キル基、 炭素原子数８〜２０のアルケニル基、 又は１〜２の窒素原子と任意に硫黄原 子または酸素原子を含有する５〜６員 芳香族複素環基および： Ｒ，＝炭素原子数１〜２２の直鎖もしくは分枝状の置換
されていてもよいアルキル 基、炭素原子数８〜２Ｇのアルケニル基または１〜２の
窒素原子と任意に硫黄 原子または酸素原子を含有する５〜６ 員芳香複素環基 Ｙ−＝１価のアニオン の化合物である。
さらに好ましい実施態様は次の通りである：直鎖または
分枝状の置換されていてもよいアルキル基Ｒｎとしては
、０６〜Ｃ！！特にＣＩｔ〜Ｃｔ。
の炭素原子数のものであり、例えばｎ−へブチル、２−
メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、３−エチルペン
チル、２，２．２，３．２．４もしくは３，３−ジメチ
ルペンチル、ｎ−オクチル、４−メチルヘプチル、２，
２．２，２．．２，４．２，３，３．２，３．４−トリ
メチルペンチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデ
シル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシ
ル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル（セチル）、
ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−ノナデシル
またはｎ−エイコシル（アラキニル）が挙げられる。
炭素原子数１０〜２０で偶数の直鎖アルキル基として好
ましいのは、例えばｎ−ドデシル、ｎ−テトラゾ、シル
、ｎ−ヘキサデシル（セチル）、ｎ−オクタデシルまた
はｎ−エイコシルである。それらはすべて、次のような
無機および有ｖＡ（疎水性）活性物質に対して吸収能を
有する。例えば無機の抗ウィルス活性物質として、Ｈｇ
　（ＣＮ）、、ＺｎＥＤＴＡ、ＺｎＯ及びＫＩ＊　（Ｋ
Ｗｔ＋Ｓ　ｂｓｏａ＊）＋ｙ、および有機活性物質とし
てアザチオプリン、ナイスクチン、アンホテリシン、ヨ
ードクスリシン、サイタラビンおよびトリフルオロチミ
ジンがある。
Ｒｍがメチル、エチル、ヘキシル基までの基および二重
結合１個を有する例えば９−シス−ドデセニル、９−シ
ス−テトラデセニル、９−シス−ヘキサデセニル、６−
シス−オクタデセニル、６−ドランスーオクタデセニル
および９−シス−オクタデセニル基の場合、Ｒｎとして
は１２〜２ａの炭素原子を有するアルケニル基が好まし
い。
Ｒ，、Ｒ，およびＲｍは例えばメチル、エチルまたはヘ
キシルである。
（Ｉ）式のＲｎのへテロ芳香環は１もしくは２個の窒素
原子、または一つの窒素と一つの硫黄原子を有する６員
芳香環であり、例えばピリジン、ピリミジン、ピラジン
（ｌ、４−ジアジン）、ピラゾール、イミダゾール、チ
アゾールおよびプリン基、（７Ｎ−イミダゾリウム（４
，５−ｄ　）ピリミジン）またはベンゾ−縮合チアゾー
ルおよびイミダゾール基、例えばＮ、−ベンズイミダゾ
ールまたはベンズチアゾールが挙げられる。
このヘテロ環の置換基は、その窒素原子ではＲｎ基であ
り、Ｃ原子ではメチルもしくはエチルのような低級アル
キル、ヒドロキシメチルもしくは２−ヒドロキシエチル
のようなヒドロキシ低級アルキル、オキソ、ヒドロキシ
またはクロールもしくはブロムのようなハロゲンである
。
好ましく（へテロ環としては、２−もしくは４−メチル
または２−もしくは４−エチルピリジニウムのような２
−もしくは４−低級アルキルビリジニウム基；２，６−
ジメチル、２−メチル−３−エチル、２−メチル−４−
エチル、２−メチル−５−エチルまたは２−メチル−６
−エチル−６−エチルビリジニウムのようなジー低級ア
ルキルピリジニウム基；２．３もしくは４−クロロピリ
ジニウムまたは２．３もしくは４−ブロモピリジニウム
のような２，３もしくは４−ハロゲンピリジニウム基：
２−メチルまたは２−エチルイミダゾリニウム、オキサ
ゾリニウムまたはチアゾリニウムのような２−低級アル
キルイミダゾリニウム、オキサゾリニウムまたはチアゾ
リニウム：または２−メチル−８−クロロキノリニウム
のような２−低級アルキルー８−ハロゲンキノリニウム
が挙げられる。
好ましいＹ−はアニオンであり、好ましいのは塩素、臭
素、ヨー素、エチル硫酸：蟻酸、酢酸、プロピオン酸の
ような低級アルカン酸；硫酸水素（ＨＳＯ，”）、マレ
イン酸もしくはフマール酸、サリチル酸、アルギン酸ま
たはグルコン酸のイオンである。
一般式（１）の好ましいカオチンテンサイドはＮ−ベン
ジル−Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−２−（２−（４−（１，
１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノキシ）−エ
トキシツーエチルアンモニウムクロリド、Ｎ−ベンジル
−Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−２（２−（３−メ゛チル〜４
−　（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノ
キシ）−エトキシツーエチルアンモニウムクロリド（メ
チルベンゼトニウムクロリド）、ｎ−ドデシルトリメチ
ルアンモニウムクロリドもしくはプロミド、トリメチル
−ｎ−テトラデシルアンモニウムクロリドもしくはプロ
ミド、ｎ−ヘキサデシルトリメチルアンモニウムクロリ
ドもしくはプロミド（セチルトリメチルアンモニウムク
ロリドもしくはプロミド）、トリメチル−ｎ−オクタデ
ジルアンモニウムクロリドもしくはプロミド、エチル−
ｎ−ドデシルジメチルアンモニウムクロリドもしくはプ
ロミド、エチルジメチル−ｎ−テトラデシルアンモニウ
ムクロリドもしくはプロミド、エチル−ｎ−ヘキサデシ
ルジメチルアンモニウムクロリドもしくはプロミド、エ
チルジメチル−ｎ−オクタデシルアンモニウムクロリド
もしくはプロミド：ベンジル−ｎ−ドデシルジメチルア
ンモニウムクロリドもしくはプロミド、ベンジル−ジメ
チル−ｎ−テトラデシルアンモニウムクロリドもしくは
プロミド、ベンジル−ｎ　−ヘキサデシルジメチルアン
モニウムクロリドもしくはプロミドまたはベンジル−ジ
メチル−ｎ−オクタデシルアンモニウムクロリドもしく
はプロミドのようなｎ−アルキル−ベンジルジメチルア
ンモニウムクロリドもしくはプロミド（ベンザルコニウ
ムクロリドもしくはプロミド）：Ｎ−（ｎ　−デシル）
−ピリジニウムクロリドもしくはプロミド、Ｎ−（ｎ−
ドデシル）−ピリジニウムクロリドもしくはプロミド、
Ｎ−（ｎ−テトラデシル）−ピリジニウムクロリドもし
くはプロミド、Ｎ−（ｎ−ヘキサデシル）−ピリジニウ
ムクロリドもしくはプロミド（セチルピリジニウムクロ
リドもしくはプロミド）またはＮ−（ｎ−オクタデシル
）−ピリジニウムクロリドもしくはプロミドまたはこれ
らテンサ・イドの混合物である。
一般式（Ｉ）ＲｎＮ”（Ｒｔ、’Ｒｔ）ＲｍＹ−のカチ
オンテンサイドとして好ましいのはＲｎ　−Ｒ１＝Ｒ６
のもので、例えば式Ｒｎ　Ｎ　”　（ＣＨ３）　ｓ　Ｙ
　−で表されるものであり、例えばｎ−へブチル−トリ
メチルアンモニウムクロリド（プロミド）、３−メチル
−ヘキシル−トリメチル−アンモニウムクロリド、ｎ−
ノニル−トリメチル−アンモニウムクロリド、ｎ−ウン
デシル−トリメチル−アンモニウムクロリド、ｎ−ヘキ
サデシルトリメチル−アンモニウムクロリド、ｎ−オク
タデシルまたはｎ−エイコシル−トリメチル−アンモニ
ウムプロミドのような炭素原子数１２〜２０のうち偶数
の基をもつものである。
例えばＤＭＳＯＩＯ％（ｇ／ｌ）以下の存在下のような
マイクロエマルジョンおよび／または軟膏を基準として
、これらＮテンサイドは、非共有結合の医薬活性物質と
同様な抗カビ、抗菌および角質溶解性を育する。
一般式ＲｎＮ”（Ｒｔ、Ｒｎ）ＲｍＹ−のテンサイドは
、イー、ユンゲルマン（Ｅ、Ｊｕｎｇｅｒｍａｎｎ）　
、デツカ−・エフ・ワイ（Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎ、Ｙ、）　
、１９７０年の“Ｃａｔｉｏｎｉｃ　５ｕｒｆａｃｔａ
ｎｓ”に記載と同様の方法で合成される（　’ＭｃＣｕ
ｔｃｈｅｏｎ’ｓ　Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｏ　ａｎｄＤ
ｅＬｅｒｇｅｎｔｓ”というハンドブック毎年、発行Ｍ
ａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ　Ｃｏｎｆｅｃｔｉｏｎｅｒ
　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、参照）。他のアルキル
ピリジニウムハライド類は、ピリジン誘導体と長鎖のア
ルキルハライドの化学量論的量を反応させると好収率で
得られる。他の製法としては、例えばエフ、ジェイ、フ
ェンドラ−ら（Ｆ、Ｊ、Ｆｅｎｄｌｅｒ　ｅｔ　ａｌ）
　、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、。
Ｐｅｒｋｉｎｌｌｌ　、　１０９７（１９７７）に記載
の方法で、対応する超大型環状窒素化合物（ｕｌｔｒａ
ｃｙｃｌｉｃ　Ｎ−ｃｏｍｐｏｕｎｄ）および１，３−
プロパンメタンで行われる。同様の良い収率が得られる
その池の製法は、例えばアブトラッド、デイ、　（Ａｔ
ｔｗｏｏｄ、Ｄ、）エルワージイ、ピー。
エイチ、　（Ｅｌｗａｒｔｈｙ、Ｐ、Ｈ，）およびケイ
、ニス、ビイ、　（ｋａｙｅ、　Ｓ、Ｂ、）、　Ｊ、　
Ｐｈｙｓ、　Ｃｈｅｗ、　７４．３５２９（１９７０）
に記載され、式Ｈの物質の合成にも同様に用いることが
できる。これらの医薬活性物質は市販されている。
一般式Ｒｎ、　Ｒｍ、　Ｒｔ、　ＲＪ″Ｙ−またはＲｎ
。
ＲｍＮ”（ＣＦ［３）ｆｆｉＹ−の化合物の合成は、特
に次の手順に従って行われる。
ａ）対応するアルキルハライドまたはプロミドを過剰の
トリメチルアミン（ハライド：アミン＝１：１，４５）
とオートクレーブ中２４時間２Ｑ’Ｃに放置すると対応
する４級アンモニウム塩基が合成される。トリメチルア
ミンまたはＲ，、Ｒ，アルキルアミンで飽和させたメタ
ノール以外の溶媒は用いなかった。反応混合物を５倍容
量のエーテルに入れて撹拌して注入し、２０分間加熱還
流する。冷却後、エーテル中に生成する固形の残渣を炉
取する。
クロロホルムから再結晶する。この結晶を無水エーテル
でくり返し洗浄する。融点が一定になるまで再結晶を活
性炭の存在下エタノール／エーテル（１：１重量％）か
ら行った。結晶を１　ｆｆ１ｍ／■ｇの真空で塩化カル
シウム８０℃で一夜乾燥した。
ｂ　）Ｒｎ、Ｒｍ、Ｒｔ、ＲＪ″Ｙ−を合成するために
、対応するアミンのＲ，、ＲＪ”−アミンを化学量論的
量のＲｎ。
Ｒｍ−ヨーダイトとともに無水エタノール−ヘキサン（
１＝２重量％）中で４８時間還流した。その後、冷却し
、反応混合物を５倍過剰のエーテル中に入れ次いで炉取
する。再結晶はａ）の通りに行う。
Ｃ）４級アンモニウムハライドを対応するプロミド、ク
ロリドまたはヨーダイトに、変換するのには次の方法が
可能である□ クロリド型のアンバーライトＩＲＡ−４００３００８　
（４ミリ当ｆｆｉ／ｌ）をカラム（４５Ｘ５ＣＩ１１）
に入れ、塩化カリウムまたは臭化カリウムまたはヨウ化
カリウムまたはＫＹ−の２０％水溶液１ｇで非常にゆっ
くりした通流時間をかけて洗浄した。ついで得られた★
トリックスをクロリド、プロミドまたはヨーダイトの反
応が起らなくなるまで、脱イオン水で洗浄した。
その後、カラムマトリックスをｌＯ％臭化アンモニウム
水溶液で満たした。次の溶離は流速１ｍり／ｗｉｎ、で
水で行った。ロータリーエバポレーターで溶出液を濃縮
すると対応する４級アンモニウムプロミドまたは゛ハラ
イドが得られた。再結晶、はａ）に記載と同様に行った
。次の第４表はこの方法により製造したＲｎＮ′″（Ｃ
Ｈ３）３Ｙ−型のカチオンテンサイドを示す。
一般式（Ｉ）の化合物のサブクラスは次の一般式： の化合物である。
これらは、ベンゼトニウム　ハライドの誘導体である。
ｘｌとＸ、が等しい場合、ｘｌとＸ、基の置換によりこ
れらの化合物は、すでに米国特許第２．１１５，２５０
号（１９３８年）または米国特許第２．１７０．ｌｌ１
号（１９３９年）および第２．２２９，０２４号（１９
４１年）に記載の方法と同様にして製造できる。これら
特別のＮ−テンサイドは、相乗作用のある混合物の存在
下でさえも殊に安定で、驚くべきことに医薬的活性物質
をミセルにに包含する高い吸収能を有する。
さらに、この方法に従って行う時、これらテンサイドは
環境には左右されない。例えばＹ−は、例えば塩素、臭
素またはヨー素のアニオン：蟻酸、酢酸、プロピオン酸
、マレイン酸もしくはフマール酸のような低級アルカン
酸のアニオン；サリチル酸、アルギン酸もしくはグルコ
ン酸のアニオンである。
（以下余白） 第４表 Ｒｎ、Ｒｅ、Ｌ＋Ｒｔ−Ｎ”、Ｙ−（但しＲ，４，、Ｒ
ｎ＝Ｒｍ）からＲ１１”（ＣＨＩ）ＩＹ−型の４級アン
モ第４表（つづき） この発明による好ましいカチオンテンサイドは一般式： ％式％］ 式中、 ）ＩＥＴ＝置換または非置換のピリジニウム基、置換ま
たは非置換のピリミジニウム基、置換ピラジン−（１，
４−ジアゾニウム）基、置換または非置換のイミダゾリ
ウム （４，５−ｄ　）ピリミジン基、 置換または非置換のイミダゾリウム基、置換または非置
換のピラゾリウム基、 置換または非置換のチアゾリウム基、 置換または非置換のベンズチアゾリウム基または、 置換または非置換のベンズイミダゾリウム基 Ｘヰ８〜２０および Ｙ−＝塩素、臭素、ヨー素、蟻酸、酢酸、プロピオン酸
、硫酸水素、マレイン酸、フマール酸、サリチル酸、ア
ルギン酸、グルコン酸またはエチル硫酸の各イオン の化合物である。
このカチオンテンサイドの好ましい実施態様は次の化合
物である。
次の各実施態様において、′Ｙ−は上記の１３種のアニ
オンのうちの１つを意味する。
式： ％式％： 式： のヘキサデシルピリジニウム； 式： ％式％ 式： のヘキサデシル−４−ヒドロキシピリジニウム；Ｒ＋　
”　’　ｊ　％−０ＨＩＲ３鱈ＨＲ，ｌｌｌ０ＨＩ　　
ｔｔ、ｍＯＨ１３ｍｐの２，５，６−置換Ｎ、−アルキ
ルピリミジニウム化合物： Ｒ，＝、Ｆ　；　Ｒ，＝ＯＨ；Ｒ３＝ＨＲ，＝ＯＨｉ　
Ｒ，ｇＯＨｉＲ３＝Ｆ の２．５．６−置換Ｎ、−ヘキサデシルピリミジニウム
化合物； 式： ％式％ ］ ： の７−ヘキサジシルイミダゾリウム［４，５−ｄ　］ピ
リミジン； の３−ｎ−アルキル−５，６−置換ベンズイミダゾリウ
ム化合物； 式： の４−置換２−ヘキサデシルピラゾリウム化合物：ＣＣ
！−１２）　−ＣＨ３− の１−ｎ−アルキル−４−置換イミダゾリウム化合物： 式： のｌ−ヘキサデシル−４−置換イミダゾリウム化合物 の３−ｎ−アルキル−５，６−置換チアゾリウム化合物
： の３−ｎ−ヘキサデシル−２，５−置換チアゾリウム化
合物； Ｒ，＝：　Ｒ２：　ＣＨ３ の３−ｎ−アルキル−５，６−置換ベンズチアゾリウム
化合物： の４−［１，１−ビス−ｎ−アルキル（低級アルキル）
コーＮ−ヘキサデシルピリジニウム化合物；の３，５−
ビス［（ｎ−アルキルオキシ）カルボ具ル］−Ｎ−ヘキ
サデシルピリジニウムの化合物：の４−（１７−トリト
リアコンチル）−ｎ−メチルピリジニウムクロリドー： の３．５−ビス［（ｎ−ヘキサデシルオキシ）カルボニ
ル）］−］Ｎ−メチルピリジニウムクロリド（以下余白
） 式： （式中、ｘｉは非置換フェニル基、または４位らしくは
３と５位もしくは１，２．４および５位が置換されたフ
ェニル基；ｘｌは非置換フェニル基、または４位もしく
は３と５位若しくは１，２．４及び５位が置換されたフ
ェニル基：Ｙ′−−特許請求の範囲第２０項のアニオン
） で表わされるカチオンテンサイド 化合物ｎ　（）ｌＥＴ＝　Ｎ−−（Ｃ１＋、）　ｘ−Ｃ
Ｌ）　Ｙ−の製造法の一般的注意 この発明による一般式■のカチオン性テンサイドはヘキ
サデシルピリジニウムハライドを除いて新規である。
一一般式■のカチオン性テンサイドにおいて、好ましい
ＨＥＴ：Ｘ−は、置換または非置換ピリジニウム基、置
換または非置換ピリジニウム基、置換ピラジン−（１，
４−ジアジニウム）基、イミダゾリウム［４，５−ｄ　
］ピリミジン基、置換または非置換イミダゾリウム基、
置換または非置換のピラゾリウム基、置換または非置換
のチアゾリウム基、置換または非置換のベンズチアゾリ
ウム基、または置換または非置換ベンズイミダゾリウム
基である。
これらカチオンテンサイドは、臨界ミセル濃度（ｃｍｃ
）が非常に小さく、約１．５Ｘ　１０−’モルであり、
非常に強い抗菌性及び抗カビ性を有し、無機アニオンま
たは相乗作用のある混合物の存在下で多分散性を示さず
、ある場合にはそれ自体が宿主には毒性を示さない、微
生物の代謝産物（代謝拮抗物ｙｔ）であるということで
特徴づけられる。
このクラスのカチオンテンサイドの（Ｆ［ＥＴ−Ｎ−（
ＣＨりｘ−ＣＨ３）Ｙ−型の塩類様構造の生成は、置換
基の影響を含めて′ＩＸ素環のコアの電子密度分布およ
び塩基仕度に左右される。この５員と６貝の摸索環クラ
スの４級塩生成の必要条件は、４級塩になる窒素原子の
電子密度が、ＭＯ−８ＣＦ計算法で得られた値で−０，
０８（例えばピラジン−Ｎ４）〜−０，１５９−（例え
ばイミダゾール−Ｎ８．プリン−Ｎ？）であるというこ
とである。さらにまたここにｇ８載の個々の複素環のカ
チオンテンサイドの安定性は４級窒素に結合しているア
ルキル鎖の長さお上びその対称性にも支配される。
イミダゾール、ベンズイミダゾールの場合、例えば安定
化は、４級窒素Ｎ、が塩を生成し、Ｎ３は孤立電子対を
もちその結果得られた非常に高い対称性によってなされ
る。同様のことがプリンのＨ，−互変異性体に適用され
、その対称的に配置された置換基がＮ　Ｉ（−０，１２
４）、Ｎ、（−（１，１０８）及びＮ、（−０，１４９
）の負電荷に影響を及ぼしてＮＩの４級化が起こり上述
の順序Ｎ　１−ｈ　ｓ　−Ｎ　ｍ逆転する。
適当な溶媒を選択することにより収量を増加できる。ピ
リジン１、ピリミジン、イミダゾール基では、コアにお
ける対称効果が重要な役割を果たしている故、例えばピ
ラジンの場合には２位の電子効果が重要であるが、Ｍ効
果（共鳴）程ではないが、非常に顕著な！効果（感応）
もみられる（例２−アミノ基）。これはピラゾールにも
適応される。
４級窒素原子におけるアルキル鎖の長さは、その融点だ
けでなく、水溶液に生成するカチオンミセルの疎水性を
支配し、その上、鎖の長さが増すにつれて収量は減り、
一方、例えば２−エトキシエタノールのニトロベンゼン
におけるように反応時間は長くなる。
Ｃ＋ｔ−Ｃ１＠の場合、対イオンのＹ−がプロミドとり
σリドであれば、例外なく、安定で容易に結晶化する化
合物が得られる。その他の化合物はアセトンまたはクロ
ロホルムから容易に再結晶できる。対応するヨード化合
物は熱と光に敏１式である。
ヒ合物　ＨＥＴ４”−（ＣＦ［ｔ　ｘ−ＣＨ３Ｙ−の、
定の製法λ）６員の複素環化合物として、ピリジンまた
は置換ピリジンの対応する化合物は、対応するアルキル
プロミドまたはヨーダイトからメタノール中３５℃で合
成され、いずれも収率７０％であるこのアルキルプロミ
ドは殆どのものが重版されているが、入手後使用する府
に高速液体クロマトグラフィ（■ＰＬＣ）で精製を必要
とする。対応するモル量のアルキルプロミドをまず［ピ
リジンの約１０倍過剰量（容量）］のメタノールに溶解
し、これに化学量論的量のピリジンのメタノール溶液を
、窒素雰囲気下で撹拌しながら滴下する。７０℃で６時
間撹拌しながら加熱還流を続けると反応収量は殆ど定量
的である。すなわち、例えばヘキサデシル−４−ヒドロ
キシ−ピリジニウム　クロリドまたはプロミドの収量は
溶媒としてメタノールの場合は９５％、エタノールでは
８０％およびエーテル／エタノールではわずか４０％で
ある。ドデシルピリジニウム　クロリドは約７０％収率
で得られる。３．５−ジヒドロキシドデシルピリジニウ
ム　プロミドは、上記方法により、ドデシルプロミドと
３．５−ジヒドロキシドデシルピリジニウムから沸騰ク
ロロホルム中４時間反応させて定量的に得られる（ｍｐ
　１８０℃）。
対応するピリジニウム化合物の精製法は次のとおりであ
る。
メタノール／エーテルの混合物を用い、最初４０／６０
（ｖ／ｖ）　；５Ｇ１５０（ｖ／ｖ）そして最終的に９
０／１０（ｖ／ｖ）から再結晶をくり返して、一定の融
点、均一の分子量、および（表面張力の濃度依存性によ
り測定した）特定の界面活性特性をもつ目的物が得られ
る。その上これらの化合物は上記のような輪郭をもつ典
型的な”　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒシグナルを示す。ＩＲスペク
トルには、多数のＣＨＩ基およびＣＨ，基が２９３０　
ｃ　ｍ″１および２８５０ｃｍ−１（メチレン基）に明
らかに可視の吸収を示し、またメチル基に帰属する２９
６０　ｃ　ｍ−′（中程度の弱い）　、２８７０　ｃ　
ｍ−’　（弱い）に吸収がある。
ｎ−アルキルピリジニウムハライドを未変化のｎ−アル
キルプロミドとピリジンからすみやかにしかも定量的に
分離するにはＲＰ１８カラムの分離用高液体クロマトグ
ラフィーに付し、６０％（ｖ／ｖ）メタノール（エタノ
ール）と４０％（ｖ／ｖ）アセトニトリルの溶出混合剤
で、９．５２　ａｔｍのカラム圧をかけて溶離する（　
Ｕ　Ｖ　２６０ｎｍで検出）。
ｂ）ピリミジン化合物 ｌ）ヘキサデシルピリミジニウム　プロミド０．０１モ
ル、５−アミノピリミジン（０，９５ｇ）とヘキサデシ
ルプロミド（１，０１モル（３，０５ｇ）を、メタノー
ル２０　ｍ　Ｑ中ナトリウムアミドを触媒量（０，５ｍ
ｇ）加えて皇素雰囲気下２０℃で２４時間撹拌する。
得られたＮ、−ヘキサデシル−５−アミノピリミジニウ
ム　プロミドを７６℃でアセトンに溶解し、室温に冷却
すると、Ｎ、−ヘキサデシル−５−アミノピリジニウム
プロミドが結晶化する（ｍｐ　１２２℃）。収率３５％
。
このＮ１−ヘキサデシル−５−アミノピリジニウムプロ
ミド０．０１モル（３，２０８）を、水浴で０℃に冷却
したメタノール／水５０１５０（Ｖ／ｖ）中に入れて溶
かし亜硫酸ナトリウム１ｇと濃臭化水素酸０．１ｍ＋２
とともにＮ、気流中６時間撹拌する。その後、反応混合
物を室温に戻し、ついでＮ、気流中２時間８０℃で撹拌
還流する。生じたヘキサデシルピリミジニウムプロミド
を２−エトキシエタノールで抽出すると１０℃で結晶し
始める。収率３０％、ｍｐ１０５°　（プロミド）　、
１８９℃（クロリド）。
未変化物もまたピリミジニウム誘導体に記載したものと
同様に高速液体クロマトグラフィで分離される。
２　）　２．５．６−位を置換したピリミジニウム化合
物は対応するｎ−アルキルプロミドまたはヨー素化物と
置換ピリミジニウム化合物から２−エトキシエタノール
中　オートクレーブで加圧下ｌＯＯ℃で８時間反応させ
て得られ、−収率は３０〜４０％である。置換したピリ
ミジニウム全化合物はりａロホルムから再結晶される。
未変化物は上に記載と同様に高速液体クロマトグラフィ
で予め分離できる。
３）ピリミジンのＮｔ−ｎ−アルキル化合物は、ｎ−フ
ルキｋ　−Ｍ　ｇ　Ｘ　（Ｘ＝Ｂｒ、　ＣＲ）　１．：
、■、２−ジメトキシエタンおよび／またｎ−ベプタン
の存在下、ピリミジンまたは２，６，５．６−置換ピリ
ミジンを反応させて好収率で得られる。ヘタリン機構（
ｈｅｔａｒｉｎｇ）または付加−脱離もしくは脱離−付
加機構は起こらない。
５−フルオロピリミジン（１，（１１モル（ｌｏｇ）を
、Ｎ宜気流下三ロフラスコ中、１．２−ジメトキシメタ
ン（１００ｍυ中に撹拌しながら溶解する。ｎ−デシル
マグネシウム　クロリド０．０８モル（上記と同程度の
量）、［ｎ−ヘキサデシルマグネシウムプロミド０．０
９モル（２９，８［）　］をヘプタン２０ｍｆ７に等力
化て滴下ロートより２０’Ｃでゆっくりと滴下する。こ
の溶液を４０℃で１２時間撹拌し、反応終了後、滴下ロ
ートから５０重量％の臭化水素酸２０ｍｆ２を一定温度
で滴下する。１時間後、過剰のグリニヤ試薬を反応させ
る。０℃に冷却し、まだ残っているグリャ試薬をメタノ
ールを加えて除き、ついで、４級Ｎ−ピリミジニウム塩
基を２−エトキシエタノールで抽出する。
まず０℃で、さらに室温でクロロホルム／メタノールか
ら再結晶する。
５−フルオロ−Ｎ１−デシルピリジニウム　プロミドｍ
ｐ　１９９℃（分解） ５−フルオロ−ヘキサデシルピリミジニウムプロミドｍ
ｐ　１７５℃（分解） （：）７−ｎ−アルキルニイミダゾリウム［４，５−ｄ
　３ピリミジン誘導体（プリン）、例えば７−ヘキサジ
シルイミダゾリウム−２，６−ジヒドロキシ［４，５−
ｄ］ピリミジン　プロミドの製造 ２．６−ジヒドロキシ　プリン１．５ｇ　（０，０１モ
／Ｌ、）を口頚フラスコ中３５℃でアセトン１００　ｍ
　（ｌに溶解する。Ｎ、気流中撹拌しながら２本の滴下
ロートの１本からトリエチルオキソニウム　ボロン　フ
ルオリド（Ｅ÷ｉｏ−ＢＦ、）をｎ−ヘキサデシル　プ
ロミドＣ３，３ｇ、　０．０１モル）に関して３台過剰
ｊｉ（５，７ｇ＝０．０３モル）を滴下し、第２の滴下
ロートから同時にｎ−ヘキサデシル　プロミドを滴下す
る。
反応は４０℃で６時間撹拌を続け、ついで６５℃で１０
時間還流する。反応終了後、エタノール１゜ＯｍＣを加
え、生成した四級アンモニウム塩基をガラスフィルタニ
（ＩＯ２）でろ過し、２−エトキシエタノール／クロロ
ホルム　１：１の混合物から再結晶する。収率：　Ｑ−
ＢＥ　、　ｍ　ｐ　、　１２２℃。
この化合物は吸湿性でクロロホルム２部との結晶性付加
物を生−成する。
ＵＮスペクトルはプリン誘導体の典型的な吸収特性を示
す。これはまたｄｓＭｅオＳ０４で測定した■−ＮＭＲ
スペクトルに適用される。
ｄ）特に２位がハロゲン化されると、この方法により対
応するベンゾチアゾールおよびベンズイミダゾール−ｎ
−アルキル化合物が５０％の収率で生成し、クロロホル
ムから非常に容易に再結晶できる。　。
ｅ）ピラゾールの対応する４級塩はＣ法でも合成できる
。付加−脱離または脱離または脱離−付加＃！溝はいず
れも起こらない故、ｂ３）もｎ−ヘキシルマグネシウム
　プロミドまたはｎ−アルキルマグネシウム　クロリド
を用いて採用できる。
Ｒ＝ＣＨｊ、ＯＨ，＋１である４−Ｈ−ピラゾリウム塩
は６０％の高収率で生成する。
ｎ−アルキル基はＮ、とＮ、の両方に位置しうるので、
反応生成物は、ＲＦ’−１８カラムを用いアセトシト／
アセトニトリル混合液で溶離する高速液体クロマトグラ
フィで常軌のように分離しなければならない。これはま
た対応す゛るｎ−アルキル　プロミドを封管またはオー
トクレーブ中でピラゾール誘導体とピペリジンの存在下
１０Ｑ℃で反応させる時にも必要である。ジ−Ｎ−置換
のピラゾリウム誘導体とモノ−Ｎオー置換ビラゾリウム
誘導体との比は１．５：１である。
ｆ）イミーダゾリウム化合物は、Ｎ、−置換体と、Ｎ　
、、　Ｎｔジ置換体の両方共、対応するピリジニウム化
合物と同様に合成できる。
Ｎ、−置換イミダゾリウム化合物と同様に合成するため
にはｂ３）に記載の方法が採用される。
収率は３０％である。アセトンは適切な反応溶媒である
。
ｇ）２位が置換している際のピラジンのＮ４にお°ける
４級化は、例えば２位にクロール、カルボキサミド（カ
ルバモイル）基が位置する時５０％の収率で起こる。ｂ
ｔ）の方法が採用されるならばアルキル基の大きさによ
り、２０〜３０％の収率で得られる。ピリジニウム化合
物を合成する公知の方法（ａ）を採用すると、収率は５
０％に増加する。
上述のように通常、Ｘ＝１０〜２０の（ＣＨｔ）　Ｘ鎖
は、水溶液中のｃｍｃの大きさを支配する。ｐＨ７、０
の水溶液中に生成したミセルの大きさ、形および分子量
分布は、対イオンＹ−の性質による。
共有結合した医薬活性物質としては、例えば９−β−ア
ラビノ−１，４−アデニン、５−フルオロチトシン、ア
ザ−ウリジン、６−メルカプトプリンまたはチオグアニ
ンにまで拡張してもよい。これらはまたＤＮＳ合成を抑
制することにより腫瘍の成育を阻害するチミジン系のヌ
クレオシドまたはヌクレオチドも含む。また抗ウィルス
物質の１．３．５−）リアジン類、例えば帯状庖疹のウ
ィルスの増殖を阻害する２−アセトアミド−４−モルフ
イノ−１，３，５−）リアジンも含まれる。
（以下余白） 第２表のに １１　　　７−ＪＸ・Ｖイシルイミダゾリウム−２，Ｇ
−ｎｒ・Ｘ　　１１．０　　　　１７０（分解９７ミバ
４，５−ｄｌＥリミウン １２　　　３−八へ９デシルベ７ズイミダゾリウム　　
　　　　　　　　　　　　Ｃ１・＋＋、ｏ　　　　　　
　ｔｏ。
１３　　　４−メゾルー２−へキ９ｆシル　ｌ′ラゾリ
ウム　　　　　　　　　　ＣＩ　　　　　　　　　　、
１７２１’＜　　　　　５−メチｂ−ｔ−へ１号デシル
イミダゾリウム　　　　　　　　　　Ｃ１１４２１５３
−ヘキリｆシルｆ７ゾリウム　　　　　　　　　　　　
　　　　　　ｎｒ４１１ｔＱ１．　　　　１５５　１．
。
１６　　　　２．５−ジメチル−３−へ１９デシル−ｆ
７ゾリウム　　　　　　Ｂ「・１１１．０　　　　　１
７０（分妃１〕　　　　３−へＮ９デンルー６一メチル
ーペンズ（ミダゾリウム　　　　　　Ｃ１・２１１＊０
　　　　　１１９（分ｌり１８　　　　３−Ｆｆリシル
６−メｆルーベンズイミダゾリウム　　　　　　　　ｎ
＋”ｌｌｌ＊０　　　　　　９ｇ１９　　　３−へ４９
ｆシル−ｓ、ａ−：＞ｔｐｎｑシー　　　　　　　　　
　Ｃｌ−２１１，０７０ベンズデアゾリウム ２０　　　　３−ドｆシルーベンズｆ７ゾリウム　　　
　　　　　　　　　　　　　Ｂ「・ｔｎ、ｏ　　　　　
　　９０）　　５５．１７　８．９３　　＋８．４１　
１７．４９　　　１．３０７２．５３　　１０、Ｆ１０
　　　７，３５　　　　　　６．７０６９．６７　　１
１ｊ１９　　　　８．１４　　　　　　　　　　　　０
．７０Ｇ９，６９　１１．８９　’　　８．１２　　　
　　　３．９０５１１．２０　１７、８３　　３，５９
　　　　　　　０．９１４）　　５７．＋５　２０．５
０　　３．３４　１９．０１　　１Ｓ、０ＱＦ）　　［
＋９．ＩＩＩ　　１４．１３　７．０９　　　　　１７
．００５９．４０　　＋２．５２　　７．２９　　　　
　　７ＪＯＩｌｏ、６０　２Ｒ，５４３，０７７、７９
　　　７．９０７０．２０　　！４，５７　　４．３１
　　　　　　１０．９０次の第６図は分単位の種々の時
間の超音波処理を行った非弾性的レーザー散乱光で測定
した流体力学的半径によるベンゼトニウムクロリドおよ
びＮ−ヘキサデシル−４−アセチルーイミダゾリウムサ
リシレートの流体力水的半径の分散を示す。
この発明のさらに好ましい実施態様 この臨界ミセル濃度（ｃｍｃ）の全範囲は１．０Ｘ１０
−’から１．５Ｘ　ＬＱ−’モル／ρであるが、好まし
くは１．０〜ｇ、５ｘｔａ−’モル／ａの範囲である。
１価のアニオンを伴うカチオン性テンサイドは、好まし
くは全医薬製剤に対して０．０５〜０．１重量％量を含
有する。
１価のアニオンを伴うカチオンテンサイドが全医薬製剤
に対して０．０８〜０．１重量％量を含有する時、特に
好結果が得られる。
疎水性医薬活性物質は全医薬製剤に対して０．０６〜０
．５重量％量を含有するのが好ましい。
疎水性医薬活性物質が全医薬製剤に対して０．００１〜
ｏ、ｏｏｓ重量％を含有する時、特に好結果が得られる
。
好ましい溶媒は水、水＋グリセロールまたは水＋グリセ
ロール＋エタノールである。　　　゛好ましい１価のア
ニオンは一塩基性または二塩基性脂肪酸基である。
好ましい１価のアニオンは、酢酸、プロピオン酸、フマ
ール酸、マレイン酸、こは°く酸、アスパラギン酸また
はグルタミン酸の各イオンである。
もう一つの好ましい１価アニオンは糖の基である。
さらに好ましい１価のアニオンはグルコン酸、ガラクツ
ロン酸又はアルギン酸のイオンである。
他の好ましい１価のアニオンは塩素、臭素および沃素の
各イオンと硫酸水素イオンである。
好ましい疎水性医薬活性物質は抗菌活性物質または抗真
菌性活性物質または抗増殖性活性物質または抗ビールス
性活性物質である。
好ましい疎水性医薬活性物質は亜鉛、水銀、タングステ
ンおよび／またはアンタモン元素の無機化合物である。
好ましい無機化合物はＦＲ酸亜鉛、酸化亜鉛、シアン化
第二水銀、（ＮＨ４）　１＠　（ＮａＷｘ＋５ｂｓＯｓ
ｓ）　ｌ７、リン酸のアルカリもしくはアルカリ土類塩
Ｐ　ＯＰ　（０）　ＭｅｔまたはＮ−ホスホノアセチル
−１−アスパルテートである。
もう一つの好ましい疎水性医薬活性物質は抗生および抗
ウィルス活性物質、抗真菌活性物質または抗腫瘍活性物
質である。
好ましい溶媒は水および／またはエタノールおよび／ま
たはグリセロールである。さらに好ましいのは、水およ
び／又はエタノールおよび／またはジメチルスルホキシ
ドである。
溶媒のｐＨＫは７以下でなければならないが、好ましい
溶媒のｐＨ値は５かまたは５の近傍である。
この発明の医薬製剤は本質的に次の方法に従って作製で
きる。まず溶媒を反応容器に入れ、次に室温で撹拌しな
がらカチオン　テンサイドを加え、ついで生じた等方性
ミセル溶液に室温で疎水性医薬活性物質を加え、完全に
溶解するまで撹拌を統ける。
一般式■のカチオンテンサイドでχが１４の時、−例え
ばアルキル鎖の炭素原子が１５１ｍである時特に好まし
い結果が得られる。
Ｎ−テンサイドのこれら直鎖状Ｃ１ｆｆ誘導体は、それ
らの簡単な化学的製造法によって特に区別される。さら
に、驚くべきことに、この誘導体はもっとも低いｃｆｆ
Ｉｃ（約２．５ＸＩＯ”７モル／ｆｆ）を有する。
さらに、それは、Ｙ−（形、分子量分布、多分散化）に
より非常に容易に制御される。これはまたアルキル鎖の
大きさおよび医薬活性物質の吸収によっても変化しうる
。最′後に、これは容易に結晶化できる。
上述のようにヘキサデシルピリジニウム基は（純粋な化
学的化合物として）それ自体公知である。
それに会合したアニオン（Ｙつのミセルの大きさおよび
形に対する影響は知られていない。この出願に開示され
た全新規化合物の個々の物質の保護に関して、この発明
の好ましい新規化合物を包含する一般的な名称を下記に
記す。これは「１．２−位、１．３−位もしくは１．４
位に２個のＮ原子または３位にＮ原子で１位にＳ原子の
ある５貝もしくは６員環を有する等電子数の複素環性窒
素塩基」として示される。
形（球形、卵形、長楕円形）と大きさおよび分子量分布
に関し、Ｎゝ−テンサイドの単分散した均一な等方性の
好ましい水溶液を得るためには、疎水性医薬活性物資を
含む溶液は、 ａｏ例えば１分間に１００Ｗで、超音波処理しなければ
ならない。ついでできればｂを行う。
ｂ、その後、例えばアガロースへ０．５ｍ、セファロー
ス２　Ｂ　（Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ）、セファデックスＧ
２００もＬ＜はＤＥＡＥ−セフｙｃｒ−スＣＱ−６Ｂ　
（以上いずれもｐＨ８，０）、ウルトルゲルＡＣＡ４４
（ｐＨ６，０〜６．５）またはビオ−ゲル１．５ｍ　（
Ｂｉｏ−Ｇｅｌ）（ｐＨ７，０以下）を用いたカラムク
ロマトグラフィで精製しなければならない：または Ｃ８例えば１〜３０重量％しょ糖の直線的密度勾配で、
５Ｗ−２７０−タ一つき分離用超遠心機で２５（ｔｏｏ
回／分、１２時間遠心分離をしなければならない。同じ
勾配を使って（２（１℃つ１００００回／分でゾーン遠
心分離を行うとミセルと小胞の大量の均一な集団が遠心
分離できる。
ｄ９例えばリン酸濃度勾配（全体の溶出量ＩＩ）０Ｏｍ
Ｑ中０．ＯＬＭＫ　ＨｚＰ　Ｏ４／　０．ＯＩＭ　Ｋ　
ｔＨＰ　Ｏ−、ｐＥＩ６．５から０．０５ＭＫ　ＨｚＰ
　Ｏ４／　０．０５ＭＫ　ｔＨＰ　Ｏ４までの直線状）
によって、ＰＨ，）、０〜６．５（ｐＨ≦７）のＤＥＡ
Ｅ−セルロース　カラムクロマトグラフィーにより、ミ
セルや小胞の望ましい集団が得られるまで、精製しなけ
ればならない。
このようにして、再生産可能な一定の分子量を有し幾何
異性体の形態の医薬的活性物質を包含したミセルまたは
小胞の望ましい均一の集団を得ることができる。これに
よって、ミセルおよびミセルに含まれていない医薬活性
物質からテンサイドのモノマーを定量的に分離すること
ができる。
水相における均一なミセル溶液の製造 水相は純水であってもよい。しかしながら一般に電解質
の水溶液が用いられる。例えば、ＮａＣｌ２またはＣａ
ＣＱｔ　（ＭｇＣｆｆ＊）の水溶液が用いられてもよい
。
さらに、上述した型の医薬活性物質を導入し、さらにミ
セル的に溶解し、できるだけ音波処理を行う。
殆どの方法が親水性物質のカプセル封入に限定されてい
る。この発明によれば、例えば疎水性で例えば親油性の
無機のＨｇ（ＣＮ）ｔおよび宵機の；活性物質（アンホ
テリシンＢ）をミセルの中に含有させることができる。
例えばサリチル酸イオンのように医薬的に重要な疎水性
アニオンもまたＮ−テンサイド（特に式■）の種類によ
ってミセルの外面に含有させることができる。
この発明は親水性または親油性あるいはその両方の物質
を含有させることができる。疎水性活性物質の場合、こ
の物質は、式■と■のテンサイドで、１５重量％グリセ
リン、１５重量％エタノールおよび７０重量％の水、ま
たは５０重量％エタノールおよび５０重量％水からなる
グリセリン／エタノール混合液に溶解し、できるだけ振
とうするかまたは超音波処理した後、水１００８中に高
々グリセリンを１５ｇ１カタノールを５ｇ含有するグリ
セリン／エタノールの水性相に希釈する。ついでゲル浸
透クロマトグラフィー（ゲルろ過）または分離用ＨＰＬ
Ｃ（高速液クロマト）にかけると望ましくない原料を除
去することができ、均一な等方性の溶液を作ることがで
きる。疎水性物質は主に有機相（５０％）を経て製造さ
れ、ついで（水で）希釈されるが、親水性医薬活性物質
はミセル溶液を分散するのに用いられる水性液体中で使
用するのが好ましい。必要ならば容認できない活性物質
は、透析、遠心分離、ゲルろ過クロマトグラフィーのよ
うな公知技術を用いて分散物から除くことができる。
Ｎ−テンサイドのミセル溶液の水和の程度、形および大
きさは、とりわけＹ−に影響され、疑いなく疎水性鎖長
（ＣＨりＸにも影響されるが、複素環の構造の影響は少
ない。例えば、ブロムイオンまたはサリチレートイオン
が存在すると、長さが１００００人で直径が１００〜５
００人のオーダーの大きな棒形のミセルが得られ、一方
塩素イオンガ存在すると、５０〜ｌＯＯ人のオーダーの
大きさのミセルが水溶液中に得られる。この場合には、
ミセルの形と大きさは、内部に閉じ込められる（ミセル
の）活性物質の濃度を規定し、リポソーム類とは逆に挙
動する。
リポソームでカプセル化する場合と比べたこの発明の利
点は次のとおりである。
１、先に述べた力のため、ミセルに結合した医薬活性物
質を放出できないこれらＮ−テンサイドの密度、および ２、　Ｙ−によるミセルの形と大きさの制御と、臨界ミ
セル濃度に対する複素環の鋭敏な大きな影響なしに、疎
水性および親水性活性物質を吸収する能力の制御。
その結果、水相中のＮ−テンサイドの大小のミセルの生
成は、電子顕微鏡またはＸ線の小角散乱法、動的光散乱
法、核磁気共鳴分光法Ｃ’Ｈ。
Ｉ３Ｃおよび３１Ｐ）下および透過型電子Ｍ微鏡によっ
て凍結乾燥試料（“凍結破砕”）を測定するような物理
的測定方法により証明することができる。
例えば、第２図および第３図はヘキサデシルピリジニウ
ムおよびベンゼトニウムクロリド中ミセル的に含有され
たＨｇ　（ＣＮ）＊の電子顕＠鏡写真である。
該磁気共鳴スペクトルにおいて弱いラインクイズ（１ｉ
ｎｅ　ｗｉｄｔｈ）をもった鋭いシグナルかえられ、６
００人より小さい直径のミセルの形成を示している。例
えば、約０．８９ｐｐｍ　（−〇　Ｈｓ）　、約１．２
１１ｔｐｐｍ（−ＣＨｔ　−）および３．２３９Ｉ）ｍ
　（−Ｎ　−（ＣＨ３）　ｔ）の鋭いシグナルは、一般
式Ｉおよび■のＮ−テンサイドミセルの特徴である。Ｎ
−テンサイドのこれらミセルに含有される活性物質は約
０．８７〜０．８９ｐｐｆｆｌのメチルシグナルが特徴
的であるが、トリブレットに分裂し、０．８９ｐｐｍに
ジグレットとして出るメチルシグナルより巾広くより小
さな線であるが、ミセルだけを起源とする。
活性物質を含むこの発明のミセルを含有するこれら水相
は、飼えば限外ろ過、超遠心機または凍結乾燥によりで
きるだけａ縮した後、水性相に溶解して作製される投与
システムであって、経口（ｐ、ｏ、　）または局所投与
に適切である。
経口投与の場合には、水性相のＮ−テンサイドのミセル
と結合した医薬活性物質は、医薬的に中性の賦形剤、担
体または着色料や着香料のような通常の付加剤と混合し
て、シロップ剤またはカプセルの形で投与される。
すなわち、均一な等方性のミセル水溶液は、好ましくは
式■および■のＮ−テンサイドと特にシアン化水銀、ま
たは硫酸亜鉛、ＺｎＥＤＴＡ、ヨードクスウリジン、５
−エチル−２゛−デオキシウリジンまたはトリフルオロ
チミジン、アマンタジン、リマンタジン（α−メチル−
アダマンタン）およびビデラビン（ｖｉｄｅｒａｂｉｎ
ｅ）　（９−β−アラビノ（１，４）−アデニン）およ
びリバビリン（Ｌ−β−Ｄ−リボフラノシルー１．２．
４−　トリアゾール−３−カルボキサミド）および２．
６−ジアミノークバン、１．１−　：　３，３−−ビス
−シクロブタンまたは単置換した２、６−ジアミノ化合
物（ＣＦａ、Ｃ１゜０ＣＨ３）のような抗ウィルス性活
性物質よりなり、グリセリン／エタノールの存在または
不在下で分散される（２０℃；イオン強度＜０．２Ｍ）
。
均一の等方性ミセル水溶液には、好ましくは抗カビ性活
性物質、好ましくは５−フルオロ−シトシン、クロトリ
マゾール、エコナゾール、ミコアゾールまたはオキシコ
ナゾール（Ｚ型）およびアムホテリシンＢ、ナイスクチ
ンおよび無機抗カビ活性物質としてのＺｎＯ，ＥＤＴＡ
を伴った式■及び／又は式■のＮ−テンサイドが存在し
およびＨｇ　（ＣＨ４）Ｈｔｘ　（ＣＮ）ｔがポリマー
として存在し、そのダイマー（２量体）が基本的な構造
（水溶液中に分散）である。
均一の等方性水溶液は、好ましくは抗腫瘍性活性物質、
特に５−フルオロシアニド、Ｈｆ（ＣＮ）ｔ。
４（アスコルベートまたはアセチルアセトネート）、ア
ザウリジン、シタラビン、アザリビン、６−メルカプト
プリン、デオキシコホルミシン、アザチオプリン、チオ
グアニン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ダウノル
ビシン、ドキソルビシンを伴った式■および／または式
■のＮ−テンサイドよりなり、これらはグリセリン／エ
タノールの存在または不在在下で分散されている。
均一の等方性水溶液は、好ましくはカナマイシン、ゲン
タマイシン、ネオマイシンなどのようなアミノグルコシ
ド類、または制菌剤（グラム陽性菌の）としてのテトラ
サイクリン、クロラムフェニコールまたはエリスロマイ
シン、または（芽胞でない嫌気性菌に対して）クリンダ
マイシンまたは殺菌性物質としてリファンピシン、およ
びバシトラジン、チロトリシンおよびポリミシンを伴っ
た主として式■または式■のＮ−テンサイドよりなり、
これらはグリセリン／エタノールの存在または不在在下
で分散される。
均一な混合物はまたＤＭｓｏ１グリセリンの存在下、セ
ファデックス・アガロース、プロピルセルロース、プロ
ピルヒドロキシセルロースのようなヒトσゲル構造体、
アルギネートに基づくゲル中に分散することができ、医
薬的活性物質は望ましい濃度でミセル中に含有される。
例えば分散は、先に作った均一な等方性混合物を含む水
相を振盪、撹拌または超音波処理して行われる。活性物
質を包含したミセル構造の形成は（２０℃、ｐＨ値が≦
７．０）　、明らかな外部からのエネルギー供給なしで
高速度で自然に起こる。もし、ｃｍｃが一定の化学ポテ
ンシャルおよび温度の水相で少なくとも１０＠過剰であ
れば、式１と式■のＮ−テンサイドおよびこれに含まれ
る化合物の濃度を増加することができ葱。
このｃｍｃは、７．０以下でｐＨを変動させた場合の、
比容積の水に溶解可能なＮ−テンサイドのモノマーの量
によって変動する。この発明によるＣｍＣは、対イオン
の性質にそれほど左右されず形だけに支配されるが、操
作はｃｍｃよりかなら高い所で行われるから、電気化学
的方法（電動室、電位差滴定法）により、および対イオ
ンと共に存在する移動セル（小面）、界面張力、蒸気圧
降下、氷点降下および浸透圧の測定、密度、屈折率、弾
性、非弾性の光散乱法（拡散係数、ストークスの半径）
および粘度の測定により、およびゲルろ過とＸ線小角散
乱測定により測定することができる。
１０１分の数秒間のけい光とそのけい光の分極の測定に
よってさらに、式！および式■のＮ−テンサイドに含有
される医薬活性物質が測定される。この場合、例えば消
光剤としてＺ　ｎ　Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａまたはシアン化水銀
および補力剤（１ｎＬｅｎｓｉｆｅｒ）としてのアムホ
テリシンＢが用いられる。含有活性物質について記載さ
れている、これらミセル溶液についてポジトロニウム脱
雛の測定は、Ｙ−の性質とａ度に依存する含有医薬活性
物質の量（濃度）を得るための情報となる。
ｐＨ値が７．０以上の水性相は、分散後、遠心分離にか
けられる。ｐＨを７．０以下に中和することは、塩基性
条件下で、式■の複素環活性物質および／またはミセル
の破、壊を防ぐのに必要である。生理学的に一般的で適
合する酸は、例えば鉱酸の粉氷溶液や塩酸、硫酸または
リン酸または例えば酢酸またはプロピオン酸のような低
級脂肪酸のような有機酸である。通常、式■および■の
カチオンテンサイドの水性相は、酸と反応して中性にな
るが、正確にはセーレンセン緩街液またはＨＥＰＥＳ、
？１／ｌ０ＰＳまたはＭＥＳのような有機で不活性の復
衡液によりｐＨ１ｉ！は３〜７．０にすることができる
。
非水性相における均一ミセル溶液の製造各溶媒の選択は
、特定の医薬活性物質の溶解度による。適切な溶媒の例
としては、メチレンクロリド、クロロホルム、メタノー
ル、エタノールおよびプロパツールのようなアルコール
類、低級脂肪酸エステルＪｉＩ（酢酸エチルエステル）
、エーテルまたはこれら溶媒の混合物が挙げられる。゛
ミセル溶液を製造し、医薬活性物質を加えた後、有機溶
媒に溶解し、次いで前記有機溶媒を前記のａ）〜ｄ）の
方法の又はヘリウムもしくは呈素ガスのような不活性ガ
スを吹込むことによって除去する。
（以下余白） 実施例１ ヘキサデシルビリジニウムクロライドｌｏｍｇを１００
ｍ（！の水−エタノール混液（８５：Ｉｓ、重量／重量
）に２５℃で撹拌しながら溶解し、１０ｍ１２のグリセ
リンを加える。ｐ）（は６．５にすべきであるが、ＭＣ
Ｉでもう１つのｐＨ値（７，０）にしてもよい。次いで
この溶液を２０±０．０１℃に冷却し、ｌＯワットで２
分間超音波処理（Ｂｒｏｎｓｏｎ　５ｏｎｉｆｉｅｒ、
　Ｍａｓｓ、Ｕ、Ｓ、Ａ、ブロンソン、ソニファイヤー
）する。ミセル形成を非弾性光散乱とストークス半径Ｒ
）Ｉを用いて拡散（分散）定数を測定することにより測
定し、次いで下記式により計算値を求める。
Ｔ＝摂氏温度＋２７３（絶対温度） η。＝溶液の粘度 に３＝ボルツマン定数 Ｄ０２゜１＝分散定数 Ｙ−とじてのＣド（塩素イオン）の存在下では、それは
５０人をこえてはならない。また、臭素Ｂｒ−の存在下
ではその値は１０００人をこえてはならない。
特別なサイズのミセルのマイクロエマルジョンを形成す
るために、ロータリーエバポレーターで前記溶液を蒸発
させて得られたフィルム状の残渣は当初の容量の１７１
０の中で室温（２０℃）にて１０分間振動させて分散さ
せる。わずかに乳白光を発する水溶液が得られる。医薬
活性物質のたとえば５−フルオロウラシル、シタラビン
（Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）あるいはイドクスウリジン（
１ｄｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）等の物質は、水に難溶性であ
るが、これら゛の物質を包含させるために、固体の状態
あるいは水に懸濁した状態で直接導入することができる
。したがって、たとえば、トリフルオルリジン１．０〜
３．０ｍｇを２０℃で撹拌しながら、マイクロエマルジ
ョン（懸濁液）として添加するかあるいは４級アンモニ
ウム塩基水性ミセル溶液中へ直接加える。
前述のヌクレオシドとアデニンヌクレオシド化合物の定
量的投与は透析により達成することができる。即ち前述
の濃度のミセル溶液（１１衝液又は非緩衝液、ｐＨ＝６
．０、イオン強度は変化する、Ｔ＝２９３°Ｋ）を透析
チューブ（５ｅｒｖａｎｔ社またはＰｈａｒｍａｃｉａ
社のもの）に入れ、密封し撹拌しながら室温で、前述の
特定濃度のピリジンおよび／またはアデニンヌクレオシ
ドを含み、ｐＨ≦７，０に設定された溶液に対して、２
時間透析する。透析時間にともなう２６０ｎｍでの吸光
度の減少によって、ヘキサデシルピリジニウムクロライ
ドの疎水性のコア内に前記活性物質がミセル状に取りこ
まれているのを調べることができる（第１表）。
前述の溶液中に小さいミセル構造が形成していることは
、δ＝１．２５（メチレン）、δ＝０．８６（メチル）
のシグナルによるＮＭＲスペクトルで検知できる。前述
の活性物質の取りこみによる疎水性コアの飽和の程度に
よって、ディスプレイスメントが、δ＝１．２５（メチ
レン）に起きるが、δ＝０．８６　（メチル）には起こ
らない。
ミセルの大きさは式（１）にしたがって非弾性光散乱に
より容易に測定することができる（第１表）。均一で単
分散の溶液を得るための大きさと形は、ＨＰＬＣクロマ
トグラフィー、ゲル浸透法、アガロースクロマトグラフ
ィーによって達成される（第７図）。このようにして作
られたミセルの濃度は、規定のあなのおおきさを持つガ
ラスせんいカートリッジを用いて圧力をかけて透析する
ことによって得られる。また、医薬活性物質の規定の濃
度を達成できるミセルの大きさ、凝集率、水和化（溶媒
和）を一定に保つこともできる。なぜならば、ミセルの
融合（中間ミセルの成長）がおこらないからである。こ
のことは、単位容積当たりのミセルの数がそれらに包含
される医薬活性物質（同じ分子量を持つ流体力学的粒子
の濃度）によって増加するが、限外濾過によって分離さ
れるモノマーの凝集速度や数によって増加しないことを
意味する。
実施例２ 実施例１と同様にして、ベンゼトニウムクロライド１５
ｍｇを１５０８の水−エタノール混液（８５：１５゜重
量／重量）に２５℃で撹拌しながら溶解し、０．５ｍｌ
のグルセリンを加える。ｐｉは通常４．８−５．５の間
である。透明で、乳白光を発しない溶液を得るために、
得られた液に超音波処理を２０ワツトで２０分間２５℃
で行う。５分後に２０℃に冷却すると所定のおおきさの
ミセルが形成される。前述の抗ウィルス活性物質たとえ
ば、トリフルオロウリジン、イドクスウリジンの封じ込
めには、実施例１で行った手順が適用される ミコアゾールを（Ｚ型）を包含させるために、上記のよ
うにして作られたミセル溶液を所定の濃度のミコアゾー
ルの存在下で音波処理（２分間）を行って分散させ、つ
いでアガロースによるクロマトグラフィーに付し、その
結果Ｚ−ミコアゾールが疎水的に包含されたミセルが均
一な単一の分散ピークとして溶出される。活性物質の大
きさと濃度は非弾性光散乱と紫外線吸収を測定すること
により測定される。（第８図）。
実施例１と同様に、ベンゼトニウムクロライド１０ｍｇ
と所望濃度の２−ミコアゾールとをそれそせれ５ｍ（ｌ
のクロロホルム−メタノール混液（３：１）に溶解し、
中空繊維圧力透析法により濃縮し、ついで、水または所
望の緩衝液で分散する。ＣＩ−の存在下でＲＨが６０−
８０人のオーダーか、または活性物質を含有したサリチ
レートの存在下でＲイエ１００〜１０００人のオーダー
のミセルからなる透明の水溶液が得られる。
１％（ｇ／ｌ）のアルギネートおよび／又は５％（ｇ／
ｌ）のジメチルスルホキシドを添加することによって、
前述のような活性物質を包含させたチキソトロープ性の
ゲルも作ることができる。ベンゼトニウムクロライドの
濃度を増加することにより、２％（ｇ／ｌ）までの有効
油脂量の活性物質を含有するものも作ることができる。
実施例３ 実施例１と同様にして、対イオンＹ−すなわちＣＩ−や
Ｂｒ−などは、前期方法で作成した後、それぞれ希望の
対イオンＹ・−に対応するよう、ＤＥＡＥ−セファデッ
クスＡ５０かＤＥＡＥセファロースによるイオン交換ク
ロマトグラフィー又は透析交換法によって交換できる。
ａ）実施例１および２により調製した水性ミセル溶液を
０．０ＩＮカセイソーダ（２０℃）でｐＨ７，０に調整
する。この操作は滴定、または０．０１Ｎのカセイソー
ダに対して１０時間透析することにより行うことができ
る。ひき続きＩＮのフマレートまたはマレアート溶液に
対して透析を行う。これにはフマール酸とマイレン酸の
ナトリウム塩を使用する。
透析は１２時間で完了する。前記抗ウィルス活性物質の
損失はおこならない。
ｂ）実施例１と２で調製した水性ミセル溶液（ｐＨ６，
０）をＤＥＡＥセファデックスＡ５０（１０ｘ１００ｃ
ｍ）のカラムを用い０．ＩＮサリチレート溶液の緩衝液
（０，０１Ｍ　ｋ、ＨＰｏ、緩衝液）で２０℃で流速１
０ｍ１！７３０分で溶出する。過剰のサリチレートは、
大過剰の水／エタノール／グリセリン（９０１５１５ｇ
／ｌ）溶液に対して透析することにより除去される。Ｄ
ＥＡＥセファデックスＡ５０クロマトグラフィも圧力下
で、同じ溶媒系を用いて向流法によって行うことができ
る。（イオン）交換クロマトグラフィー　（ＤＥＡＥセ
ファデックスＡ５０．ＤＥＡＥセファロース２Ｂ、５Ｂ
、ＤＥＡＥ−セルロース、球状）を用いることにより、
実施例１や２で示す標準法を用いて分析できる均一なピ
ークが得られる。
ＤＥＡＥセファデックスとＤＥＡＥセルロースは、相当
な量の、ミセルの４級アンモニウム塩基を、精製すると
ともに単分散を試験することができるという利点を持つ
。
実施例４ 実施例１と同様にヘキサデシルピリジニウムクロライド
のミセル溶液は下記の医薬活性物質を用いて調製される
。
１００８溶液は次のものを含有している。
ヘキサデシルピリジニウム　クロライド０．１０゜アト
ロピン　塩酸塩（±）　　　　　　　　　０．００２ｇ
塩化亜鉛（ＩＩ　）　　　　　　　　　　　　　０．０
０４ｇグリセリン　　　　　　　　　　　　１０．０８
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　４．８９４
　ｇ水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　８５．０８＋）　Ｈ６，２ この製剤は、流体力学的半径が３５．０±５．０人でヘ
キサデシルピリジニウムクロライドのモノマーの分子量
が３９３．０に対してＮ：３５の凝集率を有する。
この直径の各ミセルは、平均１００μｇの亜鉛及び／ま
たは５０Ｍｇのアトロピン（−）を含む。
第９図はこの製剤における流体力学的半径Ｒやの変動を
示す。また、この図は、この発明により、ラセミ体（±
）のアトロピンの光学対掌体、ヒヨスチアミン（−）へ
の分離を示している。ミセルの大きさの分布は塩化亜鉛
（ＩＩ）によって変わらない。
第１０図は、Ｎ−ヘキサデシル−４−メチルピリジニウ
ムクロライドとＮ−ヘキサデシル−４−メチルピリジニ
ウムクロライド＋アトロピン塩酸塩の流体力学的半径の
変動を示している。
実施例５ ４−　（１７−トリトリアコンチル）−Ｎ−メチルピリ
ジニウムクロライド５ｍｇとのアンホテリシンＢ１〜２
．０ｍ　ｇを１０ｍ１２のクロロホルム／メタノール混
液（２：　ｌ）に窒素気流中、２５℃で溶解し、この溶
液をロータリーエバポレータで濃縮する。フィルム様残
渣を５ｍ１２の蒸留水中で５〜ＩＯ分間振盪する。その
後、乳白色が消えるまで、３分間超音波処理を行う。必
要に応じて、ひきつづきこの溶液を食塩等張のリン酸緩
衝液の５倍濃度のもの０　、５　ｍ　Ｑを加えることに
よりｐＨ５，５−６，５に調整する。
この方法で調製された溶液を、限外濾過膜の代わりに、
直径が０．０５μｍの直線孔を有するフィルターを備え
、撹拌されている限外濾過セル（例えばアミコンリに導
入し、Ｍｅ″゛イオンのない状態（Ｍｅ″″・Ｃａ”°
０Ｍｇｔ″）に濾過を行う。この時、限外濾過セルの体
積が３０ｍＱ以下にならないようにする。この結果、５
００００Å以下の均一な大きさの小胞が得られる。
その形状、大きさ、および分子量分布は実施例１や２と
同様に測定できる。ビリジニウムアンフィフィル（ａｍ
ｐｈｉｐｈｉｌｅ）は、１０％（ｖ／ｖ）！タノール水
中に塩化銀と対応するヨウ化物を含む溶液から調製され
る。無色の結晶、ｍｐ＝６４℃、アセトンから再結晶す
ると、結晶は１分子の結晶水を含む。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩＪＭｅ４Ｓｉ）：δ０．９３．
（６Ｈ，ｔ、Ｊ　〜４Ｈｚ）。
１．２８（６０Ｈ，ｍ）、２．８（ＩＨ，ｑ、Ｊ＜２Ｈ
ｚ、分解されない）２．７５（３Ｈ，ｓ）、７．７−９
．５（４Ｈ，ｎ＋）、　ｃｒ　４．４でのＨｔＯ依存性
のシグナルは特徴的である。
元素分析　Ｃｓｓ■ｔａＮｃ１．ＩＨｚｏ（ｍｗ６１０
．５０）ＣＨＣ１ 理論値　　？６．７２　１２．５５　５．８１％実測値
　　７６．５３　１２．４３　５．７８％実施例６ 実施例５と同様に１０ｍｇの３．５−ビス（ｎ−ヘキサ
デシロンキシ）カルボニル−Ｎ−メチル−ピリジニウム
　クロライド（ｍ　ｐ　＝　１０２．５°）と２．０ｍ
ｇのアマンチジンまたはりマンチジンとを１０　ｍ　Ｑ
のエタノール−水混液（１：２）に窒素気流中、２０℃
で溶解する。超音波処理の後（５分、２０℃１１Ｏワツ
ト）、活性物質のアマンナジンまたはりマンタジンで形
成された小胞は、セファロース２Ｂで大きさと分子量に
より分離することができ、小さな分子が多分散化した小
胞の単一分散溶液が得られる。’Ｈ−ＮＭＲスペクトル
では、メチレン（δ＝１．２８）とメチルプロトン（δ
＝０．８６）のはっきりしたシグナルがみられる。
実施例５と６で形成されるこれらの単層ラメラの小胞は
電子顕微鏡で観察することができる。この目的のために
、小胞分散はまずはじめに凍結−破砕法が適用される。
またこれは、ネガティブ染色法により、ホームバー（Ｆ
ｏｒｍｖａｒ）またはカーボングリッド上で２滴下法を
用いることにより行われる。さらに、これらの２つの技
術によって小胞の集団をも見ることができるようにする
ことができる。
実施例１と２で使用された非弾性光散乱法によってこれ
らの小胞の形状や大きさ、さらにそれらが含有する医薬
活性物質を測定することができる（第１１図）。
３．５−ビスヘキサデシルオキシ　カルボニル−Ｎ−メ
チルピリジニウム　クロライドの物性は次のとおりであ
る。
ｍ　ｐ　＝　ＩＯ２，０−１０２，５°（アセトン）　
　；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ。
／Ｍｅ、Ｓｉ）　：δ０．８５（６Ｂ、ｔ、Ｊ　５Ｈｚ
）、１．３０（５６Ｈ，ｌ１１）、４．４０（４Ｈ，ｔ
　、Ｊ＜７Ｈｚ）、５．０３（３Ｈ，ｓ）９．２０（Ｉ
Ｈ，ｔ　、Ｊ＜２Ｈｚ）、１０．００（２Ｈ，ｄｊ＜２
Ｈｚ）。
元素分析［Ｃ，Ｊ、Ｊ０４Ｃ１（ｎｗＳ８８．４７）コ
ＣＨＣ１ 理論値　　７２．１０　１０．８８　５．３２％実測値
　　７１．４４　１０．８４　５．２３％実施例７゜ ３ｍ１２のゲンタマイシンを実施例１および２と同様に
溶解させるか、あるいは第４級アンモニウム塩基で第３
表に挙げられているテンサイド含有の１ｍ１２のクロロ
ホルム／メタノール混液（３：Ｉ）に溶解させる。そし
てこの溶液を薄いフィルムが形成されるまで蒸発させる
。このフィルムを１ｏｎ（２の水に分散させる。ついで
その液のｐＨを、緩衝液で調整して３〜６．５とする。
その結果透明な溶液が得られる。この透明な溶液は、第
３表において使用されたテンサイドによって、所望の大
きさと収量のゲンタマイシンの単分散分布したミセルを
含有している（第１２図）。
実施例８ ヘキサデシルピリジニウム　クロライド（セチルピリジ
ニウム）のミセル溶液を実施例１（２０℃）と同様にし
て調製したが、下記の活性物質を含有している。
１００　ｇ溶液は次のものを含有している。
セチルピリジニウム　クロライド　　　　　　　　　０
．１０　　ｇアトαビン　塩酸塩（±）　　　　　　　
　　０．００４ｇシアン化第２水銀　　　　　　　０．
００４ｇグリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　
　１０，８９２ｇエタノール　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　５．０　　ｇ水　　　　　　　　　　　
　　　８４．０　　ｇりＨ，Ｔ＝２９３’″　Ｋ５．７ この発明によるこの製剤は、流体力学的半径が３５．０
±１０．０人、凝集数のｎは３５（但しセチルピリジニ
ウムクロライドのモノマーの分子量は３９３．０）であ
る。この直径の各ミセルは平均５μｇのＨｇ（ＣＮ）ｘ
及び／又はアトロピン（−）５．０μｇ以下の値を含有
している（第１４図）。この調製では、均一の溶液が得
られ、その溶液は３０−５０人（ＲＨ）の大きさのミセ
ルを含む。これは下記第６表に示されるようにインフル
エンザＡウィルスの発育を阻止する。
ａ）阻害剤濃縮物が試験管内の細胞培養液１００μＭ中
に加えられる。
ｂ）プラーク測定はケイ、トビタ（Ｋ、Ｔｏｂｉｔａ）
　。
エイ、スギニレ（Ａ、Ｓｕｇｉｎｉｒｅ）、シイ、エナ
モト（Ｃ。
Ｅｎａｍｏｔｏ）およびエム、フシャマ（Ｍ、Ｆｕｓｉ
ｙａｍａ）　。
Ｍｅｄ、　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ、　
、　１６２巻、９頁（１９７５年）にしたがって、腎臓
の上皮細胞（イヌ、ＭＤＣＫ）上でトリプシンの存在下
で行われる。
Ｃ）阻害性は次にようにして、阻害剤存在下での　゛プ
ラークの形成単位を阻害剤が存在しない状態でのプラー
クの形成単位で割った値の負の常用対数で表される。
ｌｏｇ＋ｏ（阻害剤のｐｆｕ／ｍ１２（ｐｆｕ／ｍ１２
チエツク）。
第７図はこの製剤の流体力学的半径ＲＨの変動を示して
いる。また、それは、この発明による上述の分離、すな
わちシアン化水銀の存在下でのアトロピンからその先学
対掌体への分離を示している。
実施例９ 第３表（通常第１．２または４号）に示されているＮ−
４級アンモニウム塩基５ｍｇと２．０ｍｇのロブオキシ
ウリジンを１０　ｍ　Ｑのクロロホルム／メタノール／
エーテル混液（３／ｌ／１）に溶解し、このマイクロエ
マルジョンを２５℃で２時間激しく振盪することによっ
て分散させる。これ以降の操作には２つの方法がある。
ａ）得られた懸濁液は（窒素気流中で紫外線から保護さ
れた状態で）蒸発させると薄いフィルムを形成する。次
いでこのフィルム残渣は水または緩衝液のたとえば０．
０１Ｍから０．００１ＭのＫＨ，ＰＯ，溶液のｐ　Ｈ４
，５−６，５ｊｇｉｌｌ整したものに分散させる。収量
を上げるためあらかじめこのいくぶん乳白色をした溶液
を超音波処理（１０ワツト、２分間）を行った後、得ら
れた透明なミセル溶液は引き続きボンダーパックｌ−２
５０またはＲＰｌｇのカラムを用いた高速液体クロマト
グラフィーによって、存在する活性剤モノマーやミセル
に包含されていない医薬活性物質を除去する。穴の直径
０．０１５μｍのポリカーボネートのフィルターをもっ
た限外濾過セル（アミコンジを用いこれを振盪させて濃
縮を行う。
ｂ）１０％（ｇ／ｌ）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）と２．５％（ｇ／ｌ）のアルギネートを２５℃で上
記で得られた懸濁液に撹拌しながら加える。この結果ゲ
ルが形成される。Ｘ１ｉＡ小角散乱ダイヤグラムにおい
てｄ＝１２５人の均一なスペーシングが見出され、これ
はアルギネートゲル（ｄ　＝２５．４５人）とは随分異
なっている。このゲルはチキソトロピー性の特性を宵し
、４５℃で液体になる。このゲルの再形成は４２℃でお
こり、その一定の流動学的パラメーターは２時間後に２
０℃と３７℃においてそれぞれ遺戒される。
１００　ｇの医薬製剤当りの最終濃度は以下のとおりで
ある。
ａ）１００８の溶液の組成 Ｎ゛テンサイド第３表、第４号）　０．０１ｇ５−フル
オロデオキシウリジン　　０．１０８グリセリン　　　
　　　　　　１１．８９．。
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　８８．００８
Ｔ　＝　２９３°に、ｐＨ＝５．５ ｂ）Ｎ”テンサイド（第３表、第２号）　０．０５ｇ５
−フルオロデオキシウリジン　０．０５ｇジメチルスル
ホキシド　　　　　１０．００ｔｒアルギネート　　　
　　　　　　２．５０８水　　　　　　　　　　　　　
　　　　８６．５０８Ｔ＝２９３°に、ｐＨ＝５．５ 実施例１０ １５ｍｇの（０，０２ミリモル）ベンゼトニウム　クロ
ライドと２ｍｇの２−アセトアミド−４−モルホリノ−
ｔ、ａ、Ｓ−トリアミンを３０　ｍ　Ｑの水−エタノー
ル混液（８０：２０または９０：１０）に２０℃で溶解
し、窪素気流下で０．０１Ｍ燐酸１カリウム溶液でｐＨ
６，５として超音波処理をする。乳白色の水性相が得ら
れる。セファロース２Ｂカラム（１、’　５Ｘ１００ｃ
ｍ）を用いて、水性層のミセルから逆ミセルを分離する
ことにより均一の単一分散ミセルが形成され、このもの
は５０人の流体学的半径を有する。クロマトグラフィー
で得られた溶液は実施例９と同様にして限外濾過法で濃
縮できる。この溶液は５％（Ｗ／Ｗ）グリセリンを用い
るかまたは２％（ｗ／ｗ）のサリチレートを添加するこ
とにより安定化される。
このようにして得られた溶液は、温度範囲１５−４５℃
においては流体力学的半径、比体積または分子量分布が
変化しない。
ｉｏｏ　ｇ溶液中の含量は次のとおりである。
ペンゼトニウＡ　　ｙａミライド　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　０．１５ｇ２−７セタミドー４
−モルネリノー１．３．５−）す７ジン　　　　０．０
０６ｇサリチル酸　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　０．０５ｇグリセリン　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
５．００８水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　９４．８９４ｇＴ＝２３９°　Ｋ、　　ｐＨ＝５．
５ 実施例１１ ３０ｍｇの（０，０２０ミリモル）３．５−ビス［（ｎ
−ヘキサデシルオキシ）カルボニル］−Ｎ−メチルピリ
ジニウム　クロライドと１．ｏｍｇ（〜０．００５ミリ
モル）ポリオキシンＡを、２０℃で１ｍ１２の第３級ブ
タノール／メタノール／エタノール（２：１：１）混液
を含むｐＨ６，５の０．０１Ｍ　ＫＨ＊ＰＯ，溶液１０
ｍ（２中に溶解する。この溶液を０℃の水浴中で超音波
処理（２０ワツト、５分間）を行い、その後燐酸塩緩衝
液（ｐ　Ｈ７，０）を加えて総量を２０ｍ１２とする。
得られた透明な乳白色でない溶液を、ホスフェートの存
左下室温、ｐＨ７，０でセファロース２Ｂカラムクロマ
トグラフイーに付する。医薬活性物質を含む小胞を直径
０．０５μｍの穴をもつ限外濾過セル（アミコンりを用
いて少し過剰の圧力を加えて濃縮する。０．３−０．５
ｍ１２の濾液が通過した後、３５０人の直径をもつすべ
ての小胞が分散され、上澄分散液をアンプルに導入し治
療試験に使用することができる。第１５図は、ポリオキ
シンＡ＃を縮（第１６図フリーズエツチングの図）によ
りこの製剤を添加した後、デイジトニンで処理された細
胞［サッカマイセス・セリビジア（Ｓａｃｃａｍｙｃｅ
ｓｃｅｒｉｖｉｓｉａｅ）およびカンディダ・アルビカ
ンス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）コ中でのキ
チン　シンターゼの阻害を示している。
実施例１２ 実施例２と同様にして、ｌｏｍｇのシアン化第２水銀と
４０ｍｇのアスコルビン酸ナトリウム塩を、ｐＨ７，０
で１０ｍＱの燐酸緩衝液に溶解する。得られた懸濁液は
、０℃で５分間超音波処理を行い、ゆっくり２０℃に加
熱し、１０％（ｗ／ｖ）のグリセリンのりニア−グラジ
ェント法によって分離用遠心機を用いｌｏｏＯＸｇで６
時間遠心分離する（２０℃、ポリアロマ−管）。紫外線
活性フラクションを集め、アミコンフローセルを用いて
濃縮する。ひき続き水銀とアスコルベートを分析した（
ＨＰＬＣ，移動相ＣＨ，ＯＨ／水（５０１５０）、Ｎａ
−ジエチルチオカルバメートやヘキサデシルピリジニウ
ムクロリド等を用いるＨｇの検出、例えば２５１ｎｍの
紫外線吸収；ｐＨ２，０での２４５ｎｍおよびｐＨ７，
０での２６５ｎｍの紫外線吸収によるＨｇ（ＣＮ）ｔア
スコルベートの検出）。これらのミセルに包含されたＨ
ｇ（ＣＮ）　！とアスコルベート複合体（ＭＹ−１，５
００）はビイ・サブチリス（Ｂ・５ｕｂｔｉｌｉｓ）Ｄ
　Ｎ　Ｓポリメラーゼ■について、下記第５表に示すよ
うな代表的な阻害剤濃度を有する。
第５表 阻害濃度は完全阻害の５０％を阻害する濃度で示される
。用いた測定法は、クレメンツ、ジエイ、（Ｃｌｅｍｅ
ｎｔｓ、　Ｊ）　、ダンプロジオ、ジエイ（Ｄ’　Ａｍ
ｂｒｏｓｉｏ、　Ｊ）　、ブラウン、エフ、’／イ。
（Ｂｒｏｖｎ、Ｎ、Ｃ，）　、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ
、、２５０，５２２（１９７５）と、ライト、シイ、イ
ー、　　（ｆｒｉｇｈｔ、Ｇ、Ｅ、）、ブラウン、エフ
。シイ、　　（Ｂｒｏｗｎ、Ｎ、Ｃ，）　、Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ。
Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ、４３２，３７．（１９７６
）とによるものである。
薬力学試験 炎症過程における非常に反応性に富む酸素分子（スーパ
ーオキシドラジカルＯ”％過酸化物類ＨｔＯｔ、水酸基
ＯＨ，−重項酸素’０．）（７）重要性は公知である（
例えば、マツコード、ジエイ・エム、　　（ＭｃＣｏｒ
ｄ、Ｊ、Ｍ、）、ケイ・ウォング（ＫＪｏｎｇ）：Ｐｈ
ａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ−ｐｒｏｄｕｃｅｄ　ｆｒｅｅ　
ｒａｄｉｃａｌｓ：ｒｏｌｅｓｉｎ　ｃｙｔｏｔｏｘｉ
ｃｉｔｙ　ａｎｄ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ；Ｉｎ　
ＯｘｙｇｅｎＦｒｅｅ　Ｒａｄｉｃａｌｓ　ａｎｄ　Ｔ
ｉ５ｓｕｅ　Ｄａｍａｇｅ、　ＥｘｃｅｐｔｅｒＭｅｄ
ｉｃａ、アムステルダムーオックスフォードーニューヨ
ーク、１９７９年、３４３〜３６０頁；Ａｌ１ｇｅｍｅ
ｉｎｅｕｎｄ　５ｐｅｚｉｅｌｌｅ　Ｐｈａｒｍａｋｏ
ｌｏｇｉｅ、ヘルグ、ダブリュ。
フォース（Ｈｅｒｇ、Ｙ、Ｆｏｒｔｈ）、デイ、ヘンシ
ニラ−（Ｄ、Ｈｅｎ５ｃｈｌｅｒ）、ダブリュ、ルンメ
ル（Ｗ、Ｒｕｍｍｅｌ）、Ｂｉｏｗｉｓｓｅｎｓｃｈａ
ｆｔｌｉｃｈｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ、１９８３参照）。こ
の酸素分子はとりわけ活性化された白血球（単球、マク
ロファージ、多形核で好中球の顆粒球）による食作用の
際に生じ、外因性細胞、細菌、桿菌などを殺すのに使用
でき、そして免疫システムおよび免疫グロブリンＩｇＧ
または補体第３成分Ｃ５に特異的な食細胞の受容体が正
常に機能している時ある種のウィルスを殺すのに使用で
きる。食作用を営む細胞自身は、数種の酵素系からなる
システムによって、特に活性型の酸素による細胞内の損
傷を防止する。
一般式Ｉおよび■： ［式中、Ｙ−は、Ｃ（！−＋　Ｂ　ｒ−、Ｈｘ　Ｐ　Ｏ
４−のような無機性イオンまたはフマール酸、マレイン
酸、サリチル酸、酢酸、プロピオン酸、グルコン酸、ア
ルギン酸のような有機性イオンの対イオンであってもよ
く、またＨＥＴ（複素環）は、ピリジン、ピリミジン、
ピラジン、イモダゾール、チアゾール、またはプリンの
いずれであってもよいが、π電子過剰もしくはπ電子不
足の芳香族であっても、これら複素環化合物はすべて、
７６０以下のｐＨ下で、下記反応機構に従うて、これら
酸素ラジカルを除去することができるコで表される第四
アンモニウム塩基類が見出されたのである。
ｐＨ５，０から６．０の間の炎症の範囲で起る全反応に
はｐＨ≦７．０の範囲が必要であり、このことはこの発
明により製造した製剤により確実に行われる。生じた攻
撃的な酸素ラジカルは、酸素ラジカルｏｆ−とＨ，Ｏと
の衝突から生じる、水和した短命な電子のように、セチ
ルピリジニウム、クロリドのようなＮ−テンサイドによ
る反応１〜４によって妨害される。その結果この発明に
よるｐＨ≦７．０の範囲でのＮ−テンサイドは膜−保護
作用を有し、その結果プロスタグランジン機構による炎
症反応は起り得ない。Ｎ−テンサイドの、０！−基の高
い捕獲率（ｋ＝５Ｘ１０”Ｍ−つとそのイオン強度への
依存性は（この高捕獲率はエタノール／グリセロールを
添加することによって一定に保持できる）、４級アンモ
ニウム塩基の静電気的二重層構造によって説明される。
すなわち、この発明は、攻撃的な酸素ラジカルがウィル
スや微生物に基因する炎症性疾患の病原性機構と関係し
ている。方向を誤った溶菌反応を防止するものである。
すなわち、−これら攻撃的な・０２−ラジカルによる生
成物の細胞障害作用は、この発明によるセチルピリジニ
ウム　ハライドの実施例が示すようなＮ−テンサイドに
よって妨害され、そしてこの発明はヒアルロン酸、プロ
テオグリカン、コラーゲン、細繊維、細胞骨核などの解
重合反応を妨害する。これは粘膜組織（外表面）にも適
応される。
さらに、式■および■の化合物が生体外でのヒト細胞へ
の感染を減少させてこの発明によるミセル溶液Ｉと■が
細胞とその外表面の保護することが、前記の方法で作製
した製剤によって見出されたのである。
さらに、この保護はシアン化第二水銀、ＺｎＥＤＴＡお
よび／または抗ウィルス、抗カビおよび抗菌活性物質の
組合わせにより強化されることがわかった。
インフルエンザウィルス（サブグループＡ、および単純
ヘルペスウィルス　ＨＳＶ　　Ｉ−Ｉ［Ｉに生体外で感
染させたベロ（Ｖｅｒｏ）細胞を単層細胞培養すると６
０％以上の細胞が各ウィルスの感染から保護される。
式Ｉと■のＮｏ−テンサイドの生体外での単細胞の機能
に対する保護効果は抗ウィルス活性物質によって強化さ
れない。しかし、抗ウィルス活性物質の例えばシタラビ
ン、ヨードクスウリジン、トリフルオロチミジンによる
阻害濃度は、単純ヘルペスタイプＩもしくはインフルエ
ンザウィルスタイプＡｔが感染した単層細胞に対して、
式Ｉと■の第四アンモニウム塩基を全く含有しない場合
に比べて３０％にまで低下する。すなわち式Ｉと■のＮ
ｏ−テンサイドの組合わせは、ミセル的に結合した抗ウ
ィルス活性物質との組合わせにおいて有効な靜ウィルス
作用があることが証明された（第４図）。
さらに適切な対イオンを伴うＮｏ塩基は混合ミセルを生
成するため真菌の外膜または菌糸からコレステロールを
抽出することができ、従って再結合した抗カビ活性物質
を真菌の細胞内に注入することができる故に、一般式Ｉ
と■のＮ°テンサイドはエコナゾール、クロトリマゾー
ル、ミコアゾール（２３５％）のような抗カビ活性物質
との組合わせで抗カビ作用を強化することが判明した。
さらに、アムホテリシンＢと式■のＮ−テンサイド、好
ましくはヘキサデシルピリジニウム　プロミド、デシル
およびヘキサデシル−１−ピリジニウムクロリドまたは
ヘキサデシル−４−ヒドロキシピリジニウム　クロリド
によりこれまでめ未知の機構により抗カビ効果が１０倍
強化されることが判明した。このことは、この発明によ
って実際には医薬の実質的に低い活性物質濃度で同様の
治療効果を果たすに十分であることを意味する。
とりわけ、式■と■のＮ−テンサイドの特にヘキサデシ
ルピリジニウムクロリドおよびヘキサデシル−４−ヒド
ロキシ−ピリジニウム　プロミドに、特にそれ自身では
まだ有効でない無機活性薬剤の濃度でＺｎＥＤＴＡおよ
び酸化亜鉛、特にシアン化第二水銀をミセル的に結合さ
せて抗カビ作用が強化されることが判明した。
この発明によれば、Ｎ−テンサイドのミセルは、ｐＨ≦
７．０の水性相で、水およびアルコールに難溶性の過酸
化ベンゾイルの治療量をミセル的に結合できることが判
明した。例えば、過酸化ベンゾイルＩｇは、ベンゼトニ
ウムクロリド２０１１Ｃまたはヘキサデシルピリジウニ
ム　クロリド２５！！Ｑに溶解可能であり特に３−ヘキ
サデシルベンゼトニウムプロミドにも溶解できる。局所
投与ではミセル溶液は、チドリツイン（Ｔｅｔｒｉｎｏ
ｉｎ）と同様に皮膚に剥離作用を生じさせる。過酸化ベ
ンゾイルとＮ　−テンサイドの両者の付加的な強い静菌
性により、この発明によるこの組合わせは、にきび、丘
疹性・膿庖性座癒および集腹性座癒のような座癒の炎症
の場合に特に適切である。
シアン化第二水銀、酸化亜鉛、または硫酸亜鉛、ＺｎＥ
ＤＴＡをミセル的に含有する、この発明により製造され
た水性相中のＮ−テンサイドのミセルは細胞培養におい
て、ウィルスＤＮＡポリメラーゼ阻害により単純ヘルペ
スウィルスの生殖を非可逆的未感染の細胞は殆んど影響
を受けないため、上記の無機活性物質を含有させた例え
ばヘキサデシルピリジウニム　クロリド、３−ヘキサデ
シルベンゾチアゾリウム　プロミド（スルフェート）に
よるこの発明による方法によって危険のない治療剤が提
供される。ミセルの疎水性コア中では、ａ）例えばシア
ン化水銀（Ｈｇ（ＣＮ）ｔ）　　（もっと正確にはＨｇ
ｔ（ＣＮ）−）はイオンとしては分離していないｂ）無
機活性物質はその脂質親和性部分が包含されている、お
よびＣ）疎水性コアの中には事実上水は存在しない故、
遊離イオンは存在しないことから、シアン化水銀、酸化
亜鉛、硫酸亜鉛、ＺｎＥＤＴＡは収れん性を示さない。
ウィルスおよびウィルス自身のリン脂質二重膜によって
おかされた細胞膜に対する一般式Ｉと■のＮ−テンサイ
ドの混合ミセルの形成と、その後ヌクレオシドに類似し
たビダラビンおよび５−エチル−２′−デオキシウリジ
ンのような、上述の無機および有機活性物質によるウィ
ルスＤＮＡポリメラーゼに対する抗ウィルス作用との組
合わさった効果が検出され、第４ａ、４ｂ図に示した。
ライノウィルスおよびインフルエンザウィルスの場合に
この機構を見出すこともできる。しかし、１．１′：　
３，３’　−ビシクロブタンおよび１．１’　：３．３
′　アミノ置換キュパンについては、よす低イ活性物質
濃度で、他の作用が見出された。
リン脂質ウィルス、アデノウィルスおよび単純ヘルペス
Ｉに対するＮ−テンサイドとミセル的に包含された活性
物質による、強められた抗ウィルス作用は、次の生化学
的機構によって相乗作用的に発現することが分かった。
ａ）ＤＮＡ、ＲＮＡ−形成醇素系への結合、ポリペプチ
ド鎖の変性がＮ−テンサイドで強化される。
ｂ）鋳型結合、例えばダウノマイシンやアドリアマイシ
ン Ｃ）ヌクレオシド類似体、例えばシトシンアラビノシド
の前記アラ−ＣＴＰ−０５’　−トリホスフェート、ア
ザチオプリン ｄ）硫酸亜鉛、酸化亜鉛、シアン化水銀のような無機活
性物質；　（ＮＨＪ＋５（ＮａｌｉｔｔＳｂｓＯｓｓ）
＋ｔおよびに１゜（ＫＬｌＳｂｓＯａ、）＋ｔのような
タングステン酸アンチモネート： および上記タイプの水銀置換キュパン類の結合。
この発明の方法に用いられるミセルに包含されている抗
ウィルス活性物質の抗ウィルス作用と組合わさって活性
物質だけの場合と比較して生体外のＥ　Ｄ　ｓ　ｏが２
０〜５０％まで減少し、その結果同じ分子生物学的作用
が、ミセル効果により２０−の投与量で達成されるとい
うことは注目すべきである。
このことは特にヘキサデシルピリジニウムプロミド、ヘ
キサデシルベンゾチアゾリウムクロリドおよびベンゼト
ニウムクロリドの中（コミセル的に含有されるルバリシ
ンに適応できる。これらの例ではＤＮＡウィルスおよび
ヘルペスウィルスがもっとも鋭敏であり、一方すマンタ
ジン十式■と■のＮ−テンサイドは、主として、生体外
でＲＮＡウィルスに対して有効である。
さらにこの発明の方法による弐■と■の化合物にミセル
的に溶解しているアデノシン−デアミナーゼ阻害剤の例
えばエリスロー９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）−
アデノシン、デオキシコホルマイシンの抗腫痕活性は、
ｌＯ倍強化されることが見出された。同様のことがアス
バルテートートランスカルバミラーゼ阻害剤にも見出さ
れた。すなわち；ピリミジンの生合成が、アスパルテー
トのカルバミル化を阻害する、ミセルの中に包含された
Ｎ−（ホスホノアセチル）−アスパルテートによって２
０倍強化された。
さらにまた、ミセル中に含有されるシアン化水銀、硫酸
亜鉛、酸化亜鉛またはＺｎＥＤＴＡともに、生体外でト
リフルオロメチルウラシルから生成される５−トリフル
オロメチル−２′−デオキシウリジンも、ＤＮＡ合成の
鍵酵素であるチミジンシンセターゼを不可逆的に阻害す
ることがわかった。
ピリミジン生合成は、ミセルに含有され、同時に細胞毒
性が減少した天然の抗生物質のビラシフリンにより２０
％まで阻害される。
テトラサイクリン類やアミノグリコシド類のような抗生
物質に対する拡散バリヤーは　Ｎ　１１−テンサイドを
β−ラクタム抗生物質（ペニシリン）について適用する
と、イ・コリ細菌（Ｅ、Ｃｏ１１）の場合、ミセル内に
包含された有効物質によって減少することが見出された
のである。この拡散バリヤーは前記活性物質に対して濃
度依存性であるが、この発明により製造されたＮ−テン
サイドに対してはその依存性はない。これらは、外膜で
は折りた几みプロセスであり、主としてイー、コリの外
膜内のポーリン構造の変化であり、その結果、例えば無
機活性物質、シアン化水銀、硫酸亜鉛、ＺｎＥＤＴＡは
、グラム陰性菌の外細胞膜のペリプラズムの中へ拡散す
ることができる。
ポーリンは膜状の水を満した孔であり、これを通じて親
水性の医薬活性物質は細胞の内部へ拡散することができ
る。疎水性の医薬活性物質は、これらポーリンを通過で
きない。Ｎｏ−テンサイドは特に、一般式ＨＥ　Ｔ　Ｅ
　Ｎ　　（ＣＨｔ）ｘ　−ＣＨ３Ｙ−およびベンゼトニ
ウム誘導体でもこれら水を満たした孔を通過できる。す
なわち、ミセルに含有された疎水性（親油性）の医薬活
性物質、特に無機性のものは、Ｎｏ−テンサイドの外側
が親水性あることにより受動的な拡散で細胞内側へ到達
できる。
ついで、Ｎｏ−テンサイドは細胞壁合成酵素と、特にシ
アン化水銀の場合には１０μｇ／ｍｌの濃度で、ＺｎＤ
ＥＴＡでは、５μｇ−／１ρの濃度の時に反応する。
ミセル含有活性物質は疎水性が増すにつれて拡散速度は
増加する。通常ではこれは全く逆である。
すなわち、グラム陰性菌に対する拡散速度は疎水性が増
すにつれて減少する。さらに十の電価はこの拡散を促進
し、またこの発明によって製造されＮ−テンサイドの混
合ミセルの形成を促進する。
この発見の有効性は、膜（ペリプラズム）における種々
の放射能（Ｃ”）で標識したＮ−テンサイドの拡散と溶
解の速度の研究により濃度の函数であることを証明する
ことができた。
生体外では、チミジル酸シンテターゼ（ＴＳ）（ＥＣ２
，１，１，４５）は、水溶液中のシアン化水銀と、シア
ン化水銀を疎水的に溶解する式Ｉと■のＮ−テンサイド
のミセル溶液中のシアン化水銀の両者で阻害される。Ｔ
ＳはｄＵＭＰとＣＨ，−Ｈ，葉酸からｄＴＭＰとＨ２葉
酸への変換を触媒する。この酵素はｄＴＭＰの合成、す
なわちＤＮＡ自体の合成に必須であるから、これは、悪
性形質細胞に対する医薬活性物質の目標を示す。たとえ
ば、シアン化水銀を疎水的に結合して保持したヘキサデ
シルピリジニウムクロリドのこの発明により製造された
溶液は、第１表に記載したように白血病細胞（Ｌ　１２
１０細胞）に対して細胞増殖抑制作用を有することも見
出された。すなわち、ＴＳ、ｄＵＭＰおよび無機医薬活
性物質としてのシアン化水銀は、とりわけセファデック
スＧ−２５とビオゲルＰ１０のカラムクロマトグラフィ
ーで単離することができ、下記の（Ａ、Ｂ）のような三
重複合体を生成することを見出すことができた。
式Ａで示す複合体の生成時の生成定数は、ヘキサデシル
ピリジニウムクロリドの場合にはに、＝０．５１ｈ″′
であり、ベンゼトニウムクロリドとそのミセルにシアン
化水銀が包含されている場合にはに、＝０．７０ｈ”で
ある。解離定数は、ｋ　−、＝０．０１５ｈ　−’　（
ＣＰＣ（１）およびに−、＝０．０２ｈ−’であり、す
なわち両者共複合体の生成と解離はともに非常に遅い。
これに対して弐Ｂで示す二量体の生成は、十分に速い：
　ｃｐｃＱに対しては、ｋ　、＝０．０２ｈ−’とに−
。
＝０．０Ｌ５ｈ−’で、ベンゼトニウムクロリドに対し
てはに、＝０．ｏｌｈ−１，に−、＝０．０３ｈ”であ
る。これは次のことを意味する。即ちＴＳに関して他の
阻害剤が無効であるのに、シアン化第二水銀の疎水的結
合を保持する、ｐＨ≦７，０の式Ｉと■の４級アンモニ
ウム塩基のミセル溶液がゆっくりと成長する腫瘍を治療
することができ、急速に成長する増殖細胞では他の代謝
拮抗物質の正常細胞に対して認められる細胞毒性を減退
させることができることを意味する。
リバビリンは合成の１．２．４−トリアゾールヌクレオ
シドであり、ＤＮＡウィルスおよびＲＮＡウィルスに対
して、巾広い抗ウィルス　スペクトルを有する。式（Ｈ
Ｅ　Ｔ　Ｅ　Ｎ　”　　（ＣＨ！　）　ｘ　　ＣＨ３）
Ｙ−のカチオン　テンサイドにミセル的に含有されたリ
バビリンは、膜障壁を非常に急速に通過し、即ち医薬活
性物質自身よりも急速に通過する。リバビリンのモノ−
、ジー、トリーホスフェートの転換もまた特異的な細胞
酵素により増加する。その結果、ウィルスの核酸生合成
に必要なウィルス誘導酵素の阻害が促進される。リバビ
リン自体は、細胞のＤＮＡ合成に対して中位の効果しか
なく、正常の細胞系に対して、２００〜１０００μ９／
！１Ｉ（ｌの範囲で細胞毒性があるが、これをミセルに
含有させて、単純ヘルペス（ＤＮＡウィルス）に感染さ
せた細胞で測定すると、カチオンミセルの存在で細胞毒
性は５０μ９／収（生体外テストで）に減少する。
アマンタジン（１−アダマンタンアミン−塩酸塩）は、
インフルエンザウィルス（Ａ型）に対して、特別の薬力
学的作用を有する。多くのインフルエンザＡ菌株の複製
′Ｉよ、生体外にて０．２〜０．６μ９　／Ｉ１０で阻
害される。カチオンミセルの特に式％式％ のミセル中にミセル的に包含されたアマンタジンは、医
薬活性物質の濃度をアマンタジン０．０５μ９ｈＱに減
少させた。これはヘイデンら（Ｈａｙｄｅｎ　ｅｔａｌ
）により測定された（ヘイデンら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏ
ｆ’。
Ａｇ、Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、　１９８０年、１７巻、８
６５７〜７０頁、　Ｐｌａｑｕｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ
　ａｓｓａｙ　ｆｏｒ　ｄｒｕｇ　ｓｕｓｃｅｐｔｉｂ
ｉｌｉｔｙｒｅｓｔｉｎｇ　ｏｆ　１ｎＮｕｅｎｚａ　
ｖｉｒｕｓｅｓ　；グルナートら（Ｇｒｕｎｅｒｔ　ｅ
ｔ　ａｔ）　、（Ｊ、　Ｉｎｆ、　Ｄｉｓ、　１９７７
年、１３６巻、２９７〜３００頁、５ｅｎｓｉｔｉｖｉ
ｔｙ　ｏｆ　１ｎｆｌｕｅｎｚｑａ　Ａ／ＮｅｗＪｅｒ
ｓｅｙ　１８／７Ｂ（Ｈｓｖ１４１）ｖｉｒｕｓ　ｔｏ
　ａｍａｎｔａｄｉｎｅＨ（Ｊり。
アマンタジンは、事実上Ｂ型インフルエンザウィルスに
対する活性をもたないが、下記式：で表される２−ヒド
ロキシ−５−フルオロ−ヘキサデシルピリジニウムフマ
レートおよ−び下記式： ｙ−＝フマール酸イオン で表される２−ヒドロキシ−５−メチル−６−アミノ−
へキサデシルピリミジニウムフマレートのカチオンテン
サイドのミセル中に含有されたアマンタジンは、０．０
１重量％の濃度でＢ型インフルエンザウィルスを阻害す
る。これに対し医薬活性物質のみの生体外阻害濃度は０
．５μ９　／１１２である。
上記式の二つのカチオンテンサイドのミセルに包含され
たアマンタジンの驚くべき効果が判明したのである。即
ちＡ型インフルエンザ　ウィルスは生体外で上記包含さ
れたアマンタジンに対して非耐性であるのに、アマンタ
ジン自体には耐性である。
リマンタジン−塩酸塩（α−メチル−１−アダマンタン
メチルアミン塩酸塩）は生体外でアーマンタジンと同じ
薬力学作用を有するが、同じ投与ｍでより大きな効果を
有する。即ち驚くべきことには、特に二つの前記式のカ
チオンテンサイドのミセルに包含されたりマンタジンは
、この活性物質単独の場合と同じであるが、０．０５μ
ｑ／ｙＱの投与量で生体外効果を有する。
無機医薬活性物質のうち、シアン化水銀（Ｈｇｔ（ＣＭ
）、）およびカチオンミセル中にミセル的に結合したシ
アン化水銀（ｌ１ｇ（ＣＮ）　Ｊは、驚＜べき抗ウィル
ス性インターフェロン誘発スペクトルを示す。
式： （式中Ｙ−は塩素イオン） で表されるヘキサデシルピリジニウ、ム　クロリドまた
は 式： （式中Ｙ−はサリチル酸イオン） で表される２−カルボキサミド−ヘキサデシル−ピラジ
ニウム−サリチレートのカチオンテンサイド［０，１％
（ｇ／ｌ）　］中にミセル的に包含されたシアン化水銀
（５μ９／ｘＱ〜１５μ９／ｘＱ）とともに、リンパ球
および繊維芽細胞の細胞培養をすると、インターフェロ
ンα、型およびインターフェロンβ型が誘発されること
が検出された。インターフェロンα１型の場合には２０
〜５０単位／ＪＩＣの濃度で見出され、インターフロン
β型の場合には、１０〜２０単位／１１Ｑであった。シ
アン化水銀のミセルへの包含によってインターフェロン
のα、型の遊離が増すが、特に繊維芽細胞培養の場合単
なるシアン化水銀の緩衝水溶液と比較してインターフェ
ロンβ型は１０〜１００倍遊離される。
（以下余白） 副作用 頭痛、リンパ球減少症、□軽度から中度の吐き気などの
インターフェロンα、に観察される副作用は、特にイン
フルエンザウィルスとライノウィルスに対して本明細書
に記述されている医薬製剤には存在しないかつ観察され
なかった。この第１の理由はインターフェロンα単独で
治療するよりも、この無機医薬的活性物質によって誘発
されるインターフェロンＡの治療への使用量（単位／ｊ
ｌｃ）の方が実質上少ないという事実による。それゆえ
、胃腸障害、体重減少、脱毛症、末梢の厘れん、感覚異
常症、およびボーンマークデイプレッション（ｂｏｎｅ
　ｍａｒｋ　ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎｓ）の中毒作用は全
くみられない。しかしこれらの中毒作用は可逆的なもの
である。
血液学的毒性は、インターフェロンαｌの場合では服用
量による（閾投与量３Ｘ１０”単位１１Ｉ）が、シアン
化第二水銀、リマンタジン、アマンタジンおよびリバビ
リンの医薬製剤を用いた場合には現れない。
（ｂ）　ミセル状に包含されたシアン化第二水銀が存在
し、ヘキサデシルピリジニウムクロライドまたはピリニ
ジラム誘導体とヘキサデシルラジカルからなる医薬性剤
が、細胞培養物中にインターフェロンを産出する結果が
得られたのである。これはシアン化第二水銀が、局所的
に高濃度で放出され、しかも４５００という比較的高い
分子量を持った高分子構造を有する［バラディース（ｐ
ａｒａｄ　ｉｅｓ　）　。
０１ｉｇｏｍｅｒｉｃ　Ｓｔｒ、ｕｃｔｕｒｅ　ｏｆ　
Ｍｅｒｃｕｒｙ　ｉｎ　５ｏｌｕｔｉｏｎ。
ドイツ−オーストリア化学会での講演、インスプルツク
、　１９８６年５月］りとによって起ったインターフェ
ロン誘発である。それゆえこの医薬製剤は、合成２重鎖
ＲＮＡのポリＩ：ボリＣのような高分子量の、および１
０−カルボキシメチル−９−アクリダノンのような低分
子量の、限定されたインターフェロン誘発物質に属す。
インターフェロン作用の異原性（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅ
ｉｔｙ）にも拘わらず、これは抗ウィルス効果を持つ。
この効果はこの医薬製剤の生物学的検査に使用された。
細胞培養物中の細胞のインターフェロンによる処理が改
変されて、引続いて起こる細胞内でのウィルスの複製が
阻害されるということがいえる。それゆえにインターフ
ェロンは、その作用機構において、ウィルス自体の代謝
を阻害する静ウィルス剤 （ν１ｒｕｓｔａｔ　ｉｃｓ　）とは基本的に異なる。
インターフェロンは細胞に作用するから、それらが細胞
に他の種々の効果を及ぼすことができるのはおどろくべ
きことではない。このことは、細胞培養物のみならず完
全な生物にも当てはまるものである。
種々の研究からも知られているようにインターフェロン
は多数のウィルスの複製を阻害する。阻害の程度は、特
定のウィルス系による。それゆえほとんどすべてのウィ
ルスの複製は細胞のインターフェロン処理によって阻害
されることが明らかである。インターフェロンは、種々
の機構で効力を持つことができるようになることは明ら
かである。
だからたとえばレトロウィルスの複製は、発芽の形成す
なわち新しく形成されたウィルス粒子の放出によって影
響される。同様の機構が、ミセル様にシアン化第２水銀
を含んだ医薬製剤にも当てはまるようである。したがっ
てセチルピリジニウムクロライドとシアン化第二水銀と
からなる医薬製剤を用いた単純ヘルペスウィルス（ＨＳ
ＶＩ−３）の場合（実施例参照）、この発明の範囲に入
るが、誘発されたインターフェロンの効果は、Ｈ３Ｖの
初期にウィルスでコードされた蛋白質、いわゆるβ−蛋
白質の生合成で検出される。ＳＶ４０ウィルスの場合も
、インターフェロンは、複製のごく初期の段階、すなわ
ち第−期の転写よりも前で作用するようである。
この発明による医薬製剤、特に７−ヘキサジシルイミダ
ゾリウム−２，６−ジアミツー［４，５−ｄ　］−ピリ
ミジンクロライド中にミセル様にシアン化水銀を含んだ
ものは種々の溶菌ＲＮＡウィルスに対しインターフェロ
ン−誘導性の阻害作用を示した。
この阻害作用は、ウィルス蛋白質の調節（ｒｅｇｕｌａ
ｔｉｏｎ）の段階で起こる。これは特定の細胞酵素の誘
導によっておこる。より正確な研究によって、その酵素
が、２°５°−オリゴアデニレートシンテターゼ、２．
５−Ａ−依存性のエンドリボヌクレアーゼとｄｓ　ＲＮ
Ａ依存性プロティンキナーゼを阻害することが分かった
。細胞の突然変異体類の相関関係の研究および特徴付け
によって、前期の２物質がミセル状に結合したシアン化
第２水銀による溶菌ＲＮＡウィルスに対する抗ウィルス
活性に関与していることを証明することができた。
これらの実験で証明された効果の中に、この医薬製剤の
インターフェロンに対する抗増殖作用を検出することが
可能であり、すなわちそれは、種々の方法で、細胞の膜
や、細胞骨格にこの作用を見出すことができる。それ故
、それらはまた多くの重要な遺伝子の発現にも影響を与
える。たとえば主要な組織適合遺伝子座、いわゆる移植
抗原の発現である。それゆえ免疫学的に調節効果もまた
明らかである（インターロイキン−１合成）。これは以
下の治療的、薬力学的見地を与える。すなわちこの医薬
製剤によるインターフェロンの誘発によって、免疫学的
反応において最も重要な役割を果たす細胞表層蛋白質の
発現が増大する。これらがいわゆる移植抗原である。内
因性免疫欠乏系の少なくとも２つの重要な細胞構成物質
が活性化されることには注目すべきである。すなわち、
マクロファージとナチュラルキラー細胞の２つである。
また、特にインターフェロンγに関しては、β−リンホ
サイトの機能はこの医薬製剤によって決定的に影響され
ているようである。
このようにして、この発明の医薬製剤、特にヘキサデシ
ルピリジニウムクロライドとミセル状に包含されたシア
ン化水銀または７−ヘキサジシルイミダゾリウム−２，
６−ジアミツー［４，５−ｄ　］　−ピリミジンクロラ
イドまたは同プロミドの場合には、インターフェロンの
誘発がおこるが、これは特別な場合ではない。インター
フェロンが、免疫学的に調節効果を持ち、単に生体外と
生体内で抗ウィルス作用をもっているだけではないこと
はうたがいの余地がない。しかしながら生体内での直接
的な抗ウィルス効果は重要である。すなわち上記説明の
ような、インターフェロン効果に関する生物については
、直接的な抗ウィルス効果も重要であるけれども、他の
間接的な機構は例えば特にインフルエンザウィルスＡと
Ｂの場合のマクロファージの活性に役割を果たす。イン
ターフェロンγがマクロファージを活性化出来るという
事実はまた細菌性、寄生体性感染症に関して重要である
。
なぜならばマクロファージがこれらの感染症に対する防
御に対して重要な役割を果たすからである。
薬量学と治療上の適応症 治療上の適応症および投与量は、医薬学的活性物質のミ
セルに包含された濃度に依存する。
適応症： 主としてインフルエンザとライノ両ウィルスによってお
こる初期および長期のカゼ；ウィルス起源のカタル炎症
：皮膚感染症と感染性皮膚病；創傷の持続的な防腐薬に
よる治療；皮膚真菌症；真菌症；膿皮症や中耳炎のよう
な細菌性皮膚外傷の予防と治療；微生物による、第二次
感染のエクスゼマ（ｅｘｚｅｍａ）　；マクロライド系
抗生物質に対する過敏症：座癒、特に丘疹や膿庖を有す
る炎症；メクロサイクリン感受性のグラム陽性またはグ
ラム陰性菌によっておこる皮膚の微生物感染症お上び二
次感性症：尋常性座癒；へそ感染症の防止；外科的およ
び外傷性の創傷；感染症かからの局所保護と抗生物質感
受性微生物に感染された創傷；フルンケル、カルブンケ
ル、膿癒；皮膚系状菌、サツカロミセス属細菌、ヒフォ
ミセス属細菌やその他の゛カビによっておこる皮膚真菌
症およびひこう疹ベルジカラ−（ｖｅｒｓ　１ｃｏｌｏ
ｒ）　；コルネ（ｃｏｒｎｅ）バクテリアによっておこ
る紅色陰癖；皮膚および粘膜のカンジダ症：■〜■型単
純ヘルペスウィルス症およびヘルペス角膜炎；太陽光角
化症および老化角化症、前悪性変化および表在性基底細
胞腫、または放射性損傷皮膚癌；頭部および頚部の皮膚
および粘膜の扁平上皮細胞癌、すなわち皮膚学士悪性増
殖症など。
投与量は診断結果および、薬学的活性物質によって異な
る。ここで述べられている薬学的活性物質の持続と、最
初の投与量はしられており、これは利用のタイプやガレ
ヌス製剤のたとえばクリーム、生薬、ドロップ、錠剤、
カプセル１、リポソーム様カプセルに左右される。この
発明の医薬製剤では、投与量は、包含された医薬活性物
質の濃度に左右されるが、通常の全治療投与量のわずか
に５０％の量だけが必要である。
相乗効果による投与量の減少の概要 水溶液中のミセルおよび疎水性活性物質を包含するミセ
ルは、モノマーめテンサイドと共に動的平衡関係にある
。即ちミセルが形、大きさ水和状態を変える。ある環境
下では、モノマーのカチオンテンサイドは特定のミセル
を放出させ、再び水溶液中のほかのミセルと結合させる
のでテンサイドの濃度がＣｍ　Ｃよりはるかに高い場合
においても常にある濃度の変動（ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏ
ｎ）モノマーが存在する。相乗効果混合液を添加するこ
とにより、これらの動力学的平衡は次のように破壊され
る。
１）一定の温度と化学的ポテンシャル下では、等方性溶
液の形、大きさ、単分散均一性は維持され、その結果、
ミセルに包含された親油性（疎水性）の医薬活性物質の
損失はない。
２）ミセルの幾何学的形態を不安定化させる効果を持っ
モノマーの濃度は、等方性溶液での“完全”なミセルの
中へのとりこみのために、限定されている。結果として
、ミセルに包含された疎水性医薬活性物質を含むシステ
ムが“漏洩する。“この現象は、主として次のように防
止される。即ち相乗効果混合物の特にグリセロールとジ
メチルスルホキシドは、ミセルの外表面の水の構造（ト
リジマイト構造）を、氷状の構造と考えられる水分子が
固定した状態に凍結する。
３）生体外での実施例で示したように、グリセロールの
相乗効果によって、医薬製剤の細胞毒性は低下する。即
ちそれ・はまず第一に感染細胞に損傷を与え、細胞ユニ
ット中の健康な細胞にはそれぼど損傷を与えない。
この発明は特に以下のような利点を持つ。
この発明にしたがって製造されたＮ−テンサイドは、こ
の発明の方法によって包含させた活性物質とともに、無
機活性物質のたとえば、シアン化第２水銀、（塩化第２
水銀、　Ｈｇ（ＮＵ、）ＣＩ２［沈澱物］。
ＺｎＥＤＴＡおよび一般には亜鉛塩の毒性を著しく減少
させ、場合によって８０％も低下させる。また腎毒性、
耳毒性の抗生物質の特にポリミキシン、エリスロマイシ
ン、ゲンタマイシン、テトラサイクリンを用いた場合も
同様で、この場合約３０％低下させる。その理由は次の
とおりである。
（１）そのミセルと含有活性物質はその大きさのために
吸収されない。
（２）ミセルに包含された活性物質は通常は局部的な領
域においてのみその効果を発揮する。その結果、加えて
Ｎ−テンサイドの相乗効果があるために低濃度の活性物
質で十分である。
かくして、アトロピンの唾液分泌阻害作用が、ヘキサデ
シルピリジニウムクロライドとペンゾチアゾリウムサル
フエイトによって、７．０以上のｐＨでのこの発明の方
法によって調製したＮ−テンサイドのミセルの触媒作用
により１０倍も強められることが見出された。その表面
における増大された効果は、そのラセミ体がＬ（−）ヒ
オスチアミンへとミセル状に分離したことによるもので
ある（第１図参照）。
また、たとえばヘキサデシルベンズチアゾリウムサルフ
エイトは、アトロピンの疎水′性分子部分をミセルの中
心に取りこむことによりアトロピンを安定化させる。
上記のことは、また、この明細書に記載の第４級有機ア
ンモニウム塩基の消炎作用に６拡張される。対イオンＹ
−は、大きさ、形、ミセルの安定性に対して、プロセス
固有の影響を持つが、それ自体が医薬活性剤であり、そ
れゆえ、薬剤作用は薬力学的に強めることができる。本
明細書に記載のテンサイドは、それ固有の薬力学的特性
に加えて、それらは環境依存性であり、酸性のｐ）（領
域においてより安定であるという大きな利点を有する。
親油性（疎水性）の医薬活性物質を包含する医薬製剤と
して製造されたミセルは、抗菌性、抗ウィルス性、角質
溶解性、抗カビ性および抗腫瘍性の各活性物質のキャリ
アーとして作用するが、それ自体、抗菌、抗カビ、抗ウ
ィルス、局所性のそれぞれの効果をもっている。
特に、この発明はホスホン酸の塩のみならず、シアン化
第二水銀、亜鉛、タングステン、アンチモン化合物のよ
うな疎水性無機化合物をミセル的に溶解した医薬製剤を
提供するものである。これらの有機化合物は抗ウィルス
性および抗腫瘍性の両方の効果を持つことが見出された
のである。
４並びに３．５−置換ヘキサデシルピリジニウムＹ−の
第４級アンモニウム塩の小胞構造体の形成も、一定の温
度、圧力、イオン強度のもとで、また小胞状（ボイド）
およびミセル状（２重膜として）の両方で結合できる化
学量論的に医薬活性を持つ物質の存在下においても自然
におこる。
特にこの発明は、親油性（疎水性）医薬活性物質を封入
するのに使えるカオチンテンサイドによる多重層脂質小
胞を製造する改良法、に関する。
今までに知られているほとんどの方法は、不充分な封入
効果もしくは包含できるタイプの物質の制限またはこれ
ら両方の欠点を持っている。周知のように、これらの方
法のほとんどは、親水性の、物質と医薬活性物質の包含
に限定されており、疎水性医薬活性物質を有効に包含す
ることができない。また対照的に、現在可能なすべての
方法は、バンハンら（ＢａｎｇｈａｎＸＢｉｏｃｈｅｍ
、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ４４３巻６２９−６３
４頁、　１９７６年）の方法を除いて、オリゴ−多重層
または単層のリポソーム中の生物学的活性物質の封入に
のみ適するものである。
Ｎｏ−テンサイドの小胞構造（ｖｅｓｉｃｕｌａｒｓｔ
ｒｕｃｔｕｒｅ）によるこの医薬製剤の特徴的利点は、
医薬活性剤の疎水的包含である。超音波処理で作られた
大型の小胞と対イオンの特に有利なことは、製剤の小胞
の表層から医薬活性物質が脱離する危険が減少されるか
除去されることである。その結果として、この型の、６
−員複素環に基づいた第４級Ｎ゛−テンサイドは、全身
的効果の代わりに局部的すなわち局所的に限定した効果
を達成するために使用される疎水性医薬活性物質を包含
するために特に使用することができる。
公知のほとんどの方法が親水性活性物質の封入に限定さ
れるのに対して、この発明によれば、疎水性医薬活性物
質を封入することができる。シアン化第二水銀のような
無機親油性医薬活性物質でさえも高効率で包含されうろ
こと、そしてそれらの薬力学的効果は相乗混合液によっ
てより強化されうるということが、試験で示された。
上記不利な点は、一般式■の新規なＮ−テンサイド、・
新規なベンゼトニウム化合物お上びＮ”−テンサイドに
よる小胞によって、医薬活性物質をミセルに包含させる
かまたは全ミセルの外側の形懇学的形態を保持したまま
で活性物質をＮｏ−テンサイドに共有結合させることに
よって解消される。
クロルヘキシジンのグラム陽性およびグラム陰性菌への
殺菌効果は知られているがグラム陰性の桿菌（バチルス
菌）は耐性である。ミセルの中心に２〜４重量％のクロ
ルヘキシジンを疎水的に結合させた式■および特に式■
の第四アンモニウム塩基のミセル溶液は、グラム陰性桿
菌の耐性をなりシ、クロルヘキシジン単独にくらべてそ
の治療効果を増すことが見出された。クロルヘキシジン
にみとめられる、接触皮膚炎、局所性の皮膚への影響お
よび皮膚の光感性等の副作用は、この発明の方法によっ
て作られた、式■および式■のＮ−テンサイドのミセル
溶液ではおこらない。
本発明の目的は、たとえ相乗溶液の存在下でも、ミセル
の形、大きさの前記不均一性を解消することにある。そ
れゆえカチオン有機アンモニウム塩基の単一分散形が、
その製剤中の医薬活性物質や相乗混合物の存在下におい
てさえも確実に得られる。
この発明によるこれらの有機アンモニウム塩基は、従来
知られている伝統的な逆性せっけんの前述の欠点を除去
している。それゆえ医薬活性物質として、および多数の
型、例えば抗菌性、抗ウィルス性、抗カビ性又は抗腫瘍
性の活性物質の担体として機能し、ならびに活性物質を
ミセルに吸収しうる第四アンモニウム塩基を治療に用い
ることは非常に有利である。それゆえ、これらの化合物
は、主として環境に左右されるという、前期の不利な点
がない。
第４級アンモニウム塩基をもとにしてＮ、またはＮ７の
位置で共有結合しているたとえばピリミジンやプリン誘
導体のような医薬活性物質は次のような利点をもってい
る。
１、これらのピリミジンまたはプリン系由来のマスクさ
れた代謝拮抗物質は陰イオンまたは陽イオン性のいかな
る分子内相互作用にも参画しない。
それらは中性の電荷を持ち（たとえばりん酸塩によるヌ
クレオチドジアニオンがない）、それゆえ原核細胞また
は真核細胞の中へ無制限に拡散でき、その結果細胞内の
代謝拮抗物質（例えば５−−ヌクレオチド）が高濃度に
なる。
２、胚芽細胞または真核細胞に存在する酵素系による、
Ｎ−Ｃ−加水分解で得られた医薬活性物質はターゲット
の場所かまたは局所的に放出される。
３、Ｎｏ−テンサイドのアルキルもしくはアリール鎖ま
たは基の疎水性が増大すると、膜透過性が増加し、その
ため医薬活性物質は定量的かつ無抵抗に細胞質ゾルには
いり込むことができる。生理学的なｐＨ条件およびイオ
ン強度のもとて膜を通過するのが困難なジアニオンまた
はカチオンにくらべて、上記のことは、この発明のＮｏ
−テンサイドによって無制限に行うことができる。
４、その高い疎水性はまた、ＣＨＣｌ、−ＨｔＯｐＨ８
，０の系において高い分配係数を与える。
５、加えて共有結合によって連結された物質への疎水性
または親水性の医薬活性物質の高濃度吸収により、活性
物質濃度は、胚芽細胞膜、カビ細胞壁（キチンシンテタ
ーゼの阻害）またはウィルスのリン脂質２重膜と、細胞
内−細胞外の濃度勾配をもって通過した後に増大する。
これによってフルーデインゲタイム（Ｎｏｏｄｉｎｇ　
ｔｉｍｅ）が低下する。
例えば米国特許第３，９９３，７５４号またはヨーロッ
パの特許第０．１０２，３２４号に記載されている医薬
活性物質のキャリアーとしてのリポソームに対比して、
この発明の第４級アンモニウム塩基は次の利点を有する
。
１、これらの塩基は、水不溶性の活性物質を、いわゆる
液体コア（ｌｉｑｕｉｄ　ｃｏｒｅ）中にミセル的−に
吸収することができ、その結果、これら水不溶性の活性
物質を、ミセルを開くことによって、局所と腸内の両方
に制御された方法で放出することができる。前記の活性
物質は、たとえばリマンタジン、アマンタジン、トロマ
ンタジンであり、これらは皮膚や眼のインフルエンザウ
ィルスと単純ヘルペスウィルスに対して有効なものであ
る。
２、水溶性の活性物質は、スターン層に溶解するととも
に、例えばポリエン化合物、テトラシリン類、アミノグ
リコシド類および次のような芳香族代謝拮抗物質、すな
わちトリフルオロチミジン、ビダラビン、シタラビン、
５−ヨードおよび５−フルオロデオキシウリジン、５−
エチル１．２−デオキシウリジン、エリスロマイシン、
ナリジキシン酸のようなそれ自体疎水性領域をもってい
る場合は、ミセル的に溶解する。
３、この発明のカチオンＮ−テンサイドは高い結合定数
（ＫＢ”１０−１５μＭ）と高い結合容量（容量１００
μｇ／ミセル）を持った２つの特異的結合部位を持って
いる。１つはミセルの液体コアと、活性物質の疎水性領
域との間の疎水的な相互作用（ΔＧ　＝　１５−２０Ｋ
　Ｃａ１１モル）と、またＮ−テンサイドのＮ−複素環
と医薬活性物質との間での前記活性物質のπ−π−相互
作用のためである。２番目の結合部位は非特異的であり
、スターン層と疎水性コアとの間の界面（インターフェ
イス）に局在している。結合定数は、Ｋ　ａ　＝　２０
ｍ　Ｍ近傍であり、結合容量は１００−２００μｇ／ミ
セルである。
この非特異的結合部位は、例外なしにガイ−チャプマン
層内にある。非特異的結合部位の数が実質的に多いリポ
ソームに対比して、非特異的結合部位の数はエタノール
／グリセロールの添加によりなくすことができる。なぜ
ならば、ガイ−チャツプマン層で働く力（作用）は、３
０〜３５重量％までのエタノールとグリセロールの濃度
によって、疎水力（極性と形状（立体配置）のみ）の結
合容−量と結合力に影響を与えることなく除去される。
４、この発明は、ミセルに包含もしくは封入された医薬
活性物質は、例えば公知の方法では漏洩してしまうリポ
ソームの場合のようにミセルユニオンを放出しないとい
う利点を有する。ミセル包含された活性物質の本発明に
よる封入は、たとえば放射能で標識を付けてミセルに結
合させたトリフルオロチミジン、シタラビン、ヨードク
スウリジンで検出できる。ヨードクスウリジンは、ヘキ
サデシルピリジニウムまたはベンゼトニウムクロリドの
ミセルに包含させたもとの濃度（２０００μｇ）が２０
０日後に５重量％だけ減少することが見出された。放射
能でマークされたトリフルオロチミジンとシタラビンに
ういての対応する値はそれぞれ２１０日と３００日であ
る（２０℃）。
５、この発明の方法によれば、７．０以下のＰＨで無機
および有機活性物質を包含させたこれらのミセルは、対
イオンに左右されるが、直径がおよそ５０−１００人゛
の単純ミセルおよび直径が６００−１００００人の大ミ
セルを含有する水性相中で、過剰な装置経費なしで簡単
な方法によって作ることができる。
加えて、グリセロールとエタノールを水に対して２重量
％：１５重量％含有する混合物によって、異なる大きさ
の両方のミセルの形（球形、半円柱形、棒状、円板状）
とち密度がｃ　ｍ　ｃ−を下げることにより安定化され
る。また、外表面での電子密度を小さくして水性相中の
全ミセルの自由エネルギーを減少させることによっても
上記の形とち密度が安定化される。小さなミセルは、適
当な分離法、たとえばＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラ
フィー）、限外濾過、ゲル濾過及び／又は分離用遠心分
離によりあらかじめ大きいミセルから分離することがで
きる。
６．７．０以下のｐＨで第４級有機アンモニウムー塩基
で作製したこれらのミセルの、温度、封入性、濡洩性お
よび貯蔵に対する安定性、耐久性および貯蔵性は、同じ
Ｙ−を有するが活性物質をもたないミセルと比べて、ミ
セルの疎水性コアの中への医薬活性物質のとりこみによ
って増大する。この場合におけるリポソームに対比して
みると、高温（〉４０℃）での融解は全くおこらない。
すなわち、この発明による製剤は、水力学的条件は６０
℃以上でのみ変化する。温度が上昇すると、この発明の
方法で調製された第４級アンモニウム塩基のミセルは、
水力学的半径が減少する傾向にあるので−層ち密になる
。このタイプのミセルは合成リポソームまたはリポソー
ム＋第４級アンモニウム塩基よりも熱力学的により安定
である。これらの過程は、製造時に、非弾性光分散法に
よる通常の方法により容易に検査することができる。
７、この発明の方法で作られたミセルの疎水性、水分子
のミセルへの浸透性および無機医薬活性物質たとえばシ
アン化第二水銀、ＺｎＥＤＴＡ、硫酸亜鉛、酸化亜鉛、
タングステン酸、アンチモネート、Ｋ’ｓ　（ＫＷｔ＋
５ｂｓＯｓｓ）　ｌ？と有機物質による前記性質に対す
る影響は、ＮＭＲ分光分析法により次のように測定する
ことができる。
８−ケトヘキサデシルピリジニウム　クロライド（８−
Ｋ）（Ｐ　ＣＩ）を例にとってみると、この発明による
医薬活性物質のとりこみを示すことができる。０．１モ
ルミセルの水溶液に対して１４６−６ｐｐ。
の化学置換がおこり、しかし例えばシアン化第２水銀に
よって１４７．２１）Ｉ）Ｉｎにシフトすることが見出
された。０．０５モルの８−ＫＨＰＣＩと０．２モルの
ＣＰＣＩ（セチルピリジニウムクロライド）のミセル水
溶液は、８−ＫＨＰＣＩの”ｃ−カルボニルシグナルに
対しては１４７．２ｐｐｍの化学置換を与えた。これら
の２つの数値をメタノール（１４５，７ｐｐｍ）とアセ
トニトリル（１４４，０ｐｐｍ）中での８−ＫＨＰＣＩ
の置換と比較するとこのミセル中のカルボニル基は、非
常に水性の環境をとることが明らかとなる。シアン化第
二水銀は、生体外での治療効果をも支配する２つの役割
をはたす。すなわち、シアン化第２水銀の疎水性特性は
たとえばモノマーのヘキサデシルピリジニウムクロライ
ドの疎水性コア中への高い溶解性を有し、ＣＨを鎖のδ
ｃｓ２７．５ｐｐｍ′３０の３２．５ｐｐｍへの化学的
置換を与えるが、一方８−ＫＨＰＣＩミセル中では、シ
アン化第２水銀は水中のＨＥ　＊（ＣＮ）４の濃度は制
御される。
第５図はヘキサデシルピリジニウムクロライド中に、ミ
セル的に包含された無機活性物質とＮ−ホスホノ−アセ
チル−し−アスパルテートのエクスティンクシロン（ｅ
ｘｔｉｎｃｔｉｏｎ）の依存性を示す。
次にＮ−アルキル化第四級窒素を有する複素環構造を有
する化合物に関するこの発明の変形について述べる。
技術の現状 下記式（１）で表されるテンサイドの効果を有する第四
級アンモニウム塩基は公知である。
式中　Ｒ１＝炭素原子数１〜１２のアルキル基またはア
ラルキル基： Ｒ２＝炭素原子数１〜１２のアルキル基またはアラルキ
ル基； Ｒｎ＝炭素原子数１〜２２の直鎖もしくは分枝状の置換
されてもよいアルキ ル基、 炭素原子数８〜２０のアルケニル基、 又は１〜２の窒素原子と任意に硫黄 原子または酸素原子を含有する５ 〜６員芳香族複素環基および Ｒｍ　＝炭素原子数１〜２２の直鎖もしくは分枝状の置
換されてもよいアルキ ル基、炭素原子数８〜２０のアルケ ニル基または１〜２の窒素原子と任 意に硫黄原子または酸素原子を含 有する５〜６員芳香族複素環基 Ｙ−＝１価のアニオン の化合物である。
この一般式の化合物は一部エイチ、スターナ博士（Ｄｒ
、Ｈ，５ｔａｃｈｅ）著、Ｔｅｎ５ｉｄ−Ｔａｓｃｈｅ
ｎｂｕｃｈ。
Ｃａｒｌ−Ｈａｕｓｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、　Ｍｕｎｉｃ
ｈ、　Ｖｉｅｎｎａ、　１９８１年。
８〜９頁に記載されている。
これらの化合物のあるものは、ヨーロッパ特許出願第８
（，８１０，３３８，０号、　１９８３年７月２４日の
主題であり、これらテンサイドは、水相中分散させて単
相のリポソームを作製するのに使用される一般式（Ｉ）
の公知のＮ゛−テンサイドは、水溶液および無機性溶媒
中でミセルと小胞の両構造を形成しく参照、例えばジェ
イ、フェンドラ−（Ｊ、Ｆｅｎｄｌｅｒ）、Ａｃｅ、　
Ｃｈｅｔ　Ｒｅｅｓ　１９７６年、６巻、１５３頁：エ
イチ。
エイチ、バラディース（Ｈ，Ｈ，Ｐａｒａｄｉｅｓ）　
、Ｊ、　Ｐｈｙｓ。
Ｃｈｅｍ、　１９８６年、　９０巻、　５９５Ｂ頁：エ
イチ、エイチ。
バラディース（Ｈ，１１，Ｐａｒａｄｉｅｓ）　、　Ａ
ｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ。
１９８２年、１０巻、７３７頁；　Ａｎｇｅｖ、　Ｃｈ
ｅｗ、　Ｉｎｉ　Ｅｄ。
Ｅｎｇｌ、１９８２年、２１巻、７６５頁、補遺ｇ　１
９ｇ２年。
１６７１）−１６８１頁）、また目的物によるが特定の
化学的および生物物理学的反応をミセル的に触媒する。
これに対して、置換または非置換のπ電子過剰またはπ
電子不足の芳香環内に第４級窒素を有するカチオンテン
サイドは余り知られていない。例えばヘキサデシルピリ
ジニウム　ハライド（セチルピリジニウム　ハライド）
（メルク・インデックス９巻参照）；キノリン、ケイ、
リンドナー（Ｋ、Ｌｉｎｄｎｅｒ）　、（Ｔｅｎｓｉｄ
ｅ−Ｔｅｘｔｉｌｈｉｌｆｓ　５ｔｏｆｆｅ−Ｙａｓｃ
ｈｒｏｈｓｔｏｆｆｅ　１９６４年、１巻、９８７頁）
および種々の長さのアルキル基と対イオンを有し、電子
移動錯体を適切に形成する電子移動や写真に用いるベン
ズチアゾリウム塩（ヨーロッパ特許出願第８５．４００
，８７６．０号、　１９８７年５月６日、ベルギー特許
第６６０．８０２号、　１９６５年３月８日）は開示さ
れている。
しかしながらこれらはベンゼン環にヘテロ環が縮合して
、ヘテロ環が炭素数１２〜３０個のいろいろな長さの疎
水性アルキル鎖をもっ２−メチルまたは２−置換ベンズ
チアゾリウム化合物である。
さらに、従来技術として、２−置換イミダゾリウム塩お
よび２−チアゾリウム化合物が記載されている（参照、
エイチ、スターチ（Ｈ，５ｔａｃｈｅ）　。
Ｔｅｎ５ｉｄ−Ｔａｓｃｈｅｎｂｕｃｈ、　１９８１年
、２版、８〜９頁）、しかしこれにはｃｍｃおよびその
他のミセルの性質を詳細に記載していない。同様のこと
がイミダゾリウム化合物についても記載されている（参
照、例えば、ケイ、リンドナー（Ｋ、Ｌｉｎｄｎｅｒ）
、　Ｔｅｎｓｉｄ−Ｔｅｘｔｉｌｈｉｌｆｓｍｉｔｔｅ
ｌ−４ａｓｃｈｒｏｈｓｔｏｆｆｅ、　１９６４年。
９９３頁；　ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ　Ｖ
ｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ。
ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）　。
芳香性物質として、ピリジン環を有する小胞化合物につ
いては、４級窒素にメチル基を有する４および３，５−
アルキルまたはアルコキシル化合物が開示されている（
参照、例えばサツドホルターら（Ｓｕｄｈｏｌｔｅｒ　
ｅｔ　ａｌ、）　Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏ
ｃ。
１９８２年、　１０４巻、　１０６９頁；サッドホルタ
ーら（Ｓｕｄｈｏｌｔｅｒ　ｅｔ　ａｌ、）　Ｊ、　Ａ
ｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　１９７９年、１０２
巻、　２４８７頁）。
本発明の目的は、新規のＮ−アルキル化第４級窒素を含
むヘテロ環化合物を提供することである。
Ｘ　−Ｃ−ＣＨ［（Ｃ）１２）。−〇）Ｉ３］２（式中
ｎは８から２０、特に１５ Ｚ−は塩素、臭素、ヨー素、マレイン酸、蟻酸、酢酸、
プロピオン酸、硫酸水素、りんご酸、フマル酸、サリチ
ル酸、アルギン酸、プルコン酸、グルコン酸、ガラクト
ロン酸、硫酸エチル、またはりん酸水素（Ｈ，ＰＯ，つ
のイオンである。）この発明の好ましい具体例を以下に
示す。
１、下記式 （式中２−は前述１７の陰イオンを表しｎは８から２０
である）で表されるＮ−アルキル−４−ヒドロキシピリ
ジニウム。
２、下記式 （式中Ｚ−は前述の１７の陰イオンを示す）で表される
ヘキサデシル−４−ヒドロキシピリジニウム。
３、下記式 （式中Ｚ−は前述１７陰イオンを示し、ｎは８から２０
である）で表される４−ｎ−アルキルピラジニウム−２
−カルボキサミド化合物。
４、下記式 （式中２−は上述１７の陰イオンを示す）で表される４
−ヘキサデシルピラジニウム−２−・カルボキサミド。
５、下記式 （式中Ｚ−は前述１７の陰イオンを表し、ｎは８から２
０である。）で表される４−［１，１ビス−ｎ−アルキ
ル（低級アルキル）］］Ｎ−ヘキサデシルピリジウニム
化合物 ６６下記式 （式中Ｚ−は前述１７の陰イオンを示し、ｎは８から２
０）で表される３、５−ビス［（ｎ−アルキルオキシ）
カルボニル］Ｎ−ヘキサデシルピリジニウム化合物。
この発明のｎ−アルキル化第４級窒素含有複素環化合物
の製造 ａ）製造についての一般的事項 これらのカチオンテンサイド類は、次の特徴を有する。
１．０ＸＬＯ−’から１．５Ｘ　ＬＯ−”Ｅ−ル／（ｌ
トイウ非常に小さい臨海ミセル形成濃度（ｃ　ｍ　ｃ　
）および、非常に強い抗菌および抗カビ効果を有し、無
機イオンまたは相乗効果混合液の存在下でも多分散性を
示さない。そしである場合には、それら自体が微生物の
代謝産物（代謝拮抗物質）で、宿主細胞へは毒性を示さ
ない。
（ｔＩＥＴ二Ｎ”−（ＣＨｔ）Ｘ−ＣＨｓ）Ｙ−の形を
もつこのクラスのカチオンテンサイドの塩の構造は、特
にヘテロ芳香性液の電子密度分散、それらの塩基性、及
び置換基の影響によっ七形成される。この５および６員
のへテロ芳香族化合物の第４級塩の形勢に必要な条件は
、第４級化される窒素原子の電子密度のＭＯ−ＳＣＦ計
算による値が、−０，０８（たとえばピラジン−Ｎ、）
から−０，１５９（たとえばイミダゾール−Ｎ　＋　、
プリン−Ｎ？）の大きさをもたなければならないことで
ある。この明細書でのべろへテロ環カチオンテンサイド
の安定性は、それ自体の対称性と、第４級窒素位置のア
ルキル鎖の長さにも依存する。
たとえばイミダゾール、ベンズイミダゾールの場合には
、安定化は塩、第４級窒素Ｎ、およびＮ３位置の自由電
子対の形成およびその結果得られた高い対称性によって
行われる。プリンのＨｅ−互変異性体と、その対称的に
配列された置換基についても同様なことがいえる。そし
てこの置換基はＮ＋　（０，１２４）　、Ｎ！ｌ　（−
０，１０８）　、　Ｎｏ　（０，１４９）の負の電荷に
影響を与え、Ｎ、で第４級化を行う場合は、前述のＮ　
ｒ　−Ｎ　３−　Ｎ　ｓの順位は逆にするのが好ましい
。適切な溶媒の選択により収量は増加できる。一方、ピ
リジン、ピリミジンおよびイミダゾールの基に対して、
コアの対称効果は重要な役割をする。たとえばピラジン
の場合は２の位置の電子効果は重要である。しかし共鳴
異性体（ｍｅｓｏｍａｒ）よりは小さいが明白な誘導効
果（たとえば２−アミノ基）がある。これはピラゾール
にもあてはまる。
第４級窒素原子の位置のアルキル鎖の長さは、水溶液中
に形成されるカチオンテンサイドのミセルの融点と疎水
性のみを支配するのではない。加えて、収量は、鎖の長
さが増加するのにしたがって減少し、一方たとえばニト
ロベンゼンまたは２−エトキシエタノール中では反応時
間が増加する。
炭素原子が１２〜１８で対イオンが臭素と塩素イオンの
ときに、安定で容易に結晶化する化合物が得られる。そ
の池の化合物は、アセトンまたはクロロホルムで容易に
再結晶化できる。対応するヨー素化合物は温度感受性、
光感受性である。
ｂ）特別な製造法 １．６員環の複素環化合物としての置換ピリジン化合物
は、３５℃のメタノール中で一対応する置換アルキルブ
ロマイドまたはアイオダイドから製造でき、置換ピリジ
ンが７０％の高収量で得られる。
対応するモル量の置換アルキルブロマイドは、（はとん
どのものが市販されているが高速液体クロマトグラフィ
ー（ＨＰＣＬ）によって精製されなければならない）は
じめにメタノール（置換ピリジンに比較して１０倍量過
剰）に溶解し、これにメタノールに溶解した化学量論的
量の各置換ピリジンを窒素の存在下で撹拌しながら滴下
する。７０℃における還流加熱を６時間行ったが反応収
量はほとんど定量的である。したがってたとえばヘキサ
デシル−４−ヒドロキシピリジニウム　クロライドまた
はブロマイドの収量は、メタノールを溶媒とした時は９
５％、エタノールで８０％、エーテル／エタノールでわ
ずかに４０％である。３．５ジヒドロキシドデシルピリ
ジニウムブロマイドは、沸騰クロロホルム中で４時間ド
デシルプロミドと３．５ジヒドロキシピリジンとを反応
させて定量的に得られる（融点１０８℃）（第１表参照
）。
２、対応する４−ピリジニウム化合物の精製。４０／６
０（ｙ／ｖ）のメタノール／エーテルからはじめて、次
いで同５０１５０（Ｖ／Ｖ）を用い最後に９０／１０（
ｖ／ｙ）で繰返し再結晶を行って、一定の融点、単一分
子量、特定の界面活性（表面張力の濃度依存性で測定）
の特質を持った希望の生成物が得られる。さらにこれら
の化合物は上述の典型的な’　Ｈ−ＮＭＲシグナルを示
す。多数のＣＨを基とＣＨ，基が、ＩＲスペクトルで２
９３０ｃｍ−’と２ｇ５０ｃｍ−’にはっきりみること
のできる吸収線（メチレン基）を示す。２９６０ｃｍ−
’における中位の弱いバンドおよび２８７０ｃｍ−’に
おける弱いバンドはメチル基に帰属されるものである。
ｎ−アルキルピリジニウムハライドを未変換ｎ−アルキ
ルブロマイドとピリジンから、速やかにかつ定量的に分
りするために、ＲＰ　１８カラムの分収用高速液体クロ
マトグラフィーで、６０％（ｖ／ｖ）のメタノール（エ
タノール）とアセトニトリル４０％（Ｖ／Ｖ）から成る
溶離混合液を用い、０，５３ａｔｍの均一なカラム圧で
行われる。モニターとして２６０ｎｍにおけるＵＶ吸収
を用いた。
ピリジンの対応する３、５ビス［（ｎ−アルコキシ）−
カルボニル］Ｎ−アルキル化合物は、アセトンまたはジ
イソプロピルケトン中で、ピリジン−３，５−ジカルボ
キシル　クロライドと対応するＮ−アルキル　アルコー
ルを反応させて３．５ビス［（ｎ−アルコキシ）−力ル
ボニル］−ピリジン化合物を得、さらにｎ−アルキルハ
ライド特にアルキルヨー素化合物を塩化銀含有２０％（
ｖ／ｖ）エタノール存在下で反応させることに上り高収
率で得られる。沈澱したヨー化銀はろ過して除き、水流
ポンプで除去する。
中間産物として得られる３、５−ビス［（ｎ−アールコ
キシ）−カルボニル］−ピリジンは結晶性の化合物で、
特に加熱したエタノール、プロパツール、およびジメチ
ルスルホキシドにたやすく溶解する。そしてその溶液か
６再結晶化させることができる。無色の結晶が水、エタ
ノールまたはジメチルスルホオキサイドの分子と共に結
晶化する。
水の濃度に関連する’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ｃｏｃｔ
。
／ＭｅＪｘ）において、２δ４．４ｐｐｍにおいて特徴
的な水のシグナルが観察される。
これらの特徴的化合物の一般の反応による製造は、次の
文献（゛エッチ、エッチ、バラディーズ（Ｈ。
Ｈ，Ｐａｒａｄｉｅｓ）、エム、ジョーピング（Ｍ、Ｇ
ｏｅｒｂｉｎｇ）　。
Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｎ、　、第８１巻、２９３頁、　１
９６９年：とＡｎｇｅｗ、Ｃｈｅ＋＋＋、１ｎｔ、Ｅｄ
、、第８＠、　２７９頁、　１９６９年；エッチ。
ニー）チ、バラディーズ（Ｈ，ｔＴ、Ｐａｒａｄｉｅｓ
）、　Ｎａｔｕｒｗｉ５ｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ第６１
巻、１６８頁、　１９７４）に記載されているピリジン
の３．５−置換オルガノマグネシウム化合物と、対応す
るｎ−アルキルハロゲン化合物、特に対応する臭化物と
をｎ−ヘキサンまたはシクロヘキサン中で反応させ、適
当な時間還流加熱するこ店により行われ、これらの化合
物をほぼ定量的に得ることができる。
３．５ビス［（ｎ−アルコキシ）カルボニル］Ｎ−アル
キルピリジニウム塩（ｎ＝８〜２０）はすべてアセトン
／水４０／６０　（体積／体積）混合液から結晶化され
る（第１表参照）。
この発明のこれらの化合物のＣＤＣｌ５／Ｍｅ４Ｓｉに
おける’Ｈ−ＮＭＲスペクトルの特徴的信号は次のとお
りである。
６０．８５（６Ｈ，ｔ　、Ｊ：５Ｈｚ）；δ　１．１９
＝　１．３０（２８Ｈ−７２Ｈ，ｍＪｏｒ　ｎｓ　ビス
ｎ＊ｏ）；４．４０（４Ｈ，ｔ、Ｊ＜７Ｈｚ）：５．０
３（３Ｈ，ｓ）９．２０（ＬＨ，ｔ、Ｊ：１．８Ｈｚ）
および１０．００（２Ｈ，ｄ、Ｊ、　＜２Ｈｚ）　。
第１表に、これらの化合物の陰イオンに依存する物理化
学的特性と、非弾性光散乱法で測定された対応する水力
学的半径を示す（第２表参照）。
ジン）の製造 ピラジンのＮ（４）での第４級化は、２の位置で置換さ
れている時は、”メタノール溶液中でｎ−アルキルハロ
ゲン化合物で行うと、たとえば、２−の位置にハロゲン
またはカルボキサミド（カルバモイル）が位置している
時、収率は５０％である。
プロパツール中、大過剰の臭化第２水銀とｎ−アルキル
ブロマイドの存在下で、Ｎ、Ｎ’−ビスアルキル−２−
カルボキサミドピラジニウム化合物が定量的に生成する
。
２−置換−Ｎ（４）−ピラジニウム化合物の調製はピリ
ジニウム塩を用いたのと同様な方法で行われた。ピラジ
ンのＮ、Ｎ’−ビス化合物（１，４−ジアジン）は、い
つもモノとジアルキル化型のピラジンを形成するが、Ｒ
Ｐ　１ｇカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーで
定量的にかんべんに分離が行われる。溶離混合液１よ、
６０％（Ｖ／Ｖ）プロパツール。
３０％塩化プロピル（Ｖ／Ｖ）および１重量％の塩７ヒ
マグネシウムを含有するジメチルスルホキシド（１０％
Ｖ／Ｖ）から成る。カラムは均一なカラムの圧力ｌＯ気
圧で操作され、ＵＶ検知は２８ＯｎＩ１１で行われた。
モノ−アルキル化ピラジニウム塩が最初に溶出され、次
にジアルキル化ピラジニウム塩が溶出された。
４−［１，１ビスｎ−アルキル］Ｎ−アルキルピリジニ
ウム塩は、対応する１、１ビスｎ−アルキルハロゲン化
合物と４・−ピリジンマグネシウムハロゲン化合物のエ
ーテル溶液とを反応させることにより調製される。次い
で前述のように対応するｎ−アルキルヨー化物または臭
化物を硝酸銀を含むアセトンの存在下で反応させ、３，
５−ビス［（ｎ−アルコキシ）−カルボニル］Ｎ−アル
キルピリジニウム塩について述べているのと類似の調製
法により反応させる。
対応する４−［１，１ビスｎ−アルキル］ピリジニウム
化合物は、１００℃２０気圧のオートクレーブ中で臭化
第２水銀（ＨｇＢｒりとブロモホルムの存在下、１．１
−ビスｎ−アルキルブロマイドとピリジンを反応させる
ことによりほぼ定量的に得ることができる。
得られる４−［１，１ビスｎ−アルキル］−Ｎ−アルキ
ルピリジニウム塩はクロロフォルムで特に再結晶化され
る、この結晶は無色である。こめ結晶は、水溶性アセト
ン溶液で再び再結晶化することができまた１分子の水を
有する。
ＣＤＣｌ５／ＭｅａＳｉ中のこれらの化合物の貫Ｈ−Ｎ
ＭＲにおける特徴的信号は下記の値を示す。すなわち０
．９４（６１，ｔ、Ｊ４Ｈｚ）、　１．２０−１．２９
（１４Ｈ−７０Ｈ，ｆｏｒＣｍ−Ｃ，ｏ、　Ｈ，ｍ）　
：　２．８０（ＬＨ，ｑｊ＜２Ｈｚ、分割できないが非
常に特徴的）および７．７−９．５　（４Ｈ，ｍ）であ
り、第４級アンモニウムの窒素の位置のアルキル鎖によ
る特徴的（ＣＨ，）信号と同様である。
さらに、核共鳴スペクトルにおいて、ある場合には、直
径が６００人より小さいミセルまたは小胞の形成を示す
弱い線幅が観察される。δ約０．８９９ｐｍ（ＣＨｓ）
、δ約１．２８ｐｐｎ＋、　　（ＣＨｔ−）、δ約３．
２３ＰＰｌ！ｌ　（Ｎ　−（ＣＨ）＊−）のδにおける
タヤープなシグナルはこれらのＮ−テンサイドのミセル
に特徴的なものである。第１表はこの発明による複素環
化合物のいくつかの特徴的化合物を示している。第２表
はこの発明の特徴的化合物のアニオンＺ−に依存する水
力学的半径を示している。
（以下余白） −・１ 第２表 Ｃ１〜　　　　５５．０　　　±１０．０７７−ル酸イ
ｔン　　　　７０．０　　　　　　　±　　１０．０７
レイン酸イオ７１２０１ｆＨ，（１ ３，５−ジヒド［１４シーＮ−’１キ号ｆシルピリジニ
ウムＣＩ−１０８０．０±２０．０Ｂｒ−１５００，０
±２５０ 号すチル酸イｆ７　　　　２５Ｑ、Ｏ±　　２０．ＯＮ
Ｏ，−２９０゜０±２０．Ｏ Ｎ−ヘキ号ｆシルー５−カルギキ号ミド−［リフニウム
Ｂｒ−１２０，Ｑ±１０．０ＣＩ−５５，０±ＩＩ）、
０ フマール酸イをン　　　　　７０．０　　　　　　±　
　　５．０７レイン酸イオン１２０．０±１０．０７７
−ル酸イオン　　　２５００．０　　　　　　　±　１
００．０サリチル酸イオン　　　１０００．０　　　　
　　±　１００．０トオクチル−５−カルざキ号ミド−
［リフニウムＢｒ−１００，０±１０，０Ｃ１−１５０
，０±１０．０ ＮＯｌ−２５０，０±２０．０ フマール酸イオン　　　１ＱＯ０，０±　　２０．Ｏ用
途 ここに記載した新規化合物は、驚くべきことに、ｐＨや
イオン強度（＝０．１Ｍ）とは殆ど無関係に、非常に小
さなａｆｆｌｅ、　１０−’〜ｌｏ−’モル／ｅを示す
。
さらに、ある場合にはそれ自身代謝拮抗物質であるから
、生化学的および薬力学的作用を有する。
“一価の”カタオンの性質により腫瘍組織の細胞膜に浸
透することができ、ついで機構的には対応するヌクレオ
シドの生成後、遺伝情報の転写および翻訳の際に抑制的
方法でリン酸化が起こって干渉する。このことは上記全
ウィルス性または細菌性（プロファージ−）の伝染性過
程にとって特別の意味がある。
次のこれらＮ１テンサイドの利用には無機性の対イオン
Ｚ−によるコロイド化学的“集合”　（ミセル）の制御
が重要である。水に不溶の他の多くの両親媒性分子に較
べて、これらＮ゛テンサイドその疎水性作用の故に、水
または水溶液中でシート様の二重膜構造をとることがで
きる。通常、それは、殆ど対イオンによるが、円柱形を
している：１級のリン酸イオン（ＨＩＰＯ，つ、グルコ
ン酸またはガラクツロン酸イオンの存在では、これらの
アニオンによって安定化した、非常に高度な方向性のミ
セル的フィブリル構造をとる。すなわち、例えば、ゲル
様製剤は、ミセルの円柱状ミセルに基づくラセン構造を
とる。
【図面の簡単な説明】
第１図はこの発明の一実施例の医薬製剤のミセルの水力
学的半径の変化を示すグラフ図、第２図と第３図はＮ−
テンサイドにミセル的に包含されたＨｇ（ＣＮ）ｔの電
子顕微鏡写真、第４図ａとｂはこの発明の一実施例の医
薬活性物質を包含したＮ−テンサイドのミセルのウィル
スに対する効果を示すグラフ図、 第５図はＮ−テンサイドに各種活性物質をミセル的に包
含させた場合のエクステンション依存性を示すグラフ図
、 第６図はＮ−テンサイドのミセルの水力学的半径の、超
音波処理による変化を示すグラフ図、第７図、第８図、
第１１−１３図は非弾性光散乱法で測定した医薬活性物
質を包含したＮ−テンサイドのミセルの大きさ〔Ｒイ（
入）〕と温度（℃）の関係を示すグラフ図、 第９図と第１Ｏ図はＮ−テンサイドと、これに活性物質
を包含させたときの水力学的半径ＲＨの変化を示すグラ
フ図、 第１４図はＮ−テンサイドに医薬活性物質を包含させた
場合の水力学的半径の変化を示すグラフ図、 第１５図はこの発明の製剤の特定の酵素に対する阻害状
況を示すグラフ図、 第１６図は医薬活性物質を包含したＮ−テンサイドの小
胞のフリーズワラクチャ−法による電子顕微鏡写真であ
る。 第２図

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一価のアニオンを有するカチオン界面活性物質（カ
    チオンテンサイド）と疎水性の医薬活性物質が７以下の
    ｐＨ値の溶媒に分散されてなるミセルで作られ、臨界ミ
    セル形成濃度（ｃｍｃ）が１．０×１０＾−＾７〜１．
    ５×１０＾−＾４モル／ｌの範囲にあることを特徴とす
    る医薬製剤。 ２、全医薬製剤に対して０．０１〜０．１重量％の、一
    価アニオンを有するカチオンテンサイドと、全医薬製剤
    に対して０．００１〜０．５重量％の疎水性医薬活性物
    質とが、全医薬製剤に対して９９．４０〜９９．９８９
    重量％の、ｐＨ値が７以下の溶媒に分散されてなるミセ
    ルで作られ、臨界ミセル形成濃度（ｃｍｃ）が１．０×
    １０＾−＾７〜１．５×１０＾−＾４モル／ｌの範囲に
    あることを特徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製剤
    。 ３、カチオンテンサイドが、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中　Ｒ＿１＝炭素原子数１〜１２のアルキル基また
    はアラルキル基；Ｒ＿２＝炭素原子数１〜１２のアルキ
    ル基またはアラル基；Ｒ＿ｎ＝炭素原子数１〜２２の直
    鎖もしくは分枝状の置換されていてもよいアルキル基、
    炭素原子数８〜２０のアルケニル基、または１〜２個の
    窒素原子と任意に硫黄原子または酸素原子を含有する５
    〜６員芳香族複素環基；Ｒ＿ｍ＝炭素原子数１〜２２の
    直鎖もしくは分枝状の置換されていてもよいアルキル基
    、炭素原子数８〜２０のアルケニル基または１〜２の窒
    素原子と任意に硫黄原子または酸素原子を含有する５〜
    ６員芳香複素環基またはキノリン基；およびＹ＾−＝１
    価のアニオン）で表わされる化合物であることを特徴と
    する特許請求の範囲第１項又は第２項の医薬製剤。 ４、Ｒ＿１が６個の炭素原子を有するアルキル基である
    ことを特徴とする特許請求の範囲第３項の医薬製剤。 ５、Ｒ＿２が６個の炭素原子を有するアルキル基である
    ことを特徴とする特許請求の範囲第３項の医薬製剤。 ６、Ｒ＿ｎが１２〜１６個の炭素原子を有する直鎖もし
    くは分枝のアルキル基であることを特徴とする特許請求
    の範囲第３項の医薬製剤。 ７、Ｒ＿ｍが１２〜１６個の炭素原子を有する直鎖もし
    くは分枝のアルキル基であることを特徴とする特許請求
    の範囲第３項の医薬製剤。 ８、Ｒ＿ｎが１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分
    枝のアルキル基であることを特徴とする特許請求の範囲
    第３項の医薬製剤。 ９、Ｒ＿ｍが１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分
    枝のアルキル基であることを特徴とする特許請求の範囲
    第３項の医薬製剤。 １０、Ｒ＿ｎが１０個の炭素原子を有する直鎖アルケニ
    ル基であることを特徴とする特許請求の範囲第３項の医
    薬製剤。 １１、Ｒ＿ｎとＲ＿１とＲ＿２がいずれもメチル基であ
    ることを特徴とする特許請求の範囲第３項の医薬製剤。 １２、Ｒ＿ｎがｎ−ヘキサデシル（セチル）基であるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第３項の医薬製剤。 １３、Ｒ＿ｍがｎ−ヘキサデシル（セチル）基であるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第３項の医薬製剤。 １４、Ｒ＿ｎが２−もしくは４−メチルピリジニウム基
    又は２−もしくは４−エチルピリジニウム基であること
    を特徴とする特許請求の範囲第３項の医薬製剤。 １５、Ｒ＿ｎが２−メチルイミダゾリニウム基又は２−
    エチルイミダゾリニウム基であることを特徴とする特許
    請求の範囲第３項の医薬製剤。 １６、Ｒ＿ｎが２−メチル−８−クロロキノリニウム基
    であることを特徴とする特許請求の範囲第３項の医薬製
    剤。 １７、Ｒ＿ｍが２−もしくは４−メチルピリジニウム基
    又は２もしくは４−エチルピリジニウム基であることを
    特徴とする特許請求の範囲第３項の医薬製剤。 １８、Ｒ＿ｍが２−メチルイミダゾリニウム基又は２−
    エチルイミダゾリニウム基であることを特徴とする特許
    請求の範囲第３項の医薬製剤。 １９、Ｒ＿ｍが２−メチル−８−クロロキノリニウム基
    であることを特徴とする特許請求の範囲第３項の医薬製
    剤。 ２０、１価のアニオンが、塩素、臭素、ヨウ素、蟻酸、
    酢酸、プロピオン酸、硫酸水素、マレイン酸、フマール
    酸、サリチル酸、アルギン酸、グルコン酸またはエチル
    硫酸それぞれのイオンであることを特徴とする特許請求
    の範囲第３項の医薬製剤。 ２１、カチオンテンサイドが、式： ［ＨＥＴ≡Ｎ＾＋−（ＣＨ＿２）＿Ｘ−ＣＨ＿３］Ｙ＾
    − （式中、ＨＥＴ≡Ｎ＾＋−が、置換もしくは非置換のピ
    リジニウム基；置換もしくは非置換のピリミジニウム基
    ；置換ピラジン（１，４−ジアジニウム）基又は置換も
    しくは非置換のイミダゾリウム（４，５−ｄ）ピリミジ
    ン基；置換もしくは非置換のイミダゾリウム基；置換も
    しくは非置換のピラゾリウム基；置換もしくは非置換の
    チアゾリウム基；置換もしくは非置換のベンツチアゾリ
    ウム基又は置換もしくは非置換のベンツイミダゾリウム
    基であり、Ｘが８〜２０であり、Ｙ＾−が塩素、臭素、
    ヨウ素、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、硫酸水素、マレイ
    ン酸、フマール酸、サリチル酸、アルギン酸、グルコン
    酸またはエチル硫酸それぞれのイオンである）で表わさ
    れる化合物であることを特徴とする特許請求の範囲第１
    項または第３項の医薬製剤。 ２２、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされるＮ−アルキルピリジニウ
    ムであることを特徴とする前記特許請求の範囲第２１項
    の医薬製剤。 ２３、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされるヘキサデシルピリジニウ
    ムであることを特徴とする特許請求の範囲第２１項の医
    薬製剤。 ２４、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされるＮ−アルキル−４−ヒド
    ロキシピリジニウムであることを特徴とする特許請求の
    範囲第２１項の医薬製剤。 ２５、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされるヘキサデシル−４−ヒド
    ロキシピリジニウムであることを特徴とする特許請求の
    範囲第２１項の医薬製剤。 ２６、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表される２，５，６置換Ｎ＿１−ア
    ルキルピリミジウム化合物であることを特徴とする特許
    請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ２７、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる２，５，６置換Ｎ＿１−
    ヘキサデシルピリミジウム化合物であることを特徴とす
    る特許請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ２８、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる４−ｎ−アルキル−ピラ
    ジニウム−２−カルボキサミドであることを特徴とする
    特許請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ２９、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる４−ヘキサデシルピラジ
    ニウム−２−カルボキサミドであることを特徴とする特
    許請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ３０、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる７−ｎ−アルキルイミダ
    ゾリウム〔４，５−ｄ〕−ピリミジンであることを特徴
    とする特許請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ３１、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる７−ヘキサデシルイミダ
    ゾリウム〔４，５−ｄ〕ピリミジンであることを特徴と
    する特許請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ３２、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したのと
    同じアニオン）で表わされる３−ｎ−アルキル−５，６
    −置換ベンズイミダゾリウム化合物であることを特徴と
    する特許請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ３３、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる３−ヘキサデシル−５，
    ６−置換ベンズイミダゾリウム化合物であることを特徴
    とする特許請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ３４、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる４−置換ｎ−アルキル−
    ２−ピラゾリウム化合物であることを特徴とする特許請
    求の範囲第２１項の医薬製剤。 ３５、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる４−置換２−ヘキサデシ
    ルピラゾリウム化合物であることを特徴とする特許請求
    の範囲第２１項の医薬製剤。 ３６、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる１−ｎ−アルキル−４置
    換イミダゾリウム化合物であることを特徴とする特許請
    求の範囲第２１項の医薬製剤。 ３７、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる１−ヘキサデシル−４置
    換イミダゾニウム化合物であることを特徴とする特許請
    求の範囲第２１項の医薬製剤。 ３８、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる３−ｎ−アルキル−２，
    ５−置換チアゾリウム化合物であることを特徴とする特
    許請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ３９、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる３−ヘキサデシル−２，
    ５置換チアゾリウム化合物であることを特徴とする特許
    請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ４０、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる３−ｎ−アルキル−５，
    ６−置換ベンズチアゾリウム化合物であることを特徴と
    する特許請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ４１、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる４−＾−〔１，１ビスｎ
    −アルキル（低級アルキル）〕Ｎ−ヘキサデシルピリジ
    ニウム化合物であることを特徴とする特許請求の範囲第
    ２１項の医薬製剤。 ４２、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項に定義したの
    と同じアニオン）で表わされる３，５−ビス〔（ｎ−ア
    ルキルオキシ）カルボニル〕Ｎ−ヘキサデシルピリジニ
    ウム化合物であることを特徴とする特許請求の範囲第２
    １項の医薬製剤。 ４３、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる４−（１７−トリトリアコンチル）−Ｎ＾
    −メチルピリジニウムクロリドであることを特徴とする
    特許請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ４４、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる３，５−ビス［（ｎ−ヘキサデシルオキシ
    ）カルボニル）］−Ｎ−メチルピリジニウムクロリドで
    あることを特徴とする特許請求の範囲第２１項の医薬製
    剤。 ４５、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１は、非置換のフェニル基であるか、又は
    ４位、３位と５位もしくは１，２，４および５位が置換
    されたフェニル基である。 Ｘ＿２は、非置換のフェニル基であるか、又は４位、３
    位と５位もしくは１，２，４および５位が置換されたフ
    ェニル基である。 Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したのと同じア
    ニオンで表わされる化合物であることを特徴とする特許
    請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ４６、臨界ミセル形成濃度（ｃｍｃ）が１．０〜８．５
    ×１０＾−＾７モル／ｌの範囲にあることを特徴とする
    特許請求の範囲第２項の医薬製剤。 ４７、１価のアニオンを有するカチオンテンサイドが、
    全医薬製剤に０．０５〜０．１重量％含有されているこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第２項の医薬製剤。 ４８、１価のアニオンを有するカチオンテンサイドが、
    全医薬製剤に０．０８〜０．１重量％含有されているこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第２項の医薬製剤。 ４９、疎水性の医薬活性物質が、全医薬製剤に０．０６
    〜０．５重量％含有されていることを特徴とする特許請
    求の範囲第２項の医薬製剤。 ５０、疎水性の医薬活性物質が、全医薬製剤に０．００
    １〜０．００５重量％含有されていることを特徴とする
    特許請求の範囲第２項の医薬製剤。 ５１、溶媒が水であることを特徴とする特許請求の範囲
    第２項の医薬製剤。 ５２、溶媒が水とグリセロールとの混液であることを特
    徴とする特許請求の範囲第２項の医薬製剤。 ５３、溶媒が水とグリセロールとエタノールとの混液で
    あることを特徴とする特許請求の範囲第２項の医薬製剤
    。 ５４、１価のアニオンが、一塩基性もしくは二塩基性の
    脂肪酸の基であることを特徴とする特許請求の範囲第２
    項の医薬製剤。 ５５、１価のアニオンが、酢酸、プロピオン酸、フマー
    ル酸、マレイン酸、こはく酸、アスパラギン酸又はグル
    タミン酸の各イオンであることを特徴とする特許請求の
    範囲第３項の医薬製剤。 ５６、１価のアニオンが、糖の基であることを特徴とす
    る特許請求の範囲第３項の医薬製剤。 ５７、１価のアニオンが、グルコン酸、ガラクチュロン
    酸又はアルギン酸の各イオンであることを特徴とする特
    許請求の範囲第３項の医薬製剤。 ５８、１価のアニオンが、塩素、臭素、ヨウ素又は硫酸
    水素の各イオンであることを特徴とする前記特許請求の
    範囲第３項の医薬製剤。 ５９、疎水性の医薬活性物質が抗微生物活性物質である
    ことを特徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製剤。 ６０、疎水性の医薬活性物質が抗真菌活性物質であるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製剤。 ６１、疎水性の医薬活性物質が抗増殖活性物質であるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製剤。 ６２、疎水性の医薬活性物質が抗ウィルス活性物質であ
    ることを特徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製剤。 ６３、疎水性の医薬活性物質が、亜鉛、水銀又はタング
    ステン及び／又はアンチモン原子の無機化合物であるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製剤。 ６４、無機化合物がＺｎＳＯ＿４であることを特徴とす
    る特許請求の範囲第６３項の医薬製剤。 ６５、無機化合物がＺｎＯであることを特徴とする特許
    請求の範囲第６３項の医薬製剤。 ６６、無機化合物がＨｇ（ＣＮ）＿２であることを特徴
    とする特許請求の範囲第６３項の医薬製剤。 ６７、無機化合物の（ＮＨ＿４）＿１＿８（ＮａＷ＿２
    ＿１Ｓｂ＿９Ｏ＿８＿８）＿１＿７であることを特徴と
    する特許請求の範囲第６３項の医薬製剤。 ６８、無機化合物のリン酸のアルカリ金属塩又はアルカ
    リ土類金属塩［ＲＯＰ（Ｏ）Ｍｅ＿２］であることを特
    徴とする特許請求の範囲第６３項の医薬製剤。 ６９、無機化合物のＮ−ホスホノアセチル−アスパラテ
    ートであることを特徴とする特許請求の範囲第６３項の
    医薬製剤。 ７０、疎水性の医薬活性物質が抗生物質であることを特
    徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製剤。 ７１、抗生物質が、ダウノマイシン及び／又はアドリア
    マイシン及び／又はカナマイシン及び／又はゲンタマイ
    シン及び／又はネオマイシン及び／又はポリミキシン及
    び／又はトブラマイシン及び／又はアミカシン及び／又
    はテトラサイクリン及び／又はクロロラムフェニコール
    及び／又はエリスロマイシン及び／又はクリンダマイシ
    ン及び／又はリファンピシン及び／又はバシトラジン及
    び／又はチロトロジンであることを特徴とする特許請求
    の範囲第７０項の医薬製剤。 ７２、疎水性の医薬活性物質が抗ウィルス活性物質であ
    ることを特徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製剤。 ７３、抗ウィルス活性物質が、ヨウドクスリジン及び／
    又は５−エチル−２’−デオキシウリジン及び／又はト
    リフルオロチミジン及び／又はリバビリン及び／又はア
    マンタジン及び／又はリマンタジン及び／又はビダラビ
    ン及び／又は２，６−ジアミノークバン及び／又は１，
    １’３，３’−ビス−シクロブタン及び／又はデヒドロ
    クバン及び／又は２，６−ジアミノクバンであることを
    特徴とする前記特許請求の範囲第７２項の医薬製剤。 ７４、疎水性の医薬活性物質が抗真菌活性物質であるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製剤。 ７５、抗真菌活性物質が、５−フルオロシトシン及び／
    又はクロトリマゾール及び／又はエコナゾール及び／又
    はミコアゾール及び／又はオキシコナゾール（Ｚ型）及
    び／又はアンホテリシンＢ及び／又はナイスタチン及び
    ／又はＺｎＯＥＤＴＡ及び／又はＨｇ＿２（ＣＮ）＿４
    及び／又はポリオキシン類であることを特徴とする特許
    請求の範囲第７４項の医薬製剤。 ７６、疎水性の医薬製剤が抗腫瘍活性物質であることを
    特徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製剤。 ７７、抗腫瘍活性物質が、５−フルオロシトシン及び／
    又はＨｇ（ＣＮ）＿２及び／又はＨｇ（ＣＮ）＿２・（
    アスコルベート）＿４もしくは又はＨｇ（ＣＮ）＿２・
    （アセチルアセトネート）＿４及び／又はアザウリジン
    及び／又はシタラビン及び／又はアザリビン及び／又は
    ６−メルカプトプリン及び／又はデオキシコホルマイシ
    ン及び／又はアザチオプリン及び／又はチオグアニン及
    び／又はビンブラスチン及び／又はビンクリスチン及び
    ／又はダウノルビシン及び／又はドクソルビシンである
    ことを特徴とする特許請求の範囲第７６項の医薬製剤。 ７８、溶媒が水及び／又はエタノール及び／又はグリセ
    ロールであることを特徴とする特許請求の範囲第１項の
    医薬製剤。 ７９、溶媒が水及び／又はエタノール及び／又はジメチ
    ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）であることを特徴とする特
    許請求の範囲第１項の医薬製剤。 ８０、溶媒のｐＨ値が５であることを特徴とする特許請
    求の範囲第１項の医薬製剤。 ８１、最初に溶媒を反応容器に入れ、次いでこれを室温
    で撹拌しながらカチオンテンサイドを添加し、次に得ら
    れた等方性ミセル溶液を室温で撹拌しながら、これに疎
    水性医薬活性物質を添加し、完全に溶解するまで撹拌を
    続けることを特徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製
    剤を製造する方法。 ８２、下記式： ［ＨＥＴ＝Ｎ＾＋−（ＣＨ＿２）＿Ｘ−ＣＨ＿３］Ｙ＾
    −（式中、Ｎ＾＋は、置換もしくは非置換のピリジニウ
    ム基；置換もしくは非置換のピリミジニウム基または置
    換ピラジン−（１，４−ジアジニウム）基もしくは置換
    もしくは非置換のイミダゾリウム（４，５−ｄ）ピリミ
    ジン基；置換もしくは非置換のイミダゾリウム基；置換
    もしくは非置換のピラゾリウム基；置換もしくは非置換
    のチアゾリウム基；置換もしくは非置換のベンツイミダ
    ゾリウム基又は置換もしくは非置換のベンツイミダゾニ
    ウムであり、Ｘが８〜２０であり、Ｙ＾−が塩素、臭素
    、ヨウ素、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、硫酸水素、マレ
    イン酸、フマール酸、サリチル酸、アルギン酸、グルコ
    ン酸またはエチル硫酸それぞれのイオンである）で表さ
    れるカチオンテンサイド。 ８３、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項の定義と同じ
    アニオン）で表されるＮ−アルキルピリジニウムである
    特許請求の範囲第８２項のカチオンテンサイド。 ８４、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項の定義と同じア
    ニオン）で表されるヘキサデシルピリジニウムである特
    許請求の範囲第８２項のカチオンテンサイド。 ８５、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項の定義と同じ
    アニオン）で表されるＮ−アルキル−４−ヒドロキシピ
    リジニウムである特許請求の範囲第８２項のカチオンテ
    ンサイド。 ８６、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項の定義と同じ
    アニオン）で表されるヘキサデシル−４−ヒドロキシピ
    リジニウムである特許請求の範囲第８２項のカチオンテ
    ンサイド。 ８７、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項の定義と同じ
    アニオン）で表される２，５，６置換Ｎ＿１−アルキル
    ピリジニウム化合物類である特許請求の範囲第８２項の
    テンサイド。 ８８、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項に定義したの
    と同じアニオン）で表されるヘキサデシルピリジニウム
    である特許請求の範囲第８２項のテンサイド。 ８９、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項に定義したの
    と同じアニオン）で表される４−ｎ−アルキルピラジニ
    ウム−２−カルボキサミドである特許請求の範囲第８２
    項のテンサイド。 ９０、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項に定義したの
    と同じアニオン）で表される４−ヘキサデシルピラジニ
    ウム−２−カルボキサミドである特許請求の範囲第８２
    項のテンサイド。 ９１、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−第は８２項で定義したのと同じアニオン
    ）で表わされる７−ｎ−アルキル−イミダゾリウム−［
    ４，５−ｄ］−ピリミジンである特許請求の範囲第８２
    項のテンサイド。 ９２、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項で定義したの
    と同じアニオン）で表される７−ヘキサデシルイミダゾ
    リウム［４，５−ｄ］ピリミジンである特許請求の範囲
    第８２項のテンサイド。 ９３、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項で定義したの
    と同じアニオン）で表される３−ｎ−アルキル−５，６
    −置換ベンズイミダゾリウム化合物類である特許請求の
    範囲第８２項のテンサイド。 ９４、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項で定義したの
    と同じアニオン）で表される４−置換ｎ−アルキル−２
    −ピラゾリウム化合物類である特許請求の範囲第８２項
    のテンサイド。 ９５、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項で定義したの
    と同じアニオン）で表される１−ｎ−アルキル−４−置
    換イミダゾリウム化合物類である特許請求の範囲第８２
    項のテンサイド。 ９６、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項で定義したの
    と同じアニオン）で表される１−ヘキサデシル−４−置
    換イミダゾリウム化合物類である特許請求の範囲第８２
    項のテンサイド。 ９７、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項で定義したの
    と同じアニオン）で表される３−ｎ−アルキル−５，６
    −置換ベンズチアゾリウム化合物類である特許請求の範
    囲第８２項のテンサイド。 ９８、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項で定義したの
    と同じアニオン）で表される４−［１，１ビスｎ−アル
    キル（低級）］Ｎ−ヘキサデシルピリジニウム化合物で
    ある特許請求の範囲第８２項のテンサイド。 ９９、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項で定義したの
    と同じアニオン）で表される３，５−ビス［（ｎ−アル
    キルオキシ）カルボニル］Ｎ−ヘキサデシルピリジニウ
    ム化合物類である特許請求の範囲第８２項のテンサイド
    。 １００、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される４−（１７−トリトリアコンチル）−Ｎ−メ
    チル−ピリジニウムクロリドである特許請求の範囲第８
    ２項のテンサイド。 １０１、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される３，５−ビス［（ｎ−ヘキサデシルオキシ）
    カルボニル）］−Ｎ−メチルピリジニウムクロリドであ
    る特許請求の範囲第８２項のテンサイド。 １０２、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１は非置換のフェニル基であるか、又は４
    位、３位と５位もしくは１，２，４および５位が置換さ
    れたフェニル基である。 Ｘ＿２は非置換のフェニル基であるか、又は４位、３位
    と５位もしくは１，２，４および５位が置換されたフェ
    ニル基である。 Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項で定義したのと同じア
    ニオン）で表されるカチオンテンサイド。 １０３、カチオンテンサイドが式中のＸの値が１４のカ
    チオンテンサイドであることを特徴とする特許請求の範
    囲第２１項の医薬製剤。 １０４、下記式： ［ＨＥＴ＝Ｎ＾＋−（ＣＨ＿２）＿１＿４−ＣＨ＿３］
    Ｙ＾−（式中、ＨＥＴ＝Ｎ＾＋−が、置換もしくは非置
    換のピリジニウム基；置換もしくは非置換のピリジニウ
    ム基；置換ピラジン（１，４−ジアジニウム）基又は置
    換もしくは非置換のイミダゾリウム（４，５−ｄ）ピリ
    ミジン基；置換もしくは非置換のイミダゾリウム基；置
    換もしくは非置換のピラゾリウム基；置換もしくは非置
    換のチアゾリウム基；置換もしくは非置換のベンツチア
    ゾリウム基または置換らしくは非置換のベンツイミダゾ
    リウム基であり、Ｙ＾−が塩素、臭素、ヨウ素、蟻酸、
    酢酸、プロピオン酸、硫酸水素、マイレン酸、フマール
    酸、サリチル酸、アルギン酸、グルコン酸又はエチル硫
    酸それぞれのイオンである） で表される特許請求の範囲第８２項のカチンテンサイド
    。 １０５、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは８〜２０、特に１５でありおよびＺ＾−は
    塩素、臭素、ヨー素、マレイン酸、蟻酸、酢酸、プロピ
    オン酸、硫酸水素、リンゴ酸、フマール酸、サリチル酸
    、アルギン酸、グルコン酸、グルクロン酸、ガラクトロ
    ン酸、エチル硫酸またはりん酸水素（Ｈ＿２ＰＯ＿４＾
    −）の各イオンである）で表わされるＮ−アルキル化第
    ４級窒素含有複素環化合物。 １０６、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｚ＾−は特許請求の範囲第１０５項で定義したの
    と同じ陰イオンを示し、ｎは８〜２０である）で表わさ
    れるＮ−アルキル−４−ヒドロキシピリジニウムである
    特許請求の範囲第１０５項の化合物。 １０７、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚ＾−は特許請求の範囲第１０５項と同じ陰イ
    オンを表わす） で表わされるヘキサデシル−４−ヒドロキシピリジニウ
    ムである特許請求の範囲第１０６項の化合物。 １０８、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｚ＾−は特許請求の範囲第１０５項と同じ陰イオ
    ンを表わし、ｎは８〜２０である） で表わされる４−ｎ−アルキルピラジニウム−２−カル
    ボキサミド化合物である特許請求の範囲第１０５項の化
    合物。 １０９、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚ＾−は特許請求の範囲第１０５項と同じ陰イ
    オンを表わす） で表わされる４−ヘキサデシルピラジニウム−２−カル
    ボキサミドである特許請求の範囲第１０８項の化合物。 １１０、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚ＾−は特許請求の範囲第１０５項と同じ陰イ
    オンを表わす） で表わされる４−［１，１−ビスｎ−アルキル（低級ア
    ルキル）］Ｎ−ヘキサデシルピリジニウム化合物である
    特許請求の範囲第１０５項の化合物。 １１１、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚ＾−は特許請求の範囲第１０５項と同じ陰イ
    オンを表わす） で表わされる３，５−ビス［（ｎ−アルキルオキシ）カ
    ルボニル］Ｎ−ヘキサデシルピリジニウム化合物である
    特許請求の範囲第１０５項の化合物。 １１２、アルキル化されるべき複素環化合物を適切な溶
    媒に溶解し、次いで撹拌しながら化学量論的量のｎ−ア
    ルキルハロゲン化物を加え、その後、撹拌しながら相当
    な時間還流加熱を冷却して最終産物を沈澱させることを
    特徴とする特許請求の範囲第１０５のＮ−アルキル化第
    ４級窒素含有複素環化合物の製造方法。 １１３、アルキル化されるべき非置換複素環化合物を適
    切な溶媒に溶解し、化学量論的量のＮ−アルキルハロゲ
    ン化物を加え、次いで、反応は１００℃で加圧下８時間
    続けて完了し、次いで冷却して最終産物を沈澱させるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１１２項の方法。 １１４、アルキル化されるべきピリジンの化合物を溶媒
    に溶解し、撹拌しながら化学量論的量のｎ−アルキルマ
    グネシムハロゲン化物含有の適切な溶媒を滴下し、４０
    〜８０℃で加熱し、さらに１２時間撹拌し、臭化水素酸
    の５０重量％溶液を添加して反応を停止することを特徴
    とする特許請求の範囲第１１２項の方法。 １１５、溶媒が１，２−ジメトキシエタンおよび／また
    はｎ−ヘプタンであることを特徴とする特許請求の範囲
    第１１２項の方法。 １１６、４−置換ピリジンのアルキル化されるべき化合
    物を適切な溶媒に溶かし、適切な溶媒に溶解されたトリ
    エチルオキソニウムボロンテトラフルオライド（Ｅｔ＿
    ３ＯＢＦ＿４）と対応するｎ−アルキルハロゲン化物を
    同時に撹拌しながら滴下し、反応は６５−８０℃で撹拌
    しながら１６時間行って停止し、次いで冷却して反応生
    成物を沈澱させることを特徴とする特許請求の範囲第１
    １２項の方法。 １１７、溶媒がアセトンまたはジイソブチルケトンまた
    はイソブチルエチルケトンであることを特徴とする特許
    請求の範囲第１１２項の方法。 １１８、反応容器が、撹拌機、滴下装置および加熱手段
    を具備する反応用フラスコかまたは圧力と温度の表示計
    をもつステンレス鋼のオートクレーブであることを特徴
    とする特許請求の範囲第１１２項の方法。 １１９、極端に低いｃｍｃで極性または非極性溶媒中で
    ミセルまたは小胞構造を調製するための特許請求の範囲
    第１０５項の窒素含有複素環化合物の用途。 １２０、極性または非極性溶媒中でｐＨ６〜８で、疎水
    性医薬活性物質を吸収するための特許請求の範囲第１０
    ５項の窒素含有複素環化合物の用途。 １２１、極性溶媒中ｐＨ６〜８で独立の医薬活性物質と
    しての特許請求の範囲第１０５項の窒素含有複素環化合
    物の用途。 １２２、免疫学的・臨床化学的分析法の光学的マーカ（
    レセプターグループ）としておよびｃｍｃを測定するた
    めのコロイド化学測定法のための特許請求の範囲第１０
    ５項の窒素含有複素環化合物の用途。
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