DE820949C

DE820949C - Verfahren zur Herstellung stabiler waessriger Loesungen von Thyrotricin oder dessen Komponenten

Info

Publication number: DE820949C
Application number: DEL620A
Authority: DE
Original assignee: H Lundbeck AS
Current assignee: H Lundbeck AS
Priority date: 1948-11-01
Filing date: 1949-12-17
Publication date: 1951-11-15

Description

Verfahren zur Herstellung stabiler wäßriger Lösungen von Thyrotricin oder dessen Komponenten Das Thyrotricin ist ein Antibiotikum, das aus im Boden vorkommenden, sporenbildenden Bakterien gesvonllell werden kann. Es ist ein Gemisch von jedenfalls zwei verschiedenen Stoffen, Gramicidin und Thyrocidin, von denen beide eine bakterizide Wirkung besitzen.
Wegen seiner hämolytischen Eigenschaften läßt sich das Thyrotricin nicht für Injektionen verwenden, aller es findet Anwendung zu äußerlichem antibakteriellen Gebrauch und hat dann den Vorteil gegenüber anderen Antibiotika, daß es gegenüber einer gräßereii Anzahl von Bakterien, als z. B.
Penicillin, bakterizid svirkt.
Das Thyrotricin ist in Wasser unlöslich, dagegen in Alkohol löslich. Eine alkoholische Lösung ist jedoch nicht immer verwendbar, da der alkohol empfindliche Gewebeteile reizt, mit denen er in Berührung kommt. So ist eine alkoholische Lösung von Thyrotricin zur Behandlung von .Rugeninfektonen nicht v ernvendl)ar. .Rus diesem Grunde wurde vorgeschlagen, das Thyrotricin in wäßriger Suspension zu l)enutzen. Hierbei erzielt man aller nur eine schlechte Verwertung des Stoffes; außerdem ist es schwer, stabile Suspensionen herzustellen.
Ferner wurde vorgeschlagen, das Thyrotricin in wäßrige Lösung mit Lösungsvermittler zu bringen, z. B. mit alkoholen oder Phenylsulfonaten. Diese Lösungsvermittler müssen jedoch zur Ermittlung stabiler Lösungen, die das Thyrotricin nicht beim Stehenl assen ausscheiden, in so hohen Konzentra- tionen angewendet werden, daß sie empfindliche Gewebe reizen.
Nach der vorliegenden Erfindung kann man stabile, wäßrige Lösungen aus Thyrotricin oder dessen Bestandteilen, Thyrocidin und Gramicidin, dadurch herstellen, daß man als Lösungsvermittler eine R quaternäre Ammoniumverbindung des Typs R > Q verwendet, wo R ein Alkylradikal mit 8 bis I8 Kohlenstoffatomen, X ein anorganischer oder ein organischer Säurerest und Q eine heterocyclische Verbindung mit einem basischen Stickstoffatom im Ring, z. B. Pyridin, Chinolin oder Derivate derselben, sind.
Als organischer Säurerest kommen Säurereste einer Säure in Betracht, die leichtlösliche Salze bilden mit den angewandten quaternären Basen, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Malonsäure, Milchsäure, Citronensäure oder Weinsäure.
Gemäß einer zweckmäßigen Ausführungsform des Verfahrens ist die heterocyclische Gruppe Q eine solche, die mehr als I Heteroatom enthält und in der mindestens I Stickstoffatom in der Konfiguration - N = C < vorhanden ist.
Von heterocyclischen Verbindungen, welche mehr als I Heteroatom enthalten und deren quaternäre Ammoniumverbindungen nach der Erfindung verwendbar sind, wären zu nennen Oxazole, Oxazoline, Thiazol und Thiazoline.
Es lassen sich auch quaternäre Ammoniumverbindungen von heterocyclischen .Verbindungen verwenden, die mehr als I Stickstoffatom enthalten, das an I Kohlenstoffatom doppelt gebunden ist, z. B. Pyrazine. Bei der Umwandlung derselben in quaternäre Ammoniumverbindungen beteiligt sich nur das eine Stickstoffatom an der Reaktion.
Durch die Anwendung von Lösungsvermittlern der genannten Art lassen sich stabile wäßrige Thyrotricinlösungen herstellen, die auf empfindliche Gewebe nicht reizend wirken. Außerdem sind die genannten Lösungsvermittler an sich in gewissem Grade bakterizid, wodurch die bakteriziden Eigenschaften der Lösung erhöht werden.
Ferner lassen sich nach dem vorliegenden Verfahren Salben oder Creme herstellen, die Thyrotricin enthalten, und die im Gegensatz zu den bisher hergestellten Salben oder Cremen mit Thyrotricin von sogar sehr starker Wirkung sind. Solche Salben oder Creme sind besonders wirksam, wenn die Wasserphase die äußere Phase bildet. In dieser wird das Thyrotricin gelöst, und die starke Wirkung ist offensichtlich darauf zurückzuführen, daß das Thyrotricin trotz dem Vorhandensein der Fettphase und der zu ihrer Einarbeitung erforderlichen Bearbeitung dennoch in der Wasserphase bleibt oder jedenfalls in solcher Form gebunden ist, daß es dem Organismus oder dem Infektionsgebiet durch die Wasserphase der Salbe zugeführt werden kann.
Zu den Lösungen lassen sich verschiedene vasokontrahierende Mittel, z. B. Ephedrinhydrochlorid, zusetzen, ohne daß hierdurch eine Ausscheidung des Thyrotricins stattfindet. Die Verwendung vasokontrahierender Mittel in Verbindung mit Thyrotricinlösungen ist von Bedeutung infolge der hämolytischen Wirkung des Thyrotricins.
Die Erfindung soll nachstehend durch einige Ausführungsbeispiele beschrieben werden.
Beispiele I. 0,5 g Thyrotricin + 0,5 g Cetylpyridiniumchlorid werden in 5 cm3 Alkohol gelöst. Während kräftiger Umrührung wird mit destilliertem Wasser bis auf 1 1 verdünnt. Hierdurch erhält man eine klare Lösung, welche 0,5 0/oo Thyrotricin enthält.
2. 2 g Thyrotricin werden in I0 cm3 Alkohol gelöst. Diese Lösung wird unter Umrühren mittels einer Lösung von 200 mg Cetylpyridiniumchlorid in go cm3 Wasser verdünnt. Hierdurch ergibt sich eine 20/oige Lösung von Thyrotricin, die sich mit der I0- bis Isfachen Menge destilliertem Wasser verdünnen läßt, ohne eine Ausscheidung zu geben.
3. I g Thyrotricin + 0,2 g Cetylpyridiniumchlorid werden in 5 cm3 Wasser gelöst. Unter Umrühren wird mittels einer wäßrigen o,20/ooigen Lösung von Cetylpyridiniumchlorid bis auf 1 1 verdünnt. Die hierdurch gewonnene klare Lösung, die 1 0/ovo Thyrotricin enthält, läßt sich dreifach verdünnen, ohne eine Ausscheidung zu geben.
4. I g Thyrotricin wird in 10 cm3 Alkohol gelöst.
Unter Umrühren wird eine Lösung von I g Cetylcr-picoliniumchlorid in ggo cm3 Wasser zugesetzt.
Hierdurch gewinnt man eine klare stabile Lösung von Thyrotricin in einer Konzentration von 0,1 0/o.
5. I g Thyrotricin wird in 10 cm3 Alkohol gelöst.
Unter Umrühren wird eine Lösung von 0,5 g Laurylpyridiniumchlorid in ggo cm3 Wasser zugesetzt. Man erhält eine klare stabile I 0/obige Thyrotricinlösung.
6. 1 g Thyrotricin + 1 g Laurylchinoliniumjodid werden in 10 cm3 Alkohol gelöst. Unter Umrühren wird mit Wasser bis auf I 1 verdünnt. Man erhält eine stabile klare I 0/obige Lösung von Thyrotricin.
7. 2 g Thyrotricin werden in 10 cm3 Alkohol gelöst. Diese Lösung wird unter Umrühren mittels einer Lösung von 150 mg Dodecyl-2, 4-dimethylthiazoliumchlorid in gocm3 Wasser gelöst. Man erhält eine 20/oige Lösung von Thyrotricin, die I0- bis 15maul mit destilliertem Wasser verdünnt werden kann, ohne eine Ausscheidung zu geben.
8. I g Thyrotricin wird in 10 cm3 Alkohol gelöst.
Unter Umrühren wird eine Lösung von I g Cetyl-2, 5-dimethylpyraziniumbromid in ggo cm3 Wasser zugesetzt. Man erhält eine klare stabile 1 0/obige Lösung des Thyrotricins.
9. 1 g Thyrotricin und I g Cetyl-2-Methyloxazoliniumbromid werden in 10 cm3 Alkohol gelöst. Man verdünnt unter Umrühren mit Wasser bis zum Volumen 1 1, wodurch eine klare stabile I °/ooige Lösung des Thyrotricins gebildet wird.

Claims

PATENTA N 5 Pn H E: 1. Verfahren zur Herstellung stabiler wäßriger Lösungen von Thyrotricin oder dessen Komponenten: Thyrocidin und Gramicidin, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungs- vermittler eine quaternäre Ammoniumverbin-R dung vom Typ R > Q angewendet wird, wo R ein Alkylradikal mit 8 bis I8 Kohlenstoffatomen, X ein anorganischer Säurerest oder ein organischer Säurerest und Q eine heterocyclische Gruppe mit einem basischen Stickstoffatom im Ring, z. B. Pyridin, Chinolin oder Derivate derselben, ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe Q mehr als I Heteroatom enthält und daß mindestens I Stickstoffatom in derKonfiguration N= C< vorhanden ist.