DE2407289C2 - 5-Brom-5-nitro-2-alkyl-1,3-dioxane, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antimikrobielle Mittel - Google Patents

5-Brom-5-nitro-2-alkyl-1,3-dioxane, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antimikrobielle Mittel

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DE2407289C2 DE19742407289 DE2407289A DE2407289C2 DE 2407289 C2 DE2407289 C2 DE 2407289C2 DE 19742407289 DE19742407289 DE 19742407289 DE 2407289 A DE2407289 A DE 2407289A DE 2407289 C2 DE2407289 C2 DE 2407289C2
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Description

O
R1 —C —H
worin R1 eine Ethyl- oder n-Propylgruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise umsetzt.
3. Antimikrobielle Mittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel
to
NO2
R1 R2
20
25
worin R1 für Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl steht und R2 Wasserstoff oder, wenn R1 eine Methylgruppe bedeutet, Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet.
35
Die Erfindung betrifft 5-ÜTom-5-m\ro-2-a\V.y\-\2-ä\- , oxane sowie ein Verfahren zu deren Herstellung und "diese Verbindungen enthaltende antimikrobielle Mittel.
Es sind zahlreiche antimikrobielle Mittel bekannt. Viele Antibiotika und synthetische organische Verbin-' düngen eignen sich als Bacteriostatica, bacteriocide ΐ Mittel, Fungistatica, Fungicide und dergleichen. Manche dieser wirksamen antimikrobieilen Mittel spielen eine wichtige Rolle zur Steuerung der Mikroorganismen, die den Menschen befallen. Manche verfügen über einen breiten Aktivitätsbereich, andere dagegen werden jedoch nur in einem engen Bereich angewandt Einige lassen sich sogar nur in einer einzigen Wirkungsrichtung verwenden.
Antimikrobiell wirkende Konservierungsmittel stellen anerkanntermaßen wichtige Zusätze für kosmetische Salben dar, die als Basis für Gesichtspflegemitte! verwendet werden. Diese Salben bestehen im allgemeinen aus einer Öl-in-Wasser-Emulsion. Die Bestandteile ^bilden ein fruchtbares Substrat für Mikroorganismen, 'wie Bakterien und Pilze. Da sowohl Öl als auch Wasser vorhanden sind, muß man bei der Auswahl eines geeigneten Konservierungsmittels darauf achten, daß dieses in beiden Systemen antimikrobiell wirkt Nachdem ein wirksames antimikrobielles Mittel am besten zur Geltung kommt, wenn es in dem zu schützenden Träger löslich ist, sollte ein Konservierungsmittel für eine solche kosmetische Creme sowohl in Öl als auch in Wasser in ausreichendem Maß löslich sein.
Ein bei kosmetischen Cremes mit einigem Erfolg verwendetes Konservierungsmittel ist das 2-Brom-2-nitropropan-l,3-diol. Diese Verbindung hat jedoch den Nachteil, daß sie gegenüber Alkalien nicht chemisch beständig ist.
In neuerer Zeit wurde die Zahl der zum Konservieren kosmetischer Cremes geeigneten Verbindungen auch durch dai 5-Brom-5-nitro-l,3-dioxan ergänzt Diese Verbindung ist gegenüber Alkali beständig. 5-Brom-5-nitro-l,3-dioxan hat zwar ein verhältnismäßig breites Aktivitätsspektrum, es gibt jedoch wichtige Mikroorganismen, denen gegenüber diese Verbindung unwirksam oder nur bei verhältnismäßig hohen Konzentrationen wirksam ist. Man sucht daher weiter nach alkalibeständigen Verbindungen, die sowohl in öl als auch in Wasser löslich sind und die bei niedrigeren Konzentrationen über ein breileres Aktivitätsspektruni gegenüber Mikroorganismen verfügen.
Ziel der Erfindung ist daher die Schaffung alkalibeständiger Verbindungen mit geeigneter Öl- und Wasserlöslichkeit, die bei verhältnismäßig niederen Konzentrationen gegenüber einem breiten Spektrum gvon Bakterien und Pilzen wirksam sind.
1 Gegenstand "der Erfindung sind 2-Ethyl- und 2-n-Proipyl-5-brom-5-nitro-l,3-dioxane sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 2-Brom-2-nitropropan-l,3-diol mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel
O
R1—C—H
worin R1 eine Ethyl- oder n-Propylgruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise umsetzt.
Die 5-Brom-5-nitro-2-alkyl-l,3-dioxane gemäß der Erfindung sind Verbindungen, die bei niederen Konzentrationen gegen ein breites Spektrum von Bakterien und Pilzen wirken. Diese Verbindungen sind bei pH-Werten zwischen 5 und 9 hervorragend chemisch stabii, und sie lösen sich sowohl in Wasser als auch in öl (Mineralöl) in reinem Ausmaß von 1,1 bis 14%. Kosmetische Cremes lassen sich wirksam konservieren, indem man in sie eine ,(Menge von nur 0,01% dieser neuen Verbindungen •einarbeitet
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin antimikrobielle Mittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel
NO2
worin R1 für Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl steht, und R2 Wasserstoff oder, wenn R1 eine Methylgruppe bedeutet, Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich aus ^-Brom-2-nitropropan-l,3-diol herstellen.
Beispiel 1
40 g (0,2 Mol) 2-Brom-2-nitropropan-l,3-diol werden in 200 ml Benzol suspendiert, und die erhaltene Suspension versetzt man mit etwa 0,3 g p-Toluolsulfonsäure. Das Gemisch wird in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt, und das Reaktionsgefäß rüstet man mit einem
■ ,γ
r,H ^ <rr-r
If) «■ 1 tlkU I. * I ij ,iL-tai __ .
Kühler aus. Durch den Kühler werden sodann langsam etwa 17,5 g (0,3 MoI) Propionaldehyd zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt.
Sodann wird eine Dean-Stark-Falle angeschlossen, worauf man das Gemisch langsam erwärmt und dann so lange zum Rückfluß erhitzt, bis kein Wasser mehr entweicht (während 1,5 Stunden entwickeln sich etwa 4 ml Wasser). Die erhaltene Lösung wird filtriert und auf einem Rotationsverdampfer bei etwa t5°C eingedampft. Der hierbei erhaltene dunkle ölartige Rückstand wird bei 0,33 mbar vakuumdestillierL Auf diese Weise erhält man S-Brom^-ethyl-S-nitro-U-dioxan.
Das NMR-Spektrum stimmt mit der Struktur überein. Die Elementaranalyse ergibt folgende prozentuale Zusammensetzung:
Berechnet:
C 30,02; H 4,20; N 5,83: Br 33,29
Gefunden:
-§ C 30,24; H 4,24; N 5,92; Br 32,99,
Si Das weiße kristalline Material schmilzt bei 58 bis '5;59°C. Die Verbindung ist bei pH-Werten zwischen 5 und 9 chemisch stabil, und sie riecht beißend stechend brom-ähnlich.
i: B e ί s ρ i e 1 2
Spektrum von Mikroorganismen, und zwar sowohl von Bakterien als auch Pilzen. Zu diesem Zweck wird beispielsweise 5- Brom-2-methyl-5-nitTO-1,3-dioxan (Verbindung A) gegenüber Propionibacterium acnes (frühere Bezeichnung Corynebacterium acnes) in einem herkömmlichen Röhrchenverdünnungstest untersucht. In einem gleichzeitigen Test untersucht man auch 5-Brom-5-nitro-l,3-dioxan (Verbindung D) und 2-Brom-2-nitropropan-l,3-diol (Verbindung C) bezüglich ihrer antimikrobielien Wirksamkeit. Jede Verbindung ergibt eine minimale Hemmkonzentration von 6,25 mcg/m! gegenüber dem Testorganismus.
Der Test gegenüber Propionibacterium acnes wird unter anaeroben Bedingungen in folgendem Medium durchgeführt:
Ϊ?
Zur Herstellung von SBromppy.
dioxan geht man genauso vor wie bei Beispiel 1, anstelle won Propionaldehyd wird jedoch n-Butyra!dehyd \erwendet. Die NMR- und IR-Spektren stimmen mit der Struktur überein. Die Elementaranalyse ergibt folgende prozentuale Zusammensetzung:
'·' Berechnet: x
C 33,09; H 4,76; N 5,51; Br 31,45
Gefunden:
C 3332; H 4,63; N 5,66; Br 31,64.
Die Verbindung stellt ein farbloses Öl dar, das beim Destillieren bei 0,0067 mbar bei 73 bis 75°C siedet. Beim 1^.Stehen bei Raumtemperatur erstarrt das öl zu einem wachsartigen Feststoff. Es riecht genauso stechend wie Brom.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in vitro ganz hervorragend wirksam gegenüber einem breiten
Pepton 10,0 g
Hefeextrakt 10.0 g
Glucose 10,0 g
CaCI2 0,2 g
MgSO4 · 7 H2O 0,2 g
K2HPO4 1,0 g
KH2PO4 1,0 g
NaHCO3 10,0 g
NaCI 2,0 g
destilliertes Wasser q. s, auf 1000 ml
Der pH-Wert des Mediums beträgt 6,9.
Gleichzeitig esmittelt man auch die antimikrobiellen ' Wirksamkeiten in vivo für die Verbindungen A, B und C, für 5-Brom-2-ethyI-5-nitro-l,3-dioxan (Verbindung D), für 5-Brom-5-nitro-2n-propyI-l,3-dioxan (Verbindung E) und für 5-Brom-2-isopropyl-5-nitro-l,3-dioxan (Verbindung F) gegenüber Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Escherichia coli und Streptococcus faecalis in einem üblichen Röhrchenverdünnungstest. Für diese Untersuchungen verwendet man als Medium < das Antibiotikum Nr. 3 [CFR 436.102(3)] und arbeitet bei einer Konzentration des jeweiligen Mikroorganismus ,von 104 pro ml Medium, wobei man jedes Röhrchen mit, (0,1 ml Inokulum beimpft.
'·- Die hierbei erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle I hervor und zeigen die niedrigsten Konzentrationen in meg Wirkstoff pro ml Medium, bei denen es nach zweitägiger Inkubation bei 37°C zu keinem Wachstum im Medium gekommen ist.
Tabelle I
Antimikrobielle Wirksamkeit in vitro
Minimale Hemmkonzentration in mcg/ml für die angegebenen Mikroorganismen
Pseudomonas
aeruginosa
Staphylococcus aureus Escherichia coli
Streptococcus faecalis
Verbindung A
Verbindung B
Verbindung C
Verbindung D
Verbindung E
Verbindung F
25,0
25,0
12,5
50,0
50,0
50,0
25,0 25,0 25,0 25,0 50,0 25,0
Die antimikrobiellen Wirksamkeiten der Verbindungen A, B, C, D, E und F werden auch im sogenannten Agar-PIattenversuch ermittelt. Zu diesem Zweck gibt man die jeweils zu untersuchenden Verbindungen zu 25,0
25,0
12,5
25,0
25,0
25,0
25,0
25,0
25,0
25,0
25,0
25,0
geschmolzenem und abgekühltem (5O0C) Agar anteilmäßig in zweifachen Konzentrationen von 50 mcg/ml Agar bis 1,56 mcg/ml Agar. Das antibiotische Medium 1 [CFR 436.102(1)] wird zur Untersuchung von Pseudo-
monas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Escherichia coli und Streptococcus faecalis verwendet, während man das antibiotische Medium 22 [CFR 436.102(22)] für die Untersuchung von Candida albicans und Aspergillus niger einsetzt. Als Vorratssuspensionen verwendet man Suspensionen mil einem Gehalt von jeweils 10° Mikroorganismen pro ml. In die Suspensionen taucht man sterile Baumwollbäusche und streift fliese dann über den verfestigten Agar.
Die hierbei erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle II hervor. Die darin angegebenen Werte stellen die niedrigsten Konzentrationen dar, bei denen es nach 22 Stunden bei 3O0C zu keinem Wachstum gekommen ist. Diese Werte stellen somit die minimalen Hemmkonzentrationen dar (MHK-Werte).
Tabelle II
Antimikrobielle Wirksamkeit in vitro
Minimale Hemmkonzentration in mcg/ml für die angegebenen Mikroorganismen
Pseudomonas
aeruginosa
Staphylococcus Escherichia aurcus coli
r Verbindung A
Verbindung B
..Verbindung C
Verbindung D
.Verbindung E
Verbindung F
25,0
12,5
6,25
25,0
25,0
25,0
12,5
12,5
12,5
12,5
12,5
12,5
12,5
6,25.
6,25 12,5 12,5 12,5
Streptococcus Candida Aspergillus
fap„alis albicans niger
12,5 6,25 12,5
12,5 ■i2,5 25,0
12,5 ">'50,0 >50,0
12,5 6,25 12,5
12,5 3,1 6;25'
25,0 6,25 12,5 ■
Die Verbindungen A, B und C werden weiter auch bezüglich ihrer antifungalen Wirksamkeit untersucht. Die bei diesen Untersuchungen unter Verwendung von zehn verschiedenen Pilzen erhaltenen Ergebnisse gehen aus der später folgenden Tabelle III hervor.
Fur die einzelnen Untersuchungen gibt man den jeweiligen Wirkstoff in solcher Menge zu geschmolzenem und abgekühltem (500C) Agar, daß sich Wirkstoffkonzentrationen von 100, 50, 25, 12,5, 6,_"5 und 0,0 mcg/ml Agar ergeben. Nach Verfestigung des Agars taucht man in entsprechende Vorratssuspensionen des jeweiligen Mikroorganismus (Konzentration 106 Mikroorganismen pro ml physiologischer Kochsalzlösung) sterile Baumwollbäusche ein und bestreicht dainit den Agar. Nach dreitägiger Inkubation bei 25" C bestimmt
Tabelle III
Antifungale Wirksamkeit in vitro
Minimale Hemmkonzentration
man diejenigen Konzentrationen, die ein Wachstum verhindern, und diese. Konzentrationen stellen die minimalen Hemmkonzentratidnen dar.
Für diese Untersuchungen, wird ein Medium folgender Zusammensetzung verwendet:
Mannit 1,0 g
Maltose 5,0 g
Hefeextrakt 2,0 g
Calciumcarbonat 0,5 g
Meer-Agar 20,0 g
Fruchtsaftfiltrat V-8 200,0 ml
destilliertes Wasser q. s. auf 1000 ml
Der pH-Wert des Mediums wird auf 57 eingestellt.
Mikroorganismus Verbindung A Verbindung B Verbindung C
Aspergiüus fumigatus <6,25 <6,25 <6,25
Aspergilius terreus 12,5 25,0 25,0
Penicillium notatum 25,0 25,0 100,0
Microsporum gypseum 100,0 50,0 50,0
Saccharomyces pastorianus > 100,0 100,0 > 100,0
Fusarium oxysporum cubense 12,5 <6,25 25,0
Colletotrichum phomoides 100,0 100,0 > 100,0
Botrytis cinerea 12,5 50,0 25,0
Chaetomium globosum <6,25 <6,25 <6,25
Rhodotorula glutinis 100,0 50,0 100,0
Die in obigen Tabellen I, Il und IH enthaltenen Versuchsdaten zeigen, daß die vorliegenden Verbindungen über antimikrobielle und antifungale Wirksamkeiten verfügen, die mit den jeweiligen Verbindungen des Standes der Technik, mit denen sie verglichen werden, übereinstimmen.
Die wesentlichen Eigenschaften, durch die sich die vorliegenden Verbindungen von den Verbindungen des Standes der Technik unterscheiden, bestehen in der wesentlich niedrigeren Reizung und somit Ssnsibilisierung der menschlichen Haut, wenn man diese Verbindungen in Form speziell formulierter kosmeti- < scher Cremes auf die Haut aufbringt.
Beim erfindungsgemäßen 2-Methylderivat von 5-Brom-5-nitro-l,3-dioxan handelt es sich um eine . besonders bevorzugte Verbindung, da diese über eine ganz ausgeprägte Löslichkeit in Wasser und Öl verfügt. 1 Das bekannte 5-Brom-5-nitro-l,3-dioxan und das erfindungsgemäß besonders bevorzugte 5-Brom-2-methyl-5-nitro-l,3-dioxan werden hinsichtlich ihrer Eigenschäften zur Reizung und Sensibilisierung der Haut untersucht. Zur Untersuchung dieser Verbindungen geht man wie folgt vor.
Jeder Versuch wird an 200 Testpersonen vorgenommen. Für den Piastertest wird die sogenannte Insulttechnik angewandt. Jede Ermittlung nimmt man an einer verschiedenen Gruppe von Versuchspersonen vor.
Die beim Pflastertest angewandte Technik macht das Auflegen einer Reihe aus 9 Induktionspflastern für jedes Testmaterial pro Testperson erforderlich. An diese Reihe schließt sich zwei Wochen später ein einziges sogenanntes Detektionspflaster eines jeden Testmatei'ials an, um auf diese Weise eine Sensibilisierung der Haut zu ermitteln.
Die aus 9 Induktionspflastern bestehende Reihe wird am Montag, Mittwoch und Donnerstag aufgelegt, und man läßt die Pflaster 24 Stunden mit der Haut in Berührung, worauf man sie abzieht und die einzelnen Hautstellen bezüglich der erfolgten Reizung beurteilt. Die für Donnerstag bestimmten Pflaster werden unmittelbar nach Entfernen und Auswerten der am Mittwoch aufgelegten Pflaster aufgelegt. Nach Auflegen dei jeweils neunten Induktionspflaster läßt man eine Zeitspanne von zwei Wochen ohne Auflegen von Pflastern vergehen, bevor man die Detektionspflaster aufgibt, durch die sich Sensibilisierungsreaktionen feststellen lassen. Für dieses 24 Stunden auf der Haut bleibende Pflaster verwendet man eine neue Hautstelle. Diese Stelle wird in jedem Fall in der Nähe von Induktionsstellen gewählt, d. h. in der Nähe einer Stelle, die man während der Reihe der 9 Induktionspflaster bereits wiederholt mit einem Pflaster versehen hat. Die Wirkung des aufgebrachten Induktionspflasters wird 24 ■^Stunden und 72 Stunden nach Aufbringen beurteilt.
'", Für die oben erwähnten Versuche auf der Haut55 verwendet man für jedes Material ovale Klebepflaster (25,4x31,75 mm) in deren Mitte sich ein kreisförmiges .Gazestück befindet. Die GazemitteUeile werden kurz vor der Anwendung mit etwa 0,03 ml des jeweiligen .Testmateriajs getränkt 6ö
Die Beurteilungskriterien für die Hautreizreaktionen und zur Ermittlung der Sensibilisierung, die durch Aufbringen des Detektiorispfiasters sichtbar wird, sind wie folgt:
Tabelle IV
Wiederholter Jnsultpfiastertest am Mensch Bewertungskriterien'für Hautreaktionen
Bildung von Erythemen und Schorf
keine Reaktion % ,-. 0
■■ sehr leichte Erythemen (kaum wahrnehmbar) '/'" 1 . schwache, gut definierte Erythemen 2
mittlere bis schwere Erythemen . r3
.·/ schwere Erythemen (dunkelrot) bis leichte! 4 "'} Schorfbildung (tiefreichende Verletzungen)
*" Total mögliche Erythemenbeurteilung 4
[Bildung von Ödemen
^1 keine Reaktion 0
« sehr leichte Ödeme (kaum wahrnehmbar) 1
leichte Ödeme (Flächenrand durch 2
definiertes Abheben gut erkennbar)
mittlere Ödeme 3
(die Fläche hebt sich etwa 1 mm ab)
■·'»■ schwere Ödeme 4
' (die Fläche hebt sich über 1 mm ab und ', erstreckt sich über die getestete Fläche hinaus) Total mögliche Ödembeurteilung 4
Total mögliche Primärreizbeurteilung 8
Es werden vier getrennte Formulierungen einer jeden Verbindung zusammen mit zwei Formulierungen von Paraebenen untersucht. Bei diesen Formulierungen ■handelt es sich insgesamt um kosmetische Cremes mit verschiedenen Konzentrationen an aktiven Verbindunigen, wie dies in Tabelle V %z,t£\%\. ist.
Tabelle V
Test- aktive
m \ierial Verbindung
Konzen- Art der tration Creme
(Prozent)
5-Brom-5-iiitroi ,3-dioxan
0,05 0,1
0,05 0,1
1- 0,01
5-nitro-l,3-dioxan
Parabene
0,1
0,01 0,1
0,6 0,6
nicht ionisch
nicht ionisch
anionisch anionisch
nicht
ionisch
nicht
ionisch
anionisch
anionisch
nicht
ionisch
anionisch
Die folgende Tabelje VT stellt eine Zusammenfassung der Beurteilung allerUntersuchungen dar.
ίο
Tabelle VI
^Vergleich 4er Reizung und Sensibilisierung durch 5-Brom-5-nitro-l,3-dioxan und 5-Brom-2-methyl-l,3-dioxan }.beim wiederholten Insultpflastertest am Menschen
5-Brom-5-nitro-l,3-dioxan Induktionsreihe der Anwendungen
Testmaterial Anzahl der Anzahl der Gesamtzahl der Reaktionen der Beurteilungswerte 2 3 : -3 4 2 - 3 , - 4 5 6 7 *■ 7 8
Reaktionen Reaktionen 0 1 12 3 ;. ''* 1 0 1 1 1 * Ϊ 0 O O
A 25 3 1766 -18 6 9 3 2 2 1 -;3 0 o. O ; ,,2
B 41 11 ■ 1735 29 23 ι · 0 0 1 0 i 1 ' (O O 'O
C 21 2 1768 18 5 6 . 6 5 2 5 2 '"' 4 Ίο I1) -^o
ρ 56 20 1693 59 5 0 0 1 0 0 ■;-p 0 O O O
k 19 2 1771 ''■ 21 2 1 ö σ 1 -.Λ 0 ;o O ,JO
L 20 1 1767 i ;21 U- .; .
Detektionsanwendung i'der Reaktionen der Beurteilungswerte
Testmaterial ■ Gesamtzähl 1 5 6 j X 8
P ''■ p 0 I1) 0
A 197 % 2 I1) 21) I1)
B 189 o 0 r i1) 0
C 198 1 I1) ; .3') 21)
D 180 1 - 0 0 0
K 198 ö 0 0 0
L 199
') Zeichen für eine Sensibilisierung der Haut.
Tabelle VI (Fortsetzung) 5-Brom-2-methyI-5-nitro-l,3-dioxan Induktionsreihe der Anwendungen
Tesirnsicria! Anzahl der
Reaktionen		 Anzahl der
Reaktionen		 Gesamtzahl der
0 \\ 		13 Reaktionen
2		 der Beurteilunsswerte
3 4 5		 0 0 6 7 8
E 13 1787 23 0 0 0 0 0 0 0
F 26 1774 22 2 1 0 0 0 0 0
G 25 1775 21. 1 2 0 0 0 0 0
H 25 1775 19 2 2 0 0 0 0 0
K 20 1777 22 4 0 0 0 0 0 0
L 24 1776 2 0 0 - 0 0
Detektionsanwendung Gesamtzahl der
0 1		 der Beurteilungswerte
'3 4 '5		 . · 'r
,Testmaterial Reaktionen
2		 6 '. -J _-Q
0 0 0 2 •1 ■2
200 0 0 0 0 Ό 0 ■■ · ο 0
200 0 0 0 0 0 0 0
200 0 0 0 0 0 0 0 0
198 2 ö 0 . 0 0 0 .0 0
199 1 0 0 ο · •ro 0 0 - 0
198 . :- 2 0 0 0 0 0 0
Aus den in Tabelle IX enthaltenen Werten wird klar, , daß das 5-Brom-5-nitro-l,3-dioxan die Haut beachtlich λ sensibilisiert, wobei 11 der 200 Versuchspersonen als empfindlich gegenüber einer O.lprozentigen Konzentration der Verbindung beim Detektionstest angesehen weiden müssen. Keine der 200 Versuchspersonen ist ' dagegen bei einer O.lprozentigen Konzentration von 5-Brom-2-methyl-5-nitro-l,3-dioxan gegenüber dieser Verbindung empfindlich. Ein Wert von 5 oder darüber auf der aus 8 Beurteilungswerten bestehenden Skala wird als Zeichen der Entwicklung einer Hautsensibilisierung gegenüber der Testverbindung angesehen. Die "durch die bekannte Verbindung bedingte Reizung ist '^-'darüber hinaus weit stärker als die entsprechende 'Reizung durch sein 2-MethyIderivat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die wichtige Eigenschaft, daß sie in Wasser bis zu einem Ausmaß von etwa 1,5%, und in Mineralöl bis zu einem ^-fAusmaß von etwa 1,1% löslich sind. Diese Eigenschaft " jmacht solche Verbindungen in hohem Maße geeignet V als antimikrobiell Mittel zur Konservierung von "x kosmetischen Cremeformulierungen. Eine wirksamer konservierung einer kosmetischen Creme läßt sich erreichen, indem man in sie etwa 0,01 bis etwa 1,5%, ,vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 1,0%, an solchen Verbindungen einarbeitet. Die Herstellung einer typischen kosmetischen Cremebasis unter Verwendung von 5-Brom-2-methyl-5-nitro-l,3-dioxan in einer Menge von ";P,5% als Konservierungsmittel geht aus dem folgenden 'Beispiel 5 hervor.
Beispiel 3
7,5 kg einer nichtionischen oberflächenaktiven kos-" metischen Basiscreme werden wie folgt hergestellt:
In ein erstes geeignetes Behältnis gibt man folgende Phase I:
schweres Mineralöl 1875 g
Cetylalkohol 300 g
weißes Wachs 450 g
Lanolin, wasserfrei 225 g
Sorbitanmonostearat 300 g
Polyoxyäthylen (20) sorbitan-
nionosiearat 45Λ "
Die Phase I wird unter ständigem Rühren auf 800C erhitzt.
In ein zweites geeignetes Behältnis gibt man eine Phase II, nämlich
gereinigtes Wasser
3750 ml
Die Phase II wird auf 8O0C erhitzt.
Die Phase t wird unter kontinuierlichem Rühren zur Phase II gegeben. Sodann hört man mit dem Erhitzen auf und läßt den Ansatz unter ständigem Rühren auf .45° C abkühlen.
In ein drittes geeignetes Behältnis wird eine Phase III folgender Zusammensetzung gegeben:
PoIyäthyIenglycoI200
S-Brom^-hli 1,3-dioxan
93,7 g
7,5 g
Diese Phase HI erhitzt man zum Auflösen unter Rühren auf 45° C.
Die so erhaltene Phase III wird dann zu dem gemäß oben aus Phase I und Phase II erhaltenen Ansatz von 450C zugegeben. Das Ganze vermischt man gut unter
- ständigem Rühren. Der erhaltene Ansatz wird dann mit 200 ml gereinigtem Wasser versetzt, so daß sich insgesamt 7,5 kg ergeben. Man kühlt hierauf unter ständigem Rühren auf 37°Cab.
Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist das 5-Brom-2,2-ditnethyl-5-nitro-l,3-dioxan ein wirksames antimikrobielles Mittel, das sich in Zubereitungen wie Kosmetica oder Pharmaceutica als Konservierungsl0e mittel einarbeiten läßt. Ferner wirkt diese Verbindung antimikrobiell in einer Reihe von Zubereitungen, wie ■Klebstoffen, Anstrichmitteln auf Öl oder Wasserbasis, ^insbesondere Latex, Waschmitteln, Seifen, Toilettenartikeln, Wäschereihen, Industriebetrieben, Shampoos, 'Schneidölen sowie antiseptischen und sanitären Chemikalien.
Das 5-Brom-2,2-dimethyl-5-nitro-l,3-dioxan läßt sich herstellen, indem man das oben beschriebene Ausgangs-
- produkt 2-Brom-2-nitropropan-l,3-diol mit Aceton 2p zusammenbringt. Das Herstellungsverfahren wird im einzelnen in Beispiel 4 erläutert.
.:., B e i s ρ i e 1 4
Ein mit einem Magnetrührer versehener 100 ml ,Dreihalskolben wird mit 20 g (0,1 Mol) 2-Brom-2-nitropropan-l,3-diol und 30 ml (0,5 MoI) Aceton beschickt. #■ Nach völliger Auflösung liegt die Temperatur bei 15" C. Das Reaktionsgemisch wird hierauf während einer Zeitspanne von etwa 2 Minuten durch einen Tropftrichter mit 13 ml (0,1 Mol) Bortrifluoridätherat versetzt. Die Temperatur steigt auf 47°C an und fällt dann v/ährend einer Zeitspanne von 10 Minuten auf 35° C ab. Das (^ Reaktionsgemisch gießt man dann in 150 ml gesättigte / Natriumbicarbonatlösung und rührt 15 Minuten. Die *«; Feststoffe werden abfiltriert, mit 200 ml Aceton ' gewaschen und getrocknet, und durch Untersuchung im IR zeigt sich, daß es zu einer Umsetzung gekommen ist. ■ Etwa 18 g des so erhaltenen Rohmaterials werden in 150 ml heißem Hexan gelöst und filtriert. Beim Abkühlen und Stehen über Nacht erhält man 9,0 g (40% Ausbeute) 5-Brom-2,2-dimethyl-5-nitro-13-dioxan als reine weiße Nadeln. Die Struktur wird durch NMR- und IR-Spektrurn bestätigt. Die Elementaranalyse ergibt * folgende prozentuale Zusammensetzung:
Berechnet:
C 30,02: H 4,20; N 5,83: Br 33,29
Gefunden:
C 29,94; D 4,26; N 6,05; Br 33,50.
Die antimikrobielle Wirksamkeit von 5-Nitro-2,2-dimethyl-5-nitro-l,3-dioxan (Verbindung G) wird gleichzeitig auch zusammen mit den antimikrobiellen Wirksamkeiten von 5-Brqm-2-methyl-5-nitro-l,3-dioxan (Verbindung A) und 5-Brom-5-nitro-l,3-dioxan (Verbindung B) gegenüber sechs aus der folgenden Tabelle VII hervorgehenden Mikroorganismen untersucht Die Verbindungen A, B und G zeigen hierbei
ähnliche Wirksamkeiten, Hierbei handelt es sich um sogenannte in-vitro-Untei suchungen unter Verwendung von Agar-Platten, die den jeweiligen Wirkstoff in .Konzentrationen von 10, 25 und 50mcg/ml Agar ,enthalten. Die jeweiligen Organismen werden in
'.^!Konzentrationen von 106 pro ml auf den verfestigten
" Agar aufgetragen. Die Agar-Platten werden 24 Stunden ,inkubiert und dann bezüglich Gegenwart oder Abwesenheit von Wachstum untersucht. Hierbei ermittelt -
man die jeweilige minimale Hemmkonzentration Ergebnisse dieser ^Untersuchungen gehen aus der .(MHK^Wfcrt) als die niedrigste Wirkstoffkonzentration folgenden Tabelle VIi.he'ryör; im Agar, bei der es zu keinem Wachstum kommt. Die ' '; '
Tabelle VII .
, Antimikrobielle Wirksamkeit in vitro
Minimale Hemmkonzentration in mcg/mi bei Untersuchungen der jeweiligen Mikroorganismen
Pseudomonas
aeruginosa
Streptococcus Staphylococcus Escherichia Candida
faecalis aureus■ ■.,. col'i albicans
Aspergillus
Verbindung A 25,0 12,5 U ' ,12,5
Verbindung B 25 ■ <10 25
Verbindung G 50. "... 25 . - 25
12,5
25
6,25 - l 12,5
25 50
?5 * 50
Die Verbindungen der Formeln
Br NO2
O O
Beispiele 5 bis 11
20 .-.
R1 H
oder
Br \ C NO2 / / CH3
\
/ O \
O CH3 C
^Antimikrobielle Lösung:
f;'"' 95% SD3A Alkohol
'-'■■ P-, Wasser, deionisiert
,; I? 5-Brom-2-methyl-5 nitro-
p *t'; 1,3-dioxan
/Antimikrobielle Salben:
Ü Polyäthylenglycol 300
!t- Polyäthylenglycol 1500
S-Brom-S-nitro^-n-propyl-1,3-dioxan
i^ntimikrobielle Puder:
Talcum, U.S.P.
1,3-dioxan
Shampoo:
Natriumlauryisulfat
Kokosnußfettsäurediäthanolamid .„ Wasser, deionisiert
30 13-dioxan
Antimikrobielle Seife:
Natriumsaiz von Kokosnußöiglyceriden
Natriumsalz von Talgglyceriden
worin R1 für Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl steht, sind wirksame antimikrobiell Mittel zur Verhin- so derung des Wachsens von Mikroorganismen aus der Gruppe grampositiver oder-'gramnegativer Bakterien und Pilze. Das Wachsen solcher Mikroorganismen läßt sich durch Zusammenbringen der Mikroorganismen niit einer zur Verhinderung eines solchen Wachsens 5,5 lausreichenden Menge solcher Verbindungen vermei-/irlden. Wirksame Mengen solcher Verbindungen reichen „/von nur etwa 0,01 bis etwa 2,0 Gewichtsprozent der ■ r 'Zusammensetzung, der diese Verbindungen zugesetzt -werden sollen, und diese Dosis beträgt vorzugsweise &o etwa 0,1 bis etwa 1,0%,
Typische derartige Zubereitungen und die solchen „Zubereitungen jeweils einzuarbeitenden Konzentration ^solcher Verbindungen gehen aus den verschiedenen "- Produkten def Beispiele 5 bis 11 hervor. 13-dioxan
;;49,5 Teile 0,5TeiIe
L49^Teile -"49^ Teile 1 Teil
99 Teile 1 Teil
40 Teile
6 Teile
53 Teile
1 Teil
60 Teile 39 Teile
!Teil
Antimikrobielle Reinigungszubereitung: Fettalkoholsulfat
(Natriumsulfat) 25 Teile
Natriumcarbonat 7 Teile
'Natriumsulfat >^.15Teile
Trinatriumphosphat '"40TeUe
Pentanatriumaminotrimethylen-^y. phosphat ' ' 10 Teile
Carboxymethylcellulose 1 Teil
5-Brom-2-methyl-5-nitro- ._t ^
13-dioxan !Vf'-'·- 2 Teile
-U
tJ
Aptifungales Latexanstrichmittel:
Polyvinylacetat, emulgiert" -
Wasser, deionisiert		 ■ψ! L"20 Teile
- ';78Teile		 ■*' ?i' --i
,. , .1)
■ ■ Ä '
13-dioxan ' - 2 Teile

Claims (2)

,- r .J—■?■ -f .· -«■ Patentansprüche:
1. 2-Ethyl- und 2n-Propyl-5-brom-5-nitro-l,3-dioxan.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Brom-2-nilropropan-l,3-diol mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel
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