DE1083501B

DE1083501B - Verfahren zur Herstellung von Loesungen in Wasser schwer- oder unloeslicher Arzneimittel

Info

Publication number: DE1083501B
Application number: DEM40970A
Authority: DE
Inventors: Dr Otto Zima; Gustav Schorre
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1959-03-26
Filing date: 1959-03-26
Publication date: 1960-06-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Lösungen in Wasser schwer- oder unlöslicher Arzneimittel Zur Herstellung wäßriger Lösungen von schwer- oder unlöslichen Wirkstoffen, insbesondere Arzneimitteln, dient eine Fülle von Lösungsvermittlern, die in den zur Anwendung kommenden Mengen eine deutliche -manchmal erwünschte, in vielen Fällen aber auch störende -physiologische Wirkung entfalten. An praktisch, d. h. in den angewendeten Mengen wirkungslosen Mitteln für diesen Zweck herrscht dagegen Mangel.
Vorliegende Erfindung besteht darin, als Lösungsvermittler mono- bzw. disubstituierte a-Oxysäureamide der Formel (R1 = Alkyl oder Phenyl, R2 und R3 bedeuten Methyl oder Äthyl, wobei R2 auch Wasserstoff sein kann), insbesondere Milchsäurediäthylamid, zur Herstellung wäßriger Lösungen von in Wasser schwer- oder unlöslichen Arzneimitteln zu benutzen. Die genannten Verbindungen sind mit Wasser in jedem Verhältnis mischbar.
Sie besitzen einzeln oder im Gemisch untereinander in wäßriger Lösung ein hervorragendes Lösungsvermögen für in Wasser schwer- oder unlösliche Wirkstoffe beliebiger Art. Das Hauptanwendungsgebiet der Erfindung liegt auf dem der Arzneimittel. Aber auch Pfianzenwuchsstoffe, Insektizide, Fungizide und andere Schädlingsbekämpfungsmittel können häufig vorteilhaft durch die Verwendung der Lösungsvermittler nach der Erfindung in wäßrige Lösung gebracht werden.
Der besondere Vorteil der neuen Lösungsvermittler besteht in ihrer sehr geringen Toxizität, womit die bei der Anwendung vieler bekannter Lösungsvermittler nicht auszuschaltenden schädlichen oder doch störenden Nebenwirkungen vermieden werden. Die Substanzen nach der Erfindung besitzen keine eigene ph arm akologische Wirkung; so wird bei Mäusen z. B. 1 g Substanz pro Kilogramm Körpergewicht, intravenös injiziert, symptomlos vertragen. Ein weiterer Vorzug besteht darin, daß die genannten Oxysäureamide gut haltbare und neutral reagierende wäßrige Lösungen ergeben.
Der p,-Wert der Lösungen liegt meist zwischen 6 und 7.
Beispiele 1. 150 mg iIl-Dehydrocortison lösen sich unter Erwärmen in 25 ccm einer 300/0eigen wäßrigen Milchsäurediäthylamidlösung, die 100/, Alkohol enthält. Aus der sterilisierten Lösung fallen beim Erkalten keine Kristalle aus.
2. 100 mg Zl l-Dehydrocortison werden unter Erwärmen in 10 ccm einer 50010eigen Lösung von Milchsäurediäthylamid gelöst.
3. 25 ccm einer 120l,igen Lösung von Milchsäurediäthylamid lösen unter schwachem Envärmen 1,25 g 1 -Benzyl-3-äthyl-6,7-dimethoxy-isochinolin-hydrochlorid.
4. 2,5 g 1-Benzyl-3-äthyl-6,7-dimethoxy-isochinolin und 1 g Nikotinsäure lösen sich in 50 ccm einer wäßrigen Lösung von Milchsäurediäthylamid.
5. 10 ccm einer 300!0eigen Lösung von Milchsäuredimethylamid lösen unter leichtem Erwärmen 100 mg Strophantin.
6. 4 g Glykolsäurediäthylamid in 10 ccm Wasser lösen glatt 200 mg Theophyllin.
7. 3 g Glykolsäurediäthylamid, 50 mg A1-Dehydrocortison und 1 ccm Alkohol in 10 ccm Wasser geben eine beständige klare Lösung.
8. 6 g Mandelsäureäthylamid in 25 ccm Wasser geben mit 6 g Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon eine haltbare Lösung.
9. In einer Lösung von 1 g Mandelsäureäthylamid in 10 ccm Wasser lösen sich glatt 100 mg Theophyllin.
10. 10 g Ajmalicinäthansulfonat, 150 g Milchsäurediäthylamid, 100 ccm Alkohol und 50 ccm 1 n-Essigsäure geben mit Wasser auf 1000 ccm aufgefüllt eine klare, haltbare Lösung.
11. 5 g Äthyl-cyclohexenyl-barbitursäure werden in 25 g Milchsäurediäthylamid und 10 g Alkohol gelöst und mit Wasser auf 100 ccm aufgefüllt.
12. 0,5 g Phenyl-äthyl-barbitursäure geben mit 2,5 g Milchsäurediäthylamid, 1 g Alkohol und 6 ccm Wasser eine haltbare Lösung.
In der folgenden Tabelle sind Vergleichsversuche dargestellt, die mit den a-Oxysäureamiden nach der Erfin- dung und einigen bekannten, gut wirksamen und chemisch einigermaßen vergleichbaren Lösungsvermittlern angestellt wurden.

Als schwerlösliche Arzneimittel fanden Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon, Theophyllin und #¹-Dehydrocortison Verwendung. Als vergleichbare Lösungsvermittler wurden Äthylurethan, Äthylendiamin, Triäthanolamin und Methylacetamid herangezogen.

Äthyl Äthylen- Triäthanol- Methyl- vermittler

urethan diamin amin acetamid nach der Beispiel

Erfindung

Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon .. 6 g 800 mg 1,4 g 3,9 g 6g 8

Theophyllin ........................... 190 mg 200 mg 200 mg 150 mg 200 mg 6

A1-Dehydrocortison ..................... 140 mg 145 mg 150 mg 60 mg 150 mg 1

1-Dehydrocortison 95 mg 100 mg 90 mg 28 mg 100 mg 2

Die Tabelle gibt an, wieviel Gramm bzw. Milligramm eines der links genannten Arzneimittel bei möglichst gleichen sonstigen Bedingungen unter Verwendung der bekannten, oben aufgeführten Lösungsvermittler sowie der Lösungsvermittler nach der Erfindung in wäßrige Lösung gebracht werden können. Aus den Zahlen der Tabelle ergibt sich, daß die a-Oxysäureamide nach der Erfindung meist eine bessere, mindestens aber die gleiche lösungsvermittelnde Wirkung wie die bekannten Lösungsvermittler besitzen. Die Lösungsvermittler nach vorliegender Erfindung haben keine eigene pharmakologische Wirkung; ihre Anwendung ist deswegen auch dann vorteilhaft, wenn ihre lösungsvermittelnde Wirkung nur ebenso groß ist wie die der obengenannten bekannten Lösungsvermittler, die eine eigene - in vielen Fällen unenvünschte - pharmakologische Wirkung besitzen.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Lösungen in Wasser schwer- oder unlöslicher Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß man a-Oxysäureamide der Formel (R1 = Alkyl oder Phenyl, R2 und R3 bedeuten Methyl oder Äthyl, wobei R2 auch Wasserstoff sein kann) als Lösungsvermittler verwendet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Verwendung von Milchsäurediäthylamid als Lösungsvermittler.