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Verfahren zum Löslichmachen von Tyrothricin
Das Antibiotikum Tyrothricin,
welches beispielsweise aus Kulturen von Bacillus brevis gewonnen werden kann und
ein breites Wirkungsspektrum besitzt, ist wegen seiner hämolytischen Eigenschaften
für Injektionen nicht verwendbar, eignet sich jedoch für den äußerlichen Gebrauch.
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Tyrothricin ist in organischen Lösungsmitteln, beispielsweise in Alkohol,
löslich, hingegen in Wasser schwer löslich. Da organische Lösungen wegen ihrer Reizwirkung
auf die Gewebe in vielen Fällen, beispielsweise für die Behandlung von Nasen- oder
Augeninfektionen, nicht brauchbar sind und anderseits das Tyrothricin nur in gelöster
Form wirksam ist, stellt dessen Schwerlöslichkeit in Wasser einen schwerwiegenden
Nachteil dar.
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Es ist bereits bekannt, das Tyrothricin durch Verwendung von Netzmitteln
als Lösungsvermittler in Wasser löslicher zu machen. In der britischen Patentschrift
633 I75 sowie in der deutschen Patentschrift 820 949 wird z. B. die Verwendung gewisser
quaternärer Ammoniumverbindungen als Lösungsvermittler beschrieben.
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In der britischen Patentschrift 633 I75 ist (vgl.
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S. 2, Zeilen I bis 49) ausdrücklich angegeben, daß nur quaternäre
Ammoniumverbindungen als Netz-oder Lösungsmittel für Tyrothricin geeignet sind,
bei denen unmittelbar mit dem Stickstoffatom drei Alkylgruppen mit nicht mehr als
2 Kohlenstoffatomen und eine gerade Alkylkette von I2 bis IS Kohlenstoffatomen verbunden
sind. Andere quaternäre Ammoniumverbindungen sollen Tyrothricin entweder nicht in
Lösung bringen oder seine keimtötenden Eigenschaften in kurzer Zeit zerstören.
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Die deutsche Patentschrift 820 949 bezieht sich auf quaternäre Ammoniumverbindungen
mit heterozyklischen Resten, die als Lösungsvermittler für Tyrothricin verwendet
werden sollen.
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Es wurde nun gefunden, daß sich die quaternäre Ammoniumverbindung
4-Phenoxyäthyl-dimethyldodecyl-ammoniumbromid als Lösungsvermittler zur Steigerung
der Löslichkeit von Tyrothricin in Wasser und zur Stabilisierung wäßriger Tyrothricinlösungen
besonders gut eignet. Die unter Benutzung dieser Verbindung hergestellten Lösungen
zeichnen sich durch eine größere Stabilität und Unempfindlichkeit gegenüber äußeren
Einflüssen aus als die nach der genannten deutschen Patentschrift hergestellten
Lösungen.
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Die Erfindung bezieht sich somit auf die Herstellung von antibiotischen
Präparaten, die Tyrothricin, ein Trägermedium für das letztere und ,B- Phenoxyäthyl
- dimethyl - dodecyl-ammoniumbromid als Lösungsvermittler und Stabilisator enthalten.
Diese Präparate sind dazu bestimmt, in der Medizin verwendet zu werden.
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Als Trägermedien für das Tyrothricin werden vorzugsweise wäßrige
Medien verwendet, z. B.
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Wasser, Gemische von Wasser mit organischen Lösungsmitteln, wie z.
B. Alkohol, wäßrig-gelatinöse Substanzen, beispielsweise Gelatine, Glyceringelee,
Pectingelee usw. Für gewisse Zwecke sind Wasser-Ol-Emulsionen als Trägermedien besonders
geeignet. Ferner kann man oele) wie z. B.
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Vaselinöl, Erdnußöl usw., und Fette, wie z. B.
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Vaselin, Lanolin usw., verwenden, um Präparate in Form von Ölen und
Salben zu erhalten.
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Das als Lösungsvermittler und Stabilisator verwendete B-Phenoxyäthyl-dimethyl-dodecyl-ammoniumbromid
ist im Handel leicht zugänglich. Man kann z. B. das unter der geschützten Markenbezeichnung
»Bradasol« in den Handel- gebrachte Produkt verwenden.
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Zur Herstellung rein wäßriger Lösungen von Tyrothricin kann man entweder
das Tyrothridn und das obengenannte quaternäre Ammonsalz zusammen in einer genügenden
Menge Wasser unter Rühren lösen und die Lösung zwecks Einstellung der gewünschten
Tyrothricinkonzentration mit Wasser oder einer wäßrigen Lösung des quaternären Ammonsalzes
verdünnen oder eine wäßrige Suspension von Tyrothricin mit einer wäßrigen Lösung
des Lösungsvermittlers behandeln, bis Lösung eingetreten ist. Statt in Wasser kann
man das Tyrothricin und das quaternäre Ammonsalz auch in Alkohol lösen und die alkoholische
Lösung mit Wasser verdünnen. Wird eine konzentrierte alkoholische Lösung hergestellt
und diese Lösung mit Wasser stark-verdünnt, so kann man wäßrige Tyrothricinlösungen
erhalten, deren Konzentration an Alkohol derart klein ist, daß auch empfindliche
Schleimhäute bei Behandlung mit solchen Lösungen nicht gereizt werden. Das Tyrothricin
und der Lösungsvermittler können auch getrennt in Alkohol gelöst und die Lösungen
vermischt werden.
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Durch Verdünnen mit Wasser gelangt man ebenfalls zu den gewünschten
wäßrigen Lösungen. Eine weitere Variante besteht darin, daß man das Tyrothricin
in Alkohol löst und die Lösung mit einer wäßrigen Lösung des Lösungsvermittlers
verdünnt.
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In allen Fällen werden Tyrothricinlösungen erhalten, die sowohl physikalisch
und chemisch als auch hinsichtlich der antibakteriellen Wirkung beständig sind.
Solche Lösungen lassen sich über ein Jahr-aufbewahren, ohne daß eine Einbuße an
-Wirksamkeit oder eine Ausscheidung des Tyrothricins erfolgt.
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Das Tyrothricin kann auch zusammen mit dem ß - Phenoxyäthyl - dimethyl
- dodecyl-ammoniumbromid, z. B. in Form einer alkoholischen Lösung, in Ölen oder
Salben dispergiert werden. Als Grundlage sind beispielsweise Vaselinöl, Erdnußöl,
Vaselin, Lanolin usw. verwendbar. Man erhält auf diese Weise wasserfreie Produkte,
die sich insbesondere zur Wundbehandlung eignen. Das Tyrothricin löst sich unter
der Vermittlung des fl -, Phenoxyäthyl - dimethyl - dodecyl-ammoniumbroamids in
den Körpersäften und erlangt dadurch die Fähigkeit, seine bakteriostatische oder
bakterizide Wirksamkeit zu entfalten.
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Zur Herstellung wäßriger Salben werden wäßrige oder wäßrig-alkoholische
Lösungen von Tyrothricin und ß-Phenoxyäthyl-dimethyl-dodecylammoniumbromid in Fette,
-wie Lanolin oder Vaselin, eingearbeitet.
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Die zur Erzielung beständiger Lösungen erforderliche Menge an p-Phenoxyäthyl-dimethyldodecyl-ammoniumbromid
beträgt im allgemeinen mehr als 50 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht des
Tyrothridns. In der Praxis wird man in den meisten Fällen mit einer Menge von 50
bis 250 Gewichtsprozent des Lösungsvermittlers auskommen. Man könnte an sich auch
größere Mengen des Lösungsvermdttlers ohne Gefahr einer schädlichen Wirkung verwenden.
Es ist jedoch zwecklos, eine überschüssige Menge an /3-Phenoxyäthyldimethyl-dodecyl-ammoniumbromid
über die zur Aufrechterhaltung der Löslichkeit des Tyrothricins erforderliche Menge
zu verwenden.
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Die durch das p-Phenoxyäthyl-dimethyl-dodecylammoniumbromid verursachte
Steigerung der Löslichkeit des Tyrothricins in Wasser beruht sehr wahrscheinlich
auf der Bildung einer wasserlöslichen Molekülverbindung oder Anlagerungsverbindung~-des
Tyrothricins mit dem p-Phenoxyäthyldimethyl-dodecyl-ammoniumbromid.
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Die erfindungsgemäßen antibiotischen Präparate sind wegen ihrer starken
bakteriostatischen und bakteriziden Wirksamkeit in der Medizin für zahlreiche therapeutische
Zwecke brauchbar, insbesondere für die Wundbehandlung, zur Behandlung von Hautinfektionen
und Infektionen der Schleimhäute von Nase, Mundhöhle undAugen usw.
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Im folgenden sind einige Ausführungsbeispiele der Erfindung beschrieben.
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Beispiel-I 25 mg Tyrothricin werden in 2 cm8 Alkohol gelöst. Die
Lösung wird mit 250 mg einer I0°/oigen
wäßrigen Lösung von »Bradasol«
versetzt und unter Rühren mit destilliertem Wasser auf 100 cm3 verdünnt. Man erhält
auf diese Weise eine o,o25°/oige wäßrige Tyrothricinlösung, die während mindestens
8 Monaten bei 370 C sowohl physikalisch als auch hinsichtlich der bakteriziden Wirksamkeit
beständig ist.
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Beispiel 2 2 g Tyrothricin und I,5 g »Bradasol« werden in 20 cm3
Alkohol gelöst. Die Lösung wird unter Rühren mit destilliertem Wasser auf 100 cm3
verdünnt. Man erhält auf diese Weise eine z0/Bige Tyrothricinlösung, die in jedem
Verhältnis mit Wasser verdünnbar ist, ohne daß dabei eine Ausscheidung des Tyrothricins
erfolgt.
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Beispiel 3 I g Tyrothricin und 0,5 g »Bradasol« werden in tO cm3
Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung mit einer o,50/oigen wäßrigen Lösung von »Bradasol«
auf Ioo cm3 verdünnt. Die Lösung läßt sich mit Wasser stark verdünnen.
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Beispiel 4 Eine Lösung von 30 mg Tyrothricin in 0,5 cm3 Alkohol wird
mit einer Lösung von60 mg »Bradasol in 0,5 cm3 Alkohol gemischt. Das Gemisch wird
in 100 g Lanolin eingearbeitet. Man erhält auf diese Weise eine für die Behandlung
von Augeninfektionen verwendbare wasserfreie o,o30/oige Tyrothricinsalbe.
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Durch Verwendung einer entsprechenden wäßrigen Tyrothricinlösung
kann man eine wäßrige Salbe erhalten.