DE3726109A1 - Pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

Pharmazeutische zubereitungen

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PUETTER MEDICE CHEM PHARM
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Description

Pharmazeutische Zubereitungen
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zube­ reitungen, bekannte kationische Tenside als Bestandteile der pharmazeutischen Zubereitung, neue chemische Verbin­ dungen (kationische Tenside), die insbesondere als Be­ standteil der pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden, Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung und Verfahren zur Herstellung der bekannten und neuen chemischen Verbindungen (kationischen Tensiden).
Stand der Technik und dessen Nachteile
Micellen in wäßriger Lösung, sowohl nichtionische, kationische und anionische sind in der Literatur in zahlreichen Veröffentlichungen beschrieben worden. (Mittal, K. L. (1977) Micellization, Solubilization and microemulsions, Plenum Press, New York. - Mittal, K. L. (1979), Solution Chemistry of Surfactants, Plenum Press, New York. - Menger, F. M. (1977). In Bioorganic Chemistry III. Macro- and Multicomponent Systems (E. E. van Tanelen, Ed.), Academic Press, New York. - Menger, F. M. (1979a) Acc. Chem. Res. 12, 111-117. On the Structures of Micelles. - J. H. Fendler, E. J. Fendler (1975) Catalysis in micellar and macromolecular Systems, Academic Press.) Ihr Aufbau und ihre galenische, medizinische und technische Verwendung ist Gegenstand zahlreicher Untersuchungen. So ist die antiseptische Wirkung von Cetylpyridiniumchlorid, Benzethoniumchlorid und Benzalkoniumchlorid oder deren Bromide bekannt. Auch, daß sie in geringen Konzentrationen bakterizide Wirkung in vitro gegenüber einer großen Anzahl von grampositiven und gramnegativen Bakterien zeigen, wobei die gramnegativen wesentlich empfindlicher als die grampositiven reagieren. Auch sind bestimmte gramnegative Bakterien resistent gegenüber diesen quartären Ammoniumbasen, z. B. Pseud. cepalia, Mycobakt. tuberculosis.
Normalerweise haben kationische Micellen in wäßriger Phase zusätzlich in ihrem hydrophoben Kern, der weitgehend durch die aliphatische Kette und ihre Länge bestimmt wird, eine hydrophobe-hydrophile Grenzschicht (Sternlayer), die hydratisiert ist und z. T. die Gegenionen beherbergt. Die Größe dieser Grenzschicht liegt im allgemeinen zwischen 7-10 Å. Außerdem sind sie noch mit der Guy-Chapman-Layer von 10-20 Å umgeben, die nicht elektrostatisch gebundene Gegenionen, z. B. Cl⊖, Br⊖, HSO4⊖ und unstrukturiertes Wasser enthalten. Nur die Konzentrationen der Gegenionen als auch andere Ionen bewirken eine Senkung der kritischen Micellenbildungs-Konzentration (KMK) bei konstanter Tem­ peratur, Druck und chemischen Potentials, wobei die Natur der Gegenionen die Form und Größe der Micellen in wäßriger Phase bestimmen können. Dies bewirkt allerdings nur die Fraktion von Gegenionen, welche im Sternlayer in der Nähe des quartären Stickstoffs sich befinden.
Die reinen, bislang bekannten kationischen quartären Ammoniumbasen - offiziell auch als Invertseifen bezeichnet - haben nur eine begrenzte und nicht spezifische antimi­ krobielle Wirkung (siehe z. B. Forth, D. Henschler, W. Rummel, Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxi­ kologie, 4. Auflage. B.I. Wissenschaftsverlag, 1983, S. 616). Daher sind ihre Einsetzbarkeit z. B. als Konser­ vierungsmittel oder als Desinfiziens in den operativen Fächern der Medizin oder auf Infektionsstationen (Anti­ septika) begrenzt, trotz ihrer geringen Toxizität. Domagk erkannte 1935 (siehe Wallhäußer, K. H.: Sterilisation, Desinfektion, Konservierung, Keimidentifizierung, Betriebshygiene. 2. Auflage., Thieme, Stuttgart, 1978), daß die quartären Ammoniumbasen nur dann bakterizid wirksam sind, wenn mindestens einer der Substituenten am Stickstoff aus einer linearen Alkylkette mit 8-18 Kohlenstoffatomen besteht, wobei die optimale Kettenlänge bei C12-C16 liegt. Die bekanntesten Vertreter dieser Stoffklasse sind die Benzalkonium-Salze (Chloride und Bromide). Darüber hinaus sind Hexadecylpyridinium-chlorid und Benzethonium-chlorid bekannt und haben medizinische und pharmazeutische Bedeutung erlangt. Die Wirkung dieser Invertseifen ist bekanntlich stark milieuabhäng. Durch Seifen z. B. wird die Wirkung weitgehend aufgehoben, wie auch im sauren pH-Bereich. Auch Blut, Eiter, Stuhl sowie Schmutz führen gleichfalls zur Inaktivierung. Außerdem haben sie eine Eiweiß fällende Wirkung, die schon bei geringen Konzentrationen der N⊕′-Tenside einsetzt, d. h. im Bereich von 1-2 Gew.-% von wäßrigen Lösungen. Bei Konzentration dieser bekannten Tenside, welche nur das 2-3fache der kritischen KMK betragen, erfolgt zwar keine eiweißfällende Wirkung (Denaturierung), doch eine reversible Inaktivierung von Enzymsy­ stemen und Stützproteinen durch Entfaltung der aktiven dreidimensionalen Struktur. ("loss of activity through unfolding").
Bekannt ist auch die antibakterielle und unspezifi­ sche Wirkung von quartären Ammoniumverbindungen und ihre oberflächenaktive Wirkung, Dequalinium­ acetat, Cetyldimethyl-ammonium-bromid (CTAB) und Hexadecyl-pyridiniumchlorid (CPCl), (siehe z. B. Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, EDS. A. G. Goodman, L. S. Goodman, Th. W. Rall, F. Murad, 1985, 7th Edition, Collier, MacMillan Publishing Company, N.Y., S. 971,; Merck Index, 1985). Die micellaren Eigenschaften dieser Verbindungen sind mit ihrer Oberflächenaktivität und antimikrobiellen Eigenschaften in Beziehung gesetzt worden (siehe Attwood, D. and Florence, A. T. , Surfactant Systems, Chapman and Hall, London und New York, 1983). Jedoch kann die unspezifische Oberflächenaktivität dieser quartären aliphatischen und aromatischen Ammoniumbasen nicht a priori als Voraussetzung für die antibakterielle, antifungale und keratolytische Wirkung angesehen werden, da nichtionische Detergentien, z. B. Brÿ, Triton X 100, Lubrol etc. nicht reaktiv werden.
Organische quartäre Ammoniumbasen des Typs (Rn, R1, R2, Rm, N⊕)Y⊖,
(HET≡N⊕-(CH2) x -CH3Y⊖ und [H3C)3. C-CH2-C(CH3)2-X1-[O-(CH2)2]2-N⊕(CH3)2- CH2X2]Y⊖
sind nur zum Teil bekannt, z. B. Hexade­ cyltrimethylammoniumchlorid und Bromid (Cetyltri­ methylammonium-), Hexadecylpyridiniumchlorid bzw. Bromid (Cetylpyridiniumchlorid) und N,N′-Dimethyl- N-2,2-4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)phenoxyethylphe­ nyl- methaniumchlorid (Benzethoniumchlorid, Methylbenzethonium­ chlorid) und die Benzalkoniumchloride mit Alkylresten von C8H17 bis C18H37. Diese genannten N⊕-Tenside haben alle eine kleine kritische Micellbildungskonstante (KMK) im Bereich von 10-4-10-5 Mol, je nach Milieubedingungen, wie z. B. Ionenstärke, Temperatur, Druck und Zusatz von organischen Lösungsmitteln bestimmter Dielektrizitätskon­ stanten. Der Einfluß eines Anions, Y⊖, wie fraktionierte Bindungen, Zahl der Anionen an der Micelloberfläche (Sternlayer) und ihr Einfluß auf die geometrische Form der gesamten kationischen Micelle der oben genannten quartären organischen Ammoniumbasen ist bisher wenig untersucht. So auch die Form dieser o. g. Tenside in Gegenwart von Potenzierungsgemischen, wie Glyzerol, Di­ methylsulfoxid, Ethanol, Propanol und ihre Stabilität gegenüber Temperatur und Aufnahmefähigkeit von hydrophoben (lipophilen) pharmazeutischen Wirkstoffen. Hier liegen keine quantifizierbare Untersuchungen auch der o. g. N⊕- Tenside vor.
Tenside der allgemeinen Form (HET≡N⊕-(CH2) x -CH3)Y⊖, wobei der Heterozyklus ein Benzimidazol-, Pyrimidin-, Imidazol-, Thiazol-, Benz-thiazol oder Purinrest ist, sind bislang nicht beschrieben worden, sowie ihr micellares Verhalten in wäßrigen Lösungen in Gegenwart und Abwesenheit von Potenzierungsgemischen. Dies gilt ebenso für substituierte Pyridiniumverbindungen, welche darüber hinaus - wie später gezeigt werden wird - in wäßriger Lösung Vesikel bestimmter Größe und Form bilden können.
Der relativ breite und undifferenzierte Wirkungsmechanismus der bereits bekannten quartären organischen Ammoniumbasen und das damit bedingte Anwendungsgebiet als Antiseptika und ihre toxische Wirkung bei höheren therapeutischen Dosen, hat die Anwendung dieser organischen quartären Ammoniumbasen pharmazeutisch beschränkt. Auch sind für 1gew.-%ige oder höher wäßrige Lösungen, Cremen und Salben hypersensitive, allergische und topische Irritationen beobachtet worden, so daß ein gezielter therapeutischer Einsatz nur bedingt möglich ist.
Bekannt ist die bakterizide Wirkung von Chlorhexidin bei grampositiven und gramnegativen Bakterien, jedoch resistent gegen gramnegative Bazillen.
Pharmazeutische Präparationen, welche eine gezieltere Therapie mit micellar eingeschlossenen pharmazeutischen Wirkstoffen, z. B. antiviraler, antifungaler, antineo­ plastischer Natur in therapeutisch wirksamen Dosen und einer geeigneten pharmazeutischen Zubereitung (Galenik) liegen nicht vor.
Ein großer Nachteil der bisher bekannten pharmazeutischen Zubereitungen von quartären organischen Ammoniumbasen, auch in Gegenwart von Potenzierungsgemischen, liegt in der Polydispersität der kolloidalen micellaren Lösungen. Je nach pharmazeutischer Zubereitungsform, pH-Wert, Ionenstärke, Gegenanion Y⊖ und Temperatur liegen in einer pharmazeutischen Zubereitung bislang Micellen verschiedener Form und Größe sowie Stabilität und Aufnahmekapazität von pharmazeutischen Wirkstoffen vor.
Im weitesten Sinne versteht man unter Micellen durch Assoziation gebildete Aggregate von gelösten Molekülen. Im engeren, heute hauptsächlich verwendeten Sinn bezeichnet man als Micellen diejenigen Aggregate, die sich aus Tensid- Molekülen in wäßrigen Lösungen oberhalb einer bestimmten Temperatur (Krafft-Punkt) bzw. einer charakteristischen Konzentration bilden. Diese Konzentration nennt man kritische Micellbildungskonzentration (KMK; englisch: critical micellization concentration, cmc). Beim Über­ schreiten der KMK bleibt die Monomerenkonzentration prak­ tisch konstant und die überschüssigen Tensid-Moleküle bilden Micellen. Diese können in verschiedener Gestalt (Kugeln, Stäbchen, Scheibchen) auftreten, abhängig von der chemischen Konstitution des Tensids sowohl von Tem­ peratur, Konzentration oder Ionenstärke der Lösung. Die Micellen haben charakteristische Aggregationszahlen mit einer meist nur geringen Verteilungsbreite. Das Erreichen der KMK gibt sich durch sprunghafte Änderungen der Ober­ flächenspannung, (was man zur Messung der KMK ausnützt) des osmotischen Drucks, der elektrischen Leitfähigkeit und Viskosität zu erkennen.
Bei den Micellen handelt es sich um thermodynamische stabile Assoziationskolloide grenzflächenaktiver Stoffe, bei denen die hydrophoben Reste der Monomeren im Inneren der Aggregate liegen und durch hydrophobe Wechselwirkung (van-der-Waals-Kräfte) zusammengehalten werden; die hy­ drophilen Gruppen sind dem Wasser zugewandt und vermit­ teln durch Solvatation die Löslichkeit des Kolloids.
Weitere Informationen über Micellen finden sich in Römpps Chemielexikon, 8. Auflage, Franckh'sche Verlagsbuchhandlung Stuttgart, 1985, Seite 2600 ff.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zubereitung zu schaffen, die den Wirkstoff in möglichst stabiler Form enthält und bei welcher der Wirkstoff am Ort des pathologischen Geschehens möglichst schnell und vollständig freigesetzt wird.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch eine pharmazeu­ tische Zubereitung gelöst, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie aufgebaut ist aus einer Micelle, bestehend aus einem kationischen Tensid mit einem einwertigen Anion und einem hydrophoben pharmazeutischen Wirkstoff, dispergiert in einem Lösungsmittel, dessen pH-Wert kleiner 7 ist, wobei die kritische Micellbildungskonzentration (KMK) im Bereich von 1,0 · 10-7 bis 1,5 · 10-4 Mol/Liter liegt.
Vorzugsweise ist diese pharmazeutische Zubereitung auf­ gebaut aus einer Micelle, bestehend aus einem kationischen Tensid mit einem einwertigen Anion in einer Menge von 0,01 bis 0,1 Gew.-% bezogen auf die gesamte pharmazeutische Zubereitung, und einem hydrophoben pharmazeutischen Wirk­ stoff in einer Menge von 0,001 bis 0,5 Gew.-% bezogen auf die gesamte pharmazeutische Zubereitung, dispergiert in einem Lösungsmittel, dessen pH-Wert 7,0 ist, in einer Menge von 99,40 bis 99,989 Gew.-% bezogen auf die gesamte pharmazeutische Zubereitung, wobei die kritische Micell­ bildungskonzentration (KMK) im Bereich von 1,0 · 10-7 bis 1,5 · 10-4 Mol/Liter liegt.
Diese hier beschriebenen Micellen in wäßriger Phase haben bei einer hydrophoben Kettenlänge von 15-(CH2)-Gruppen einschließlich ihres quartären Stickstoffs im aromatischen Gebilde einen Durchmesser von ∼50-100 Å, je nach Natur der Gegenionen.
Beschreibung und Herstellung der quartären Ammo­ niumbasen
Das erfindungsgemäße kationische Tensid ist vorzugsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
wobei vorzugsweise
R1ein Alkylrest mit 1-12 C-Atomen oder ein Aralkylrest, R2ein Alkylrest mit 1-12 C-Atomen oder ein Aralkylrest, Rnein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, substituiert oder nichtsubstituiert, mit 1- 22 C-Atomen, vorzugsweise 10-20 C-Atomen oder ein Alkenylrest mit 8-20 C-Atomen, vorzugsweise 8-10 C-Atomen oder ein 5- oder 6gliedriger aromatischer Heterozyklus mit einem oder 2 Stickstoffatomen, und wahlweise einem Schwefelatom oder einem Sauerstoffatom und Rmein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, substituiert oder nichtsubstituiert, mit 1- 22 C-Atomen, vorzugsweise 10-20 C-Atomen oder ein Alkenylrest mit 8-20 C-Atomen, vorzugsweise 8-10 C-Atomen oder ein 5- oder 6gliedriger aromatischer Heterozyklus mit einem oder 2 Stickstoffatomen, und wahlweise einem Schwefelatom oder einem Sauerstoffatom oder ein Chinoliniumrest und y⊖ein einwertiges Anion ist.
Weitere vorzugsweise Ausführungsformen sind:
Die geradkettigen oder verzweigten Alkylreste sind vorzugsweise solche mit C6-C22, insbesondere aber C12-C20, Kohlenstoffatom, ist beispielsweise n- Heptyl, 2-Methylhexyl-, 3-Methylhexyl, 3-Ethyl­ pentyl, 2,2-, 2,3-, 2,4-, oder 3,3-Dimethylpentyl, n-Octyl, 4-Methylheptyl, 2,2,2-, 2,2,4-, 2,3,3-, 2,3,4-Trimethylpentyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n-Tridecyl, n-Tetradecyl, n-Pentadecyl, n-Hexadecyl (Cetyl), n-Heptadecyl, n-Octadecyl, n- Nonadecyl oder n-Eicosyl (Arachinyl).
Bevorzugt wird ein geradkettiges Alkyl mit einer geraden Anzahl von 10-20 Kohlenstoffatomen, z. B. n-Dodecyl, n-Tetradecyl, n-Hexadecyl (Cetyl), n- Octadecyl oder n-Eicosyl. Sie haben alle die gleiche Bindungs- und Aufnahmekapazität von anorganischen und organischen (hydrophoben) Wirkstoffen, beispielsweise Hg(CN)2, ZnEDTA, ZnO, und K18 (KW21Sb9O86)17 als anorganische antivirale Wirkstoffe, und Azathioprin, Nystatin, Amphotericin, Idoxuridin, Cytarabin und Trifluorthymidin als organische Wirkstoffe.
Bevorzugt ist ein Alkenyl mit 12-20 Kohlenstoff­ atomen für Rn, wenn Rm ein Methyl-, Ethyl bis zum Hexyl-Rest ist, speziell ein Alkenyl mit einer Doppelbindung, z. B. 9-cis-Dodecenyl, 9-cis-Tetra­ decenyl, 9-cis-Hexadecenyl, 6-cis-Octadecenyl 6- trans-Octadecenyl und 9-cis-Octadecenyl. R1, R2 und Rm ist vorzugsweise Methyl, Ethyl oder auch Hexyl.
Ein aromatischer Heterozyklus für Rn der Formel (I) ist ein 5- oder 6gliedriger Heterozyklus, mit einem oder zwei Stickstoffatomen und wahlweise einem Stickstoff- und einem Schwefelatom z. B. ein Pyridin-, ein Pyrimidin-, ein Pyrazin- (1,4- Diazin), ein Pyrazol-, ein Imidazol-, ein Thiazol- und Purinrest (7N-Imidazolium-[4,5-d]pyrimidin) oder ein benzokondensierter Thiazol- und Imidazolrest z. B. N3-Benzimidazol oder Benzthiazol.
Substituenten dieses Heterozyklus sind am Stick­ stoffatom sowie gegebenenfalls an einem Kohlen­ stoffatom ein Niederalkyl, z. B. Methyl oder Äthyl, oder ein Hydroxyniederalkyl, z. B. Hydroxymethyl oder 2-Hydroxyäthyl, Oxo, Hydroxy oder Halogen, z. B. Chlor oder Brom.
Ein Heterozyklus ist vorzugsweise 2- oder 4- Niederalkylpyridinium z. B. 2- oder 4-Methyl oder 2- oder 4-Äthylpyridinium, Diniederalkylpyridinium z. B. 2,6-Dimethyl-, 2-Methyl-3-äthyl-, 2-Methyl-4- äthyl-, 2-Methyl-5-äthyl- oder 2-Methyl-6-äthyl- pyridinium, 2-, 3- oder 4-Halogenpyridinium, z. B. 2-, 3- oder 4-Chlorpyridinium oder 2-, 3- oder 4- Brompyridinium, 2-Niederalkylimidazolinium, -oxazolinium oder -thiazolinium z. B. 2-Methyl- oder 2-Äthylimidazolinium, -oxazolinium oder -thiazoli­ nium oder 2-Niederalkyl-8-halogenchinolinium z. B. 2-Methyl-8-chlorchinolinium.
Y⊖ ist ein Anion, vorzugsweise Chlorid, Bromid, Jodid oder Ethylsulfat, ein Niederalkonat, wie Formiat, Acetat, Propionat, Hydrogensulfat (HSO4-), Malat oder Fumarat, Salizylat, Alginat oder Glukonat.
Ein kationisches Tensid der allgemeinen Formel (I) ist vorzugsweise N-Benzyl-N,N-dimethyl-N-2-[2-(4- (1,1,3,3-tetramethylbutyl)-phenoxy)-äthoxy]- äthylammoniumchlorid, N-Benzyl-N,N-dimethyl-N-2[2- (3-methyl-4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-phenoxy)- äthoxy]-äthylammoniumchlorid (Methylbenzethonium­ chlorid), n-Dodecyl-trimethylammoniumchlorid oder -bromid, Trimethyl-n-tetradecyl-ammoniumchlorid oder -bromid, n-Hexadecyltrimethylammoniumchlorid oder -bromid (Cetyltrimethylammoniumchlorid oder -bromid), Trimethyl-n-octadecylammoniumchlorid oder -bromid Äthyl-n-dodecyldimethylammoniumchlorid oder -bromid, Äthyldimethyl-n-tetradecylammoniumchlorid oder -bromid, Äthyl-n-hexadecyl-dimethylammonium­ chlorid oder -bromid, Äthyldimethyl-n-octadecyl­ ammoniumchlorid oder -bromid, n-Alkyl-benzyldi­ methylammoniumchlorid oder -bromid (Benzalkonium­ chlorid oder -bromid), z. B. Benzyl-n-dodecyldi­ methylammoniumchlorid oder -bromid, Benzyl­ dimethyl-n-tetradecalammoniumchlorid oder -bromid, Benzyl-n-hexadecyldimethylammoniumchlorid oder -bromid oder Benzyldimethyl-n-octadecylammonium­ chlorid oder -bromid, N-(n-Decyl)-pyridiniumchlorid oder -bromid, N-(n-Dodecyl)-Pyridiniumchlorid oder -bromid, N-(n-Tetradecyl)-pyridiniumchlorid oder -bromid, N-(n-Hexadecyl)-pyridiniumchlorid oder -bromid (Cetylpyridiniumchlorid) oder N-(n-Octa­ decyl)-pyridiniumchlorid oder -bromid oder eine Mischung von diesen Tensiden.
Ein kationisches Tensid der allgemeinen Formel (I) RnN⊕(R1,R2)RmY⊖ ist vorzugsweise mit Rn=R1=R2 z. B. RnN⊖(CH₃)₃Y⊖ oder als Substanz z. B. n-Heptyl-trimethyl-Ammoniumchlorid (Bromid), 3-Methyl-Hexyl-trimethyl-Ammoniumchlorid, n-Nonyl-Trimethyl- Ammoniumbromid, n-Undecyl-trimethyl-Ammoniumchlorid, n-Hexadecyl­ trimethyl-Ammoniumchlorid, n-Octadecyl oder n-Eicosyl-trimethyl- Ammoniumbromid mit einer geraden Anzahl von 12-20 Kohlenstoff­ atomen.
Auf der Grundlage einer Mikro-Emulsion und/oder Salbe z. B. in Gegenwart bis zu 10% (g/g) DMSO haben diese N-Tenside gleiche antifungale, antibakterielle und keratolytische Eigenschaften wie die nicht kovalent gebundenen pharma­ zeutischen Wirkstoffe.
Die Herstellung der Tenside der allgemeinen Formel RnN⊕(R1,R2)RmY⊖ sind analog dem in dem Standard­ werk "Cationic Surfactants" von E. Jungermann, Dekker, N.Y., 1970 beschrieben, herzustellen, siehe auch das jährlich neu erscheinende Handbuch "Mc Cutcheon's Emulcifiers and Deter­ gents" Manufacturing Cofectioner Publishing Co. Andere Alkyl-Pyridinium-Halogenide können durch Reaktion von stöchiometrischen Mengen des Pyridinderivates mit langketti­ gen Alkylhalogeniden in guter Ausbeute erhalten werden. Andere Verfahren gehen von den entsprechenden, ultra-zyklischen N-Verbindungen und 1,3-Propanmethan aus, wie z. B. bei F. J. Fendler et al., J.Chem.Soc., Perkin Trans III., 1097 (1977) beschrieben. Andere Verfahren, welche zu ähnlich guter Aus­ beute führen, sind z. B. bei Attwood, D., Elwarthy, P. H., and Kaye, S. B., J.Phys.Chem. 74, 3529 (1970) beschrieben, sie können analog für die Synthese der Substanzen der Formel II angewendet werden. Die pharmazeutischen Wirkstoffe sind im Handel erhältlich.
Die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel Rn, Rm, R1, R2N⊕ Y⊖ oder Rn, RmN⊕(CH3)2 Y⊖ im speziellen werden nach folgender Vorschrift dargestellt:
  • a) Das entsprechende Alkyljodid oder Bromid wird mit einem Überschuß von Trimethylamin (Halogenid: Amin = 1 : 1,45) für 24 Stunden bei 20°C zur Herstellung der entsprechenden quartären Ammoniumbase im Autoklaven stehengelassen. Kein anderes Lösungsmittel als Methanol, welches mit dem Trimethylamin oder R1, R2-Alkylamin gesättigt worden ist, wurde verwendet. Das Reaktionsgemisch wird in ein 5faches Volumen von Ether eingerührt und am Rückfluß für 20 min erhitzt. Der feste Rückstand, der sich nach Abkühlung in Ether bildet, wird abfiltriert. Umkristallisiert wird aus Chloroform. Die Kristalle werden wiederholte Male mit wasserfreiem Ether gewaschen. Die Rekristallisationen bis zum konstanten Schmelzpunkt wurden aus Ethanol/Ether (1 : 1, % g/g) in Gegenwart von aktivierter Holzkohle vor­ genommen. Die Kristalle wurden bei 80°C über Kalzium­ chlorid unter Vakuum bei 1 mm/Hg über Nacht getrocknet.
  • b) Zur Herstellung von Rn, Rm, R1, R2N⊕ Y⊖ werden die ent­ sprechenden Amine R1, R2-N⊕-Amine mit den stöchiome­ trischen Mengen der Rn, Rm-Jodide in absolutem Ethanol- Hexan (1 : 2 % g/g) für 48 Stunden am Rückfluß gekocht. Danach wird die Reaktion abgekühlt und in einen 5fachen Überschuß von Ether gegossen und abfiltriert. Die Re­ kristallisation erfolgte wie unter a) angegeben.
  • c) Um die quartären Ammoniumhalogenide in die entsprechenden Bromide, Chloride oder auch Jodide umzuwandeln, bietet sich folgendes Verfahren an:
    300 g Amberlite IRA-400 (4 mequiv/g) als Chloridform vorliegend, werden in einer Säule (45 × 5 cm) gefüllt und mit 1 Liter einer 20%igen wäßrigen Lösung Kaliumchlorid oder Kaliumbromid oder Kaliumjodid oder KY⊖ bei sehr langsamer Durchflußzeit gewaschen. Die Matrix wurde danach mit deionisiertem Wasser gewaschen bis keine Reaktion auf Chlorid oder Bromid oder Jodid mehr eintrat.
Anschließend wurde die Säulenmatrix mit einer 10%igen wäßrigen Lösung eines quartären Ammoniumbromides beladen. Die nachfolgende Elution erfolgte mit Wasser bei einer Fluß­ rate von 1 ml/min. Das entsprechende quartäre Ammonium­ bromid bzw. -halogenid wurde durch Konzentrieren des Eluates am Rotationsverdampfer erhalten. Die Rekristalli­ sation erfolgte wie unter a) beschrieben. Die nach­ folgende Tabelle 4 zeigt einige kationische Tenside der Form RnN⊕(CH3)3 Y⊖, welche nach diesem Verfahren herge­ stellt worden sind.
Eine Unterklasse der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist die Verbindung der allgemeinen Formel
Es handelt sich um Abkömmlinge der Benzethoniumhalogenide. Durch Substitution der Reste X1 und X2 wobei X1=X2 sein kann, können analog hergestellt werden wie sie bereits im US-Patent 21 15 250 von (1938) oder auch nach US-Patent 21 70 111 von (1939) und 22 29 024 von (1941) beschrieben sind. Diese speziellen N-Tenside sind besonders stabil auch in Gegenwart eines Potenzierungsgemisches und haben überraschenderweise eine hohe Aufnahmekapazität zum micellaren Einschluß von pharmazeutischen Wirkstoffen. Außerdem sind sie bei verfahrensgemäßer Herstellung milieuunabhängig. Y⊖ ist ein Anion z. B. Chlorid, Bromid und auch Jodid, ein Nieder­ alkonat, wie Formiat, Acetat, Propionat, Malat oder Fumarat, Salizylat, Alginat oder Glukonat.
Tabelle 4
Preparation und Schmelzpunkt, sowie Elementaranalyse der quartären Ammonium- Verbindungen des Typus RN⊕(CH3)3Y⊖ aus Rn, Rm, R1, R2 N⊕ Y⊖ mit R1=R2 und Rn=Rm.
Das erfindungsgemäße kationische Tensid ist vorzugsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel
[HET≡N⊕-(CH2) x -CH3] y⊖
wobei
HET≡N⊕-ein substituierter oder nicht­ substituierter Pyridiniumrest oder
ein substituierter oder nichtsubstituierter Pyrimidiniumrest oder
ein substituierter Pyrazin-(1,4-Diazinium)rest oder
ein Imidazoliumrest (4,5-d)pyrmidin Rest substituiert oder nichtsubstituiert, oder
ein substituierter oder nichtsubstituierter Imidazolium-Rest oder
ein substituierter oder nichtsubstituierter Pyrazoliumrest, oder
ein substituierter oder nichtsubstituierter Thiazoliumrest, oder
ein substituierter oder nichtsubstituierter Benz-thiazoliumrest, oder
ein substituierter oder nichtsubstituierter Benz-imidazoliumrest, x8 bis 20 und y⊖Chlorid, Bromid, Jodid, Formiat, Acetat, Propionat, Hydrogensulfat, Malat, Fumarat, Salicylat, Alginat, Glukonat oder Ethylsulfat
bedeuten.
Vorzugsweise Ausführungsformen dieses kationischen Tensids sind folgende Verbindungen:
In den folgenden Ausführungsformen, in denen y⊖ vorkommt, bedeutet dieses y⊖ jeweils eines der vorstehenden dreizehn Anionen.
N-Alkyl-pyridinium der Formel
Hexadecylpyridinium der Formel
N-Alkyl-4-hydroxypyridinium der Formel
Hexadecyl-4-hydroxypyridinium der Formel
2,5,6 substituierte N1-Alkyl-pyrimidinium-Verbindungen der Formel
R1 = R2 = R3 = H
R1 = NH2; R2 = OH; R3 = H
R1 = NH2; R2 = OH; R3 =
R1 = OH; R2 = OH; R3 = CH3
R1 = OH; R2 = OH; R3 = H
R1 = F; R2 = OH; R3 = H
R1 = OH; R2 = OH; R3 = F
2,5,6 substituiertes N1-Hexadecylpyrimidinium der Formel
R1 = R2 = R3 = H
R1 = NH2; R2 = OH; R3 = H
R1 = NH2; R2 = OH; R3 =
R1 = OH; R2 = OH; R3 = CH3
R1 = OH; R2 = OH; R3 = H
R1 = F; R2 = OH; R3 = H
R1 = OH; R2 = OH; R3 = F
4-n-Alkyl-pyrazinium-2-carboxamid der Formel
4-Hexadecylpyrazinium-2-carboxamid der Formel
7-n-Alkyl-imidazolium[4,5-d]-pyrimidin der Formel
R1 = OH; R2 = OH
R1 = H; R2 = H
R1 = F; R2 = NH2
R1 = F; R2 = OH
R1 = NH2; R2 = H
R1 = NH2; R2 = NH2
7-Hexadecylimidazolium[4,5-d]pyrimidin der Formel
R1 = OH; R2 = OH
R1 = H; R2 = H
R1 = F; R2 = NH2
R1 = F; R2 = OH
R1 = NH2; R2 = H
R1 = NH2; R2 = NH2
3-n-Alkyl-5,6-substituierte Benzimidazolium-Verbindungen der Formel
R1 = OH
4-substituierte 2-Hexadecylpyrazolium-Verbindungen der Formel
R = H; CH3; OH
1-n-Alkyl-4-substituierte Imidazolium-Verbindungen
R = H; CH3;
1-Hexadecyl-4-substituierte Imidazolium-Verbindungen der Formel
R = H; CH3;
3-n-Alkyl-5,6-substituierte Thiazolium-Verbindungen der Formel
R1 = H;
R1 = CH3;
3-n-Hexadecyl-5,6-substituierte Thiazolium-Verbindungen der Formel
R1 = H;
R1 = CH3;
3-n-Alkyl-5,6-substituierte Benzthiazolium-Verbindungen der Formel
R1 = R2 = H
R1 = CH3
R1 = R2 = OH
R1 = R2 = CH3
4-[1,1-bis-n-Alkyl-(Niederalkyl)]-N-Hexadecylpyridinium-Verbindungen- der Formel
3,5-bis-[(n-Alkyloxy)carbonyl]-N-Hexadecylpyridinium-Verbindungen der Formel
4-(17-tritriacontyl)-n-methyl-pyridiniumchlorid der Formel
3,5-bis-[(n-hexadecyloxy)carbonyl)]-N-methyl-pyridinium- chlorid
Kationische Tenside der allgemeinen Formel
wobei
x1ein nichtsubstituierter oder in der 4-Stellung oder in der 3,5-Stellung oder in der 1,2,4,5-Stellung substituierter Phenylrest, x2ein nichtsubstituierter oder in der 4-Stellung oder in der 3,5-Stellung oder in der 1,2,4,5-Stellung substituierter Phenylrest und y⊖die Anionen gemäß dem Patentanspruch 78
bedeuten.
Generelles zur Herstellung der (HET≡N⊕-(CH2) x -CH3) Y⊖- Verbindungen II
Die erfindungsgemäßen kationischen Tenside der allgemeinen Formel II, außer Hexadecylpyridinium-halogenid, sind neu.
In dem kationischen Tensid der allgemeinen Formel II ist HET≡N⊕ vorzugsweise ein substituierter oder nicht­ substituierter Pyridiniumrest oder ein substituierter oder nichtsubstituierter Pyridiniumrest oder ein substituierter Pyrazin-(1,4-Diazinium)rest oder ein Imi­ dazoliumrest (4,5-d)pyrimidin Rest substituiert oder nichtsubstituiert, oder ein substituierter oder nicht­ substituierter Imidazolium-Rest oder ein substituierter oder nichtsubstituierter Pyrazoliumrest, oder ein sub­ stituierter oder nichtsubstituierter Thiazoliumrest oder ein substituierter oder nichtsubstituierter Benz­ thiazoliumrest, oder ein substituierter oder nichtsub­ stituierter Benz-imidazoliumrest.
Diese kationischen Tenside sind dadurch charakterisiert, daß sie eine sehr kleine Micellbildungskonstante (KMK) von ungefähr 1,5 × 10-7 Mol haben, sehr stark antimikrobiell, antifungal wirksam sind, keine Polydispersität in Gegenwart von anor­ ganischen Anionen bzw. Potenzierungsgemischen zeigen, und z. T. selbst mikrobielle Stoffwechselprodukte (Antimetabolite) sind, die nicht toxisch für die Wirtzelle sind.
Die Ausbildung der salzartigen Struktur dieser Klasse von kationischen Tensiden der Formel
(HET≡N⊕-(CH2) x -CH3) Y⊖
ist u. a. in der Elektronendichte-Verteilung der heteroaromatischen Kerne bzw. in ihrer Basizität, einschließlich des Einflusses der Substituenten, begründet. Eine notwendige Bedingung, welche zur Ausbildung von quartären Salzen dieser fünf- und sechsgliedrigen heteroaromatischen Klasse führt, besteht darin, daß die Elektronendichte am Stickstoff, welcher quartär­ niert wird, nach MO-SCF-Rechnungen einen Betrag von -0,08 (z. B. Pyrazin-N4) bis -0,159 (z. B. Imidazol-N1, Purin-N7) haben muß. Die Stabilität der einzelnen hier beschriebenen heterozyklischen kationischen Tenside wird außerdem noch durch ihre Symmetrie und Kettenlänge der Alkylkette am quartären Stickstoff bestimmt:
Im Falle des Imidazols, Benzimidazols z. B. wird durch die Ausbildung des Salzes am quartären Stickstoff N1 und das freie Elektronenpaar am N3 und der dadurch bedingten hohen Symmetrie stabilisiert. Ähnliches gilt für das H9-Tautomere des Purins und seiner symmetrisch angeordneten Substituenten, welche die negativen Ladungen am N1 (-0,124), N3 (-0,108) und N9 (-0,149) dergestalt beeinflussen, daß die Quartärni­ sation am N9 bevorzugt wird, indem sich die o. g. Reihe N1→N3→N9 umkehrt. Durch die Wahl von geeigneten Lösungs­ mitteln kann man die Ausbeuten erhöhen. Während für Pyridin-, Pyrimidin- und Imidazolreste symmetrische Effekte am Kern eine wesentliche Rolle spielen, ist z. B. bei Pyrazin der elek­ tronische Effekt in der 2-Stellung bedeutend, jedoch gibt es auch sehr starke induktive Effekte (z. B. 2-Amino-Gruppe), weniger als Mesomere. Dies gilt auch für das Pyrazol.
Die Länge der Alkylkette am quartären Stickstoffatom bestimmt nicht nur Schmelzpunkt und Hydrophobizität der später in wäßrigen Lösungen gebildeten kationischen Micellen, sondern auch die Ausbeuten nehmen mit zunehmender Kettenlänge ab, während die Reaktionszeiten z. B. in Nitrobenzol oder 2-Ethoxyethanol zunehmen.
Stabile und leicht kristallierbare Verbindungen werden für C12-C18 erhalten, wobei das Gegenion Y⊖ ausnahmslos Bromid und Chlorid ist. Die anderen Verbindungen können leicht aus Aceton oder Chloroform umkristallisiert werden. Die ent­ sprechenden Jodverbindungen sind temperatur- und licht­ empfindlich.
Spezielle Herstellung der (HET≡N⊕-(CH2) x -CH3)Y⊖- Verbindungen
  • a) Die entsprechenden Verbindungen des Pyridins oder substi­ tuierten Pyridins als sechsgliedriger Heterozyklus lassen sich aus der entsprechenden Alkylbromiden oder Jodiden in Methanol bei 35°C und Pyridin bzw. substituierten Pyri­ dinen mit einer Ausbeute von 70% herstellen. Die ent­ sprechenden molaren Mengen des Alkylbromides, die fast alle im Handel erhältlich sind, aber durch Hochdruck­ flüssigkeitschromatographie (HPLC) präparativ nachge­ reinigt werden müssen, werden zunächst in Methanol (10facher Volumenüberschuß gemessen am Pyridin) gelöst, und unter Stickstoff die stöchiometrische Menge Pyridin, das ebenfalls in Methanol gelöst ist, unter Rühren zuge­ tropft. Es wird über 6 Stunden unter Rühren am Rückfluß bei 70°C erhitzt, so daß die Reaktionsausbeute fast quantitativ ist. So ist z. B. die Ausbeute von Hexadecyl-4- hydroxy-pyridiniumchlorid oder Bromid in Methanol als Lösungs­ mittel 95%, mit Ethanol 80% und in Ether/Ethanol nur 40%. Dodecylpyridinium-chlorid wird mit einer Ausbeute von fast 70% erhalten, 3,5-Dihydroxy-dodecylpyridinium-bromid bildet sich quantitativ nach der vorhergehenden Vorschrift aus Dodecyl-bromid und 3,5-Dihydroxypyridin in siedendem Chloroform nach 4 Stunden (Schmelzpunkt 180°C).
    Reinigung der entsprechenden Pyridiniumverbindungen. - Durch wiederholtes Umkristallisieren aus Gemischen von Methanol/Ether, beginnend mit 40/60(v/v); 50/50(vv) und schließlich 90/10(v/v) erhält man die gewünschten Produkte mit konstantem Schmelzpunkt, einheitlichem Molekulargewicht und spezifischer oberflächenaktiven Eigenschaften (gemessen durch die Konzentrationsabhängigkeit der Oberflächenspannung). Außerdem zeigen diese Verbindungen die vorne geschilderten typischen 1H-NMR-Signale. Die zahlreichen CH2-Gruppen und die CH3-Gruppe erzeugen eine deutlich sichtbare Absorptions­ schwingung im IR-Spektrum bei 2930 cm-1 und 2850 cm-1 (Methylengruppe) eine mittelschwache Bande bei 2960 cm-1 und eine schwache bei 2870 cm-1, welche der Methylgruppe zugeordnet werden kann.
    Eine schnelle und quantitative Trennung der n-Alkyl-pyri­ diniumhalogenide von nicht umgesetzten n-Alkyl-bromiden und Pyridin wird durch präparative Hochdruckflüssigkeits­ chromatographie auf einer RP-18-Säule mit Hilfe des Elutionsgemisches bestehend aus 60% (v/v) Methanol (Ethanol) und Acetonitril 40% (v/v) isokratische bei 9,52 atm Säulendruck erreicht (UV-Detektion bei 260 nm).
  • b) Pyrimidin-Verbindungen
    • 1. Hexadecylpyrimidiniumbromid. - 0,01 Mol 5-Aminopyrimidin (0,95 g) und Hexadecylbromid, 0,01 Mol (3,05 g) werden in 20 ml Methanol unter Rühren und Stickstoff bei 20°C 24 Stunden in Gegenwart von katalytischen Mengen (0,5 mg) Natriumamid umgesetzt. Das entstandene N1-Hexadecyl-5-aminopyrimidinium-bromid wird in Aceton bei 76°C gelöst, und nach dem Abkühlen auf Zimmertempe­ ratur kristallisiert das N1-Hexadecyl-5-aminopyridinium­ bromid mit Schmelzpunkt 122°C. Ausbeute 35%.
      0,01 Mol von diesem N1-Hexadecyl-5-aminopyrimidinium­ bromid (3,20 g) werden im Methanol/Wasser 50/50 (v/v) bei 0°C im Eisbad mit 1 g NaNO2 und 0,1 ml konzentrierter Bromwasserstoffsäure unter Stickstoff 6 Stunden gerührt. Danach wird das Gemisch auf Raumtemperatur gebracht und anschließend bei 80°C am Rückfluß für 2 Stunden unter Stickstoff und Rühren erhitzt. Das entstandene Hexadecyl- pyrimidinium-bromid wird mit 2-Ethoxyethanol extrahiert und bei 10°C zum Auskristallisieren gebracht. Ausbeute 30%, Schmelzpunkt 105°C (Bromid) 189°C (Chlorid).
      Präparative Trennung von nichtumgesetzten Produkten kann auch durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie erreicht werden, wie bei den Pyridiniumabkömmlingen beschrieben.
    • 2. In 2,5,6-Stellung substituierte Pyrimidiniumverbindungen werden durch Umsetzung in 2-Ethoxyethanol unter Druck im Autoklaven bei 100°C bei einer Reaktionsdauer von 8 Stunden aus den entsprechenden n-Alkylbromiden bzw. Jodiden und den substituierten Pyrimidinverbindungen mit Ausbeuten zwischen 30 und 40% erhalten. Die Um­ kristallisationen werden für alle substituierten Pyri­ midiniumverbindungen aus Chloroform vorgenommen.
      Präparative Trennung von nicht umgesetzten Produkten kann wie vorne beschrieben durch Hochdruckflüssigkeits­ chromatographie erreicht werden.
    • 3. N1-n-Alkyl-Verbindungen des Pyrimidins können durch Umsatz von n-Alkyl-Mgx(x=Br,Cl) in guten Ausbeuten mit Pyrimidin oder 2,6,5,6-substituierten Pyrimidinen in Gegenwart von 1,2-Dimethoxyethan und/oder n-Heptan erhalten werden. Es findet kein Hetarin oder Additions- Eliminations- oder Eliminations-Additions-Mechanismus statt.
      0,01 Mol (1,0 g) 5-Fluor-pyrimidin werden in 1,2- Dimethoxymethan (100 ml) unter Rühren im Dreihals­ kolben und unter Stickstoff gelöst. Aus einem Tropf­ trichter läßt man 0,08 Mol (gleiche Größenordnung wie oben) n-Decylmagnesiumchlorid (oder 0,09 Mol 29,6 g n-Hexadecylmagnesiumbromid), gelöst in 20 ml Heptan bei 20°C langsam zutropfen. Diese Lösung wird auf 40°C gebracht, für 12 Stunden gerührt und nach abge­ schlossener Reaktion werden aus einem Tropftrichter 20 ml 50 Gew.-% Bromwasserstoffsäure bei konstanter Temperatur zugetropft. Nach 1 Stunde ist das über­ schüssige Grignard-Reagenz umgesetzt. Es wird auf 0°C abgekühlt und der evtl. noch bestehende Überschuß von Grignard-Reagenz durch Zusatz von Methanol ver­ nichtet und die quartären N1-Pyrimidiniumbasen durch 2-Ethoxyethanol extrahiert. Die erste Umkristallisation wird aus Chloroform/Methanol bei 0°C durchgeführt, die weiteren Umkristallisationen bei Raumtemperatur.
      Schmelzpunkt: 5-Fluor-N1-decylpyrimidiniumbromid 199°C (Zers.),
      Schmelzpunkt: 5-Fluor-hexadecylpyrimidiniumbromid 175°C (Zers.).
  • c) Herstellung der 7-n-Alkyl-imidazolium 4,5-d pyrimidinderivate (Purin), z. B. 7-Hexadecyl-imidazolium-2,6-dihydroxy[4,5-d] pyrimidinbromid.
    1,5 g 2,6-Dihydroxy-purin (0,01 Mol) werden in 100 ml Aceton im Vierhalskolben bei 35°C gelöst. Aus zwei Tropftrichtern werden unter Rühren und Stickstoff einmal Triethyl-oxonium­ borfluorid (Et3O⊕BF4) in dreifachem Überschuß (5,7 g = 0,03 Mol) gegenüber n-Hexadecylbromid (3,3 g 0,01 Mol), das sich in dem zweiten Tropftrichter befindet, gleichzeitig mit n-Hexa­ decyl-Br zugetropft. Die Reaktion wird unter stetem Rühren über 6 Stunden bei 40°C gehalten und anschließend 10 Stunden bei 65°C am Rückfluß gekocht. Nach Abschluß der Reaktion setzt man 100 ml Ethanol zu, filtriert die gebildete quartäre Ammoniumbase über einen Glassintertiegel (1G4) ab und kristal­ lisiert aus einem Gemisch bestehend aus 2-Ethoxyethanol/Chloro­ form, 1 : 1 um. Ausbeute: 0,5 g Schmelzpunkt: 122°C.
    Die Verbindung ist hygroskopisch und bildet ein kristallines Adukt mit zwei Teilen Chloroform.
    Die UV-Spektren zeigen die typischen Absorptionseigenschaften der Purinderivate. Desgleichen die 1H-NMR-Spektren, gemessen in d6-Me2SO4.
  • d) Die entsprechenden Benzothiazole- und Benzimidazol-n-Alkyl- Verbindungen, vor allem wenn sie in der 2-Stellung halogeniert sind, bilden sich nach diesem Verfahren mit einer Ausbeute von 50% und sind sehr leicht aus Chloroform umzukristalli­ sieren.
  • e) Die entsprechenden quartären Salze des Pyrazols lassen sich ebenfalls nach dem Verfahren c) herstellen. Auch kann man nach Verfahren b3) durch Einsatz von n-Hexylmagnesiumbromid bzw. n-Alkylmagnesiumchlorid arbeiten, da weder ein Additions- Eliminations- noch ein Eliminations-Additions-Mechanismus abläuft. Die 4-H-Pyrazoliumsalze mit R=CH3, OH, H bilden sich mit hoher Ausbeute von 60%.
    Da der n-Alkylrest sowohl am N1 wie auch am N2 oder beides lokalisiert sein kann, ist es notwendig, das Reaktions­ produkt durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie auf eine RP-18-Säule in einem Aceton/Acetonitril-Elutionsgemisch zu trennen wie vorne beschrieben. Dies ist auch notwendig, wenn das entsprechende n-Alkylbromid im Bombenrohr oder Autoklaven mit einem Pyrazolabkömmling bei 100°C in Gegen­ wart von Piperidin zur Reaktion gebracht werden. Das Ver­ hältnis von Di-N-substituierten zu Mono-N2-substituierten Pyrazoliumabkömmlingen verhält sich wie 1,5 : 1.
  • f) Die Imidazolium-Verbindungen, die N1-substituierten wie auch die N1, N2-substituierten lassen sich wie die ent­ sprechenden Pyridiniumverbindungen herstellen.
    Zur Herstellung der N1-substituierten Imidazolium-Verbin­ dungen verfährt man wie unter b3) beschrieben. Die Aus­ beuten liegen bei 30%. Als geeignetes Reaktionsmedium empfiehlt sich Aceton.
  • g) Die Quartärnisation des Pyrazins am N4, wenn in 2-Stellung substituiert ist, erfolgt mit 50%iger Ausbeute, wenn in 2-Stellung z. B. ein Chlor oder eine Carboxamid (Carbamoyl-) Gruppe angesiedelt ist. Wenn gemäß Vorschrift b1) verfahren wird, erhält man Ausbeuten von 20-30% je nach Größe des Alkylrestes. Verfährt man nach der bekannten Herstellung von Pyridiniumverbindungen (a) erhöhen sich die Ausbeuten auf 50%.
    Wie gewöhnlich und vorne ausgeführt bestimmt die (CH2) x -Kette mit X=10-20 die Größe und die KMK in wäßrigen Lösungen. Die gebildete Größe, Form und Molekulargewichtsverteilung der Micelle in wäßriger Lösung bei pH <7,0 wird nach der Natur des Gegenions Y⊖ bestimmt.
    Die kovalent gebundenen pharmazeutischen Wirkstoffe können z. B. auf 9-β-Arabino-1,4-adenin, 5-Fluor-cytosin, Acaturidin, 6-Mercaptopurin oder Thioguanin ausgedehnt werden. Hierzu gehören auch die Nukleoside bzw. Nukleotide der Thymidin- Reihe, die das Wachstum von neoplastischen Tumoren hemmen, u. a. durch Inhibierung der DNS-Synthese. Auch die antiviralen Stoffe der 1,3,5-Triazine, z. B. das 2-Acetamido-4-morphino- 1,3,5-Triazin, welches virustatische Eigenschaften gegen Herpes zoster besitzt, sind zu nennen.
Tabelle 2
Charakteristische Eigenschaften der N⊕-Tenside der allgemeinen Formel HET N⊕≡(CH₂) x -CH₃ Y⊖
Tabelle 3
Ausbeuten und hydrodynamischer Radius von N-Tensiden der Formel HET≡N-(CH₂) x -CH₃ und Benzethonium Abkömmlinge in Abhängigkeit
Die folgende Abbildung 6 zeigt die Varianz des hydrodynamischen Radius von Benzethonium-Chlorid und N- Hexadecyl-4-cetyl-imidazolium-salicylat in Abhängigkeit des hydrodynamischen Radius nach verschiedenen ultraschallbehandelten Zeiten in Minuten, gemessen durch inelastische Laser-Lichtstreuung.
Weitere vorzugsweise Ausführungsformen der Erfindung
Während der Gesamtbereich der kritischen Micellbildungs­ konzentration (KMK) im Bereich von 1,0 · 10-7 bis 1,5 · 10-4 Mol/Liter liegt, liegt die KMK vorzugsweise im Bereich von 1,0 bis 8,5 · 10-7/Liter.
Vorzugsweise ist das kationische Tensid mit dem einwertigen Anion in einer Menge von 0,05 bis 0,1 Gew.-%, bezogen auf die gesamte pharmazeutische Zubereitung, enthalten.
Besonders gute Ergebnisse werden erzielt, wenn das ka­ tionische Tensid mit dem einwertigen Anion in einer Menge von 0,08-0,1 Gew.-%, bezogen auf die gesamte pharmazeu­ tische Zubereitung, enthalten ist.
Vorzugsweise ist der hydrophobe pharmazeutische Wirkstoff in einer Menge von 0,06-0,05 Gew.-%, bezogen auf die gesamte pharmazeutische Zubereitung, enthalten.
Besonders gute Ergebnisse werden erzielt, wenn der hydrophobe pharmazeutische Wirkstoff in einer Menge von 0,001-0,005 Gew.-%, bezogen auf die gesamte pharmazeu­ tische Zubereitung, enthalten ist.
Vorzugsweise Lösungsmittel sind Wasser oder Wasser + Glycerin oder Wasser + Glycerin + Ethanol.
Vorzugsweise ist das einwertige Anion ein monobasischer oder dibasischer Fettsäurerest.
Vorzugsweise ist das einwertige Anion Acetat, Propionat, Fumarat, Maleat, Succinat, Aspartat oder Glutamat.
Vorzugsweise ist das einwertige Anion ein Zuckerrest.
Vorzugsweise ist das einwertige Anion Glukonat, Galactu­ ronat oder Alginat.
Vorzugsweise ist das einwertige Anion Chlorid, Bromid, Jodid oder Hydrogensulfat.
Vorzugsweise ist der hydrophobe pharmazeutische Wirkstoff ein antimikrobieller Wirkstoff oder ein antifungaler Wirkstoff oder ein antiproliferativer Wirkstoff oder ein antiviraler Wirkstoff.
Vorzugsweise ist der hydrophobe pharmazeutische Wirkstoff eine anorganische Verbindung der Elemente Zink oder Quecksilber oder Wolfram und/oder Antimon. Vorzugsweise ist dabei die anorganische Verbindung ZnSO₄ oder ZnO oder Hg(CN)₂ oder (NH₄)₁₈ (NaW₂₁Sb₉O₈₆)₁₇ oder auch ein Alkali- oder Erdalkalisalz der Phosphonsäure ROP(O)Me₂ oder auch ein N-Phosphonoacetyl-1-aspartat.
Vorzugsweise ist der hydrophobe pharmazeutische Wirkstoff ein Antibiotikum oder ein antiviraler Wirkstoff oder ein antifungaler Wirkstoff oder ein antineoplastischer Wirk­ stoff.
Vorzugsweise ist das Lösungsmittel Wasser und/oder Ethanol und/oder Glycerin. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel Wasser und/oder Ethanol und/oder Dimethylsulfoxid.
Während der pH-Wert des Lösungsmittels jedenfalls 7 sein muß, ist der vorzugsweise pH-Wert des Lösungsmittels = 5 bzw. in der Nähe von 5.
Die pharmazeutische Zubereitung kann erfindungsgemäß im wesentlichen dadurch hergestellt werden, daß zunächst in einem Reaktionsgefäß das Lösungsmittel vorgelegt wird, dann das kationische Tensid unter Rühren bei Zimmertemperatur zugegeben wird, dann zur entstandenen isotropen micellaren Lösung der hydrophobe pharmazeutische Wirkstoff unter Rühren bei Zimmertemperatur zugegeben wird und zu dessen vollständiger Lösung weitergerührt wird.
Besonders günstige Ergebnisse werden mit den kationischen Tensiden der allgemeinen Formel II erzielt, wenn x = 14 ist, d. h., wenn die Alkylkette 15 C-Atome aufweist.
Diese geradkettigen C₁₅-Abkömmlinge der N-Tenside zeichnen sich insbesondere aus durch eine einfache chemische Her­ stellung. Außerdem haben sie überraschenderweise die niedrigste KMK (diese liegt ca. bei 2,5 · 10-7 Mol/Liter). Sie sind weiterhin durch Y⊖ sehr leicht zu steuern (Form, Molekulargewichtsverteilung, Polydispersität). Außerdem sind sie variabel aufgrund ihrer Größe der Alkylkette und daher bezüglich Aufnahme der pharmazeutischen Wirk­ stoffe. Schließlich zeichnen sie sich durch leichte Kristallisierbarkeit aus.
Wie bereits erwähnt, ist der Rest Hexadecylpyridinium an sich (als reine chemische Verbindung) bekannt. Nicht bekannt ist der erfindungsgemäße Einfluß des zugehörigen Anions (Y⊖) auf die Micellengröße und die Form der Micelle. Im Hinblick auf den anmeldungsgemäß beanspruchten unab­ hängigen Stoffschutz für alle offenbarten neuen Verbindungen wird deshalb im folgenden ein Oberbegriff offenbart, der vorzugsweise erfindungsgemäße neue Verbindungen umfaßt. Dieser Oberbegriff lautet "isoelek­ tronische heterozyklische Stickstoffbasen mit 5- oder 6- Ringen, enthaltend entweder 2 N-Atome in 1,2-Stellung bzw. 1,3-Stellung bzw. 1,4-Stellung oder ein S-Atom in 1-Stellung mit einem N-Atom in 3-Stellung".
Herstellungsverfahren für die pharmazeutische Zubereitung Generelles zur Herstellung der wäßrigen Phase
Um vorzugsweise eine monodisperse, homogene und isotrope wäßrige Lösung der N⊕-Tenside sowohl in Hinsicht auf Form (sphärisch, oval, langgestreckt) und Größe als auch auf Molekulargewichtsverteilung zu erreichen, müssen die angeführten Lösungen einschließlich ihrer eingeschlossenen hydrophoben pharmazeutischen Wirkstoffe
  • a) ultraschall 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002003726109 00004 99880behandelt werden, z. B. bei 100 Watt, eine Minute, eventuell anschließend dann durch b.
  • b) durch Säulenchromatographie, z. B. auf einer Agarose A 0,5 m, Sepharose 2 B, Sephadex G 200, DEAE-Sepharose C1-6B bei pH 6,0 oder auf einem Ultragel AcA44 (pH 6,0-6,5) oder BiO-Gel 1,5 m bei pH 7,0 nachgerei­ nigt; oder
  • c) auf einem linearen Dichtegradienten, z. B. von 1-30 Gew.-% Subrose, in einer präparativen Ultrazentrifuge in einem SW-27-Rotor bei 25 000 UpM für 12 Stunden zentrifugiert werden. Bei Anwendung einer Zonal-Zentrifugation bei gleichem Gradienten (20°C) können bei 10 000 UpM große Mengen von homo­ genen Populationen von Micellen und Vesikeln zen­ trifugiert werden.
  • d) DEAE-Zellulose-Säulenchromatographie bei pH 5,0-6,5 (pH7), z. B. durch einen Phosphatgradienten (linear von 0,01M KH₂PO₄/O, O1M K₂HPO₄, pH 6,5 bis zu 0,05M KH₂PO₄/0,05M K₃HPO₄ im totalen Elutions-Volumen von 1000 ml) gereinigt werden, bis die entsprechende, gewünschte Population von Micellen bzw. Vesikeln erhalten worden ist.
So ist es möglich, die gewünschten homogenen Populationen von Micellen oder Visikeln einschließlich ihrer einge­ schlossenen pharmazeutischen Wirkstoffe, in Form von wiederholbaren konstanten Molekulargewichten und geome­ trischen Formen zu erhalten. Dies ermöglicht Monomere der Tenside von den Micellen als auch von nicht eingeschlossenen pharmazeutischen Wirkstoffen quantitativ zu trennen.
Herstellung der homogenen, micellaren Lösung in wäßriger Phase
Die wäßrige Phase kann reines Wasser sein. In der Regel wird jedoch eine wäßrige Lösung eines Elektrolyten gewählt. Z. B. kann eine wäßrige Lösung aus NaCl oder CaCl2 (MgCl₂) verwendet werden. Zusätzlich können aktive pharmazeutische Wirkstoffe von genannter Art eingeführt werden, die dann micellar gelöst werden auch eventuell unter Beschallung.
Die meisten Verfahren sind auf eine Einkapselung hydro­ philer Wirkstoffe beschränkt. Mit der vorliegenden Er­ findung ist es möglich, hydrophobe z. B. lipophile anorga­ nische (Hg)CN)₂) und organische Wirkstoffe (Amphotericin B) micellar einzuschließen. Auch können hydrophile Anionen, die pharmazeutische Bedeutung haben, z. B. Salizylat, je nach Natur des N-Tensides (insbesondere der Formel II) an der externen Oberfläche der Micelle eingeschlossen werden.
Die Erfindung kann dazu verwendet werden, um entweder hydrophile oder lipophile Substanzen oder auch beide Substanzen einzuschließen. Im Falle von hydrophoben Wirkstoffen werden diese dann zusammen mit dem N-Tensid der Formel I und II in einem Glycerin/Ethanol-Gemisch, bestehend aus 15 Gew.-% Glycerin, 15 Gew.-% Ethanol und 70 Gew.-% Wasser oder 50 Gew.-% Ethanol und 50 Gew.-% Wasser gelöst, eventuell geschüttelt bzw. ultraschall behandelt und anschließend auf die wäßrige Phase mit einem Gehalt von Glycerin/Ethanol von maximal 15 g Glycerin, 5 g Ethanol in 100 g Wasser verdünnt. Anschließende Gel-Permeations­ chromotographie oder präparative HPLC- können ungewünschtes Material entfernen und eine homogene, isotrope Lösung liefern. Während hydrophobe Substanzen vornehmlich über eine organische Phase (50%) und anschließende Verdünnung (Wasser) hergestellt werden, werden hydrophile pharmazeu­ tische Wirksubstanzen vorzugsweise in der wäßrigen Flüssigkeit eingesetzt, die zur Dispergierung der micel­ laren Lösung benutzt werden. Im Bedarfsfalle können jeg­ liche nicht aufgenommene, aktive Wirkstoffe aus der Dis­ persion unter Anwendung bekannter Techniken, wie z. B. Dialysieren, Zentrifugieren, Gel-Permeationschromotographie entfernt werden.
Die Form und Größe, als auch der Hydrationsgrad der micellaren Lösungen der N-Tenside ist u. a. abhängig von Y⊖, weniger von der Struktur des Heterozyklus, wohl aber von der hydrophoben Kettenlänge (CH₂) n . So können z. B. in Gegenwart von Br- oder Salizylat- große stäbchenförmige Micellen von Hexadecylpyridinium erhalten werden von einer Größenordnung von L=10 000 Å und einem Durchmesser von 100-500 Å, während man in Gegenwart von Chlorid Micellen der Größenordnung von 50-100 Å in wäßriger Lösung erhält. In diesem Falle gibt die Form und Größe der Micelle die Konzentration des zu verkapselnden (mi­ cellar) Wirkstoffes an und gestaltet sich somit umgekehrt wie bei Liposomen.
Der Vorteil der Erfindung gegenüber der Verkapselung bei Liposomen liegt
  • 1. in der Dichtigkeit dieser N-Tenside, welche den micellar gebundenen pharmazeutischen Wirkstoff auf­ grund der vorne aufgeführten Kräfte nicht freilassen kann und
  • 2. der Steuerung der Form und Größe der Micellen durch Y⊖, damit Steuerung der Aufnahmekapazität an hydro­ phoben bzw. hydrophilen Wirkstoffen, ohne großen, tiefgreifenden Einfluß des Heterozyklus auf die KMK.
Die erfolgte Bildung der kleinen und großen Micellen der N-Tenside in wäßriger Phase lassen sich anhand von physi­ kalischen Meßmethoden nachweisen, z. B. mit gefrierge­ trockneten Proben ("freeze fracture") im Elektronenmikros­ kop oder durch Röntgenkleinwinkel-Streuung, durch dynami­ sche Lichtstreuung, durch Kernresonanzspektroskopie (¹H, ¹³C und ³¹P), als auch durch Transmissionselektronenmi­ kroskopie. Abb. 2 und 3 zeigen z. B. elektronenmikrosko­ pische Aufnahmen von micellar eingeschlossenem Hg(CN)₂ in Hexadecylpyridinium- und Benzethoniumchlorid.
Im Kernresonanzspektrum ergeben sich scharfe Signale mit schwacher Linienbreite, welche einen Hinweis auf die Bildung von Micellen mit einem Durchmesser kleiner als 600 Å liefert. Scharfe Signale bei δ ca. 0,89 ppm (-CH₃), w ca. 1,28 ppm (-CH₂-) und δ ca. 3,23 ppm (-N-(CH₃)₂ sind z. B. für die Micellen der N-Tenside der allgemeinen Formel I und II charakteristisch. Für eingeschlossene Wirkstoffe in diesen Micellen der N-Tenside ist ein Methylsignal bei δ ca. 0,87-0,89 ppm charakteristisch, das jedoch in einem Triplett aufgespalten ist und eine wesentlich geringere Linienbreite hat als das Methylsignal, das als Singlett vorkommt bei ppm, welches allerdings nur von der Micelle herrührt.
Diese wäßrigen Phasen, welche die erfindungsgemäß erhal­ tenen Micellen mit eingeschlossenen Wirkstoffen enthalten, sind Verabreichungssysteme, die sich gegebenenfalls nach Konzentrierung, z. B. durch Ultrafiltration, Ultrazentri­ fugation oder Lyophilisieren mit anschließendem Auflösen in einer wäßrigen Phase, für die orale (p.o.) oder topische Verabreichung eignen.
Bei oraler Verabreichung können die micellar gebundenen pharmazeutischen Wirkstoffe der N-Tenside der wäßrigen Phase mit pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmitteln oder Trägern oder mit üblichen Zusätzen, z. B. Farbstoffen oder Geschmackstoffen, vermischt und als Sirup oder in Form von Kapseln verabreicht werden.
So besteht eine homogene isotrope micellare wäßrige Lösung vorzugsweise aus einem N-Tensid der Formel II und I mit einem antiviralen Wirkstoff, insbesondere mit Hg(CN)₂, oder ZnSO₄, ZnEDTA, Idoxuridin, 5-Ethyl-2′-desoxyuridin oder Trifluorthymidin, Amantadin, Rimantadin (α-Methyl­ adamantan) und Viderabin (9-β-Arabino<1,4<-adenin) und Ribavirin (1-β-D-Ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamid) als auch mit 2,6-Di-amini-kuban 1,1′ : 3,3′-Bis-cyclobutan oder einfach substituierte 2,6-di-amino-Verbindungen (CF₃, Cl, OCH₃) in Gegenwart oder Abwesenheit von Glycerin/Ethanol dispergiert (20°C; Ionenstärke <0,2 M).
Eine homogene, isotrope micellare wäßrige Lösung besteht aus einem N-Tensid der Formel II und/oder Formel I vorzugsweise mit einem antifungalen Wirkstoff, vorzugsweise mit 5-Fluorcytosin, Clotrimazol, Econazol, Micnazol oder Oxyconazol (Z-Form) als auch mit Amphotericin B, Nystatin und ZnO.EDTA als anorganischer antifungaler Wirkstoff, sowie Hg₂(CN)₄ (HG(CN)₂ liegt hier als Polymer vor, wobei das Dimere das zugrundeliegende Bauprinzip ist (in wäßriger Lösung) dispergiert.
Eine homogene, isotrope wäßrige Lösung besteht aus einem N-Tensid der Formel I und/oder der Formel II vorzugsweise mit einem antineoplastischen Wirkstoff, insbesondere 5- Fluorcyanid, Hg(CN)₂.4 (Ascorbat oder Acetylacetonat), Azauridin, Cytarabin, Azaribin, 6-Merkaptopurin, Desoxycoformycin, Azathioprin, Thioguanin, Vinblastin, Vincristin, Daunorubicin, Docorubicin in Gegenwart oder Abwesenheit von Glycerin/Ethanol dispergiert.
Eine homogene, isotrope wäßrige Lösung besteht aus einem N-Tensid vornehmlich der Formel II oder der Formel I vorzugsweise mit Aminoglykoside wie z. B. Canamycin, Gentamycin, Neomycin etc. oder Tetrazyklinen, Chloramphenicol oder Erythromycin als bakteriostatische (grampositive) oder Clindamycin (gegen nicht sporenbildende anaerobe Bakterien) oder Rifampicin als bakteriziden, als auch Bacitracin, Tyrotricin und Polymycine in Gegenwart oder Abwesenheit von Glycerol/Ethanol dispergiert.
Die homogene Mischung kann auch anschließend in Gelen auf der Basis von Alginat, Hydrogelstrukturen wie z. B. Sephadex Agarose, Propyl-zellulose, Propyl-hydroxy-zellu­ lose, in Gegenwart von DMSO, Glycerol dispergiert werden, wobei die pharmazeutischen Wirkstoffe micellar bei den gewünschten Konzentrationen enthalten sind.
Man dispergiert z. B. durch Schütteln, Rühren der wäßrigen Phase oder durch Ultraschallbehandlung, welche die zuvor hergestellte homogene isotrope Mischung enthält. Die Bildung der micellaren Strukturen mit den eingeschlossenen Wirkstoffen, pH 7,0, 20°C, findet spontan, d. h. ohne große zusätzliche Energiezufuhr von außen und mit großer Geschwindigkeit statt. Die Konzentration an N-Tensid der Formel I und II und Einschlußverbindung kann erhöht werden, wenn die KMK um mindestens das Zehnfache überschritten wird in der wäßrigen Phase bei konstantem chemischen Potential und Temperatur.
Die KMK ist eine variable Größe für die Menge der Monomeren der N-Tenside, welche man in einem bestimmten Volumen Wasser unter Verwendung von pH-Schwankungen 7,0 lösen kann. Die KMK, die erfindungsgemäß nicht sehr abhängig ist von der Natur des Gegenions, welches nur die Form bestimmt, da weit oberhalb der KMK gearbeitet wird, kann durch elektrochemische Verfahren (Leitfähigkeit, Potentiometrie) durch Messung der Überführungszellen im Zusammenhang mit den Gegenionen, der Oberflächenspannung, Dampfdruckerniedrigung, Gefrierpunkterniedrigung und osmotischer Druck, Messung der Dichte, des Brechungsindex, der elastischen und unelastischen Lichtstreuung (Diffusionskoeffizienten, Stokes Radius) und der Viskosität, sowie durch Gelfiltration und Röntgenkleinwinkel-Streuungsmessungen bestimmt werden. Nanosekunden Fluoreszenz als auch die Messung der Fluoreszenspolarisation lassen zusätzlich Bestimmungen der Lage der eingeschlossenen pharmazeutischen Wirkstoffe durch die N-Tenside der Formel I und II zu, z. B. durch ZnEDTA oder Hg(CN)₂ als Quencher und Amphotericin B als Verstärker. Positronium-Vernichtungs-Messungen an diesen beschriebenen micellaren Lösungen mit den eingeschlossenen Wirkstoffen lassen ebenfalls Aussagen über die Menge (Konzentration) des eingeschlossenen pharmazeutischen Wirkstoffes in Abhängigkeit von der Natur und Konzentration von y⊖ zu.
Wäßrige Phasen mit einem pH-Wert <7,0 werden nach der Dispersion zentrifugiert. Die Neutralisation auf pH7,0 ist notwendig, um eine Zerstörung des Heterozyklus in Formel II als auch des Wirkstoffes und/oder der Micellen unter basischen Bedingungen zu verhindern. Physiologisch gängige und verträgliche Säuren sind z. B. verdünnte wäßrige Mineralsäuren und Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphat­ säure oder organische Säure, z. B. Niederalkansäuren wie Essigsäure oder Propionsäure. Meistens reagieren die wäßrigen Phasen der kationischen N-Tenside der Formel I und II sauer bis neutral, können aber auch durch Sörensen- Puffer oder organische Inertpuffer, wie z. B. HEPES, MOPS oder MES auf pH-Werte zwischen 3 und 7,0 genau eingestellt werden.
Herstellung der homogenen, micellaren Lösung in nichtwässrigen Phasen
Die Auswahl der betreffenden Lösungsmittel ist von der Löslichkeit des betreffenden pharmazeutischen Wirkstoffes darin abhängig. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Methylen­ chlorid, Chloroform, Alkohole, z. B. Methanol, Ethanol und Propanol, Niederalkancarbonsäureester, (Essigsäure- Ethylester), Ether oder Mischungen dieser Lösungsmittel. Nach Herstellen der micellaren Lösung und Zugabe des pharmazeutischen Wirkstoffes, gelöst im organischen Löungsmittel, wird das organische Lösungsmittel entweder durch die vorne erwähnten Verfahren a)-d) oder durch Abblasen mit Inertgas, z. B. Helium oder Stickstoff, ent­ fernt.
Beispiel 1
Man löst 10 mg Hexadecylpyridinium-chlorid in 100 ml einer Wasser/Ethanol-Mischung (85 : 15; w/w) bei 25°C unter Rühren und addiert 10 ml Glycerol. Der pH-Wert sollte um 6,5 sein, kann jedoch mit HCl auf diesen oder einen anderen pH-Wert (=7,0) eingestellt werden. Diese Lösung wird dann auf 20±0,01°C abgekühlt, anschließend ultraschall-behandelt (Bronson- Sonifier, Mass., USA) für zwei Minuten bei 10 Watt. Die Bildung der Micellen wird durch Messung des Diffusions­ koeffizienten mittels inelastischer Lichtstreuung bestimmt und dann nach der Beziehung
T= t° + 273η₀= Viskosität des Lösungsmittels k B = Boltzmann-Konstante D⁰20,W= Diffusionskonstante
der Stokes Radius (R H ) berechnet. In Gegenwart von Cl⊖ als Y⊖ sollte er nicht größer als 50 Å, von Br⊖ nicht größer als 1000 Å, sein. Zur Bildung von Mikroemulsionen von Micellen bestimmter Größe dispergiert man bei Raumtemperatur (20°C) einen filmartigen Rückstand, den man durch Eindampfen der oben genannten Lösung im Rotationsverdampfer erhält, in ¹/₁₀ des ursprünglichen Volumens durch 10minütiges Schütteln. Man erhält eine leicht opalisierende, wäßrige Lösung. Zum Einschluß eines pharmazeutischen Wirkstoffes, z. B. 5-Fluorurazil, Cytarabin oder Isoxuridin können, diese in Wasser schwerlöslichen Substanzen direkt, d. h. in fester Form oder als wäßrige Suspension eingegeben werden. So gibt man z. B. Trifluoridin, 1.0-3.0 mg, bei 20°C unter Umrühren entweder als Mikroemulsion (Suspension) oder zur wäßrigen micellaren Lösung der quartären Ammoniumbase direkt zu. - Eine quantitative Dosierung dieser genannten Nukleosid- und Adeninnukleosid-Verbindungen kann auch durch Dialyse erreicht werden:
Die micellare Lösung der vorne genannten Konzentration (gepuffert, ungepuffert, p≅6,0, Ionenstärke variabel, T=293°k) wird in ein Dialyseschlauch (Fa. Servant oder Pharmacial) gefüllt, verschlossen und unter stetem Rühren bei Raumtemperatur gegen eine eingestellte Lösung von pH7,0 die das vorne genannte Pyridin- oder/und Adenin-Nukleosid bestimmter Konzentration enthält, für 2 Std. dialysiert. Die Abnahme der Extinktion bei 260 nm mit der Zeit der Dialyse erlaubt die Kontrolle des micellaren Einbaues der vorne genannten Wirkstoffe in den hydrophoben Kern des Hexadexylpyridinium-chlorides (Tab. 1).
Tabelle 1
Die erfolgte Bildung von kleinen micellaren Gebilden in der vorne genannten Lösung ist im NMR-Spektrum durch die Signale δ=1,25 (Methylen), δ=0,86 (Methyl) erkennbar. Durch Inkorporation der vorne genannten pharmazeutischen Wirk­ stoffe findet je nach Absättigung im hydrophoben Kern eine Ver­ schiebung von δ=1,25 (Methylen) statt, jedoch nicht von δ=0,86 (Methyl).
Die Größe der Micellen kann durch inelastische Lichtstreuung nach Formel (1) leicht bestimmt werden (Tabelle 1). Die Größe, einschließlich der Form und zur Erhaltung einer homogenen und monodispersen Lösung kann auch durch HPLC-Chromatographie, Gelpermeation- und Agarose-Chromatographie erreicht werden.
Eine Konzentration der so hergestellten Micellen kann durch Druckdialyse erreicht werden mittels Fiberglas-Patronen de­ finierter Porengröße. So ist es möglich, nicht nur eine de­ finierte Konzentration an pharmazeutischem Wirkstoff vorzu­ nehmen, sondern auch die Micellengröße, Aggregationsrate, Hydratation (Solvatation) konstant zu halten, da keine Fu­ sion der Micellen ("intermicellar growth") eintritt. Das heißt die Zahl der Micellen pro Volumeneinheit mit ihren einge­ schlossenen pharmazeutischen Wirkstoff nimmt zu (Konzentra­ tion hydrodynamischer Partikeln mit gleichem Molekularge­ wicht), nicht die Aggregationsrate, noch die Zahl der even­ tuell vorliegenden Monomeren, die durch Ultrafiltration ab­ getrennt werden.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 löst man pro Versuch 15 mg Benzethonium­ chlorid in 150 g Wasser/Ethanol (85/15; w/w) bei 25°C unter Rühren und addiert 0,5 ml Glycerin. Der pH-Wert ist normaler­ weise zwischen 4,8 und 5,5. Um eine klare, nicht opalisierende Lösung zu erhalten, wird diese Lösung bei 25°C für zwei Minuten bei 20 Watt ultraschallbehandelt. Die Bildung der Micellen definierter Größe ist nach Abkühlen auf 20°C nach fünf Minuten abgeschlossen. Zur Inkorporation der vorne genannten anti­ viralen Wirkstoffe, z. B. Trifluoruridin, Idoxuridin, kann wie unter Beispiel 1 verfahren werden.
Zum Einschluß von Miconazol (Z-Form) dispergiert man die so hergestellte micellare Lösung in Gegenwart von Miconazol bestimmter Konzentration ultraschallbehandelt (2 Minuten), dann über Agarose chromatographiert, wobei die Micellen mit dem hydrophob eingeschlossenen Z-Miconazol als einheitlicher, monodisperser Peak eluiert werden kann. Die Größe und Kon­ zentration an Wirkstoff kann durch inelastische Lichtstreuung und UV-spektroskopisch bestimmt werden (Abb. 8).
Analog zum Beispiel 1 kann man 10 mg Benzethoniumchlorid und eine gewünschte Konzentration Z-Miconazol in je 5 ml einer Chloroform Methanol-(3 : 1)-Mischung lösen, dann konzentrieren durch "hollow fiber pressure dialysis" und anschließend in Wasser oder gewünschtem Puffer dispergieren. Man erhält eine klare wäßrige Lösung, welche an Micellen der Größen­ ordnung von R H =60-80 Å in Gegenwart von Cl⊖ oder R H =100-1000 Å in Gegenwart von Salizylat mit eingeschlos­ senem Wirkstoff besteht.
Durch Zugabe von 1% (g/g) Algiat und/oder 5% (g/g) Dimethylsulfoxid können auch tixotrope Gele mit den vorne genannten eingeschlossenen Wirkstoffen hergestellt werden. Durch Erhöhung der Benzethoniumchlorid-Konzentration, ein­ schließlich der eingeschlossenen Wirkstoffe, bis zu 2% (g/g) können auch wirksame Öle hergestellt werden.
Beispiel 3
Analog zu Beispiel 1 und 2 können die Gegenionen Y⊖=Cl⊖, Br⊖ etc. nach verfahrensgemäßer Herstellung durch Ionenaus­ tauscher Chromatographie an DEAE-Sephadex A 50 oder DEAE- Sepharose oder durch umdialysieren gegen das betreffende bzw. gewünschte Gegenion Y⊖ ausgetauscht werden.
  • a) eine nach Beispiel 1 und 2 hergestellte wäßrige micel­ lare Lösung wird auf pH=7,0 mit 0,01 N NaOH gebracht (20°C). Dies kann entweder durch Titration oder Dialyse gegen 0,01 N NaOH über 10 Std. geschehen. Anschließend erfolgt eine Dialyse gegen 1N Fumarat oder Maleat-Lösung, wobei hier die Na-Salze der Fumar- bzw. Maleinsäure ein­ gesetzt werden können. Die Dialyse ist nach 12 Std. be­ endet. Ein Verlust an antiviralen Wirkstoffen, die vorne genannt sind, tritt nicht auf.
  • b) eine nach Beispiel 1 und 2 hergestellte wäßrige micel­ lare Lösung, pH 6,0 wird auf einer DEAE-Sephadex A50 (1,0×100 cm)-Säule, die zuvor mit einer gepufferten (0,01 M K₂HPO₄-Puffer) 0,1 N Salizylatlösung beladen wurde, mit einer Fließgeschwindigkeit von 10 ml/30 min eluiert (20°C). Das überschüssige Salizylat wird durch Dialyse gegen einen großen Überschuß Wasser/Ethanol/ Glycerol (90/5/5; g/g) von dem Säuleneluat beseitigt. Die DEAE-Sephadex A 50 Chromatographie kann auch unter Druck im Gegenstromverfahren mit dem gleichen Lösungs­ mittelsystem durchgeführt werden. Es resultiert bei der Austauscher-Chromatographie (DEAE-Sephadex A 50, DEAE- Sepharose 2B, 5B, DEAE-Cellulose, hügelig) ein homogener Peak, der nach den Kriterien, die in Beispiel 1 und 2 aufgezeigt worden sind, analysiert werden können. DEAE- Sephadex und DEAE-Sepharose haben den Vorteil, daß er­ hebliche Mengen an micellaren quartären Ammoniumbasen sowohl gereinigt als auch auf mono-Dispersität geprüft werden können.
Beispiel 4
Analog zu Beispiel 1 wird eine micellare Lösung von Hexadecylpyridinium-chlorid mit folgenden pharma­ zeutischen Wirkstoffen hergestellt:
100 g Lösung enthalten:
Hexadecylpyridinium-chlorid 0,10 g Atropin-Hydrochlorid (±) 0,002 g Zink-II-chlorid 0,004 g Glycerol10,0 g Ethanol 4,894 g Wasser85,0 g pH 6,2 g
Diese Präparation hat einen hydrodynamischen Radius von 35,0±5,0 Å und eine Aggregationsrate von N=35, bei einem Molekulargewicht des Monomeren von Hexadecyl­ pyridinium-chlorid von 393,0. Jede Micelle dieses Durchmessers enthält im Durchschnitt 100 µg Zink und/oder 50 µg Atropin (-).
Die Abb. 9 zeigt die Varianz im hydrodynamischen Radius R H , dieser Präparation. Außerdem zeigt es die vorne beschriebene erfindungsgemäße Auftrennung des Racemats Atropin in die optische Antipoden z. B. Hyocyamin (-). Die micellare Größenverteilung wird durch ZnII-chlorid nicht verändert.
Die Abb. 10 zeigt die Varianz im hydrodynamischen Radius R H , des N-Hexadecyl-4-methyl-pyridinium-chlorid und N-Hexadecyl-4-methyl-pyridinium-chlorid + Atropin- HCl.
Beispiel 5
Man löst 5 mg 4-(17-Tritriacontyl)-N-methyl-pyridinium­ chlorid, 1-2,0 mg Amphotericin B in 10 ml einer Chloro­ form/Methanol-Mischung (2 : 1) unter Stickstoff bei 25°C auf und dampft diese Lösung im Rotationsverdampfer ein. Der filmartige Rückstand wird in 5 ml destilliertem Wasser fünf bis zehn Minuten geschüttelt. Diese Lösung wird anschließend für drei Minuten ultraschallbehandelt bis sie nicht mehr opaleszierend ist. Man kann diese, je nach Bedarf, anschließend durch Zugabe von 0,5 ml eines fünffachen Konzentrates von Phosphat-gepufferter, iso­ tonische Kochsalzlösung auf den pH-Wert von 5,5-6,5 bringen.
Diese so hergestellte Lösung wird in eine gerührte Ultra­ filtrationscelle (z. B. Amicon®) eingefüllt, welche an­ statt des Ultrafilters mit einem geradporigen Filter mit einem Porendurchmesser von 0,05 µm versehen ist, in Abwesenheit von Me2+-Ionen (Me2+=Ca2+, Mg2+,) so filtriert, daß das Volumen in der Zelle nicht unter 30 ml absinkt. Hierdurch werden Vesikel einheitlicher Größe von <50 000 Å hergestellt.
Form, Größe und Molekulargewichtsverteilung können wie im Beispiel 1 und 2 ermittelt werden. Das Pyridinium- Amphiphile wird aus den entsprechenden Jodiden mit Silberchlorid in 10% (v/v) Ethanol-Wasser hergestellt. Die farblosen Kristalle haben einen Fp.=64°C (aus Aceton umkristallisiert) und kristallisieren mit einem Molekül Wasser.
1 H-NMR (CDCl₃/Me₄Si): δ 0,93, (6H,t,J∼4Hz), 1,28 (60 H,m), 2,8 (1H,q,J<2Hz, nicht aufgelöst), 4,75 (3H,s), 7,7-9,5 (4H,m). Charakteristisch ist ein H₂O-abhängiges Signal bei δ 4,4.
Anal: Calc. für C₃₉H₇₄NCl · H₂O (MW 610,50) C, 76,72; H, 12,55; Cl, 5,81; gefunden: C 76,53, H, 12,42; Cl, 5,78.
Beispiel 6
Analog zu Beispiel 5 werden 10 mg 3,5-bis [(n-hexadecyloxy) carbonyl]-N-methyl-pyridiniumchlorid (Fp.=102-102,5°) mit 2,0 mg Amantidin oder Rimantadin in 10 ml einer Ethanol/Wasser-Mischung (1 : 2) unter Stickstoff bei 20°C gelöst. Nach Ultraschallbehandlung (5 min, 20°C, 10 Watt) können die gebildeten Vesikel mit ihren eingeschlossenen Wirkstoffen Amantidin oder Rimantadin auf einer Sepharose 2B nach Größe und Molekulargewicht getrennt werden, um eine homodisperse Lösung von Vesikeln mit geringer Molekular- Polydispersität zu erhalten. Im ¹H-NMR-spektrum sieht man die deutlichen Signale der Methylen (δ=1,28) und Methyl- Protonen (δ=0,86).
Diese in Beispiel 5 und 6 gebildeten unilamellaren Vesikeln können im Elektronenmikroskop sichtbar gemacht werden. Dazu wird die Vesikel-Dispersion zunächst der "freeze- fracture"-Methode unterzogen. Auch kann durch "negative staining" mittels der zwei Tropfen-Methode auf Formvar oder Kohlegrids durchgeführt werden. Durch diese beiden Techniken ist es zusätzlich möglich, eventuelle Populationen von Vesikeln sichtbar zu machen.
Auch die unter Beispiel 1 und 2 angewendete Methode der inelastischen Lichtstreuung gestattet es, Form und Größe dieser Vesikel und ihrer eingeschlossenen pharmazeutischen Wirkstoffe zu bestimmen (Abb. 11).
3,5-Bis [(n-hexadecyloxy)carbonyl]-N-methylpyridiniumchlorid Fp.=102-102,5° (Aceton). ¹H-NMR (CDCl₃/Me₄Si): δ 0,85 (6H,t,J 5Hz), 1,30 (56 H,m), 4,40 (4H,t,J<7Hz) 5,03 (3H,s) 9,20 (1H,t,J<2Hz), 10,00 (2H,d,J<2Hz).
Analyt. Calc.: C₄₀H₇₂NO₄Cl(MW 666,47): C 72,10, H 10,88, Cl 5,32; gef. C 71,44, H 10,84, Cl 5,23.
Beispiel 7
Man löst 3 ml Gentamycin analog zu Beispiel 1 und 2 oder in eines in der Tabelle 3 genannten Tensides der quartären Ammoniumbasen in 1 ml einer Chloroform/Methanol- Mischung (3 : 1) auf und dampft diese Lösung bis zu einem dünnen Film ein. Dieser wird dann in 10 ml Wasser dis­ pergiert. Anschließend kann man die Lösung auf den ge­ wünschten pH<3<6,5 mit Puffer einstellen. Man erhält eine klare Lösung.
Diese klare Lösung enthält je nach Verwendung des Tensides gemäß Tabelle 3 eine monodisperse Verteilung von mit Gentamycin beladenen Micellen in der gewünschten Größen­ ordnung und Ausbeute (Abb. 12).
Beispiel 8
Eine micellare Lösung von Hexadecylpyridinium-chlorid (Cetylpyridinium) wird analog zu Beispiel 1 (20°C) bereitet und enthält die folgenden Wirkstoffe:
100 g Lösung enthalten:
Cetylpyridiniumchlorid 0,10 g Atropin-Hydrochlorid (±) 0,004 g Quecksilber II-cyanid 0,004 g Glycerin10,892 g Ethanol 5,0 g Wasser84,0 g pH, T = 293°K 5,7
Diese Präparation hat erfindungsgemäß einen hydro­ dynamischen Radius von 35,0±10,0 Å und eine Aggregations­ zahl, n, von 35 bei einem Molekulargewicht des Monomeren von Cetylpyridiniumchlorid von 393,0. Jede Micelle von diesem Durchmesser enthält im Durchschnitt 5 µg Hg(CN)₂ und/oder ∼5,0 µg Atropin (-) (Abb. 14).
Diese Präparation ist eine homogene Lösung, die Micellen der Größenordnung von 30-50 Å (R H ) enthält. Sie inhibiert das Wachstum von Influenza A Virus wie die nachfolgende Tabelle 6 zeigt (Abb. 13).
Tabelle 6
Die Abb. 7 zeigt die Varianz im hydrodynamischen Radius R H , dieser Präparation. Außerdem zeigt es die vorne erfindungsgemäß beschriebene Auftrennung des Atropins in seine optimale Antipoden in Gegenwart von Hg(CN)₂.
Beispiel 9
Man löst 5 mg einer in der Tabelle 3 (vornehmlich Nr. 1, 2 oder 4) angegebenen N-quartären Ammoniumbase und 2,0 mg 5-Fluorurazil oder 1,5 mg 5-Fluordesoxyuridin in 10 ml einer Chloroform/Methanol/Ether (Mischung (3/1/1) und dispergiert diese Mikro-Emulsion durch zweistündiges, heftiges Schütteln bei 25°C. Zur Weiterverarbeitung ergeben sich zwei Wege:
  • a) Die Suspension wird zu einem dünnen Film eingedampft (unter N₂ und UV-Schutz). Der filmartige Rückstand wird dann in Wasser oder Puffer, z. B. 0,01 M bis 0,001 M KH₂PO₄ auf pH 4,5-6,5 eingestellt bzw. dispergiert. Anschließend trennt man die klare, micellare Lösung, nachdem man vorher zur Erhöhung der Ausbeute dieser z. T. opaleszierenden Lösung ultraschallbehandelt hat (10 Watt, 2 min), auf einer Bonder­ pak I-250 oder einer RP-18-Säule durch Hochdruck-Flüssig­ keitschromatographie (HPLC) von eventuell vorhandenen Mono­ meren und nicht eingeschlossenen pharmazeutischen Wirk­ stoffen. Es wird in einer gerührten Ultrafiltrationszelle (Amicon®) mit einem Filter aus Polycarbonat mit einem Poren­ durchmesser von 0,015 µm konzentriert.
  • b) In dieser Suspension werden bei 25°C 10% (g/g) Dimethyl­ sulfoxid (DMSO) und 2,5% (g/g) Alginat eingerührt. Das gebildete Gel bildet sich spontan. Im Röntgenkleinwinkel­ diagramm wird ein Einheitsabstand von d=125 Å gefunden, der sehr verschieden ist von Alginatgelen (d=25,45 Å). Das Gel hat tixotrophe Eigenschaften und wird bei 45°C flüssig. Die Rückbildung des Gels erfolgt bei 42°C und erreicht nach 2 Std. seine konstanten rheologischen Parameter bei 20°C bzw. 37°C.
Die endgültigen Konzentrationen pro 100 g pharmazeutischer Zubereitung ergeben sich wie folgt:
  • a) 100 g Lösung enthalten: N⊕-Tenside (Tabelle 3, Nr. 4) 0,01 g 5-Fluordesoxyuridin 0,10 g Glycerin11,89 g Wasser88,00 g T = 293°C, pH = 5,5b) N⊕-Tensid (Tabelle 3, Nr. 2) 0,05 g 5-Fluordesoxyuridin 0,05 g Dimethylsulfoxid10,00 g Alginat 2,50 g Wasser86,50 g T = 293°K, pH = 5,5
Beispiel 10
Man löst 15 mg (0,02 mMol) Benzethoniumchlorid, 2 mg 2-Acetamido-4-morpholino-1,3,5-Triacin in 30 ml einer Wasser/Ethanol-Mischung (80 : 20 oder 90 : 10) bei 20°C unter Ultraschallbehandlung in 0,01 M K₂HPO₄, pH 6,5 unter N₂-Strom auf. Man erhält eine opalisierende, wäßrige Phase. Durch Abtrennen der "umgekehrten Micellen" (reversed micelle) von den Micellen in wäßriger Phase auf einer Sepharose 2B-Säule (1,5×100 cm) erhält man eine einheitliche, monodisperse Micellen-Formation mit einem durchschnittlichen hydrodynamischen Radius von 50 Å. Die chromatographierte Lösung kann wie in Bei­ spiel 9 durch eine Ultrafiltration konzentriert werden. Die Lösung wird stabilisiert durch Einsatz von 5% (w/w) Glycerin oder durch Zusatz von 2% (w/w) Salicylat. Diese so hergestellten Lösungen verändern ihren hydro­ dynamischen Radius, ihr partiell spezifisches Volumen und Molekulargewichtsverteilung im Temperaturbereich von 15-45°C nicht.
100 g Lösung enthalten:
Benzethoniumchlorid 0,15 g 2-Acetamido-4-morpholino-1,3,5-triazin 0,006 g Salicylsäure 0,05 g Glycerin 5,00 g Wasser94,894 g T = 239°K, pH = 5,5
Beispiel 11
Man löst 30 mg (0,020 mMol) 3,5-bis[(n-Hexadecyloxy)carbonyl]- N-methyl-pyridiniumchlorid und 1,0 mg (∼0,005 mMol) Polyoxin A in 10 ml 0,01 M KH₂PO₄, pH 6,5, bei 20°C, das 1 ml einer Mischung von tert. Butanol/Methanol/Ethanol (2 : 1 : 1) enthält. Die Lösung wird ultraschallbehandelt (20 Watt, 5 min) im Eisbad bei 0°C und anschließend auf 20 ml mit Phosphatpuffer, pH 7,0, aufgefüllt. Die klare, nicht opaleszierende Lösung wird auf einer Sepharose 2B-Säule bei pH 7,0 in Gegenwart von Phosphat bei Raumtemperatur chromatographiert. Die mit dem pharmazeutischen Wirkstoff dotierten Vesikel werden in einer Ultrafiltrationszelle (Amicon®) mit einem Poren­ durchmesser von 0,05 ml Filtrat sind alle Vesikeln mit Durchmesser 350 Å abgetrennt und die überstehende Dispersion kann ampulliert und für Behandlungsversuche ein­ gesetzt werden. Abb. 15 zeigt die Inhibierung der Chitin­ synthetase bei Digitonin-behandelten Zellen (Sacchamyces cerivisiae und Candida albicans) nach Zusatz dieser Prä­ paration in Abhängigkeit von der Polyoxin A-Konzentration, Abb. 16: Bild des "Freeze-Etch".
Beispiel 12
Analog zu Beispiel 2 löst man 10 mg Hg(CN)₂ und 40 mg Na-Ascorbat bei pH 7,0 in 10 ml Phosphatpuffer auf. Die Suspension wird bei 0°C 5 min ultraschallbehandelt, lang­ sam auf 20°C erwärmt und auf einen 10%igen (w/w) lineraren Glycerolgradienten in einer präparativen Ultrazentrifuge bei 1000 g über 6 Std. zentrifugiert (20°C, Polyolomer-Röhren). Nach dem Austropfen werden die UV-aktiven Frakturen zusammen­ gefaßt in einer Amicon-Flowzelle konzentriert und anschlies­ send auf Hg, Ascorbat analysiert (HPLC; Fließmittel CH₃OH/H₂O (50/50) Hg-Detektion mit Na-diethylthiocarbamat, Hexadecyl­ pyridinium-Cl, z. B. durch UV-Detektion bei 251 nm; N Ascorbat durch UV-Detektion bei R=245 nm bei pH 2,0 und R=265 nm bei pH 7,0). Diese micellar eingeschlossenen Hg(CN)₂-Ascorbat Komplexe (MW≅1 500) haben gemäß Tabelle 5 folgende representa­ tiven Inhibitor-Konzentrationen gegenüber B. subtilis DNA- Polymerase III.
Tabelle 5
Die Inhibitor-Konzentrationen sind in 50% der vollständigen Inhibierung angegeben. Der Assay, der verwandt wurde, ist der gemäß von Clements, J; D′Ambrosio, J; Brown, N. C,; J. Biol. Chem. (1975) 250, 522 und Wright, G. E.; Brown, N. C.; Biochem. Biophys. Acta (1976) 432, 37.
Pharmakodynamische Versuche
Die Bedeutung hochreaktiver Sauerstoffmoleküle (Superoxid­ radikale O₂, Peroxide H₂O₂, Hydroxilradikale OH, Singulett­ sauerstoff ¹O₂) im entzündlichen Prozess ist bekannt (s. z. B. McCord, J. M, K. Wong: Phagocytosis-produced free radicales: roles in cytotoxicity and inflammation. In: Oxygen Free Radicales and Tissue Damage, Exceptor Medica, Amsterdam-Oxford-New York, 1979, 343-360; Allgemeine und spezielle Pharmakologie, Herg. W. Forth, D. Henschler, W. Rummel, Biowissenschaftlicher Verlag, 1983). Sie entstehen u. a. bei der Phagocytosen durch aktivierte Leukozyten (Monozyten, Makrophagen, polymorphkernige, neutrophile Granulozyten) und können zur Abtötung körper­ fremder Zellen, wie Bakterien, Bazillen u. a. auch bei bestimmten Viren, wenn das Immunsystem und die für IgG bzw. dem Komplementanteil C₃ spezifische Rezeptoren der Phagozyten funktionstüchtig sind, dienen. Die phago­ zytierenden Zellen selbst werden durch ein System, be­ stehend aus mehreren Enzymsystemen vor Schädigung durch diese besonders aktiven Formen des Sauerstoffs intrazellulär geschützt.
Es wurde nun gefunden, daß quartäre Ammoniumbasen der allgemeinen Formeln I und II
wobei Y⊖ ein Gegenion sowohl anorganischer, z. B. Cl⊖, Br⊖, H₂PO₄⊖ oder organischer Natur, z. B. Fumarat, Malat, Salizylat, Acetat, Propionat, Gluconat und Alginat sein kann, der Heterocyclus sowohl ein Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Imidazol, Thiazol oder Purin - aber ein π-Überschuß bzw. π-Mangel Aromatensystem - sein kann, alle in der Lage sind, bei pH7,0 diese Sauerstoffradikale gemäß den nachfolgenden Reaktionsmechanismus zu eliminieren:
In allen Reaktionen, die im entzündlichen Gebiet zwischen pH 5,0 und 6,0 ablaufen, verlangen, was durch die ver­ fahrensmäßige Herstellung dieser Erfindung gewährleistet ist, einen pH-Bereich 7,0. Dadurch weden die gebildeten, agressiven Sauerstoffradikale gemäß der Reaktion 1-4 durch das N-Tensid, z. B. Cetylpyridiniumchlorid, als auch die entstehenden hydratisierten, kurzlebigen Elektronen, die durch Zusammenstoß ·O₂--Radikale mit H₂O entstehen können, abgefangen. Dadurch haben die N-Tenside in dem pH-Bereich 7,0 erfindungsgemäß eine membranprotektive Wirkung, so daß es nicht zu Entzündungsreaktionen gemäß eines Prostaglandinmechanismus kommen kann. Die hohe Ein­ fangrate ·O₂--Radikale bei diesen N-Tensiden von k=5×10¹²N-1 sec -1 und ihrer Abhängigkeit von der Ionenstärke, die allerdings durch Zusatz von Ethanol/Glycerol konstant ge­ halten werden kann, wird durch die elektrostatische Doppel­ schichtstruktur der quartären Ammoniumbasen erklärbar.
So werden erfindungsgemäß fehlgeleitete lytische Reaktionen, an denen aggressive Sauerstoffradikale beteiligt sind, als pathogene Mechanismen der entzündlichen Erkrankungen, her­ vorgerufen durch Mikroorganismen und Viren, verhindert. So werden auch u. a. die cytotoxische Wirkung der Folge­ produkte dieser agressiven ·O₂--Radikale durch die erfindungsgemäßen N-Tenside, wie am Beispiel von Cetylpyridiniumhalogenid gezeigt, verhindert und u. a. Depolymerisationen von Hyaluronsäuren, Proteoglykanen, Collagenfibrillen, Cytoskeletons usw. und auch bei mukösen und membranösen Geweben (aüßere Oberflächen) verhindert.
Weiterhin wurde gemäß der beschriebenen verfahrensmäßigen Herstellung gefunden, daß Verbindungen der Struktur I und II die Infektion von menschlichen Zellen in vitro vermindert wird, so daß die erfindungsgemäß her­ gestellten micellaren Lösungen von I und II einen Schutz für die Zellen bzw. deren externer Oberfläche darstellen.
Es wurde weiter gefunden, daß dieser Schutz durch Inkorpo­ ration von Hg(CN)₂, ZnEDTA und/oder antiviralen, anti­ fungalen und antibakteriellen Wirkstoffen verstärkt wird:
Es wurde gefunden, daß bei Inkubation von mit Influenza­ virus, Untergruppe A₂, infizierte Monoayer-Zellkulturen von Vero-Zellen als auch bei Herpes simplex-Virus HSV I-III in vitro mehr als 60% der Zellen vor der Infektion durch das be­ treffende Virus geschützt werden.
Es wurde weiter gefunden, daß der Effekt der Protektion durch die N⊕-Tenside gemäß der allgemeinen Formel I und II für Mono-layer Zellfunktion in vitro durch die anti­ viralen Wirkstoffe nicht verstärkt wird, wohl aber werden die Hemmkonzentrationen der antiviralen Wirkstoffe von Cytarabin, Idoxuridin, Trifuorthymidin als auch Herpes simplex Virus Typ 1 oder Influenza Virus Typus A₂ infi­ zierte Monolayer-Zellen um 30% gesenkt gegenüber Appli­ kationen, die keine quartäre Ammoniumbasen gemäß Formel I und II enthielten. Die Kombination von N⊕-Tensid gemäß der allgemeinen Formel I und II erwies sich somit als das wirksame Virustatikum in Kombination mit micellar gebundenen antiviralen Wirkstoffen (Abb. 4).
Es wurde weiter gefunden, daß die N⊕-Tenside gemäß der allgemeinen Formel I und II die antifugale Wirkung in Kombination mit antifungalen Wirkstoffen wie Econazol, Clotrimazol, Miconazol verstärkt (≈35%), da die N⊕-Base bei geeignetem Gegenion in der Lage ist, Cholesterol aus der externen Membran des Pilzes oder Hyphen unter Bildung von gemischten Micellen ("mixed micelles") zu extrahieren und dann die antifungalen Wirkstoffe, die wieder gebunden sind, in das Zellinnere des Fungus injizieren kann.
Es wurde weiter gefunden, daß die antifungale Wirkung durch Amphotericin B und eines N-Tensides der Formel II, vorzugsweise Hexadecylpyridinium-bromid, Decyl- und Hexadecyl-1-pyridinium-chlorid oder Hexadecyl-4-hydroxy­ pyridinium-chlorid durch einen bislang nicht bekannten Mechanismus um das zehnfache verstärkt wird. Dies bein­ haltet erfindungsgemäß, daß eine wesentlich geringere Wirkstoffkonzentration des pharmazeutischen Wirkstoffes ausreicht, um die gleichen therapeutischen Effekte zu erreichen.
Es wurde u. a. gefunden, daß die fungistische Wirkung durch micellaren Einbau von ZnEDTA und ZnO, insbesondere auch durch Hg(CN)₂ in die N-Tenside der Formel I und II, insbesondere bei Hexadecyl-pyridiniumchlorid und Hexadecyl-4- hydroxy-pyridiniumbromid verstärkt wird, insbesondere bei Konzentrationen der anorganischen Wirkstoffe, wo sie selber noch nicht wirksam sind.
Es wurde gefunden, daß erfindungsgemäß die Micellen der N-Tenside in wäßriger Phase bei pH7,0 therapeutische Mengen von Benzoylperoxid, das schlecht wasserlöslich und alkohol­ löslich ist, micellar binden können. So können z. B. 1 g Benzoyl­ peroxid in 20 ml Benzethoniumchlorid oder in 25 ml Hexadecyl­ pyridiniumchlorid, insbesondere aber in 3-Hexadecylbenzo­ thiazonium-bromid gelöst werden. Bei örtlicher Anwendung löst die micellare Lösung ähnliche Schäleffekte an der Haut aus wie Tretinoin. Aufgrund seiner zusätzlichen sehr guten bakteriostatischen Eigenschaften, sowohl des Benzoyl­ peroxides als auch des N-Tensides, ist erfindungsgemäß diese Kombination bei entzündlichen Akneformen besonders geeignet, z. B. bei Acne comedonica, Acne papulo-pustulosa und Acne conglobata.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäß hergestellten Micellen in wäßriger Phase der N-Tenside, in denen Hg(CN)₂ oder ZnO, ZnSO₄, ZnEDTA micellar eingeschlossen ist, in der Zellkultur irreversibel und virusspezifisch die Vermehrung von Herpes simplex Viren infolge Hemmung der viralen DNS- Polymerase, hemmen. Die nichtinfizierten Zellen bleiben weitgehend unbeeinflußt, so daß die in dieser Erfindung beschriebenen Verfahren, z. B. für Hexadecyl-pyridiniumchlorid, 3-Hexadecyl­ benzothiazolium-bromid (Sulfat) einschließlich der vorne genannten anorganischen Wirkstoffe, zu einem risikolosen Therapeutikum führt. Die adstringierenden Eigenschaften von Hg(CN)₂, ZnO, ZnSO₄, ZnEDTA, spielen keine Rolle, da im hydrophoben Core der Micellen keine freien Ionen vor­ liegen, a) da z. B. Hg(CN)₂ (richtiger Hg₂(CN)₂ undissozi­ iert ist, b) die anorganischen Wirksubstanzen durch ihre Lipophilie eingeschlossen sind und c) fast kein Wasser im hydrophoben Kern vorliegt.
Der kombinierte Effekt, die Bildung von gemischten Micellen ("mixed micelles") der N-Tenside gemäß der allgemeinen Formel I und II mit der durch den Virus befallenen Membran und der Phospholipid-Doppelmembran des Virus selber und die anschließende antivirale Wirkung auf die Virus DNS- Polymerase durch die vorne genannten anorganischen und organischen Wirkstoffe wie der Nukleosid analoge, 5-Ethyl- 2′-desoxy-uridin und Viderabin, konnte gemäß Abb. 4a, b nachgewiesen werden.
Dieser Mechanismus konnte auch bei Rhino- und Influenza-Viren nachgewiesen werden. Ähnliche Wirkungen, jedoch bei geringeren Wirkstoffkonzen­ trationen wurden für 1,1′ : 3,3′Biscyclobutan und für 1,1′ : 3,3′Amin substituierte Kubane gefunden.
Es wurde gefunden, daß die verstärkte antivirale Wirkung bei Phospholipid-Viren, Adeno-Viren und Herpes simplex I durch das N-Tensid und die micellar eingeschlossenen Wirkstoffe gemäß folgen­ den biochemischen Mechanismen ihre Wirkung synergi­ stisch entfalten:
  • a) Bindung an DNS, RNS-bildende Enzymsysteme, Entfaltung der Polypeptidkette durch das N- Tensid (Denaturierung),
  • b) (verstärkte) "template" Bindung, z.B. Daunomy­ cin, Adriamycin,
  • c) Bindung an Nukleosidanaloga, z. B. das vorne erwähnte ara-CTP-C5′-triphosphat des Cytosin­ arabinosids, Azathioprin,
  • d) Bindung von anorganischen Wirkstoffen, z. B. ZnSO₄, ZnO, Hg(CN)₂, Wolframsäure-antimonate, z. B. (NH₄)₁₈(NaW₂₁Sb₉O₈₆)₁₇ und K₁₈(KW₂₁Sb₉O₈₆)₁₇, sowie Hg-substituierte Kubane des vorne genannten Typus. Im Zusammenhang mit der antiviralen Wirkung der micellar eingeschlos­ senen antiviralen Wirkstoffe gemäß der verfahrensgemäßen Bearbeitung ist eine Reduktion der ED₅₀ um 20-25% in vitro gegenüber dem reinen Wirkstoff zu verzeichnen, so daß die gleiche molekularbiologische Wirkung bei einer ca. 20%igen Dosis durch den micellaren Effekt zu erzielen ist. Dies gilt insbesondere für micellar eingeschlossenes Rubaricin in Hexadecyl-pyridinium-Bromid, Hexadecyl-benzothiazolium-chlorid und Benzethonium-chlorid. DNA-Viren, Herpes-Viren sind bei diesen Beispielen am sensitivsten im Gegensatz zu Rimantadin + N-Tenside der Formel I und II, welche primär in vitro gegen RNA- Viren wirksam sind.
Es wurde weiter gefunden, daß die Antitumoraktivität von Adenosin-Desaminase Inhibitoren, die micellar gemäß Formel I und II verfahrensgemäß gelöst sind, z. B. Erythro- 9-(2-hydroxy-3-nonyl)-Adenin, Deoxycoformycin, um das Zehnfache verstärkt wird. Das gleiche konnte auch für Asparat-Transcarbamylase Inhibitoren festgestellt werden; so wurde durch micellar eingeschlossenes N-(phospono-acetyl)- aspartat die Biosynthese von Pyrimidin durch Blockierung der Karbamylierung von Aspartat um das 20fache verstärkt.
Außerdem wurde gefunden, daß sowohl micellar eingeschlossenes Hg(CN)₂, ZnSO₄, ZnO oder ZnEDTA, wie auch 5-trifluor-methyl- 2′-Desoxyuridin, welches aus Trifluor-methyl-Urazil in vitro entsteht, die Thymidin-Synthetase - ein Schlüsselenzym der DNS-Synthese - irreversibel hemmt.
Die Pyrimidin-Biosynthese wird durch Pyrazofurin, einem natürlich vorkommenden Antibiotikum, welches micellar ein­ geschlossen ist, um 20% irreversibel gehemmt, bei gleich­ zeitiger Reduzierung der Zelltoxizität.
Es wurde weiterhin gefunden, daß die Diffusionsbarriere für Antibiotika, z. B. Tetrazyklinen, Aminoglykosiden auch für β-Lactamantibiotika (Penicillin) nach einer gewissen Zeit bei E. coli Bakterien für die micellar eingeschlossenen Wirkstoffe herabgesetzt werden. Diese Diffusionsbarriere ist konzentrationsabhängig für die vorne genannten Wirk­ stoffe, jedoch nicht für die verfahrensgemäß hergestellten N-Tenside. Hier handelt es sich um Faltungsprozesse an der äußeren Membran, primär um die Änderung der Struktur der Porine innerhalb der äußeren Membran von E. coli, so daß z. B. die anorganischen Wirkstoffe Hg(CN)₂, ZnSO₄, ZnEDTA in das Periplasma der äußeren Zellmembranen von gramnegativen Bakterien hinein diffundieren können.
Die Porine sind membranöse, wassergefüllte Poren, durch die hydrophile pharmazeutische Wirkstoffe in das Innere der Zelle diffundieren können. Hydrophobe pharmazeutische Wirkstoffe können diese Porine nicht passieren. Die N⊕-Tenside, insbesondere der allgemeinen Formel
HET ≡ N-(CH₂) x -CH₃y⊖
als auch Benzetoniumabkömmlinge können diese wassergefüllten Poren passieren. Somit können micellar eingeschlossene pharmazeutische, hydrophobe (lipophile) Wirkstoffe, insbesondere an­ organischer Natur, durch den hydrophilen, äußere Form der N⊕-Tenside durch passive Diffusion ins Zellinnere gelangen. Hier reagieren sie dann außerdem mit den Zellwand-syntheti­ sierenden Enzymen, insbesondere mit Hg(CN)₂ bei Konzentra­ tionen von 10 µg/ml, ZnEDTA bei c=5µg/ml. Die Geschwindigkeit der Diffusion von micellar eingeschlos­ senen Wirkstoffen steigt mit steigendem hydrophoben Charak­ ter, normalerweise ist dies genau umgekehrt, z. B. sinkt die Diffusionsgeschwindigkeit bei gramnegativen Bakterien mit steigendem hydrophoben Charakter. Weiterhin begünstigt eine positive Ladung die Diffusion und die Ausbildung von "mixed micelles" von diesen erfindungsgemäß herzustellenden N-Tensiden. Die Gültigkeit dieser Befunde konnte durch Untersuchungen der Diffusions- und Auflösungsgeschwindigkeiten verschie­ dener radioaktiv (C¹⁴) markierter N-Tenside an der Membran (Periplasma) konzentrationsabhängig nachgewiesen werden.
Es wurde außerdem in vitro gefunden, daß die Thymidilat- Synthetase (TS) (EC2.1.1.45) sowohl durch Hg(CN)₂ in wäßriger Lösung als auch in micellarer Lösung eines N-Tensides der Formel I und II, in den Hg(CN)₂ hydrophob gelöst ist, gehemmt wird. TS katalysiert die Umwandlung von dUMP und CH₂-H₄- Folat zu dTMP und H₂-Folat. Da diese Enzym für die Synthese von dTMP essentiell ist, also für die DNS-Synthese schlechthin, stellt es somit auch ein Target für pharma­ zeutische Wirkstoffe gegen neoplastische Zellen dar. Es wurde nun gefunden, daß z. B. eine erfindungsgemäß her­ gestellte Lösung von Hexadecylpyridinium-chlorid, das Hg(CN)₂ hydrophob gebunden hält, gemäß der Tabelle 1 auf­ geführten zytostatischen Aktivitäten gegenüber Leukämie­ zellen (L1210-Zellen) hat. So konnte u. a. gefunden werden, daß TS, dUMP und Hg(CN)₂ als anorganischer pharmazeu­ tischer Wirkstoff einen ternären Komplex gemäß (A, B)
(dUMP)
R=Desosyribose
bilden, der durch Säulenchromatographie auf Sephadex G-25 und BiO-Gel P10 isoliert werden kann. Die Bildung des Komplexes gemäß Gleichung A hat eine Bildungskonstante von k₁=0,51 h-1, im Falle von Hexadecylpyridinium­ chlorid, und k -1=0,79 h-1 bei Benzethoniumchlorid und micellar eingeschlossenem Hg(CN)₂. Die Dissoziationskonstanten belaufen sich auf k -1=0,015 h-1 (CPCl) und k -1=0,02 h-1also beide sehr langsam, sowohl die Bildung als auch die Dissoziation des Komplexes. Dagegen ist die Bildung des Dimeren nach B wesentlich schneller: k 1=0,02 h-1 und k -1=0,015 h-1 bei CPCl und k 1=0,01 h-1, 0,03 h-1 für Benzethoniumchlorid. Das heißt, daß micellare Lösungen von quar­ tären Ammoniumbasen gemäß Formel I und II bei pH7,0, welche Hg(CN)₂ hydrophob gebunden halten, sind daher thera­ peutisch bei langsam wachsenden Tumoren, wo andere Inhi­ bitoren bei TS unwirksam sind und die beobachtete Cytotoxi­ zität gegenüber den normalen Zellen von anderen Antimetaboliten bei schnell wachsenden, proliferierenden Zellen kann daher verlangsamt werden.
Ribavirin, welches ein synthetisches 1,2,4-Triazolnukleosid ist, besitzt ein breites antivirales Spektrum für DNA- und RNA-Viren. Micellar eingeschlossenes Ribavirin durch kationi­ sche Tenside der Form
Het ≡ N⊕ - (CH₂) x -CH₃)Y⊖
sehr schnell die Membranbarriere passiert, schneller als der pharmazeutische Wirkstoff selber. Auch die Umwandlung von Ribavirin zu Mono­ phosphaten, Diphosphaten und Triphosphaten durch die spezifi­ schen zellulären Enzyme wird gesteigert, so daß die Hemmung der virusinduzierten Enzyme, welche notwendig sind für die virale Nukleinsäurebiosynthese, beschleunigt wird. Während Ribavirin alleine nur einen moderaten Effekt auf die zelluläre DNA-Synthese hat und zytotoxisch im Bereich von 200-1000 µg/ml bei normalen Zellinien ist, sinkt die Zytotoxizität in Gegen­ wart von kationischen Micellen, wenn micellar eingeschlossen, auf 50 µg/ml (in vitro-Teste), gemessen gegen Herpes simplex (DNA-Virus) infizierten Zellen.
Amantadin (1-Adamantanamin-HCl) besitzt besondere pharmako­ dynamische Wirkung gegen Influenza-Viren (Klasse A). Die Replikation der meisten Influenza-A-Stämme werden in vitro zwischen 0,2-0,6 µg/ml gehemmt. Micellar eingeschlossenes Amantadin in kationische Micellen, insbesondere der Form
Het ≡ N-(CH₂) x -CH₃)Y⊖
bewirken eine Reduzierung der Konzentration an pharmazeutischem Wirkstoff auf 0,05 µg/ml Amantadin gemessen nach Hayden et al., (Plaque inhibition assay for drug susceptibility resting of influenca viruses. Antimicrob. Ag. Chermother. 1980, 17: 865-70; Grunert et al., Sensitivity of influenza A/New Jersey 18/76/(Hswl-N1)-virus to amantadine HCl, J. Inf. Dis. 1977, 136, 297-300). Während Amantadin gegen Influenza-Virus Typ B fast keine Aktivität besitzt, besteht eine Hemmung von micellar eingeschlossenem Amantadin in den kationischen Tensiden der Formel
y⊖ = Fumarsäurerest
(2-Hydroxy-5-Fluor-Hexadecylpyrimidinium-fumarat)
y⊖ = Fumarsäurerest
(2-Hydroxy,5-methyl-6-amino-hexadecylpyrimidinium-fumarat).
Bei einer Konzentration von 0,01 Gew.-% von Amantadin bei Influenza-Virus Typ B entsprechend einer Konzentration von 0,5 µg/ml pharmazeutischen Wirkstoff in vitro.
Ein überraschender Effekt von micellar eingeschlossenem Amantadin in den beiden kationischen Tensiden der obigen Formeln wurde gefunden, das Influenza-Virus Typ A gegen Amantadin in vitro nicht resistent wird, während es bei Amantadin allein der Fall ist.
Rimantadin-HCl (α-Methyl-1-adamantanmethylamin-hydrochlorid) hat die gleichen pharmakodynamischen Wirkungen in vitro wie Amantadin, jedoch ist stärker wirksam bei gleicher Dosis. Auch hier wurde überraschenderweise gefunden, daß micellar eingeschlossenes Rimantadin in ein kationische Tensid, ins­ besondere der beiden obigen Formeln, der gleiche in vitro- Effekt gefunden wurde, wie beim reinen pharmazeutischen Wirk­ stoff, allerdings bei einer wesentlich geringeren Dosis von 0,05 µg/ml.
Unter den anorganischen pharmazeutischen Wirkstoffen entfaltet Hg₂(CN)₄ und micellar gebundenes Hg(CN)₂ in kationischen Micellen ein überraschendes antivirales, interferoninduziertes Spektrum. In Zellkulturen von Lymphozyten und Fibroblasten konnte eine Induktion von Interferon α₁ und Interferon β nach Inkubation mit micellar eingeschlossenen Hg(CN)₂ in einem kationischen Tensid der Formel
Y⊖ = Chlorid
Hexadecylpyridiniumchlorid
Y⊖ = Salizylat
2-Carboxamid-hexadecyl-pyrazinium-salizylat
bei einer Konzentration von Hg(CN)₂ von 5 µg/ml bis zu 15 µg/ml von einer 0,1% (g/g) kationischen Tensides festgestellt werden. Es wurde im Falle von Interferon α₁ Konzentrationen von 20-50 Units/ml ermittelt, im Falle von Interferon β 10-20 Units/ml. Durch den micellaren Einbau des Quecksilbercyanids ist die Frei­ setzung des Interferon α₁ insbesondere aber durch das Inter­ feron β bei Fibroblastenkulturen um das 10- bis 100fache gegen­ über einfachen wäßrigen, gepufferten Lösungen von Quecksilber II-canid gesteigert.
Sekundäreffekte
Die beobachteten Nebenwirkungen von Interferon α, wie z. B. Kopfschmerzen, Lymphozytopenie, leichtes bis mittelschweres Krankheitsbefinden liegen bei den hier beschriebenen pharma­ zeutischen Zubereitungen, insbesondere gegen Influenza- und Rhinoviren, nicht vor bzw. wurden nicht beobachtet. Dies liegt vornehmlich daran, daß wesentlich geringere Einheiten/ml des Interferon α, induziert durch den anorgani­ schen pharmazeutischen Wirkstoff, therapeutisch zur Anwendung kommen als bei einer Therapie mit Interferon α alleine. So wurden auch keine toxischen Effekte, z. B. gastrointesti­ nale Störungen, Gewichtsverlust, Alopezia, periphere Krämpfe, Paraesthesien und Knochenmarkdepressionen beobachtet, welche allerdings reversibel sind.
Die hämatologische Toxizität, welche im Falle von Interferon α₁ dosisabhängig ist (Thershold-dosis 3×10⁶ Units/ml), liegt bei diesen pharmazeutischen Zubereitungen für Quecksilbercyanid, Rimantadin, Amantadin und Ribavirin nicht vor.
Die pharmazeutische Zubereitung, bestehend z. B. aus Hexadecylpyridiniumchlorid oder einem Pyrimidiniumderi­ vat und einem Hexadecylrest in Gegenwart von micellar eingeschlossenem Quecksilbercyanid bewirken in der Zell­ kultur eine Interferonproduktion. Es handelt sich hier um eine Interferoninduktion durch freigesetztes Queck­ silbercyanid, das örtlich in hohen Konzentrationen vor­ kommt und mit einem relativ hohem Molekulargewicht von 4500 durch Ausbildung von polymeren Strukturen. (Paradies, Oligomere Struktur von Quecksilbercyanid in Lösung, Vortrag Deutsch-Österreichische Chemische Gesell­ schaft, Innsbruck, Mai 1986.) Somit gehört diese pharma­ zeutische Zubereitung zu den Stoffen definierter Inter­ feroninduktoren von hohem Molekulargewicht wie z. B. synthetische doppelsträngige RNA: PolyI : PolyC als auch niedrigem Molekulargewicht wie z. B. 10-Carboxymethyl-9- acridanon. Trotz dieser Heterogenität der Interferon­ wirkung ist es antiviral wirksam. Diese Wirkung diente zum biologischen Nachweis dieser pharmazeutischen Zube­ reitung. Es kann gesagt werden, daß die Interferonbe­ handlung von Zellen in Zellkultur derartig verändert werden, daß eine nachfolgende Virusreplikation in diesen Zellen gehemmt wird. Dadurch unterscheiden sich Interferone in ihrem Wirkungsmechanismus grundsätzlich von Virustatika, die den Stoffwechsel der Viren selbst hemmen. Da Interferone auf die Zellen wirken, ist es nicht verwunderlich, daß sie auch andere Wirkungen auf die Zellen ausüben können. Dies gilt nicht nur für Zell­ kulturen, sondern hat auch Auswirkungen für den Gesamt­ organismus. Es ist bekannt aus vielfältigen Untersuchungen, daß Interferon eine Vielzahl von Viren in ihrer Vermehrung hemmt. Das Ausmaß der Hemmung ist abhängig vom jeweiligen Virussystem. Somit scheint die Vermehrung fast aller Viren durch Interferon-Behandlung der Zelle hemmbar zu sein. Es gibt offensichtlich verschiedene Mechanismen, mittels deren Interferone wirksam sein können. So wird z. B. die Vermehrung von Retroviren auf die Bildung des "budding" d. h. des Ausschleusens neu gebildeter Virionen beeinflußt. Ein ähnlicher Mechanismus scheint auf für die pharma­ zeutische Zubereitung mit micellar eingeschlossenem Hg(CN)₂ zuzutreffen. So wurde im Rahmen der Erfindung beim Herpes simplex- Viren (HSV 1-3) durch die pharmazeutische Zubereitung bestehend aus Cetylpyridiniumchlorid und Quecksilber­ cyanid (s. Beispiel) induziertes Interferon auf die Syn­ these früh viral-kodierter Proteine des HSV die soge­ nannten β-Proteine nachgewiesen. Bei SV40-Virus scheint Interferon ebenfalls auf einen sehr frühen Schritt der Vermehrung zu wirken, der noch vor der primären Transkrip­ tion liegt.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zube­ reitung, speziell micellar einge­ schlossenes Quecksilbercyanid in 7-Hexadecylimidazolium-2,6- diamino-[4,5-d]-pyrimidin-chlorid ließen die Interferon bedingte Hemmung bei verschiedenen lytischen RNA-Viren be­ obachten. Die Inhibition erfolgt auf der Ebene der Regu­ lation der viralen Proteine. Sie wird hervorgerufen durch Induktion bestimmter zellulärer Enzyme. Bei näherer Unter­ suchung wurde gefunden, daß die Enzyme der 2′,5′-Oligo­ adenylat-Synthetase, der 2,5-A-abhängigen Endoribonuklease und die dsRNA-abhängige Proteinkinase hemmen. Für die beiden ersteren konnte durch Korrelationsstudien und durch Charak­ terisierung von Zellmutanten eine Rolle in der antiviralen Aktivität gegen lytische RNS-Viren durch micellar gebundenes Hg(CN)₂ nachgewiesen werden.
In diesen experimentell nachgewiesenen Effekten konnte auch ein antiproliferativer Effekt dieser pharmazeutischen Zu­ bereitung auf die Interferone in vielfältiger Weise auf die Membranen und das Zytoskelett von Zellen nachgewiesen werden. So beeinflussen sie weiterhin die Expressionen einer Reihe wichtiger Gene, z. B. die der Haupthistokompatibilitäts­ lokus, die sogenannten Transplantationsantigene. Somit zeichnen sich auch immunregulatorische Wirkungen ab (Inter­ leukin-1-Synthese). Dadurch ergeben sich therapeutisch und pharmakodynamisch folgende Aspekte: Die Induzierung der Interferone durch diese pharmazeutische Zubereitung führt zu verstärkter Expression der Zelloberflächenproteine, die die wichtigste Rolle bei der Immunantwort spielen. Es sind dies die sogenannten Transplantationsantigene. Weiter ist anzuführen, daß mindestens zwei wichtige zellu­ läre Komponenten der körpereigenen Abwehr aktiviert werden, nämlich die Makrophagen und die natürlichen Killerzellen. Außerdem, was vor allem das Interferon γ betrifft, scheinen auch die Funktionen vom B-Lymphozyten maßgeblich durch diese pharmazeutische Zubereitung beeinflußt zu werden.
Somit ergibt sich für die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung, insbesondere bestehend bei Hexadecylpyridiniumchlorid und micellar eingeschlossenem Quecksilbercyanid oder von 7-Hexadecylimidazolium-2,6-diamino-[4,5-d]-pyrimidinchlorid oder auch das Bromid, eine Induktion, wenn auch keine spezifische, von Interferon. Es kann kein Zweifel daran bestehen, daß Interferone nicht nur in vitro, sondern auch in vivo nicht nur antiviral, sondern auch immunregulatorisch wirksam sind. Obwohl der direkte antivirale Effekt auch in vivo bedeutsam sein kann, spielen im Organismus bei der Interferon-Wirkung, wie sie oben aufgezeichnet worden sind, weitere indirekte Mechanismen eine Rolle, z. B. die Aktivierung von Makrophagen speziell bei Influenza-Virus A und B. Die Tatsache, daß Interferon γ Makrophagen aktivieren kann, scheint auch im Hinblick auf bakterielle und parasitäre Infektionen wichtig zu sein, da bei deren Abwehr Makrophagen eine entscheidende Rolle spielen.
Posologie und therapeutische Indikationen
Die therapeutischen Indikationen sowie die Dosis ergeben sich durch die micellar eingeschlossenen Konzentrationen der pharmazeutischen Wirkstoffe:
  • - So bestehen Indikationen für aufkommende und bestehende Erkältungskrankheiten, die vornehmlich durch Influenza- und Rhinoviren verursacht werden;
  • - katarrhalische Entzündungen viruider Genese;
  • - Hautinfektionen und infektiöse Dermatosen;
  • - hartnäckige, antiseptische Wundbehandlung;
  • - Dermatomykosen;
  • - Mykosen;
  • - Prophylaxe und Therapie bakteriell bedingter Hautläsionen wie z. B. Pyodermie, Otitis media;
  • - mikrobielle und sekundär infizierte Ekzeme;
  • - Überempfindlichkeit gegen Makrolid-Antibiotika;
  • - Akne, insbesondere entzündliche Formen mit Papeln und Pusteln;
  • - bakterielle Infektionen und Sekundärinfektionen der Haut, sofern sie durch grampositive und/oder gramnegative meklo­ cyclinsensible Keime hervorgerufen werden;
  • - Akne vulgaris;
  • - Verhütung von Nabelinfektionen;
  • - chirurgische und traumatische Wunden;
  • - lokaler Schutz vor Infektionen und mit Antibiotika empfind­ lichen Keimen infizierte Wunden;
  • - Furunkel, Karbunkel, Abszess;
  • - Dermatomykosen, verursacht durch Dermatophyten, Hefen, Schimmelpilze und anderen Pilzen, Pityriasis versicolor;
  • - Erythrasma durch Cornebakterien;
  • - Candidosen der Haut und Schleimhäute;
  • - Herpes simples I-III. Herpes-Keratitis;
  • - solare und senile Keratosen, prämaligne Veränderungen und oberflächliche Basaliome, auch in strahlenge­ schädigter Haut;
  • - Plattenepitelkarzinome der Haut und Mukosa im Kopf- und Halsbereich; dermatologische Malignome.
Je nach Indikationsstellung und pharmazeutischem Wirk­ stoff richtet sich die spezielle Dosis. Da die Erhaltungs- und Anfangsdosis der hier beschriebenen pharmazeutischen Wirkstoffe bekannt sind, wird je nach Applikationsart und galenischer Zubereitung z. B. Cremen, Zäpfchen, Tropfen, Tabletten, Kapseln und liposomartige Verkapselungen nur 50% der normalen therapeutischen Gesamtdosis benötigt, je nach Konzentration des micellar eingeschlossenen pharmazeutischen Wirkstoffes.
Schilderung der Dosisreduzierung aufgrund des potenzierenden (synergistischen) Effektes
Micellen in wäßriger Lösung, auch mit eingeschlos­ senen lipophilen Wirkstoffen, stehen im dynamischen Gleichgewicht mit ihren monomeren Tensiden, d. h. die Micellen ändern Form, Größe und Hydratation. Unter anderem verlassen monomere kationische Tenside eine einzelne Micelle, um sich an einer anderen Micelle in wäßriger Lösung wieder einzugliedern, so daß - auch wenn die Konzentration des Tensides weit über der KMK liegt - immer eine gewisse Konzentration von fluktuierenden Monomeren besteht. Durch Zugabe des Potenzierungsgemisches wird diese Dynamik dahingehend gestört, daß
  • 1. bei konstanter Temperatur und chemischen Potentials die Form, Größe und monodisperse Homogenität der isotropen Lösung erhalten bleibt, somit tritt auch kein Verlust an micellar eingeschlossenem lipophilen (hydro­ phoben) pharmazeutischen Wirkstoff ein.
  • 2. Die Konzentration an Monomeren, welche destabilisierend auf die geometrische Form der Micelle wirkt, wird zugunsten eines Einbaues in die "vollständige" Micelle in isotroper Lösung eingeschränkt. Dies bewirkt, daß das System einschließlich der micellar einge­ schlossenen hydrophoben pharmazeutischen Wirkstoffen "leckt". Dies wird vornehmlich dadurch verhindert, daß das Potenzierungsge­ misch, insbesondere Glycerin und Dimethyl­ sulfoxid, die Wasserstruktur an der externen Oberfläche der Micelle so einfrieren ("Tridy­ mit-Struktur"), daß sie eisartige Strukturen annehmen und die Wassermoleküle sehr unbeweglich werden.
  • 3. Die pharmazeutische Zubereitung wirkt aufgrund des potenzierenden Effektes durch Glycerin, wie z. B. in vitro gezeigt werden kann, weniger zytotoxisch, d. h. es schädigt vornehmlich die beschädigte (infizierte) Zelle, weniger die gesunde Zelle im Zellverband.
Die Erfindung weist insbesondere folgende Vorteile auf:
Die in dieser Erfindung hergestellten N-Tenside, einschließlich ihrer verfahrensgemäßen Einschließung der Wirkstoffe, bedingt eine erhebliche, z. T. bis zu 80%ige Reduzierung der Toxität der anorganischen Wirkstoffe, z. B. bei Hg(CN)₂, (auch HgCl₂, Hg₂Cl₂, HG(NH₂)Cl [Präzipi­ tat], ZnEDTA) und Zn Salzen im allgemeinen, als auch bei nephrotoxischen, ototoxischen Antibiotika, insbesondere bei Polymixinen, Erythromycin, Gentamycin, Tetrazyclin, von ca. 30% da
  • 1. die Micellen, als auch ihre eingeschlossenen Wirkstoffe, nicht - wegen ihrer Größe - resorbiert werden,
  • 2. die micellar eingeschlossenen Wirkstoffe sich nur am Ort - meistens topisch - entfalten, so daß geringe Konzentrationen an Wirkstoff ausreichen, da zusätzlich noch der synergistische Effekt des N-Tensides besteht.
So wurde u. a. gefunden, daß der hemmende Effekt der Speichelsekretion von Atropin durch Hexadecylpyridinium­ chlorid als auch durch Benzothiazolium-sulfat durch micellare Katalyse um das Zehnfache verstärkt wird, bei verfahrensgemäßer Herstellung der N-Tenside, pH7,0. Die verstärkte Wirkung auf die Peripherie ist u. a. durch die micellare Auftrennung des Racemates in L(-) Hyocyamin verantwortlich (siehe Abb. 1).
Auch stabilisiert z. B. Hexadecyl-benzthiazolium-sulfat das Atropin durch Einbeziehung der hydrophoben Molekül­ regionen des Atropins in den micellaren Kern.
Dieser Inhalt des Patentanspruches erstreckt sich auch auf die antiphlogistischen Eigenschaften der hier beschriebenen quartären organischen Ammoniumbasen. Das Gegenion Y⊖ nimmt verfahrensbedingt Einfluß auf die Größe, Form und micellare Stabilität, kann aber auch selber ein pharmazeutischer Wirkstoff sein, so daß eine Arzneimittelwirkung pharmakodynamisch verstärkt werden kann. Die hier beschriebenen Tenside haben den großen Vorteil, daß sie neben intrinsischen pharmakodynamischen Eigenschaften milieuabhängig und darüber hinaus im sauren pH-Bereich stabil sind. Die verfahrensmäßigen erhältlichen Micellen als pharmazeutische Zubereitung mit eingeschlos­ senen lipophilen (hydrophoben) pharmazeutischen Wirkstoffen wirken als Träger für antimikrobielle, antivirale, kera­ tolytische, antifungale und antineoplastische Wirkstoffe, können aber u. a. selber antimikrobielle, antifungal und antiviral und antiphlogistisch (topisch) wirksam sein.
Insbesondere beschreibt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung zur Herstellung von micellaren gelösten hydrophoben anorganischen Wirkstoffen wie Queck­ silber-II-Cyanid, Zink, Wolfram und Antimon-Verbindungen sowie Salze der Phosphonsäure. Es wurde gefunden, daß diese anorganischen Verbindungen sowohl antivirale als auch antineoplastische Wirkungen haben.
Auch die Bildung von vesikulären Strukturen der quartären Ammoniumbasen von 4- und 3,5 substituierten Hexadecyl­ pyridinium-Y⊖ erfolgt spontan bei konstanter Temperatur, Druck, Ionenstärke einschließlich in Gegenwart von ein­ gesetzten stöchiometrisch pharmazeutischen Wirkstoffen, welche sowohl vesikulär (Hohlraum) als auch micellar (doppelmembranartig) gebunden werden können.
Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein verbessertes Herstellungsverfahren zur Erzeugung von multilamellaren Lipidbläschen auf der Basis von kationi­ schen Tensiden, die dazu benutzt werden können, insbeson­ dere lipophile (hydrophobe) pharmazeutische Wirkstoffe einzukapseln.
Die meisten bisher bekannten Verfahren leiden entweder an einer zu geringen Einkapselwirkung oder an einer Begrenzung der Materialtypen, welche eingeschlossen werden sollen, oder auch an beiden. So sind bekanntermaßen die meisten dieser Prozesse auf den Einschluß hydrophiler Materialien und pharmazeutischer Wirkstoffe beschränkt und können nicht wirkungsvoll den Einschluß von lipophilen pharmazeutischen Wirkstoffen vornehmen. Im Gegensatz dazu sind alle derzeit verfügbaren Verfahren mit Ausnahme das von Banghan et al (Biochem. Biophys. Acta 443: 629-634, 1976) nur für die Einkapselung biologisch aktiver Substanzen in oligo-multilamellaren oder unilamellaren Liposomen geeignet.
Ein besonderer Vorteil dieser pharmazeutischen Zubereitung auf der Basis vesikulärer Struktur von N⊕-Tensiden ist die hydrophobe Einkapselung von pharmazeutischen Wirkstoffen. Eine besonders vorteilhafte Folge der durch Ultraschallbehandlung und Gegenionen hergestellten groß­ kalibrigen Vesikel ist darin zu sehen, daß die Gefahr des Austritts des pharmazeutischen Wirkstoffes aus der Bläschenhaut des Ansatzes reduziert oder eliminiert wird. Deshalb kann diese Form des quartären N⊕-Tenside auf der Basis von sechsgliedrigen Heterozyklen, insbesondere für das Einkapseln hydrophober pharmazeutischer Wirkstoffe herangezogen werden, die dazu verwendet werden können, um lokale z. B. örtlich begrenzte statt systemische Wirkungen zu erzielen.
Während die meisten der bekannten Verfahren auf die Ein­ kapselung hydrophiler Wirkstoffe beschränkt sind, kann mit dieser Erfindung die Einkapselung von hydrophoben pharmazeutischen Wirkstoffen vorgenommen werden. Versuche haben gezeigt, daß sogar anorganische lipophile pharma­ zeutische Wirkstoffe wie z. B. Quecksilber-II-Cyanid mit hoher Wirksamkeit eingeschlossen werden können und ihre pharmakodynamische Wirkung durch das Potenzierungsgemisch noch verstärkt werden kann.
Dieser Nachteil wird durch die neuen N-Tenside der all­ gemeinen Formel II und neuer Benzethonium-Verbindungen wie auch die Vesikel auf der Basis von N⊕-Tensiden entweder durch micellaren Einschluß der pharmazeutischen Wirkstoffe oder durch kovalente Verknüpfung der Wirkstoffe mit dem N⊕-Tensid unter Beibehaltung der äußeren morphologischen Form der gesamten Micelle aufgehoben.
Bekannt ist die bakterizide Wirkung von Chlorhexidin bei grampositiven und gramnegativen Bakterien; jedoch resistent gegen gramnegative Bazillen. Gefunden wurde, daß micellare Lösungen von quartären Ammoniumbasen gemäß der allgemeinen Formel I und insbesondere II die 2-4 Gew.-% Chlorhexidin hydrophob im micellaren Kern gebunden halten, die Resistenz gegen gramnegative Bazillen aufgehoben und ihre therapeutische Wirksamkeit im Verhältnis zum Chlorhexidin alleine verstärken. Die beobachteten Nebenwirkungen von Chlorhexidin wie Kontaktdermatiden, Hauteffekte topischer Art, Photosensiblilität der Haut, finden bei verfahrensgemäßer Herstellung der micellaren Lösungen der N-Tenside der Formel I und II nicht statt.
Es ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung, die eingangs erwähnte Heterogenität von Form und Größe der Micellen auch in Gegenwart von Potenzierungsgemischen abzustellen. Es wird somit gewährleistet, daß eine monodisperse Form von kationischen organischen Ammoniumbasen auch in Gegen­ wart von pharmazeutischen Wirkstoffen und Potenzierungs­ gemischen bei der Herstellung erreicht wird.
Diese erfindungsgemäßen quartären organischen Ammonium­ basen beseitigen die oben geschilderten Nachteile der bislang herkömmlichen Invertseifen. So besteht außerdem großes Interesse sowohl an der therapeutischen Verwendung von quartären Ammoniumbasen, die sowohl als pharmazeuti­ scher Wirkstoff fungieren und als Träger von Wirkstoffen unterschiedlichster Art, z. B. antimikrobieller, antivi­ raler, antifungaler oder antineoplastischer Natur, micellar aufnehmen können. Sie sollen daher die eingangs genannten, vor allem milieu-bedingten Nachteile nicht besitzen.
Die erfindungsgemäßen, mit pharmazeutisch kovalent ver­ bundenen Wirkstoffe, wie z. B. Pyrimidin- und Purinabkömm­ linge am N₁ bzw. N₇, auf der Basis von quartären Ammoniumbasen, haben den Vorteil
  • 1. daß diese maskierten Antimetabolite aus der Pyrimidin- bzw. Purin-Reihe, keine intramoleculare Wechsel­ wirkungen anionischer bzw. kationischer Natur eingehen. Sie sind neutral geladen (z. B. kein Nukleotid-dianion durch das Phosphat) und können daher ungehindert in die pro- bzw. eukaryontische Zelle diffundieren, so daß hohe intrazelluläre Antimetabolit- (z. B. 5′-Nukleotid) Konzentrationen erreicht werden;
  • 2. daß die pharmazeutischen Wirkstoffe durch N-C- Hydrolyse mittels der vorhandenen Enzymsysteme der germinalen bzw. eukaryontischen Zellen, erst am Target oder auch topisch freigesetzt werden;
  • 3. durch die Erhöhung der Hydrophobizität der Alkyl- bzw. Aryl-Kette bzw. Restes am N⊕-Tensid wird die Membran-Permeabilität erhöht, so daß die pharmazeutischen Wirkstoffe quantitativ passiv in das Zytosol übertreten können. Im Gegensatz zu Di-Anionen oder Kationen, welche die Membran unter physiologischen pH-Bedingungen und Ionenstärken schwer passieren können, ist dies bei den verfahrensgemäßen N⊕-Tensiden ungehindert;
  • 4. die hohe Hydrophobizität bedingt auch einen hohen Verteilungskoeffizient im System CHCl₃-H₂O bei pH 8,0;
  • 5. durch die konzentrierte Aufnahme von hydrophoben bzw. hydrophilen pharmazeutischen Wirkstoffen wird zusätzlich zu den kovalent verankerten und die Wirkstoffkonzentration nach Penetration durch die germinale Membran, fungale Zellwand (Hemmung der Chitinsynthetase) oder virale Phospholipid-Doppel­ membran durch einen Konzentrationsgradienten (extra­ zellulär - intrazellulär) erhöht. Dadurch resultiert eine geringe Anflutungszeit.
Im Gegensatz zu Liposomen als Träger von pharmazeutischen Wirkstoffen, wie sie z. B. in der US-Patentschrift 39 93 754 oder in der europäischen Patentschrift 01 02 324 genannt sind, haben diese hier erfindungsgemäß beschriebenen Micellen von quartären Ammoniumbasen die Vorteile,
  • 1. daß sie wasserunlösliche Wirkstoffe micellar im sogenannten "liquid core" aufnehmen können, und dadurch sowohl topisch als auch enteral durch Öffnen der Micelle diese wasserunlöslichen Wirkstoffe kon­ trolliert freisetzen können, z. B. Rimantadin, Amantadin, Tromantadin, die bei Influenza-Viren bzw. Herpes Simplex-Viren sowohl der Haut als auch des Auges wirksam sind.
  • 2. wasserlösliche Wirkstoffe können sowohl im Stern­ layer als auch micellar gelöst werden, wenn sie selber hydrophobe Bereiche haben, wie z. B. Polyen- Verbindungen, Tetrazykline, Aminoglykoside und aro­ matische Antimetabolite, z. B. Trifluorthymidin, Viderabin, Cytarabin, 5-Jod und 5-Fluor-desoxyuridin, 5-Ethyl-2′-desoxyuridin, Erythromycin und Nalidixin­ säure.
  • 3. Die hier erfindungsgemäß beschriebenen kationischen N-Tenside haben zwei spezifische Bindungsstellen mit hohen Bindungskonstanten (K B =10-15 µM) und großer Bindungskapazität (Kapazität 100 µg/Micelle): die eine ist bedingt durch die hydrophoben Wechselwir­ kungen zwischen dem "liquid core" der Micelle und dem hydrophoben Bereich des Wirkstoffs (G=15-20 kcal/Mol) als auch die η-η-Wechselwirkungen der hier beschriebenen Wirkstoffe zwischen den N- Heterozyklen der N-Tenside und den pharmazeutischen Wirkstoffen, die zweite Bindungsstelle ist unspezi­ fischer Art und ist an der Grenzfläche zwischen Stern-layer und hydrophobem Kern lokalisiert. Die Bindungskonstante liegt im Bereich von K B =20 mM, die Bindungskapazität 100-200 µg/Micelle. Die un­ spezifische Bindungsstellen liegen fast ausschließlich im Guy-Chapman-Layer. Im Gegensatz zu Liposomen, wo die Zahl der unspezifischen Bindungsstellen wesentlich höher ist, kann die Zahl der unspezifischen Bindungsstellen durch Zugabe von Ethanol/Glycerol ausgeschaltet werden, da die Kräfte, welche in dem Guy-Chapman-Layer wirken, durch Konzentrationen von Ethanol, Glycerin bis zu 30-35 Gew.-% ausgeschaltet werden, ohne die Bindungskapazität, -stärke der hydrophoben Kräfte bzw. im Stern-layer zu beeinflussen (nur Polarität und Konfiguration).
  • 4. Die hier beschriebene Erfindung hat den Vorteil, daß die micellar eingeschlossenen pharmazeutischen Wirkstoffe nicht wieder den micellaren Verband ver­ lassen, wie z. B. bei Liposomen, die nach den bisher bekannten Verfahren "lecken". Die "Dichtigkeit" ("sealing") der vorliegenden Erfindung von micellar eingeschlossenen Wirkstoffen ist z. B. am Beispiel von micellar gebundenen radioaktiv markiertem Tri­ fluorthymidin, Cytarabin und Idoxuridin nachzuweisen. So wurde u. a. gefunden, daß Idoxuridin erst nach 200 Tagen 5 Gew.-% seiner ursprünglichen micellar eingeschlossenen Konzentration (2000 µg) im Falle von Hexadecyl-pyridinium- oder Benzethonium-chlorid Micellen verliert. Die entsprechenden Werte für radioaktiv markiertes Trifluorthymidin und Cytarabin liegen bei 210 und 300 Tagen (20°).
  • 5. Nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung lassen sich diese Micellen mit den eingeschlossenen anorga­ nischen und organischen Wirkstoffen bei pH=7,0 auf einfache Weise ohne großen apparativen Aufwand in wäßriger Phase herstellen, welche kleine, einfache Micellen mit einem Durchmesser von ca. 50-100 Å und große Micellen mit einem Durchmesser von 600-10 000 Å - je nach Gegenion - enthalten. Außerdem werden durch ein Gemisch von Glycerol/Ethanol im Verhältnis von 2 Gew.-% : 15 Gew.-% gegenüber Wasser beiden Micellen verschiedener Größenordnung sowohl in ihrer Form (Kugel, Hemizylinder, Stab, Diskus) als auch in ihrer Kompaktheit durch Senkung der KMK, wie auch durch Reduktion der Freien Energie der gesamten Micelle in der wäßrigen Phase infolge Verdünnung der Elektronendichte an der externen Oberfläche, stabilisiert. Mittels geeigneter Trennmethoden, z. B. HPLC, Ultrafiltration, Gelfiltration und/oder präparativer Zentrifugation kann man kleine von großen Micellen präparativ trennen.
  • 6. Die Stabilität, Haltbarkeit und Lagerfähigkeit dieser so hergestellten Micellen aus quartären organischen Ammoniumbasen, pH=7,0, gegenüber Temperatur, Dichtigkeit ("sealing and leaking") und Lagerfähigkeit ist durch die Einlagerung der pharmazeutischen Wirkstoffe in hydrophoben Kern der Micellen im Ver­ hältnis zu den Micellen ohne Wirkstoffe bei gleichen Y⊖ erhöht. Im Gegensatz zu den Liposomen tritt hier kein Schmelzen bei höherer Temperatur (<40°C) ein, sondern bei verfahrensgemäßer Herstellung ändern sich die hydrodynamischen Verhältnisse erst ab <60°C. Da bei zunehmender Temperatur diese so her­ gestellten Micellen von quartären Ammoniumbasen eher eine Reduzierung im hydrodynamischen Radius eingehen, daher kompakter werden, sind diese Art Micellen thermodynamisch stabiler als künstliche Liposomen oder Liposomen + quartäre Ammoniumbasen. Diese Vorgänge sind leicht im Routine-Verfahren durch inelastische Lichtstreuung bei der Herstellung zu prüfen.
  • 7. Die Hydrophobizität bzw. die Penetration der H₂O- Moleküle in diese so hergestellten Micellen und deren Beeinflussung durch anorganische pharmazeutische Wirkstoffe, z. B. Hg(CN)₂, ZnEDTA, ZnSO₄, ZnO, Wolframsäure-antimonate, K₁₈(KW₂₁Sb₉O₈₆)₁₇, als auch der organischen Substanzen ließ sich durch NMR- Spektroskopie nachweisen:
    Am Beispiel des 8-Ketohexadecylpyridinium-chlorid (8-KHPCl) kann man die erfindungsgemäße Anwendung der Aufnahme von pharmazeutischen Wirkstoffen demon­ strieren. Folgerichtig wurde nunmehr gefunden, daß eine chemische Verschiebung von 146,6 ppm für eine 0,1molare micellare Lösung in Wasser auftritt, die jedoch durch z. B. Hg(CN)₂ nach 147,2 ppm verschoben wird. Micellen in wäßriger Lösung, die 0,05molar an 8-KHPCl und 0,2molar an CPCl (Cetylpyridinium­ chlorid) sind, ergaben allerdings eine chemische Verschiebung von 147,2 ppm für das ¹³C-Carbonyl- Signal von 8-KHPCl. Vergleicht man diese beiden Zahlen mit den Verschiebungen von 8-KHPCl in Methanol (145,7 ppm) und Acetonitril (144,0 ppm) wird deutlich, daß die CO-Gruppe in dieser Micelle eine weitgehend wäßrige Umgebung einnimmt. Hg(CN)₂ spielt hierbei eine doppelte Rolle, die damit auch die therapeuti­ sche Breite in vitro bestimmt: der hydrophobe Charakter des Hg(CN)₂ bewirkt eine hohe Löslichkeit im hydrophoben Kern von z. B. Hexadecylpyridinium­ chlorid als Monmer und bedingt eine chemische Verschiebung von δ c ₈ 27,5 ppm ¹³C der CH₂-Kette auf 32,5 ppm, während in 8-KHPCl-Micellen Quecksilber II-cyanid in der Nähe der Ketogruppe (C₈) als Hg₂(CN)₄ in H₂O (siehe oben) gelöst ist und durch diese H₂O- Löslichkeit ist die Konzentration von H₂(CN)₄ limi­ tiert.
Abb. 5 zeigt die Abhängigkeit der Extinktion der micellar eingeschlossenen anorganischen Wirkstoffe und des N-Phosphono-acetyl-L-aspartats in Hexadecylpyridinium­ chlorid.
Legenden zu den Abbildungen, soweit sie noch nicht in der Be­ schreibung enthalten sind
Abb. 12:
  • 1) Abhängigkeit des Stokes′ Radius (hydrodynamischer Radius) von N-Cetyl-4-methyl-imidazolium-chlorid mit mizellar eingeschlossenem Rimantadin gemessen durch inelastische Laser-Lichtstreuung von der Temperatur.
  • 2) Abhängigkeit des Stokes′ Radius von N-Hexadecyl-5- carboxamid-chlorid mit mizellar eingeschlossenen 5-Fluor­ cytosin von der Temperatur.
  • 3) Abhängigkeit des Stokes′ Radius von 2,-4-Dihydroxy-5- methyl-hexadecyl-pyridinium-chlorid mit mizellar eingeschlossenem Gentamycin von der Temperatur.
Abb. 8:
  • 1) Abhängigkeit des Stokes′s Radius von Benzyldimethyl[2-[2- (p-1,1,3,3,tetramethylbutyl-p,p′-dimethyl-phenoxy) ethoxy]ethyl]ammonium-chlorid mit mizellar eingeschlossenem Viderabin von der Temperatur.
  • 2) Abhängigkeit des Stokes′ Radius von Benzyldimethyl[2-[2- (p-1,1,3,3,tetramethylbutyl-p,p′-dimethyl-phenoxy) ethoxy]ethyl]ammonium-chlorid mit 5-Tri-Fluor-thymedin von der Temperatur.
Abb. 7:
  • 1) Abhängigkeit des Stokes′s Radius von 8-Ketohexadecyl­ pyridinium-chlorid mit mizellar eingeschlossenem Z-Miconazol von der Temperatur.
  • 2) Abhängigkeit des Stokes′ Radius von 8-Ketohexadecyl­ pyridinium-chlorid mit mizellar eingeschlossenem Z-Miconazol + Hg(CN)₂ von der Temperatur.
Abb. 11:
  • 1) Abhängigkeit des Stokes′ Radius von 3,5-bis [(n-hexadecyloxy) carbonyl]-N-methyl-pyridiniumchlorid mit lamellar eingeschlossenem Amantidin von der Temperatur; nicht ultraschallbehandelt.
  • 2) Abhängigkeit des Stokes′ Radius von 3,5-bis [(n-hexadecyloxy) carbonyl]-N-methyl-pyridiniumchlorid mit lamellar eingeschlossenem Amantidin von der Temperatur; ultraschallbehandelt.
  • 3) Abhängigkeit des Stokes′ Radius von 3,5-bis [(n-hexadecyloxy) carbonyl]-N-methyl-pyridiniumchlorid mit lamellar eingeschlossenem Rimantadin von der Temperatur; ultraschallbehandelt.
Abb. 13:
  • 1) Abhängigkeit des Stokes′ Radius von N-Hexadecyl-pyridinium­ chlorid und mizellar eingeschlossenem Hg(CN)₂ von der Temperatur; nicht ultraschallbehandelt.
  • 2) Abhängigkeit des Stokes′ Radius von N-Hexadecyl-pyridinium­ chlorid mit mizellar eingeschlossenem Hg(CN)₂ von der Temperatur; ultraschallbehandelt.
Im folgenden wird eine Abwandlung der Erfindung beschrieben, die insbesondere N-alkylierte quater­ näre stickstoffhaltige Heterozyklen betrifft.
Stand der Technik
Bekannt sind die quartären Ammoniumbasen mit tensidartiger Wirkung der allgemeinen Struktur (I)
wobei im allgemeinen
R₁ein Alkylrest mit 1-12 C-Atomen R₂ein Alkylrest mit 1-12 C-Atomen R n ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 10-20 C-Atomen oder ein Alkenylrest mit 8-10 C-Atomen oder ein 5- oder 6gliedriger aromatischer Heterozyklus mit einem oder 2 Stickstoffatomen und R m ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 10-20 C-Atomen oder ein Alkenylrest mit 8-10 C-Atomen oder ein 5- oder 6gliedriger aromatischer Heterozyklus mit einem oder 2 Stickstoffatomen Y⊖ein einwertiges Anion
ist.
Verbindungen dieser allgemeinen Formel sind zum Teil im Tensid-Taschenbuch, herausgegeben von Dr. H. Stache, Carl-Hauser-Verlag, München Wien, 1981, Seite 8/9, beschrieben worden.
Auch sind Teile dieser Verbindung Gegenstand einer europäischen Patentanmeldung, Anmelde-Nr. 8 38 10 338 vom 24.07.1983, wobei diese Tenside zur Herstellung von unilamellaren Liposomen in wäßriger Phase zur Dispergierung angewendet werden.
Hierbei ist zu berücksichtigen, daß diese bekannten N⊕-Tenside der allgemeinen Formel I sowohl mi­ cellare als auch vesikuläre Strukturen in wäßrigen und unpolaren Lösungsmitteln bilden (siehe z.B. J. Fendler, Acc. Chem. Res. 1976, 9, 153; H.H. Paradies, J. Phys. Chem. 1986, 90, 5956; H.H. Paradies, 1982, Angew. Chem 10, 737; Angew. chem. Int. Ed. Engl., 1982, 21, 765, Supplement 1982, 1670-1681) und hier auch definierte, je nach Aufgabenstellung, bestimmte chemische und biophysi­ sche Reaktionen, micellar katalysieren.
Dagegen sind kationische Tenside mit einem quartä­ ren Stickstoff innerhalb eines η-Überschuß oder η- Mangel-Aromaten, substituiert oder nicht im Kern substituiert, weniger gut bekannt. Es liegen Beschreibungen, z. B. für Hexadecyl-pyridinium- Halogenid (Cetylpyridinium-Halogenid), siehe u. a. Merck-Index 9, Chinolin-, (siehe K. Lindner, in Tenside-Textilhilfsstoffe-Waschrohstoffe (1964, Bd. 1, 987) und für Benzthiazolium-salze (Demande de Brevet Europeen 8 54 00 876.0 vom 06.05.1987 sowie BE 6 60 802 vom 08.03.1965) vor, und zwar mit verschie­ denen Alkylkettenlängen und Gegenionen mit Anwen­ dungen in der Photographie und Elektronenübertra­ gung durch geeignete Bildung von Charge-Transfer- Komplexen. Es handelt sich hier allerdings um 2- Methyl bzw. 2-substituierte Benz-thiazolium- Verbindungen mit variabler hydrophober Alkylketten­ länge von 12-30 Kohlenstoffatomen am Heterozyklus des ankondensierten Benzolringes.
Weiterhin sind nach dem Stand der Technik die 2-substituierten Imidazoliumsalze und 2-Thiazolium- Verbindungen beschrieben (siehe Tensid-Taschenbuch, H. Stache, 2. Auflage, 1981, Seite 8/9), ohne allerdings KMK und andere micellare Eigenschaften anzugeben. Entsprechendes ist auch für die Imidazo­ liumverbindungen beschrieben worden, siehe z. B. Tensid-Textilhilfsmittel-Waschrohstoffe- K. Lindner, 1964, 993; wissenschaftliche Verlagsge­ sellschaft, Stuttgart.
Für vesikuläre Verbindungen mit einem Pyridinring als Aromaten sind nur 4- bzw. 3,5-Alkyl bzw. Alkoxyl-Verbindungen beschrieben worden, welche am quartären Stickstoff eine Methylgruppe enthalten (siehe z. B. Sudhölter et al. 1982, J. Amer. Chem. Soc. 104, 1069, Sudhölter et al. 1979, J. Amer. Chem. Soc. 102, 2467).
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue N-alkylierte quaternäre stickstoffhaltige Heterozyklen zu schaffen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch N-alkylierte quaternäre stickstoffhaltige Hetero­ zyklen der allgemeinen Formel
X = CH; C-CH₃; N
Y = N; S; CH
R₁ = H; CH₃; OH
R₂ = H; CH₃; OH
wobei
n8-20, insbesondere 15 und Z⊖Chlorid, Bromid, Jodid, Maleat, Formiat, Acetat, Propionat, Hydrogensulfat, Malat, Fumarat, Salizylat, Alginat, Glukonat, Glukoronat, Galaktoronat, Ethylsulfat oder Hydrogenphosphat H₂PO₄-
bedeutet.
Im folgenden werden einige vorteilhafte Ausfüh­ rungsformen der Erfindung beschrieben:
  • 1. 4-substituierte 2-n-Alkyl-pyrazolium-Ver­ bindungen der Formel R = H; CH₃; OH wobei Z⊖ die vorstehenden 17 Anionen und n=8-20 bedeuten
  • 2. 4-substituierte 2-Hexadecyl-pyrazolium- Verbindungen der Formel worin Z⊖ die vorstehenden 17 Anionen bedeutet.
  • 3. 1-n-Alkyl-4-substituierte Imidazolium-Ver­ bindungen der Formel CH₃;wobei Z⊖ die vorstehenden 17 Anionen und n=8-20 bedeutet.
  • 4. 1-Hexadecyl-4-substituierte Imidazolium- Verbindungen der Formel CH₃;wobei Z⊖ die vorstehenden 17 Anionen bedeutet.
  • 5. 3-n-Alkyl-2,5 substituierte Thiazolium- Verbindungen der Formel R₁ = CH₃;wobei Z⊖ die vorstehenden 17 Anionen und n=8-20 bedeutet.
Herstellung der erfindungsgemäßen n-alkylierten quaternären stickstoffhaltigen Heterozyklen a) Allgemein zur Herstellung
Diese kationischen Tenside sind dadurch charakteri­ siert, daß sie eine sehr kleine Micellbildungskon­ stante (KMK) von ungefähr 1,0-10-6-1,5×10-7 Mol/Liter haben, sehr stark antimikrobiell und antifungal wirksam sind, keine Polydispersität in Gegenwart von anorganischen Anionen bzw. Poten­ zierungsgemischen zeigen, und z. T. selbst mikro­ bielle Stoffwechselprodukte (Antimetabolite) sind, die nicht toxisch für die Wirtzelle sind.
Die Ausbildung der salzartigen Struktur dieser Klasse von kationischen Tensiden der Form
(HET ≡ N⊕ - (CH₂) x -CH₃) Y⊖
ist u. a. in der Elektronendichte- Verteilung der heteroaromatischen Kerne bzw. in ihrer Basizität, einschließlich des Einflusses der Substituenten, begründet. Eine notwendige Bedin­ gung, welche zur Ausbildung von quartären Salzen dieser fünf- und sechsgliedrigen heteroaromatischen Klasse führt, besteht darin, daß die Elektronen­ dichte an Stickstoff, welcher quartärniert wird, nach MO-SCF-Rechnungen einen Betrag von -0,08 (z. B. Pyrazin-N₄) bis -0,159 (z- B. Imidazol-N₁, Purin-N₇) haben muß. Diese Stabilität der einzelnen hier beschriebenen heterozyklischen kationischen Tenside wird außerdem noch durch ihre Symmetrie und Kettenlänge der Alkylkette am quartären Stickstoff bestimmt.
Im Falle des Imidazols, Benzimidazols z. B. wird durch die Ausbildung des Salzes am quartären Stickstoff N₁ und das freie Elektronenpaar am N₃ und der dadurch bedingten hohen Symmetrie stabili­ siert. Ähnliches gilt für das H₉-Tautomere des Purins und seiner symmetrisch angeordneten Substi­ tuenten, welche die negativen Ladungen am N₁ (0,124), N₃ (-0,108) und N₉ (0,149) dergestalt beeinflussen, daß die Quartärnisation am N₉ bevorzugt wird, indem sich die o. g. Reihe N₁-<N₃-<N₉ umkehrt. Durch die Wahl von geeigneten Lösungsmitteln kann man die Ausbeuten erhöhen. Während für Pyridin-, Pyrimidin- und Imidazolreste symmetrische Effekte am Kern eine wesentliche Rolle spielen, ist z. B. bei Pyrazin der elektronische Effekt in der 2-Stellung bedeutend, jedoch gibt es auch sehr starke induktive Effekte (z. B. 2-Amino- Gruppe), weniger als Mesomere. Dies gilt auch für das Pyrazol.
Die Länge der Alkylkette am quartären Stickstoff­ atom bestimmt nicht nur Schmelzpunkt und Hydropho­ bizität der später in wäßrigen Lösungen gebildeten kationischen Micellen, sondern auch die Ausbeuten nehmen mit zunehmender Kettenlänge ab, während die Reaktionszeiten z. B. in Nitrobenzol oder 2-Ethoxy­ ethanol zunehmen.
Stabile und leicht kristallisierbare Verbindungen werden für C₁₂-C₁₈ erhalten, wobei das Gegenion Z- ausnahmslos Bromid und Chlorid ist. Die anderen Verbindungen können leicht aus Aceton oder Chloro­ form umkristallisiert werden. Die entsprechenden Jodverbindungen sind temperatur- und lichtem­ pfindlich.
b) Spezielle Herstellung Herstellung dieser speziellen Verbindungsklasse
  • a) Die Verbindungen des substituierten Imidazols als fünfgliedriger Heterozyklus lassen sich aus den entsprechenden substituierten Alkyl­ bromiden oder Jodiden in Methanol bei 35°C und substituierten Imidazolen mit großer Ausbeute von 70% herstellen. Die entsprechenden molaren Mengen des substituierten Alkylbromides, die alle im Handel erhältlich sind, aber dur 11811 00070 552 001000280000000200012000285911170000040 0002003726109 00004 11692ch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) nachgereinigt werden müssen, werden zunächst in Methanol bei 10fachem Volumenüberschuß gegenüber den substituierten Imidazolen gelöst, und unter Stickstoff die stöchiometri­ sche Menge des jeweils substituierten Imidazols, das ebenfalls in Methanol gelöst ist, unter Rühren zugetropft. Es wird über 6 Stunden unter Rühren am Rückfluß bei 70°C erhitzt, so daß die Reaktionsausbeute fast quantitativ ist. So ist z. B. die Ausbeute von Hexadecyl-4-Methylchlorid oder Bromid in Methanol als Lösungsmittel 95%, mit Ethanol 80% und in Ether/Ethanol nur 40%. N (1)- dodecyl-imidazolium-bromid bildet sich quantitativ nach der vorhergehenden Vorschrift aus Dodecyl-bromid und 4-Methyl-Imidazol in siedendem Chloroform nach 4 Stunden (Schmelz­ punkt 108°C).
    Reinigung der entsprechenden 4-Methyl-Imidazo­ lium Verbindungen. Durch wiederholtes Um­ kristallisieren aus Gemischen von Methanol/Ether, beginnend mit ⁴⁰/60 (v/v); ⁵⁰/50 (v/v) und schließlich ⁹⁰/10 (v/v) erhält man die gewünschten Produkte mit konstantem Schmelzpunkt, einheitlichem Molekulargewicht und spezifischer oberflächenaktiven Eigen­ schaften (gemessen durch die Konzentrationsab­ hängigkeit der Oberflächenspannung). Außerdem zeigen diese Verbindungen die vorne geschil­ derten typischen ¹H-NMR-Signale. Die zahl­ reichen CH₂-Gruppen und die CH₃-Gruppe erzeugen eine deutlich sichtbare Absorptions­ schwingung im IR-Spektrum bei 2930 cm-1 und 2850 cm -1 (Methylengruppe) eine mittelschwache Bande bei 2960 cm-1 und eine weitaus schwächere bei 2870 cm-1, die der Methylgruppe zugeordnet werden kann.
    Eine schnelle und quantitative Trennung der N(1) Alkyl-4-substituierten Imidazolium- oder N(1), N(3)-di-Alkyl-4-substituierten Imidazo­ lium-Salze, insbesondere der Bromide, von nicht umgesetzten n-Alkyl-Bromiden wird durch präparative Hochdruckflüssigkeitschromato­ graphie auf einer RP-18-Säule mit Hilfe eines Elutionsgemisches bestehend aus 60% (v/v) Methanol (Ethanol) und Acetonitril 40% (v/v) isokratisch bei 9,53 atm Säulendruck erreicht (UV-Detektion bei 248 nm).
    Eine weitere erfolgreiche Trennung von mono- und disubstituierten Alkyl-4-substituierten Imidazolium-Salzen von nicht umgesetzten n- Alkylhalogeniden kann durch "Pressure Hollow Fiber"-Konzentrierung erhalten werden. Die Trennung der N(1)-mono-alkylierten 4-substi­ tuierten Imidazolium-Salze von den ent­ sprechenden Di N(1) und N(3)-4-Methylimi­ dazolium-Verbindungen kann säulenchroma­ tographisch auf einer DEAE-Sephadex A 50 (1,5×10 cm) in 70% v/v Methanol und 20% (v/v) Acetonitril) erreicht werden, dem 10% Wasser beigemischt ist.
    Eine weitere Methode zur Herstellung der N(1) alkylierten 4-Methylimidazolium-Salze besteht in der Umsetzung unter Druck im Edelstahlauto­ klaven in 3-Ethoxy-ethanol bei 120°C aus den entsprechenden n-Alkylbromiden mit dem 4- Methylimidazol. Die Reaktionsdauer beträgt in der Regel 8 Stunden und die Ausbeute beläuft sich auf 60-70%, unabhängig von der Alkyl­ kettenlänge der n-Alkylhalogenide.
    Eine Trennung von mono- und di-alkylierten Imidazolium-Verbindungen, die in einer Menge von ungefähr 10% entstehen muß, wie vorne beschrieben, durchgeführt werden.
    Die Tabellen 1 und 2 zeigen die charakteristi­ schen Zusammensetzungen und Eigenschaften dieser N⊕-Tenside, einschließlich ihres hydrodynamischen Radius in Abhängigkeit von Z⊖.
  • b) N(2)-n-Alkyl-pyrazolium-Verbindungen, ihre Herstellung.
    Die entsprechenden Salze der N(2)-alkylierten Verbindungen des Pyrazols lassen sich sehr erfolgreich durch Umsatz von Triethyl-oxonium­ tetrafluoro-borat (Et₃O⊕BF₄) und n-Alkylbromi­ den in Nitrobenzol (70°C) oder Aceton (50°C) in guten Ausbeuten herstellen.
  • c) Auch kann man die entsprechenden N(2)-n-Alkyl- Pyrazolium-Salze in guten Ausbeuten durch Umsatz von n-Alkyl-MgX (X=Br, Cl, J) mit 4- Methyl- oder 4,5-dimethyl-Pyrazol in n-Heptan oder auch Di-isopropyl-ether erhalten. Es findet kein Hetarin- oder Additions- und Eliminations-Additions-Mechanismus statt. Die 4-H-Pyrazolium-Salze mit R₁=CH₃ und OH bilden sich in der Regel mit hohen Ausbeuten von 60-70%.
Da der n-Alkylrest sowohl am N(1) wie auch am N(2) oder an beiden Stickstoffen lokalisiert sein kann, ist es notwendig, das Reaktionspro­ dukt durch Hochdruck-Flüssigkeits-Chromato­ graphie auf eine RP-18-Säule, z. B. durch ein Elutionsgemisch bestehend aus Aceton/Acetoni­ tril, zu trennen. Dies ist auch notwendig, wenn das entsprechende n-Alkyl-bromid im Bombenrohr oder Autoklaven mit einem 4,5substituierten Pyrazolabkömmling bei 100°C in Gegenwart von Piperisin zur Reaktion gebracht wird. Das Verhältnis von Di-N-alkylierten zu mono-N(2)-alkylierten Pyrazolium-Salze verhält sich wie 1,5 : 1, unabhängig von der Alkylket­ tenlänge (n=8-20) unter den vorne genannten Herstellungsbedingungen.
Die Tabelle 1 repräsentiert charakteristische Eigenschaften dieser Verbindungsklasse, während Tabelle 2 die hydrodynamischen Radien in Abhängigkeit von Z⊖ wiedergibt.
Wie gewöhnlich, und vorne ausgeführt, bestimmt die (CH₂) x -Kette mit X=10-20 bzw. die (CH₂) n - Kette mit n=10-20 die Größe und die KMK in wäßrigen Lösungen. Die gebildete Größe, Form und Molekulargewichtsverteilung der Micelle in wäßriger Lösung bei pH<7,0 wird nach der Natur des Gegenions Y⊖ bzw. Z⊖ bestimmt.
Die entsprechenden Thiazolium-Verbindungen lassen sich leicht und in guten Ausbeuten (um die 60%) durch Umsatz der entsprechenden Alkylchloride mit Thiazol im Bombenrohr oder Autoklaven in Gegenwart von Piperidin bei 60°C und 8 Stunden Reaktionszeit herstellen.
Das Thiazol, vor allem wenn keine elektronen­ spendenden Gruppen (NH₂, OH) in der 2-Stellung vorhanden sind, verhält sich ähnlich dem Pyridin, insbesondere den 3,5- und 4sub­ stituierten Pyridinen hinsichtlich der Alkylierungsreaktionen mit n-Alkyl-halogeni­ den. Somit können die analogen Verfahren wie beim Pyridin zur Alkylierung mit n-Alkylhalo­ geniden für Thiazol und 4,5substituierten Thiazolabkömmling angewendet werden.
Tabelle 1 gibt die Elementarzusammensetzung, Schmelzpunkt und KMK einiger so hergestellter Thiazoliumsalze an, während Tabelle 2 die Abhängigkeit der hydrodynamischen Radien, <R h < von Z⊖ wiedergibt.
Die ¹H-NMR-Signale der N(3)-Thiazoliumsalze zeigen im Gegensatz zu Thiazol keine Verbrei­ terung der 2-H und 4-H-Signale, die durch den Einfluß der ersten -CH₂-Gruppe der n-Alkyl­ kette am N(3)-Stickstoff hervorgerufen wird. Normalerweise entsteht eine Verbreitung der 2- H- und 4-H-Signale im ¹H-NMR-Spektrum durch die Quadrupol-Relaxation des Stickstoffes, die durch die Quartärnisation reduziert wird.
Sowohl für die Pyrazolium-, Imidazolium- als auch für die Thiazolium-Verbindungen mit ihren langen Alkylketten am quaternären Stickstoff, sieht man im Kernresonanzspektrum scharfe Signale mit schwacher Linienbreite, die einen Hinweis auf die Bildung von Micellen mit einem Durchmesser kleiner als 600 Å liefert. Scharfe Signale bei δ ca. 0,89 ppm (-CH₃), δ ca. 1,28 ppm (CH₂-) und δ 3,23 ppm (-N-(CH₂)₂) sind z. B. für diese Micellen der beschriebenen N⊕- Tenside charakteristisch. Das Methylsignal bei δ=0,89 ppm tritt bevorzugt als Singlett auf und rührt ausschließlich von der Micelle her.
Tabelle 1 zeigt einige charakteristische Verbin­ dungen aus der Klasse der erfindungsgemäßen Heterozyklen.
Tabelle 2 zeigt die hydrodynamischen Radien einiger charakteristischer erfindugsgemäß hergestellter Heterozyklen in Abhängig­ keit der Anionen Z⊖.
Tabelle 1
Tabelle 2
Abhängigkeit des hydrodynamischen Radius der N⊕-Tenside von Z⊖
Anwendungen
Diese hier neu beschriebenen Verbindungen, haben überraschenderweise eine sehr kleine KMK im Bereich von 10-5-10-7 Mol/Liter, die weitgehend unabhän­ gig ist von pH und Ionenstärke (0,1 M). Außerdem besitzen sie, da sie z. T. selbst Antimetabolite sind, biochemische bzw. pharmakodynamische Wirkung. Sie sind in der Lage die Zellmembranen von neo­ plastischen Geweben aufgrund ihrer "einwertigen" kationischen Natur zu penetrieren und sodann durch nicht bekannte Mechanismen nach Bildung der entsprechenden Nukleoside und Phosphorilierung in die Transkrip­ tion als auch Translation inhibitorisch einzuwir­ ken. Dies ist insbesondere von Bedeutung für infektiöse Prozesse bakterieller (Prophagen), oder vor allem viraler Natur.
Beachtenswert ist für eine spätere Anwendung dieser N⊕-Tenside die Steuerung der kolloidchemischen "Aggregate" (Micellen) durch die Gegenionen Z⊖, sowohl anorganischer als auch organischer Natur. Diese N⊕-Tenside können im Gegensatz zu vielen anderen Amphiphilen, welche nicht wasserlöslich sind, aufgrund ihres hydrophoben Effektes "sheet­ like" Doppelmembranstrukturen in Wasser oder wäßrigen Lösungen ausbilden. Meistens haben sie zylindrische Form, die allerdings sehr abhängig ist vom Gegenion: bei Anwesenheit von primärem Phosphat (H₂PO₄-) als auch in Gegenwart von Glukonat oder Galaktoronat entstehen hoch orientierte micellare Faserstrukturen, die durch diese Anionen stabili­ siert werden. So haben z. B. gelartige Präparationen, helikale Strukturen auf der Basis von micella­ ren Zylindern.

Claims (121)

1. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet,
daß sie aufgebaut ist aus einer Micelle, bestehend aus einem kationischen Tensid mit einem einwertigen Anion und einem hydrophoben pharmazeutischen Wirkstoff, dispergiert in einem Lösungsmittel, dessen pH-Wert kleiner 7 ist, wobei die kritische Micellbildungskonzentration (KMK) im Bereich von 1,0 · 10-7 bis 1,5 · 10-4 Mol/Liter liegt.
2. Pharmazeutische Zubereitung, nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet,
daß sie aufgebaut ist aus einer Micelle, bestehend aus einem kationischen Tensid mit einem einwertigen Anion in einer Menge von 0,01 bis 0,1 Gew.-% bezogen auf die gesamte pharmazeutische Zubereitung, und einem hydrophoben pharmazeutischen Wirkstoff in einer Menge von 0,001 bis 0,5 Gew.-% bezogen auf die gesamte pharmazeutische Zuberei­ tung, dispergiert in einem Lösungsmittel, dessen pH-Wert 7,0 ist, in einer Menge von 99,40 bis 99,989 Gew.-% bezogen auf die gesamte pharmazeutische Zubereitung, wobei die kritische Micellbildungskonzentration (KMK) im Bereich von 1,0 · 10-7 Mol/l bis 1,5 · 10-4 Mol/l liegt.
3. Pharmazeutische Zubereitung, nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß das kationische Tensid eine Verbindung der allgemeinen Formel ist, wobeiR1ein Alkylrest mit 1-12 C-Atomen oder ein Aralkylrest, R2ein Alkylrest mit 1-12 C-Atomen oder ein Aralkylrest, Rnein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, substituiert oder nichtsubstituiert, mit 1-22 C-Atomen, vorzugsweise 10-20 C-Atomen oder ein Alkenylrest mit 8-20 C-Atomen, vorzugs­ weise 8-10 C-Atomen oder ein 5- oder 6gliedriger aromatischer Heterozyklus mit einem oder 2 Stickstoffatomen, und wahlweise einem Schwefelatom oder einem Sauerstoffatom und Rmein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, substituiert oder nichtsubstituiert, mit 1-22 C-Atomen, vorzugsweise 10-20 C-Atomen oder ein Alkenylrest mit 8-20 C-Atomen, vorzugsweise 8-10 C-Atomen oder ein 5- oder 6gliedriger aromatischer Hetero­ zyklus mit einem oder 2 Stickstoffatomen, und wahlweise einem Schwefelatom oder einem Sauerstoffatom oder ein Chinolinium­ rest und y⊖ein einwertiges Anion ist.
4. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß R1 ein Alkylrest mit 6 C-Atomen ist.
5. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß R2 ein Alkylrest mit 6 C-Atomen ist.
6. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß Rn ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 12 bis 16 C-Atomen ist.
7. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß Rm ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 12 bis 16 C-Atomen ist.
8. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß Rn ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 10 C-Atomen ist.
9. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß Rm ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 10 C-Atomen ist.
10. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß Rn ein geradkettiger Alkenylrest mit 10 C-Atomen ist.
11. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhandenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß Rn=R1=R2 ein Methylrest ist.
12. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß Rn der n-Hexadecyl (Cetyl-)Rest ist.
13. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß Rm ein n-Hexadecyl (Cetyl-)Rest ist.
14. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß Rn 2- oder 4-Methyl oder 2- oder 4-Ethylpyridinium ist.
15. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß Rn 2-Methyl- oder 2-Ethylimidazolinium ist.
16. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß Rn 2-Methyl-8-chlorchinolinium ist.
17. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß Rm 2- oder 4-Methyl oder 2- oder 4-Ethylpyridinium ist.
18. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß Rm 2-Methyl- oder 2-Ethylimidazolinium ist.
19. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß Rm 2-Methyl-8-chlorchinolinium ist.
20. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß das einwertige Anion Chlorid, Bromid, Jodid, Formiat, Acetat, Propionat, Hydrogensulfat, Malat, Fumarat, Salizylat, Alginat, Glukonat oder Ethylsulfat ist.
21. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß das kationische Tensid die Formel [HET≡N⊕-(CH2) x -CH3] y⊖besitzt, wobeiHET≡N⊕-ein substituierter oder nicht­ substituierter Pyridiniumrest oder
ein substituierter oder nichtsubstituierter Pyrimidiniumrest oder
ein substituierter Pyrazin-(1,4-Diazinium)rest oder
ein Imidazoliumrest (4,5-d)pyrimidin-Rest substituiert oder nichtsubstituiert, oder
ein substituierter oder nichtsubstituierter Imidazolium-Rest oder
ein substituierter oder nichtsubstituierter Pyrazoliumrest, oder
ein substituierter oder nichtsubstituierter Thiazoliumrest, oder
ein substituierter oder nichtsubstituierter Benz-thiazoliumrest, oder
ein substituierter oder nichtsubstituierter Benz-imidazoliumrest, x8 bis 20 und y⊖die Anionen gemäß dem Patentanspruch 20bedeuten.
22. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß das kationische Tensid ein N-Alkyl-pyridinium der Formel ist, wobei y⊖ die Anionen gemäß dem Patentanspruch 20 bedeuten.
23. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß das kationische Tensid ein Hexadecylpyridinium der Formel ist, wobei y⊖ die Anionen gemäß dem Patentanspruch 20 bedeuten.
24. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß das kationische Tensid ein N-Alkyl-4 hydroxypyridinium der Formel ist, wobei y⊖ die Anionen gemäß dem Patentanspruch 20 bedeuten.
25. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß das kationische Tensid ein Hexadecyl-4-hydroxypyridi­ nium der Formel ist, wobei y⊖ die Anionen gemäß dem Patentanspruch 20 bedeuten.
26. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß die kationischen Tenside 2,5,6 substituierte N1-Alkyl­ pyrimidinium-Verbindungen der Formel R1 = R2 = R3 = H
R1 = NH2; R2 = OH; R3 = H
R1 = NH2; R2 = OH; R3 =
R1 = OH; R2 = OH; R3 = CH3
R1 = OH; R2 = OH; R3 = H
R1 = F; R2 = OH; R3 = H
R1 = OH; R2 = OH; R3 = Fsind, wobei y⊖ die Anionen gemäß dem Patentanspruch 20 bedeuten.
27. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß das kationische Tensid ein 2,5,6 substituiertes N1- Hexadecylpyrimidinium der Formel R1 = R2 = R3 = H
R1 = NH2; R2 = OH; R3 = H
R1 = NH2; R2 = OH; R3 =
R1 = OH; R2 = OH; R3 = CH3
R1 = OH; R2 = OH; R3 = H
R1 = F; R2 = OH; R3 = H
R1 = OH; R2 = OH; R3 = Fist, wobei y⊖ die Anionen gemäß dem Patentanspruch 20 bedeuten.
28. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß das kationische Tensid ein 4-n-Alkyl-pyrazinium-2- carboxamid der Formel ist, wobei y⊖ die Anionen gemäß dem Patentanspruch 20 bedeuten.
29. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß das kationische Tensid ein 4-Hexadecylpyrazinium-2- carboxamid der Formel ist, wobei y⊖ die Anionen gemäß dem Patentanspruch 20 bedeuten.
30. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß das kationische Tensid ein 7-n-Alkyl-imidazolium [4,5-d]-pyrimidin der Formel R1 = OH; R2 = OH
R1 = H; R2 = H
R1 = F; R2 = NH2
R1 = F; R2 = OH
R1 = NH2; R2 = H
R1 = NH2; R2 = NH2ist, wobei y⊖ die Anionen gemäß dem Patentanspruch 20 bedeuten.
31. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß das kationische Tensid ein 7-Hexadecylimidazolium [4,5-d]pyrimidin der Formel R1 = OH; R2 = OH
R1 = H; R2 = H
R1 = F; R2 = NH2
R1 = F; R2 = OH
R1 = NH2; R2 = H
R1 = NH2; R2 = NH2 ist, wobei y⊖ die Anionen gemäß dem Patentanspruch 20 bedeuten.
32. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß die kationischen Tenside 3-n-Alkyl-5,6-substituierte Benzimidazolium-Verbindungen der Formel R1 = OHsind, wobei y⊖ die Anionen gemäß dem Patentanspruch 20 bedeuten.
33. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß die kationischen Tenside 3-Hexadecyl-5,6-substituierte Benzimidazolium-Verbindungen der Formel R1 = OHbesitzt, wobei y⊖ die Anionen gemäß dem Patentanspruch 20 bedeuten.
34. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß die kationischen Tenside 4-substituierte n-Alkyl-2- pyrazolium-Verbindungen der Formel R = H; CH3; OHsind, wobei y⊖ die Anionen gemäß dem Patentanspruch 20 bedeuten.
35. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß die kationischen Tenside 4-substituierte 2-Hexadecyl- pyrazolium-Verbindungen der Formel R = H; CH3; OHbesitzt, wobei y⊖ die Anionen gemäß dem Patentanspruch 20 bedeuten.
36. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß die kationischen Tenside 1-n-Alkyl-4-substituierte Imidazolium-Verbindungen der Formel R = H; CH3;besitzt, wobei y⊖ die Anionen gemäß dem Patentanspruch 20 bedeuten.
37. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß die kationischen Tenside 1-Hexadecyl-4-substituierte Imidazolium-Verbindungen der Formel R = H; CH3; besitzt, wobei y⊖ die Anionen gemäß dem Patentanspruch 20 bedeuten.
38. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß die kationischen Tenside 3-n-Alkyl-5,6-substituierte Thiazolium-Verbindungen der Formel R₁ = H;
R₁ = CH₃;besitzt, wobei y⊖ die Anionen gemäß dem Patentanspruch 20 bedeuten.
39. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß die kationischen Tenside 3-Hexadecyl-5,6-substituierte Thiazolium-Verbindungen der Formel R1 = H;
R1 = CH3;besitzt, wobei y⊖ die Anionen gemäß dem Patentanspruch 20 bedeuten.
40. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß die kationischen Tenside 3-n-Alkyl-5,6-substituierte- Benzthiazolium-Verbindungen der Formel R1 = R2 = H
R1 = CH3
R1 = R2 = OH
R1 = R2 = CH3sind, wobei y⊖ die Anionen gemäß dem Patentanspruch 20 bedeuten.
41. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß die kationischen Tenside 4-[1,1-bis-n-Alkyl (Niederal­ kyl)] N-Hexadecylpyridinium-Verbindungen der Formel sind, wobei y⊖ die Anionen gemäß dem Patentanspruch 20 bedeuten.
42. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß die kationischen Tenside 3,5-bis-[(n-Alkyloxy)carbonyl] N-Hexadecylpyridinium-Verbindungen der Formel sind, wobei y⊖ die Anionen gemäß dem Anspruch 20 bedeuten.
43. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß das kationische Tensid ein 4-(17-tritriacontyl)-N- methyl-pyridiniumchlorid der Formel ist.
44. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß das kationische Tensid ein 3,5-bis-[(n- hexadecyloxy)carbonyl)]-N-methyl-pyridiniumchlorid der Formel ist.
45. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß das kationische Tensid der Formel besitzt, wobeix1ein nichtsubstituierter oder in der 4-Stellung oder in der 3,5-Stellung oder in der 1,2,4,5-Stellung substituierter Phenylrest, x2ein nichtsubstituierter oder in der 4-Stellung oder in der 3,5-Stellung oder in der 1,2,4,5-Stellung substituierter Phenylrest und y⊖die Anionen gemäß dem Patentanspruch 20 bedeuten.
46. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß die kritische Micellbildungskonzentration (KMK) im Bereich von 1,0 bis 8,5 · 10-7 Mol/l liegt.
47. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß das kationische Tensid mit einem einwertigen Anion in einer Menge von 0,05 bis 0,1 Gew.-% bezogen auf die gesamte pharmazeutische Zubereitung enthalten ist.
48. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß das kationische Tensid mit einem einwertigen Anion in einer Menge von 0,08 bis 0,1 Gew.-% bezogen auf die gesamte pharmazeutische Zubereitung enthalten ist.
49. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß der hydrophobe pharmazeutische Wirkstoff in einer Menge von 0,06 bis 0,5 Gew.-% bezogen auf die gesamte pharmazeutische Zubereitung enthalten ist.
50. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß der hydrophobe pharmazeutische Wirkstoff in einer Menge von 0,001 bis 0,005 Gew.-% bezogen auf die gesamte pharmazeutische Zubereitung enthalten ist.
51. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß das Lösungsmittel Wasser ist.
52. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß das Lösungsmittel Wasser + Glycerin ist.
53. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß das Lösungsmittel Wasser + Glycerin + Ethanol ist.
54. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß das einwertige Anion ein monobasischer oder dibasischer Fettsäurerest ist.
55. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß das einwertige Anion Acetat, Propionat, Fumarat, Maleat, Succinat, Aspartat oder Glutamat ist.
56. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß das einwertige Anion ein Zuckerrest ist.
57. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß das einwertige Anion Glukonat, Galacturonat oder Alginat ist.
58. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß das einwertige Anion Chlorid, Bromid, Jodid, oder Hydrogensulfat ist.
59. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß der hydrophobe pharmazeutische Wirkstoff ein anti­ mikrobieller Wirkstoff ist.
60. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß der hydrophobe pharmazeutische Wirkstoff ein anti­ fungaler Wirkstoff ist.
61. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß der hydrophobe pharmazeutische Wirkstoff ein antiproliferativer Wirkstoff ist.
62. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß der hydrophobe pharmazeutische Wirkstoff ein antivi­ raler Wirkstoff ist.
63. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß der hydrophobe pharmazeutische Wirkstoff eine an­ organische Verbindung der Elemente Zink oder Quecksilber oder Wolfram und/oder Antimon ist.
64. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß die anorganische Verbindung ZnSO4 ist.
65. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß die anorganische Verbindung ZnO ist.
66. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß die anorganische Verbindung Hg(CN)2 ist.
67. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß die anorganische Verbindung (NH4)18 (NaW21Sb9O86)17 ist.
68. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß die anorganische Verbindung ein Alkali- oder Erdalkalisalz der Phosphonsäure ROP(O)Me2 ist.
69. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß die anorganische Verbindung ein N-Phosphonoacetyl-1- aspartat ist.
70. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß der hydrophobe pharmazeutische Wirkstoff ein Anti­ biotikum ist.
71. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß das Antibiotikum Daunomycin und/oder Adriamycin und/oder Canamycin und/oder Gentamycin und/oder Neomycin und/oder Polymyxine und/oder Tobramycin und/oder Amikacin und/oder Tetracyclin und/oder Chloramphenicol und/oder Erythromycin und/oder Clindamycin und/oder Rifampicin und/oder Bacitrazin und/ oder Thyrotrozin ist.
72. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß der hydrophobe pharmazeutische Wirkstoff ein antivi­ raler Wirkstoff ist.
73. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß der antivirale Wirkstoff Idoxuridin und/oder 5-Ethyl- 2′-desoxyuridin und/oder Trifluorthymidin und/oder Riba­ virin und/oder Amantadin und/oder Rimantadin und/oder Vidarabin und/oder 2,6-di-amino-kuban und/oder 1,1′ : 3,3′- Bis-cyclobutan und/oder Dehydrokuban und/oder 2,6-Di- amino des Kubans ist.
74. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß der hydrophobe pharmazeutische Wirkstoff ein anti­ fungaler Wirkstoff ist.
75. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß der antifungale Wirkstoff 5-Fluorcytosin und/oder Clotrimazol und/oder Econazol und/oder Miconazol und/oder Oxyconazol (Z-Form) und/oder Amphotericin B und/oder Nystatin und/oder ZnO · EDTA und/oder Hg2(CN4) und/oder Polyoxinen ist.
76. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß der hydrophobe pharmazeutische Wirkstoff ein antineo­ plastischer Wirkstoff ist.
77. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß der antineoplastische Wirkstoff 5-Fluorcytosin und/oder Hg(CN)₂ und/oder Hg(CN)2 · (Ascorbat)4 oder Hg(CN)2 · (Acetylacetonat)4 und/oder Azauridin und/oder Cytarabin und/oder Azaribin und/oder 6-Merkaptopurin und/oder Desoxycoformycin und/oder Azathioprin und/oder Thioguanin und/oder Vinblastin und/oder Vincristin und/oder Daunorubicin und/oder Doxorubin ist.
78. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß das Lösungsmittel Wasser und/oder Ethanol und/oder Glycerin ist.
79. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß das Lösungsmittel Wasser und/oder Ethanol und/oder Dimethylsulfoxid (DMSO) ist.
80. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß der pH-Wert des Lösungsmittels gleich 5 ist.
81. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-80, dadurch gekennzeichnet,
daß zunächst in einem Reaktionsgefäß das Lösungsmittel vorgelegt wird, dann das kationische Tensid unter Rühren bei Zimmertemperatur zugegeben wird, dann zur entstandenen isotropen micellaren Lösung der hydrophobe pharmazeutische Wirkstoff unter Rühren bei Zimmertemperatur zugegeben wird und bis zu dessen vollständiger Lösung weitergerührt wird.
82. Kationische Tenside der allgemeinen Formel [HET≡N⊕-(CH2) x -CH3]      y⊖wobeiHET≡N⊕-ein substituierter oder nicht­ substituierter Pyridiniumrest oder
ein substituierter oder nichtsubstituierter Pyrimidiniumrest oder
ein substituierter Pyrazin-(1,4-Diazinium)rest oder
ein Imidazoliumrest (4,5-d)pyrimidin-Rest substituiert oder nichtsubstituiert, oder
ein substituierter oder nichtsubstituierter Imidazolium-Rest oder
ein substituierter oder nichtsubstituierter Pyrazoliumrest, oder
ein substituierter oder nichtsubstituierter Thiazoliumrest, oder
ein substituierter oder nichtsubstituierter Benz-thiazoliumrest, oder
ein substituierter oder nichtsubstituierter Benz-imidazoliumrest, x8 bis 20 und y⊖Chlorid, Bromid, Jodid, Formiat, Acetat, Propionat, Hydrogensulfat, Malat, Fumarat, Salizylat, Alginat Glukonat oder Ethylsulfatbedeuten.
83. N-Alkyl-pyridinium der Formel wobei y⊖ die Anionen gemäß dem Patentanspruch 82 bedeuten.
84. Hexadecylpyridinium der Formel wobei y⊖ die Anionen gemäß dem Patentanspruch 82 bedeuten.
85. N-Alkyl-4-hydroxypyridinium der Formel wobei y⊖ die Anionen gemäß dem Patentanspruch 82 bedeuten.
86. Hexadecyl-4-hydroxypyridinium der Formel wobei y⊖ die Anionen gemäß dem Patentanspruch 82 bedeuten.
87. 2,5,6 substituierte N1-Alkyl-pyrimidinium-Verbindungen der Formel R1 = R2 = R3 = H
R1 = NH2; R2 = OH; R3 = H
R1 = NH2; R2 = OH; R3 =
R1 = OH; R2 = OH; R3 = CH3
R1 = OH; R2 = OH; R3 = H
R1 = F; R2 = OH; R3 = H
R1 = OH; R2 = OH; R3 = Fwobei y⊖ die Anionen gemäß dem Patentanspruch 82 bedeuten.
88. Hexadecylpyrimidinium der Formel R1 = R2 = R3 = H
R1 = NH2; R2 = OH; R3 = H
R1 = NH2; R2 = OH; R3 =
R1 = OH; R2 = OH; R3 = CH3
R1 = OH; R2 = OH; R3 = H
R1 = F; R2 = OH; R3 = H
R1 = OH; R2 = OH; R3 = Fwobei y⊖ die Anionen gemäß dem Patentanspruch 82 bedeuten.
89. 4-n-Alkyl-pyrazinium-2-carboxamid der Formel wobei y⊖ die Anionen gemäß dem Patentanspruch 82 bedeuten.
90. 4-Hexadecylpyrazinium-2-carboxamid der Formel wobei y⊖ die Anionen gemäß dem Patentanspruch 82 bedeuten.
91. 7-n-Alkyl-imidazolium [4,5-d]-pyrimidin der Formel R1 = OH; R2 = OH
R1 = H; R2 = H
R1 = F; R2 = NH2
R1 = F; R2 = OH
R1 = NH2; R2 = H
R1 = NH2; R2 = NH2 wobei y⊖ die Anionen gemäß dem Patentanspruch 82 bedeuten.
92. 7-Hexadecylimidazolium [4,5-d]pyrimidin der Formel R1 = OH; R2 = OH
R1 = H; R2 = H
R1 = F; R2 = NH2
R1 = F; R2 = OH
R1 = NH2; R2 = H
R1 = NH2; R2 = NH2wobei y⊖ die Anionen gemäß dem Patentanspruch 82 bedeuten.
93. 3-n-Alkyl-5,6-substituierte Benzimidazolium-Verbindungen der Formel R1 = OHwobei y⊖ die Anionen gemäß dem Patentanspruch 82 bedeuten.
94. 4-substituierte n-Alkyl-2-pyrazolium-Verbindungen der Formel R = H; CH3; OHwobei y⊖ die Anionen gemäß dem Patentanspruch 82 bedeuten.
95. 1-n-Alkyl-4-substituierte Imidazolium-Verbindungen R = H; CH3;wobei y⊖ die Anionen gemäß dem Patentanspruch 82 bedeuten.
96. 1-Hexadecyl-4-substituierte Imidazolium-Verbindungen der Formel R = H; CH₃;wobei y⊖ die Anionen gemäß dem Patentanspruch 82 bedeuten.
97. 3-n-Alkyl-5,6-substituierte Benzthiazolium-Verbindungen der Formel R1 = R2 = H
R1 = CH3
R1 = R2 = OH
R1 = R2 = CH3wobei y⊖ die Anionen gemäß dem Patentanspruch 82 bedeuten.
98. 4-[1,1-bis-n-Alkyl-(Niederalkyl)] N-Hexadecylpyridinium- Verbindungen der Formel wobei y⊖ die Anionen gemäß dem Patentanspruch 82 bedeuten.
99. 3,5-bis-[(n-Alkyloxy)carbonyl] N-Hexadecylpyridinium-Ver­ bindungen der Formel wobei y⊖ die Anionen gemäß dem Patentanspruch 82 bedeuten.
100. 4-[17-Tritriacontyl)-N-methyl-pyridiniumchlorid der Formel wobei y⊖ die Anionen gemäß dem Patentanspruch 82 bedeuten.
101. 3,5-bis-[(n-hexadecyloxy)carbonyl)]-N-methyl- pyridiniumchlorid wobei y⊖ die Anionen gemäß dem Patentanspruch 82 bedeuten.
102. Kationische Tenside der allgemeinen Formel wobeix1ein nichtsubstituierter oder in der 4-Stellung oder in der 3,5-Stellung oder in der 1,2,4,5-Stellung substituierter Phenylrest, x2ein nichtsubstituierter oder in der 4-Stellung oder in der 3,5-Stellung oder in der 1,2,4,5-Stellung substituierter Phenylrest und y⊖die Anionen gemäß dem Patentanspruch 82 bedeuten.
103. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß x in der allgemeinen Formel des kationischen Tensids in Anspruch 21 den numerischen Wert 14 hat.
104. Kationische Tenside der allgemeinen Formel [HET≡N⊕-(CH2)14-CH3]      y⊖wobei HET ≡N⊕- und y⊖ die in Anspruch 21 angegebenen Bedeutungen haben.
105. N-alkylierte quaternäre stickstoffhaltige Heterozyklen der allgemeinen Formel X = CH; C-CH3; N
Y = N; S; CH
R1 = H; CH3; OH
R2 = H; CH3; OHwobein8 bis 20, insbesondere 15 und Z⊖Chlorid, Bromid, Jodid, Maleat, Formiat, Acetat, Propionat, Hydro­ gensulfat, Malat, Fumarat, Salizy­ lat, Alginat, Glukonat, Glukoronat, Galaktoronat, Ethylsulfat oder Hydrogenphosphat H2PO4⊖ bedeuten.
106. 4-substituierte 2-n-Alkyl-pyrazolium-Verbin­ dungen nach Anspruch 105 der Formel R = H; CH3; OHwobei Z⊖ die vorstehenden 17 Anionen und n = 8-20 bedeuten.
107. 4-substituierte 2-Hexadecyl-pyrazolium- Verbindungen nach Anspruch 105 oder 106 der Formel R = H; CH3; OHwobei Z⊖ die vorstehenden 17 Anionen und n = 8-20 bedeuten.
108. 1-n-Alkyl-4-substituierte Imidazolium-Verbin­ dungen nach Anspruch 105 der Formel CH3; wobei Z⊖ die vorstehenden 17 Anionen und n = 8-20 bedeuten.
109. 1-Hexadecyl-4-substituierte Imidazolium- Verbindungen nach Anspruch 105 oder 108 der Formel CH3;wobei Z⊖ die vorstehenden 17 Anionen bedeuten.
110. 3-n-Alkyl-2,5 substituierte Thiazolium- Verbindungen nach Anspruch 105 der Formel R1 = CH3;wobei Z⊖ die vorstehenden 17 Anionen und n = 8-20 bedeuten.
111. Verfahren zur Herstellung der N-alkylierten quartären stickstoffhaltigen Heterozyklen nach einem oder mehreren der Ansprüche 105-110, dadurch gekennzeichnet,
daß der zu alkylierende Heterozyklus in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird, an­ schließend unter stetem Rühren die stöchiome­ trische Menge n-Alkyl-halogenid zugegeben wird, anschließend unter stetem Rühren am Rückfluß über eine geraume Zeit erhitzt wird, wonach das Endprodukt nach dem Abkühlen ausfällt.
112. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 105-111, dadurch gekennzeichnet,
daß der zu alkylierende, unsubstituierte oder substituierte Heterozyklus in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird, die stöchiome­ trische Menge n-Alkyl-halogenid zugegeben wird, anschließend unter Druck bei 100°C für eine Reaktionsdauer von 8 Stunden die Reaktion vollendet wird, wonach das Endprodukt nach dem Abkühlen ausfällt.
113. Verfahren zur Herstellung nach einem oder mehreren der Ansprüche 105-112, dadurch gekennzeichnet,
daß die zu alkylierenden Verbindungen des 4-Methyl-imidazols in einem Lösungsmittel gelöst werden, die stöchiometrische Menge von n-Alkyl-magnesium-halogeniden in einem geeigneten Lösungsmittel unter stetem Rühren zugetropft wird, auf 40-80°C erwärmt wird und weiter gerührt wird für 12 Stunden, und die Reaktion durch Zugabe von 50gew.-%iger Bromwasserstoffsäure beendet wird.
114. Verfahren zur Herstellung nach einem oder mehreren der Ansprüche 105-113, dadurch gekennzeichnet,
daß das Lösungsmittel 1,2-Dimethoxy-ethan und/oder n-Heptan ist.
115. Verfahren zur Herstellung nach einem oder mehreren der Ansprüche 105-114, dadurch gekennzeichnet,
daß die zu alkylierenden Verbindungen der 4- substituierten Imidazole in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden, unter gleichzeitiger Zugabe von Triethyl- oxonium-bor-tetra-fluorid (Et3OBF4) und das entsprechende n-Alkyl-halogenid, das ebenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst ist, unter stetem Rühren zugetropft wird, und die Reaktion unter stetem Rühren bei 65-80°C nach 16 Stunden beendet wird, wonach das Reaktionsprodukt nach dem Abkühlen ausfällt.
116. Verfahren zur Herstellung nach einem oder mehreren der Ansprüche 105-115, dadurch gekennzeichnet,
daß die Lösungsmittel gemäß Anspruch 115 Azeton oder Di-iso-butyl-keton oder Iso- butyl-ethyl-keton sind.
117. Verfahren zur Herstellung nach einem oder mehreren der Ansprüche 105-116, dadurch gekennzeichnet,
daß entweder das Reaktionsgefäß ein Reaktions­ kolben mit Rührwerk, Zutropfvorrichtung und Heizungseinrichtung ist oder das Reaktionsgefäß ein Edelstahl-Autoklav mit Druck- und Temperatur-Anzeige ist.
118. Verwendung der stickstoffhaltigen Heterozyklen nach einem oder mehreren der Ansprüche 105- 110 zur Herstellung von micellaren oder vesikulären Strukturen in polaren oder unpolaren Lösungsmitteln, insbesondere mit extrem niedriger KMK.
119. Verwendung der stickstoffhaltigen Heterozyklen nach einem oder mehreren der Ansprüche 105- 110 zur Aufnahme von hydrophoben pharmazeuti­ schen Wirkstoffen bei pH 6-8 in polaren Lösungsmitteln oder unpolaren Lösungsmitteln.
120. Verwendung der stickstoffhaltigen Heterozyklen nach einem oder mehreren der Ansprüche 105- 110 als eigenständige pharmazeutische Wirk­ stoffe bei pH 6-8 in polaren Lösungsmitteln.
121. Verwendung der stickstoffhaltigen Heterozyklen nach einem oder mehreren der Ansprüche 105- 110 als spektroskopische Marker (Reporter- Gruppen) in immunologischen und klinisch- biochemischen Analyseverfahren sowie zu kolloid-chemischen Meßverfahren zur Bestimmung der KMK.
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GB1364312A (en) * 1972-01-25 1974-08-21 Beecham Group Ltd Biologically active imidazoles
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