JPH01104006A - 医薬製剤 - Google Patents

医薬製剤

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JPH01104006A
JPH01104006A JP62198991A JP19899187A JPH01104006A JP H01104006 A JPH01104006 A JP H01104006A JP 62198991 A JP62198991 A JP 62198991A JP 19899187 A JP19899187 A JP 19899187A JP H01104006 A JPH01104006 A JP H01104006A
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JP
Japan
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group
acid
formula
substituted
pharmaceutical preparation
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JP62198991A
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English (en)
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Henrich H Paradies
ヘンリッヒ　ハスコ　パラディース
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Medice Chem Pharm Fab Puetter & Co KG GmbH
Original Assignee
Medice Chem Pharm Fab Puetter & Co KG GmbH
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 器ｉｌ−肚 この発明は医薬製剤、その製剤の成分として公知の°カ
チオン界面活性物質（カチオンテンサイド）、同製剤の
成分として特に用いられる新規化合物のカチオンテンサ
イド、同製剤の製造法および公知および新規のカチオン
テンサイドの製造法に関する。
従来の技術およびその問題点 水溶液中で非イオン性、カチオン性およびアニオン性の
ミセル（分子）は既に刊行された多数の文献に記載され
ている。［ミツタル　ケイ、エル。
（Ｍｉｔｔａ１，に、Ｌ、）　：　（１９７７年）　Ｍ
ｉｃｅｌｌｉｚａｔｉｏｎ。
５ｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ａ＋１ｃｒｏ
ｅ＋ａｕｌｓｉｏｎｓ、ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ、Ｎ、
Ｙ、；ミツタル　ケイ、エル、　　：（１９７９年）。
５ｏｌｕｔｉｏｎ　ｃｈｅｓ＋１ｓｔｒｙ　ｏｆ　５ｕ
ｒｆａｃｔａｎｔｓ、ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ、Ｎ、Ｙ
、　；メンゴー。エフ、エム（Ｍｅｎｇｅｒ、Ｆ、Ｍ）
；（１９丁７年）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ　　ＩＩ１，Ｍａｃｒｏ−ａｎｄＭｕ１７ｉｃ
ｏｍｐｏｎｅｎｔ　Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｅ、ＥＪａｎ　Ｔ
ａｎｅｌｅｎ、Ｅｄ、）。
Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎ、Ｙ、　；メンゴー
。エフ、エム。
（１９７９年）Ａｃｃ、Ｃｈｅｍ、Ｒｅｓ、　１２巻１
１１−１１７頁Ｏｎ　ｔｈｅＳｔｒｕｃｔｕｒｅｓ　ｏ
ｒＭｉｃｅｌｌｅｓ、；ジエイ、エイチ、フェンドラ−
、（Ｊ、’Ｈ，Ｆｅｎｄｌｅｒ）イー・ジエイ・フェン
ドラ−（Ｅ、Ｊ、Ｆｅｎｄｌｅｒ）　；　（１９７５）
　Ｃａｔａｌｙｓｉｓ　ｉｎｍｉｃｅｌｌａｒ　ａｎｄ
　ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ　５ｙｓｔｅ＋＋＋ｓ
、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ］　、その構造および製
剤的、ガレノス医薬的、工業的用途は多くの研究課題で
ある。すなわち、セチルピリジニウムクロリド、ベンゼ
トとラム　クロリドおよびベンザルコニウム　クロリド
または同プロミドの防腐作用は公知である。これらは低
濃度で大多数のグラム陽性およびグラム陰性菌に生体外
で殺菌作用を示し、特にグラム陽性菌よりグラム陰性菌
の方により鋭敏に作用することも公知である。ある種の
グラム陰性菌、例えばスートモナス・セパリア（Ｐｓｅ
ｕｄ、ｃｅｐａｌ　ｉａ）、マイコバクテリウム・チュ
パーキュローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔ、ｔｕｂｅｒｃｕ
ｌｏｓｉｓ）は　これら４級アンモニウム塩基に耐性で
ある。
通常水性相中のカチオンミセルはさらに脂肪族鎖とその
長さによって主としてきまる疎水性コア中に、水和され
、ある程度まで対イオンを有する疎水性−親水性の境界
層（ステルン層、　５ｔｅｒｎｌａｙｅｒ）を有する。
この境界層の大きさは一般に７〜１０人である。これら
はまた無帯電的に結合された対イオン例えばＣ１２−、
Ｂｒ−、ＨＳＯ，−および未構造化水（ｕｎｓｔｒｕｃ
ｔｕｒｅｄ　ｗａｔｅｒ）を有する１０〜２０人のガイ
−チャツプマン層（Ｇｕｙ−Ｃｈａｐｍａｎｌａｙｅｒ
）に囲まれている。一定の温度、圧力、化学ポテンシャ
ルのもとでは、対イオン及びその他のイオンの濃度だけ
が、臨界ミセル形成濃度ｃ　ｍ　ｃを減少させ、対イオ
ンの性質によって水性相中のミセルの形と大きさを支配
することができる。しかしこの支配は第４級窒素原子の
近くのステルン層内に位置する対イオンのフラクション
によってのみ行われる。
これまで公知の純粋なカチオン性第四アンモニウム塩基
は公式には逆性石ケンとも言われ、限定された非特異的
な殺菌作用だけを有する〔例えばタフり二一、フォース
（Ｗ、Ｐｏｒｔｈ）、デイ・ヘンシュラ−ＣＤ、Ｈｅｎ
５ｃｈｌｅｒ）　、ダブリＳ”ルメル（ＩＩ　Ｒｕｍｍ
ｅｌ）　、　Ａｌｌｇａｍｅｉｎｅ　ａｎｄ　Ｓｐｅｚ
ｉｅｌｌｅＰｈａｒｍａｋｏｌｏｇｉｅ　ｕｎｄ　ｔｏ
ｘｉｋｏｌｏｇｉｅ第４版、Ｂ、　１、Ｗｉｓｓｅｎｓ
ｃｈａｆｔｓｖｅｒｌａｇ、１９８３年、６１６頁参照
〕。この理由から例えば医学の手術の分野又は伝染病棟
（防腐剤）における防腐剤又は消毒剤としての用途は低
毒性にもかかわらず限られている。−１９３５年にドマ
ーク（Ｄｏ轄ａｒｋ）は、（ウオールハウセル、ケイ。
エイチ、　　（ＷａｌｌｂＭｕＢｅｒ、に、Ｈ，）　：
５ｔｅｒｉｌｉｓａｔｉｏｎ。
Ｄｅｓｉｎｆｅｋｔｉｏｎ、　Ｋｏｎｓｅｒｖｉｅｒｕ
ｎｇ、。
Ｋｅｉｍｉｄｅｎｔｉｆｉｚｉｅｒｕｎｇ、Ｂｅｔｒｉ
ｅｂｓｈｙｇｉｅｎｅ、第２版。
Ｔｈｉｅｍｅｊ３ｔｕｔｔｇａｒｔ、１９７８年参照）
４級アンモニウム塩基は、その窒素原子の置換基の少な
くとも一つが炭素数８〜１８個の直鎖状アルキル基（最
適の鎖長はＣ１２−Ｃ１，）である時のみ殺菌効果があ
ると認めている。このクラスの物質で最もよく知られて
いる代表的なものはベンザルコニウム塩（クロリドおよ
びプロミド）である。加えて、ヘキサデシルピリジニウ
ム　クロリドおよびベンゼトニウム　クロリドも公知で
あり、医学的および医薬的に重要な意味をもらようにな
った。もちろん、これら逆性石けんの効果はその環境に
著しく左右ので例えば、石けんにより大きく相殺される
。血液、うみ、便および汚物類により不活性化される。
さらにこれらのものは、第四アンモニウム塩界面活性物
質（Ｎ”テンサイド）が低濃度の時、すなわち１〜２重
量％の水溶液の範囲でもさえも蛋白質沈澱作用をはじめ
−る。これら公知の界面活性物質の濃度が臨界ミセル濃
度のほんの２〜３倍に達すると、蛋白質沈澱作用（変性
）は起こらないが、可逆的不活性化が酵素システムに生
じ、活性な三次元構造を展開して蛋白質を支持する（“
展開による活性の消失”）。
４級アンモニウム化合物の抗菌作用および非特異的作用
、並びにデクオーリニウム　アセテート（ｄｅｑｕａｌ
ｉｎｉｕｓ　ａｃｅｔａｔｅ）、セチルジメチルアンモ
ニウム　プロミド（ＣＴＡＢ）およびヘキサデシルピリ
ジニウム　クロリド（ＣＰＣＩ）の界面活性作用も公知
である。［例えば、グツドマンとギルマン（Ｇｏｏｄ　
ｍａｎ　ａｎｄ　Ｇｉｌｍａｎ）のＴｈｅ　Ｉ’ｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａ５ｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａ
ｐｅｕｔｉｃｓ、増補版；グツドマンら（Ａ、Ｇ、Ｇｏ
ｏｄｍａｎ　、　Ｌ、　Ｓ、Ｇｏｏｄｍａｎ　、　Ｔｈ
、　Ｙ、Ｒａ　ｌ　１　、　Ｆ　、　Ｍｕｒａｄ）　。
１９８５年７版Ｃｏ１１ｉｅｒ、ＭａｃＭｉｌｌａｎ出
版会社、　Ｎ、Ｙ、。
９７１頁；Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ　１９８５年参照コ
。これら化合物のミセル性はその界面活性および抗菌性
に関連がある［アットウッドら（Ａｔｔｗｏｏｄ、Ｄ、
およびＦｌｏｒｅｎｃｅ、Ａ、Ｔ）Ｓｕｒ４ａｃｌａｎ
ｔ　Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃｈａｐｍａｎ　ａｎｄＨａｌ１
，ロンドンおよびＮＹ、１９８３年］。しかしながら非
イオン性洗剤、例えばＢｒ１ｊ、）リドンＸ　１００、
ルブロールなどは反応性にならないから、４級の脂肪族
および芳香族アンモニウム塩基の非特異的界面活性作用
が抗菌、抗真菌、角質溶解作用のために前提要件である
とは考えられない。
（Ｒｎ、Ｒｔ、Ｒｔ、Ｒｍ、ＮつＹ−１（ＨＥＴＥＮ”
−（ＣＨｚ）ｘ−ＣＨｓ）Ｙ−及び［（Ｈ，Ｃ）、・Ｃ
−ＣＨ，−Ｃ（ＣＨ３）ｔ−Ｘ、−［０−（ＣＨＩ）、
−Ｎ”（ＣＨ３）　ｔ−ＣＨｔ−Ｘｔ］Ｙ−型の有機４
級アンモニウム塩基は一部だけ公知である。例えばヘキ
サデシルトリメチルアンモニウム　クロリドおよびプロ
ミド（セチルトリメチルアンモニウム）、ヘキサデシル
ピリジニウム　クロリドまたはプロミド“（セチルピリ
ジニウム　クロリド）ならびにＮ、Ｎ＝−ジメチル−Ｎ
−２２−４−（１，Ｌ、３．３−テトラメチルブチル）
フェノキシエチルフェニルメタニウム　クロリド（ベン
ゼトニウム　クロリド、メチルベンゼトニウム　クロリ
ド）及びＣ＊　Ｈｌ　７〜Ｃ＋ｅＨｓｔのアルキル基を
有するベンザルコニウム　クロリドがある。これら公知
のＮ°テンサイド（界面活性剤）は全て、イオン強度、
温度、圧力及び特異的な誘電率の有機溶媒の付加のよう
な環境条件により、１０−４〜１０−″モルのような低
い臨界ミセル形成濃度を有する。アニオンＹ°の影響、
及びミセル界面（シュテルンＮ）での部分結合やアニオ
ンの数の影響ならびに、上記の有機４級アンモニウム塩
基の全カチオンミセルの幾何学的形感への影響は今まで
の所はとんど研究課題にはなっていな（１゜このことは
また、グリセロール、ジメチルスルホキシド、エタノー
ル、プロパツールのような相乗効果混合物の存在下での
前記テンサイドの形聾、これらテンサイ・ドの温度に対
する安定性および疎水性（親油性）の医薬活性物質に対
する吸収能にも当てはまる。この上記のＮ°テンサイド
にはいずれも定量化研究はない。
一般式：　（ＨＥＴＥＮ”−（ＣＨ，）Ｘ−ＣＨ３）Ｙ
−（但しヘテロ環がベンズイミダゾール、ピリミジン、
イミダゾール、チアゾール、ベンズチアゾールまたはプ
リン基である）で表わされるテンサイドは現在まで記載
されておらず、相乗効果混合物の存在下および不在下で
水溶液中でミセルとしての挙動も知られていない。この
ことは後記のように水溶液中で特定の大きさと形の水胞
を形成することができる置換ピリジニウム化合物に等し
く当てはまる。
すでに公知の４級有機アンモニウム塩基の比較的広い無
差別な効果の機構および防腐剤としての使用分野及び多
量の治療投与量による毒性によって、これら有機の４級
アンモニウム塩基の医薬としての使用が制限されてきた
。また、１重量％またはそれより高濃度の水溶液、クリ
ームおよび軟膏に対する過敏症、アレルギー性及び局所
刺激が観察され、その結果特別の治療用途は限られた範
囲だけ可能である。
クロールへキシジンの殺菌効果は、グラム陽性菌および
グラム陰性菌の場合に公知であるが、グラム陰性桿菌は
耐性である。
ミセル中に包含される、例えば抗ウィルス、抗真菌、抗
腫瘍性の医薬的活性物質でより特異的な治療効果を上げ
る医薬製剤は、治療に有効な投与量の適切な医薬製剤（
ガレヌス製剤）としては得られていない。
有機の４級アンモニウム塩基のこれまで公知の医薬製剤
の大きな欠点は、相乗作用のある混合物の存在下でも同
様であるが、コロイド状のミセル溶液の多分散現象であ
る。医薬製剤の形、ｐＨ値、イオン強度、対イオンＹ−
及び温度により、医薬製剤中に、種々の形、大きさ、安
定性および医薬活性物質の吸収容量を有するミセルが存
在していた。
最も広い意味で、ミセルは会合によって形成された溶解
分子の凝集を意味する。より狭い意味では、主に今日用
いられるミセルは特定な温度（クラフト点）以上または
特徴的な濃度以上の水溶液中のテンサイド分子から形成
される集合体に適用される用語である。この濃度は臨界
ミセル濃度、ｅｍＣと呼ばれる。ｃｍｃを超えると、モ
ノマー濃度は実際に一定のままで過剰のテンサイド分子
はミセルを形成する。このミセルはテンサイドの化学的
構造および溶液の温度、濃度またはイオン強度により種
々の形（球状、棒状、円盤状）になる。このミセルは通
常ごく小さな分布のひろがりをもった特徴的な集合数を
有する。ｃｍｃに達すると（ｃ　ｍ　ｃの測定に利用さ
れる）表面張カニ浸透圧、電導度および粘度に突然の変
化が表われることにより証明される。
ミセルは、熱力学的に安定な、界面活性物質の会合した
コロイドであり、そのモノマーの疎水基が集合体の内部
にあって疎水基同志の相互作用（ファン・デア・ワール
スの力）により集合していて、親水基はの方に向いてお
り、溶媒和作用によりコロイドを溶解させる。
さらにミセルについての情報は（Ｒ５ｍｐｐｓＣｈｅｍ
ｉｅｌｅｘｉｋｏｎ、第８版、Ｆｒａｎｃｋｈ’ｓｃｈ
ｅＶｅｒｌａｇｓｂｕｃｈｈａｎｄｌｕｎｇ　Ｓｔｕｔ
ｔｇａｒｔ、１９８５年、２６００頁以下参照）に記載
されている。
この発明の目的は活性物質をできるだけ最も安定な形で
含有し、その活性物質が治療部位でできるだけ急速にし
かも完全に放出される医薬製剤を提供することである。
この問題は１価のアニオンを伴うカチオンテンサイドと
疎水性医薬活性物質が７以下のＰＨ値の溶媒に分散され
てなるミセルで作られ、臨界ミセル形成濃度（ｃ　ｍ　
ｃ　）が１．０Ｘ１０−７〜１．５Ｘｌｏ−’ｍｏｌ／
ｌであることを特徴とするこの発明の医薬製剤で解決さ
れる。
この医薬製剤として好ましいのは、全医薬製剤の０．０
１〜０．１重量％の１価のアニオンを伴うカチオンテン
サイドと全医薬製剤に対して０．０１〜０．５重量％の
疎水性医薬活性物質とが、全医薬製剤の９９．４０〜９
９．９８９重量％のｐＨ値が７．０以下の溶媒に分散さ
れてなるミセルで作られ、そのｃ　ｍ　ｃ値が１．０Ｘ
１０’　〜１．５Ｘ１０−’モル／ｅのものである。
ここに記載した水性相のミセルは、その芳香環中の４級
窒素を含めて１５の−（ＣＨ，）基の鎖長の疎水基を有
し、対イオンの性質に左右されるが約５０〜１００人の
直径である。
４級アンモニウム塩基の説明と製造法 この発明によるカチオン性テンサイドは好ましくは一般
式（■）： Ｒｎ−Ｎ”−Ｒｍ　　Ｙ−（１） 式中　Ｒ＋＝炭素原子数１〜１２のアルキル基またはア
ラルキル基； Ｒ１＝炭素原子数１〜１２のアルキル基またはアラルキ
ル基； Ｒイ＝炭素原子数１〜２２の直鎖もしくは分枝状の置換
されていてもよいアル キル基、 炭素原子数８〜２０のアルケニル基、 又は１〜２の窒素原子と任意に硫黄原 子または酸素原子を含有する５〜６員 芳香族複素環基および； Ｒ，＝炭素原子数１〜２２の直鎖もしくは分枝状の置換
されていてもよいアルキル 基、炭素原子数８〜２０のアルケニル基または１〜２の
窒素原子と任意に硫黄 原子または酸素原子を含有する５〜６ 員芳香複素環基 Ｙ−＝１価のアニオン の化合物である。
さらに好ましい実施態様は次の通りである：直鎖または
分枝状の置換されていてもよいアルキル基Ｒｎとしては
、０６〜Ｃ０特にＣＩ！〜Ｃ１゜の炭素原子数のもので
あり、例えばｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、３−
メチルヘキシル、３−エチルペンチル、２，２．２，３
．２．４もしくは３．３−ジメチルペンチル、ｎ−オク
チル、４−メチルへブチル、２，２，２，２，２□４．
２，３，３．２，３．４−　）ジメチルペンチル、ｎ−
ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、
ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル
、ｎ−ヘキサデシル（セチル）、ｎ−ヘプタデシル、ｎ
−オクタデシル、ｎ−ノナデシルまたはｎ−エイコシル
（アラキニル）が挙げられる。
炭素原子数１０〜２０で偶数の直鎖アルキル基として好
ましいのは、例えばｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、
ｎ−ヘキサデシル（セチル）、ｎ−オクタデシルまたは
ｎ−エイコシルである。それらはすべて、次のような無
機および有機（疎水性）活性物質に対して吸収能を有す
る。例えば無機の抗ウィルス活性物質として、Ｈｇ　（
ＣＮ）ｔ、ＺｎＥＤＴＡＳＺｎＯ及びＫ　ｒ　ｅ　（Ｋ
　Ｗ　ｔ　ＩＳ　ｂ　ｓ　Ｏｓ　ａ　）　ｌ？、および
有機活性物質としてアザチオプリン、ナイスクチン、ア
ンホテリンン、ヨードクスリシン、サイタラビンおよび
トリフルオロチミジンがある。
Ｒｍがメチル、エチル、ヘキシル基までの基および二重
結合１個を有する例えば９−シス−ドデセニル、９−シ
ス−テトラデセニル、９−シス−ヘキサデセニル、６−
シス−オクタデセニル、６−ドランスーオクタデセニル
および９−シス−オクタデセニル基の場合、Ｒｎとして
は１２〜２０の炭素原子を有するアルケニル基が好まし
い。
Ｒ１，Ｒ１およびＲｍは例えばメチル、エチルまたはヘ
キシルである。
（１）式のＲｎのへテロ芳香環は１もしくは２個の窒素
原子、または一つの窒素と一つの硫黄原子を有する６員
芳香環であり、例えばピリジン、ピリミジン、ピラジン
（１，４−ジアジン）、ピラゾール、イミダゾール、チ
アゾールおよびプリン基、（７Ｎ−イミダゾリウム（４
，５−ｄ　）ピリミジン）またはベンゾ−縮合チアゾー
ルおよびイミダゾール基、例えばＮ、−ベンズイミダゾ
ールまたはベンズチアゾールが挙げられる。
このヘテロ環の置換基は、その窒素原子ではＲｎ基であ
り、Ｃ原子ではメチルもしくはエチルのような低級アル
キル、ヒドロキシメチルもしくは２−ヒドロキシエチル
のようなヒドロキシ低級アルキル、オキソ、ヒドロキシ
またはクロールもしくはブロムのようなハロゲンである
。
好ましいヘテロ環としては、２−もしくは４−メチルま
たは２−もしくは４−エチルピリジニウムのような２−
もしくは４−低級アルキルビリジニウム基；２，６−ジ
メチル、２−メチル−３−エチル、２−メチル−４−エ
チル、２−メチル−５−エチルまたは２−メチル−６−
エチル−６−エチルピリジニウムのようなジー低級アル
キルピリジニウム基；２．３もしくは４−クロロピリジ
ニウムまたは２．３もしくは４−ブロモピリジニウムの
ような２．３もしくは４−ハロゲンピリジニウム基；２
−メチルまたは２−エチルイミダゾリニウム、オキサゾ
リニウムまたはチアゾリニウムのような２−低級アルキ
ルイミダゾリニウム、オキサゾリニウムまたはチアゾリ
ニウム；または２−メチル−８−クロロキノリニウムの
ような２−低級アルキルー８−ハロゲンキノリニウムが
挙げられる。
好ましいＹ−はアニオンであり、好ましいのは塩素、臭
素、ヨー素、エチル硫酸；蟻酸、酢酸、プロピオン酸の
ような低級アルカン酸；硫酸水素（ＨＳＯ，−）、マレ
イン酸もしくはフマール酸、サリチル酸、アルギン酸ま
たはグルコン酸のイオンである。
一般式（Ｉ）の好ましいカオチンテンサイドはＮ−ベン
ジル−Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−２−（２−（４−（１，
Ｌ、３．３−テトラメチルブチル）−フェノキシ）−エ
トキシツーエチルアンモニウムクロリド、Ｎ−ベンジル
−Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−２（２゛−（３−メチル−４
−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノキ
シ）−エトキシツーエチルアンモニウムクロリド（メチ
ルベンゼトニウムクロリド）、ｎ−ドデシルトリメチル
アンモニウムクロリドもしくはプロミド、トリメチル−
ｎ−テトラデシルアンモニウムクロリドもしくはプロミ
ド、ｎ−ヘキサデシルトリメチルアンモニウムクロリド
もしくはプロミド（セチルトリメチルアンモニウムクロ
リドもしくはプロミド）、トリメチル−ｎ−オクタデジ
ルアンモニウムクロリドもしくはプロミド、エチル−ｎ
−ドデシルジメチルアンモニウムクロリドもしくはプロ
ミド、エチルジメチル−ｎ−テトラデシルアンモニウム
クロリドもしくはプロミド、エチル−ｎ−ヘキサデシル
ジメチルアンモニウムクロリドもしくはプロミド、エチ
ルシメチルーｎ−オクタデシルアンモニウムクロリドも
しくはプロミド：ベンジル−ｎ−ドデシルジメチルアン
モニウムクロリドもしくはプロミド、ベンジル−ジメチ
ル−ｎ−テトラデシルアンモニウムクロリドもしくはプ
ロミド、ベンジル−ｎ−ヘキサデシルジメチルアンモニ
ウムクロリｆもしくはプロミドまたはベンジル−ジメチ
ル−ｎ−オクタデシルアンモニウムクロリドもしくはプ
ロミドのようなｎ−アルキル−ベンジルジメチルアンモ
ニウムクロリドもしくはプロミド（ベンザルコニウムク
ロリドもしくはプロミド）；Ｎ−（ｎ−デシル）−ピリ
ジニウムクロリドもしくはプロミド、Ｎ　−（ｎ−ドデ
シル）−ピリジニウムクロリドもしくはプロミド、Ｎ−
（ｎ−テトラデシル）−ピリジニウムクロリドもしくは
プロミド　Ｎ−（ｎ−ヘキサデシル）−ピリジニウムク
ロリドもしくはプロミド（セチルピリジニウムクロリド
もしくはプロミド）またはＮ−（ｎ−オクタデシル）−
ピリジニウムクロリドもしくはプロミドまたはこれらテ
ンサイドの混合物である。
一般式（Ｉ　）ＲｎＮ”（Ｒｔ、Ｒｔ）ＲｒｎＹ−のカ
チオンテンサイドとして好ましいのはＲｎ＝Ｒ。
＝Ｒ，のもので、例えば式Ｒｎ　Ｎ　”　（ＣＨ３）　
３Ｙ　−で表されるものであり、例えばｎ−へブチル−
トリメチルアンモニウムクロリド（プロミド）、３−メ
チル−へキシル−トリメチルアンモニウムクロリド、ｎ
〜ノニル−トリメチル−アンモニウムクロリド、ｎ−ウ
ンデシル−トリメチル−アンモニウムクロリド、ｎ−ヘ
キサデシルトリメチル−アンモニウムクロリド、ｎ−オ
クタデシルまたはｎ−エイコシル−トリメチル−アンモ
ニウムプロミドのような炭素原子数１２〜２ｏのうち偶
数の基をもつものである。
例えばＤＭＳＯＩＯ％（ｇ／ｌ　）以下の存在下のよう
なマイクロエマルジョンおよび／または軟膏を基準とし
て、これらＮテンサイドは、非共有結合の医薬活性物質
と同様な抗カビ、抗菌および角質溶解性を有する。
一般式ＲｎＮ”（Ｒｔ、Ｒｘ）ＲｍＹ−のテンサイドは
、イー、ユンゲルマン（Ｅ、　Ｊ　ｕｎｇｅｒｍａｎｎ
　）、デツカ−・エフ・ワイ（Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎ、Ｙ、
）　、１９７０年の”Ｃａｔｉｏｎｉｃ　５ｕｒｆａｃ
ｔａｎｓ”に記載と同様の方法で合成される（　”Ｍｃ
Ｃｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ　Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｏ　ａｎ
ｄＤｅｔｅｒｇｅｎｔｓ″というハンドブック毎年、発
行Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ　Ｃｏｎｆｅｃｔｉｏｎ
ｅｒ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、参照）。他のアル
キルピリジニウムハライド類は、ピリジン誘導体と長鎖
のアルキルハライドの化学量論的量を反応させると好収
率で得られる。他の製法としては、例えばエフ、ジェイ
、フェンドラ−ら（Ｆ、Ｊ、Ｆｅｎｄｌｅｒ　ｅｔ　ａ
ｌ）　、　Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、。
ＰｅｒｋｉｎＩ［Ｉ　、　１０９７（１９７７）に記載
の方法で、対応する超大型環状室素化合物（ｕ１７ｒａ
ｃｙｃｌｉｃ　Ｎ−ｃｏｍｐｏｕｎｄ）および１．３−
プロパンメタンで行われる。同様の良い収率が得られる
その他の製法は、例えばアットウッド、デイ、　（Ａｔ
ｔｗｏｏｄ、Ｄ、）ｚルクージイ６ピー。
エイチ、　（Ｅｌｗａｒｔｈｙ、Ｐ、Ｈ，）およびケイ
、ニス、ビイ、　（ｋａｙｅ、　Ｓ、Ｂ、）、　Ｊ、　
Ｐｈｙｓ、　Ｃｈｅｗ、　７４．３５２９（１９７０）
に記載され、式■の物質の合成にも同様に用いることが
できる。これらの医薬活性物質は市販されている。
一般式Ｒｎ、　Ｒｔｓ、　Ｒｔ、　ＲＪ”Ｙ−またはＲ
ｎ。
ＲｍＮ”（Ｃ１０）ｘＹ−の化合物の合成は、特に次の
手順に従って行われる。
ａ）対応するアルキルハライドまたはプロミドを過剰の
トリメチルアミン（ハライド：アミン＝Ｌ：１，４５）
とオートクレーブ中２４時間２０℃に放置すると対応す
る４級アンモニウム塩基が合成される。トリメチルアミ
ンまたはＲｔ、Ｒｔアルキルアミンで飽和させたメタノ
ール以外の溶媒は用いなかった。反応混合物を５倍容量
のエーテルに入れて撹拌して注入し、２０分間加熱還流
する。冷却後、エーテル中に生成する固形の残渣を炉底
する。
クロロホルムから再結晶する。この結晶を無水エーテル
でくり返し洗浄する。融点が一定になるまで再結晶を活
性炭の存在下エタノール／エーテル（１：１重量％）か
ら行った。結晶を１　ｍｍ／Ｈｇの真空で塩化カルシウ
ム８０℃で一夜乾燥した。
ｂ　）　Ｒｔｓ、Ｒ＋＋、Ｒｔ、ＲｔＮ’Ｙ−を合成す
るために、対応するアミンのＲ，、ＲＩＮ−アミンを化
学量論的量のＲｎ。
Ｒｍ−ヨーダイトとともに無水エタノールーヘキサン（
１：２重量％）中で４８時間還流した。その後、冷却し
、反応混合物を５倍過剰のエーテル中に入れ次いで炉底
する。再結晶はａ）の通りに行う。
Ｃ）４級アンモニウムハライドを対応するプロミド、ク
ロリドまたはヨーダイトに、変換するのには次の方法が
可能である： クロリド型のアンバーライトＩＲＡ−４００３００ｇ　
（４ミリ当量／ｌ）をカラム（４５Ｘ５ｃｍ）に入れ、
塩化カリウムまたは臭化カリウムまたはヨウ化カリウム
またはＫＹ−の２０％水溶液ＩＱで非常にゆっくりした
通流時間をかけて洗浄した。ついで得られたマトリック
スをクロリド、プロミドまたはヨーダイトの反応が起ら
なくなるまで、脱イオン水で洗浄した。
その後、カラムマトリックスを１０％臭化アンモニウム
水溶液で満たした。次の溶離は流速１ｍｆ２／ｍｉｎ、
で水で行った。ロータリーエバポレーターで溶出液を濃
縮すると対応する４級アンモニウムプロミドまたはハラ
イドが得られた。再結晶はａ）に記載と同様に行った。
次の第４表はこの方法により製造したＲｎＮ”（ＣＨｓ
）ｓＹ−型のカチオンテンサイドを示す。
一般式（１）の化合物のサブクラスは次の一般式： の化合物である。
これらは、ベンゼトニウム　ハライドの誘導体である。
Ｘ、とＸ、が等しい場合、ＸｌとＸ、基の置換によりこ
れらの化合物は、すでに米国特許第２．１１５．２５０
号（１９３８年）または米国特許第２，１７０，１１１
号（１９３９年）および第２，２２９，０２４号（１９
４１年）に記載の方法と同様にして製造できる。これら
特別のＮ−テンサイドは、相乗作用のある混合物の存在
下でさえも殊に安定で、驚くべきことに医薬的活性物質
をミセルにに包含する高い吸収能を有する。
さらに、この方法に従って行う時、これらテンサイドは
環境には左右されない。例えばＹ−は、例えば塩素、臭
素またはヨー素のアニオン：蟻酸、酢酸、プロピオン酸
、マレイン酸もしくはツマ−）ル酸のような低級アルカ
ン酸のアニオン；サリチル酸、アルギン酸もしくはグル
コン酸のアニオンである。
（以下余白） 第４表 Ｒｎ、Ｒｍ、Ｒｔ、Ｒｔ、Ｎ”、Ｙ−（但しＲｔ”Ｒｔ
、Ｒｎ４ｍ）からＲに”（Ｃ１ｌｓ）ｓＹ−型の４級ア
ンモ第４表（つづき） この発明による好ましいカチオンテンサイドは一般式： ％式％ 式中、 ＨＥＴ＝置換または非置換のピリジニウム基、置換また
は非置換のピリミジニウム基、置換ピラジン−（１，４
−ジアゾニウム）基、置換または非置換のイミダゾリウ
ム （４，５−ｄ　）ピリミジン基、 置換または非置換のイミダゾリウム基、置換または非置
換のピラゾリウム基、 置換または非置換のチアゾリウム基、 置換または非置換のベンズチアゾリウム基または、 置換または非置換のベンズイミダゾリウム基 Ｘ＝８〜２０および Ｙ−＝塩素、臭素、ヨー素、蟻酸、酢酸、プロピオン酸
、硫酸水素、マレイン酸、フマール酸、サリチル酸、ア
ルギン酸、グルコン酸またはエチル硫酸の各イオン の化合物である。
このカチオンテンサイドの好ましい実施態様は次の化合
物である。
次の各実施態様において、Ｙ−は上記の１３種のアニオ
ンのうちの１つを意味する。
式： ％式％ 式： のヘキサデシルピリジニウム； 式： ％式％： 式： のヘキサデシル−４−ヒドロキシピリジニウム；Ｒ，ｓ
＋ＯＨ＋％ｍＯ）ｌＩＲ３ｍＦ の２，５．６−置換Ｎ、−アルキルピリミジニウム化合
物； ｎ、＝ＯＨＨＲ，−＝ｏＨ；Ｒ３＝Ｆ の２．５．６−置換Ｎ、−ヘキサデシルピリミジニウム
化合物； 式： ＝　　　　　　　　　　　　　（ １１，１ マー′−９ Ｑ　　・ｒｔ　　　　　　　　　　　　Ｑ　　　・・ｌ
　悟　　　　　　　　　Ｑ　コ　恒の７−ヘキサジシル
イミダゾリウム［４，５−ｄ　］ピリミジン。
の３−ｎ−アルキル−５，６−置換ベンズイミダゾリウ
ム化合物； 式： の４−置換２−ヘキサデシルピラゾリウム化合物；ＣＣ
Ｈ２）　−Ｃ）−１３ の１−ｎ−アルキル−４−置換イミダゾリウム化合物； 式： 〈 書 Ｑ　ｇ　慴 工　　工 工　　　　　ＯＯ の３−ｎ−アルキル−５，６−１換ベンズチアゾリウム
化合物： の４−０．１−ビス−ｎ−アルキル（低級アルキル）ツ
ーＮ−ヘキサデシルピリジニウム化合物；の３，５−ビ
ス［（ｎ−アルキルオキシ）カルボニル］−Ｎ−ヘキサ
デシルピリジニウムの化合物：の４−　（１７−）リド
リアコンチル）−ｎ−メチルピリジニウムクロリド； の３．５−ビス［（ｎ−ヘキサデシルオキシ）カルボニ
ル）］−］Ｎ−メチルピリジニウムクロリド（以下余白
） （式中、ＸＩは非置換フェニル基、ま几は４位もしくは
３と５位もしくは１，２．４および５立が置換されたフ
ェニル基；ｘｔは非置換フェニル基、または４位もしく
は３と５位若しくはＬ２．４及び５位が置換されたフエ
・ニル基；Ｙ″Ｍ！特許請求の範囲第２０項のアニオン
） で表わされるカチオンテンサイド この発明による一般式■のカチオン性テンサイドはヘキ
サデシルピリジニウムハライドを除いて新規である。
一一一般式■のカチオン性テンサイドにおいて、好まし
いＨＥＴＥＮ”−は、置換または非置換ピリジニウム基
、置換または非置換ピリジニウム基、置換ピラジン−（
１，４−ジアジニウム）基、イミダゾリウム［４，５−
ｄ　］ピリミジン基、置換または非置換イミダゾリウム
基、置換または非置換のピラゾリウム基、置換または非
置換のチアゾリウム基、置換または非置換のベンズチア
ゾリウム基、または置換または非置換ベンズイミダゾリ
ウム基である。
これらカチオンテンサイドは、臨界ミセル濃度（ｃｍｃ
）が非常に小さく、約１．５Ｘ１０−’モルであり、非
常に強い抗菌性及び抗カビ性を有し、無機アニオンまた
は相乗作用のある混合物の存在下で多分散性を示さず、
ある場合にはそれ自体が盲主には毒性を示さない、微生
物の代謝産物（代謝拮抗物質）であるということで特徴
づけられる。
このクラスのカチオンテンサイドの（ＨＥＴ＝Ｎ−（Ｃ
Ｈ，）ｘ−ＣＩ（、）Ｙ−型の塩類様構造の生成は、置
換基の影響を含めて複素環のコアの電子密度分布および
塩基性度に左右される。この５員と６貝の複素環クラス
の４級塩生成の必要条件は、４級塩になる窒素原子の電
子密度が、ＭＯ−５ＣＦ計算法で得られた値で一〇、Ｏ
ａ　（例えばピラジン−Ｎ、）〜−０，１５９（例えば
イミダゾール−Ｎ１，プリン−Ｎ？）であるということ
である。さらにまたここに記載の個々の複素環のカチオ
ンテンサイドの安定性は４級斑素に結合しているアルキ
ル鎖の長さおよびその対称性にも支配される。
イミダゾール、ペンズイミグゾールの場合、例えば安定
化は、４級憲素Ｎ１が塩を生成し、Ｎ、は孤立電子対を
もちその結果環られた非常に高い対称性によつてなされ
る。同様のことがプリンのＨ拳−互変異性体に適用され
、その対称的に配置された置換基がＮ　、　（−０，１
２４）、Ｎａ　（−０，１０８）及びＮ・（−０，１４
９）の負電荷に影響を及ぼしてＮ、０４級化が起こり上
述の順序Ｎ、→Ｎ３→Ｎ、逆転する。
適当な溶媒を選択することにより収量を増加できる。ピ
リジン１．ピリミジン、イミダゾール基では、コアにお
ける対称効果が重要な役割を果たしている故、例えばピ
ラジンの場合には２位の電子効果。
が重要であるが、Ｍ効果（共鳴）程ではないが、非常に
顕著な■効果（感応）もみられる（例２−アミノ基）。
これはピラゾールにも適応される。
４級窒素原子におけるアルキル鎖の長さは、その融点だ
けでなく、水溶液に生成するカチオンミセルの疎水性を
支配し、その上、鎖の長さが増すにつれて収量は減り、
一方、例えば２−エトキシエタノールのニトロベンゼン
におけるように反応時間は長くなる。
Ｃ１１〜ＣｔＳの場合、対イオンのＹ−がプロミドとク
ロリドであれば、例外なく、安定で容易に結晶化する化
合物が得られる。その他の化合物はアセトンまたはクロ
ロホルムから容易に再結晶できる。対応するヨード化合
物は熱と光に敏感である。
ヒ合物　ＨＥＴ４’−（Ｃ）１．　ｘ−ＣＢ、　Ｙ−の
　　の製法λ）６員の複素環化合物として、ピリジンま
たは置換ピリジンの対応する化合物は、対応するアルキ
ルプロミドまたはヨーダイトからメタノール中３５℃で
合成され、いずれも収率７０％である。
このアルキルプロミドは殆どのものが市販されているが
、入手後使用する前に高速液体クロマトグラフィ（■Ｐ
ＬＣ）で精製を必要とする。対応するモル量のアルキル
プロミドをまず［ピリジンの約１０倍過剰量（容量）］
のメタノールに溶解し、これに化学量論的量のピリジン
のメタノール溶液を、窒素雰囲気下で撹拌しながら滴下
する。７０℃で６時間撹拌しながら加熱還流を続けると
反応収量は殆ど定量的である。すなわち、例えばヘキサ
デシル−４−ヒドロキシ−ピリジニウム　クロリドまた
はプロミドの収量は溶媒としてメタノールの場合は９５
％、エタノールでは８０％およびエーテル／エタノール
ではわずか４０％である。ドデシルピリジニウム　クロ
リドは約７０％収率で得られる。３．５−ジヒドロキシ
ドデシルピリジニウム　プロミドは、上記方法により、
ドデシルプロミドと３．５−ジヒドロキシドデシルピリ
ジニウムから沸騰クロロホルム中４時間反応させて定量
的に得られる（ｍｐ　ｔｇｏ℃）。
対応するピリジニウム化合物の精製法は次のとおりであ
る。
メタノール／エーテルの混合物を用い、最初４０／６０
（ｖ／ｖ）　：５０１５Ｇ（ｖ／ｖ）そして最終的に９
０／１Ｇ（ｖ／ｖ）から再結晶をくり返して、一定の融
点、均一の分子量、および（表面張力の濃度依存性によ
り測定した）特定の界面活性特性をもつ目的物が得られ
る。その上これらの化合物は上記のような輪郭をもつ典
型的な’Ｈ−ＮＭＲシグナルを示す。！Ｒスペクトルに
は、多数のＣＨを基およびＣＨ，基が２９３０ｃｍ”お
よび２８５０ｃｍ−’（メチレン基）に明らかに可視の
吸収を示し、またメチル基に帰属する２９６０ｃｍ”（
中程度の弱い）　、２８７０ｃｍ−’　（弱い）に吸収
がある。
ｎ−アルキルピリジニウムハライドを未変化のｎ−アル
キルプロミドとピリジンからすみやかにしかも定量的に
分離するにはＲＰ１Ｂカラムの分離用高液体クロマトグ
ラフィーに付し、６０％（Ｖ／Ｖ）メタノール（エタノ
ール）と４０％（ｖ／ｖ）アセトニトリルの溶出混合剤
で、９．５２　ａｔｅのカラム圧をかけて溶離する（　
ｔＪ　Ｖ　２６０ｎｍで検出）。
ｂ）ピリミジン化合物 ｌ）ヘキサデシルピリミジニウム　プロミド０．０１モ
ル、５−アミノピリミジン（０，９５ｇ）とヘキサデシ
ルプロミド０．０１モル（３，０５ｇ）を、メタノール
２０　ｍ　１２中ナトリウムアミドを触媒１１（０，５
ｍｇ）加えて窒素雰囲気下２０℃で２４時間撹拌する。
得られたＮ、−ヘキサデシル−５−アミノピリミジニウ
ム　プロミドを７６℃でアセトンに溶解し、室温に冷却
すると、Ｎｔ−ヘキサデシル−５−アミノピリジニウム
プロミドが結晶化する（ｍｐ　１２２℃）。収率３５％
。
このＮ、−ヘキサデシル−５−アミノピリジニウムプロ
ミド０．０１モル（３，２０ｇ）を、水浴で０℃に冷却
したメタノール／水５Ｇ１５Ｇ（ｖ／ｖ）中に入れて溶
かし亜硫酸ナトリウム１ｇと濃臭化水素酸０．１ｍｌと
ともにＮ、気流中６時間撹拌する。その後、反応混合物
を室温に戻し、ついでＮ、気流中２時間８０℃で撹拌還
流する。生じたヘキサデシルピリミジニウムプロミドを
２−エトキシエタノールで抽出すると１０℃で結晶し始
める。収率３０％、ｍｐ１０５°　（プロミド）、Ｈ１
９℃（クロリド）。
未変化物もまたピリミジニウム誘導体に記載したものと
同様に高速液体クロマトグラフィで分離される。
２　）　２，５．６−位を置換したピリミジニウム化合
物は対応するｎ−アルキルプロミドまたはヨー素化物と
置換ピリミジニウム化合物から２−エトキシエタノール
中　オートクレーブで加圧下１００℃で８時間反応させ
て得られ、収率は３０〜４０％である。置換したピリミ
ジニウム全化合物はクロロホルムから再結晶される。
未変化物は上に記載と同様に高速液体クロマトグラフィ
で予め分離できる。
３）ピリミジンのＮ　１−ｎ−アルキル化合物は、ｎ−
アルキル−Ｍ　ｇ　Ｘ　（Ｘ：Ｂｒ、Ｃｆｆ）に、１，
２−ジメトキシエタンおよび／またｎ−ペプタンの存在
下、ピリミジンまたは２，６．５．６−置換ピリミジン
を反応させて好収率で得られる。ヘタリン機構（ｈｅｔ
ａｒｉｎｅ）または付加−脱離もしくは脱離−付加機構
は起こらない。
５−フルオロピリミジン０．０１モル（１，０ｇ）を、
Ｎ、気流下ミロフラスコ中、１．２−ジメトキシメタン
（１００ｍ４）中に撹拌しながら溶解する゛。ｎ−デシ
ルマグネシウム　クロリド０．０８モル（上記と同程度
の１１）、［ｎ−ヘキサデシルマグネシウムプロミド０
．０９モル（２９，６ｓｒ）　］をヘプタン２０ｍＱに
溶かして滴下ロートより２０℃でゆっくりと滴下する。
この溶液を４０℃で１２時ＭＪ撹拌し、反応終了後、滴
下ロートから５部０重量％の臭化水素酸２０ｍｆｆを一
定温度で滴下する。１時間後、過剰のグリニヤ試薬を反
応させる。０℃に冷却し、まだ残っているグリャ試薬を
メタノールを加えて除き、ついで、４級Ｎ１〜ピリミジ
ニウム塩基を２−エトキシエタノールで抽出する。
まず０℃で、さらに室温でクロロホルム／メタノールか
ら再結晶する。
５−フルオロ−Ｎ１−デシルピリジニウム　プロミドｍ
ｐ　１９９℃（分解） ５−フルオローヘキサデシルピリミジニウムブフミド■
ｐ　ｉ７ｓ℃（分解） Ｃ）７−ｎ−アルキル−イミダゾリウム［４，５−ｄ　
］ピリミジン誘導体（プリン）、例えば７−ヘキサジシ
ルイミダゾリウム−２，６−ジヒドロキシ［４，５−ｄ
］ピリミジン　プロミドの製造 ２．６−ジヒドロキシ　プリン１．５ｇ　（０，０１モ
ル）を四頚フラスコ中３５℃でアセトンＬｏｏｍ（に溶
解する。Ｎ、気流中撹拌しながら２本の滴下ロートの１
本からトリエチルオキソニウム　ボロン　フルオリド（
Ｅ”ｓＯ−ＢＦ４）をｎ−ヘキサデシル　プロミド（３
，３ｇ、　０．０１モル）に関して３倍過剰ｊＩ（５，
７、＝０．０３モル）を滴下し、第２の滴下ロートから
同時にｎ−ヘキサデシル　プロミドを滴下する。
反応は４０℃で６時間撹拌を続け、ついで６５℃で１０
時間還流する。反応終了後、エタノール１００ｍ１２を
加え、生成した四級アンモニウム塩基をガラスフィルタ
ー（Ｌ　Ｇ４）でろ過し、２−エトキシエタノール／ク
ロロホルム　１：１の混合物から再結晶する。収率：　
０．５ｇ　、　ｍｐ　、　１２２℃。
この化合物は吸湿性でクロロホルム２部との結晶性付加
物を生−成する。
ＵＮスペクトルはプリン誘導体の典型的な吸収特性を示
す、これはまたｄ　＠　　ＭｅｔＳＯ４で測定した■　
　　　゛−ＮＭＲスペクトルに適用される。
ｄン特に２位がハロゲン化されると、この方法により対
応するベンゾチアゾールおよびベンズイミダゾール−ｎ
−アルキル化合物が５０％の収率で生成し、クロロホル
ムから非常に容易に再結晶できる。
Ｃ）ピラゾールの対応する４級塩はＣ法でも合成できる
。付加−脱歴または脱離または脱歴−付加機構はいずれ
も起こらない故、ｂ３）もｎ−ヘキシルマグネシウム　
プロミドまたはｎ−アルキルマグネシウム　クロリドを
用いて採用できる。
Ｒ−ＣＨ，、ＯＲ，ＩＩである４−Ｈ−ピラゾリウム塩
は６０％の高収率で生成する。
ｎ−アルキル基はＮＩとＮ、の両方に位置しうるので、
反応生成物は、ＲＰ−１８カラムを用いアセトシト／ア
セトニトリル混合液で溶離する高速液体クロマトグラフ
ィで常軌のように分離しなければならない、これはまた
対応す−るｎ−アルキル　ブロミドを封管またはオート
クレーブ中でピラゾール誘導体とピペリジンの存在下１
００℃で反応させる時にも必要である。ジ−Ｎ−置換の
ピラゾリウム誘導体とモノ−Ｎヨー置換ビラゾリウム誘
導体との比は１．５：１である。
ｆ）イミダゾリウム化合物は、Ｎ、−置換体と、Ｎ８．
Ｎｔジ置換体の両方共、対応するピリジニウム化合物と
同様に合成できる。
ＮＩ−置換イミダゾリウム化合物と同様に合成するため
にはｂ３）に記載の方法が採用される。
収率は３０％である。アセトンは適切な反応溶媒である
。
ｇ）２位が置換している際のピラジンのＮ４にお゛ける
４級化は、例えば２位にクロール、カルボキサミド（カ
ルバモイル）基が位置する時５０％の収率で起こる。ｂ
ｌ）の方法が採用されるならばアルキル基の大きさによ
り、２０〜３０％の収率で得られる。ピリジニウム化合
物を合成する公知の方法（ａ）を採用すると、収率は５
０％に増加する。
上述のように通常、Ｘ＝１０〜２０の（ＣＨｔ）　Ｘ鎖
は、水溶液中のｃｍｃの大きさを支配する。Ｉ）Ｈ７，
Ｏの水溶液中に生成したミセルの大きさ、形および分子
量分布は、対イオンＹ−の性質による。
共有結合した医薬活性物質としては、例えば９−β−ア
ラビノ−１，４−アデニン、５−フルオロチトシン、ア
ザ−ウリジン、６−メルカプトプリンまたはチオグアニ
ンに′まで拡張してもよい。これらはまたＤＮＳ合成を
抑制することにより腫瘍の成育を阻害するチミジン系の
ヌクレオシドまたはヌクレオチドも含む。また抗ウィル
ス物質の１．３．５−）リアジン類、例えば帯状庖疹の
ウィルスの増殖を阻害する２−アセトアミド−４−モル
フイノ−１，３，５−）リアジンも含まれる。
（以下余白） −４ＱＰ　Ｎ　の　！　Φ　■　ト　０−−＃　何ｉｉ
−−−−１− 一？＋ａｏ閲−−トト代　！ −ｅ４　ｅＱ−＋＠Ｐ　哨　ω　ト　−　ロ　　　Ｏ＋
＋１　−一＋４　＋＋１−−−−　図次の第６図は分単
位の種々の時間の超音波処理を行った非弾性的レーザー
散乱光で測定した流体力学的半径によるベンゼトニウム
クロリドおよびＮ−ヘキサデシル−４−アセチルーイミ
ダゾリウムサリシレートの流体力学的半径の分散を示す
。
この発明のさらに好ましい実施懇様 この臨界ミセル濃度（ｃｍｃ）の全範囲は１．ＯＸ　１
０−’から１．５Ｘ　１０°４モル／ｌであるが、好ま
しくは１．０〜８．５８ＩＦ’モル／ｌの範囲である。
１価のアニオンを伴うカチオン性テンサイドは、好まし
くは全医薬製剤に対して０．０５〜０．１重量％量を含
有する。
１価のアニオンを伴うカチオンテンサイドが全医薬製剤
に対して０．０８〜０．１重量％量を含有する時、特に
好結果が得られる。
疎水性医薬活性物質は全医薬製剤に対して０．０６〜０
．５重量％量を含有するのが好ましい。
疎水性医薬活性物質が全医薬製剤に対して０．００１〜
０．００５重量％を含有する時、特に好結果が得られる
。
好ましい溶媒は水、水＋グリセロールまたは水＋グリセ
ロール＋エタノールである。
好ましい１価のアニオンは一塩基性または二塩基性脂肪
酸基である。
好ましい１価のアニオンは、酢酸、プロピオン酸、フマ
ール酸、マレイン酸、こはく酸、アスパラギン酸または
グルタミン酸の各イオンである。
もう一つの好ましい１価アニオンは糖の基である。
さらに好ましい１価のアニオンはグルコン酸、ガラクツ
ロン酸又はアルギン酸のイオンである。
他の好ましい１価のアニオンは塩素、臭素および沃素の
各イオンと硫酸水素イオンである。
好ましい疎水性医薬活性物質は抗菌活性物質または抗真
菌性活性物質または抗増殖性活性物質または抗ビールス
性活性物質である。
好ましい疎水性医薬活性物質は亜鉛、水銀、タングステ
ンおよび／またはアンタモン元素の無機化合物である。
好ましい無機化合物は硫酸亜鉛、酸化亜鉛、シアン化第
二水銀、（ＮＨ４）　１６　（ＮａＷ□５ｂ−０−ａ）
　ｌ？、リン酸のアルカリもしくはアルカリ土類塩Ｐ　
ＯＰ　（０）　Ｍ　ｅｔまたはＮ−ホスホノアセチル−
！−アスパルテートである。
もう一つの好ましい疎水性医薬活性物質は抗生および抗
ウィルス活性物質、抗真菌活性物質または抗腫瘍活性物
質である。
好ましい溶媒は水および／またはエタノールおよび／ま
たはグリセロールである。さらに好ましいのは、水およ
び／又はエタノールおよび／またはジメチルスルホキシ
ドである。
溶媒のｐＨ値は７以下でなければならないが、好ましい
溶媒のｐＨ値は５かまたは５の近傍である。
この発明の医薬製剤は本質的に次の方法に従って作製で
きる。まず溶媒を反応容器に入れ、次に室温で撹拌しな
がらカチオン　テンサイドを加え、ついで生じた等方性
ミセル溶液に室温で疎水性医薬活性物質を加え、完全に
溶解するまで撹拌を続ける。
一般式■のカチオンテンサイドでχが１４の時、−例え
ばアルキル鎖の炭素原子が１５個である時特に好ましい
結果が得られる。
Ｎ−テンサイドのこれら直鎖状ＣＩ！誘導体は、それら
の簡単な化学的製造法によって特に区別される。さらに
、驚くべきことに、この誘導体はもっとも低いｃｍｃ　
（約２．５Ｘ　１０−’モル／ｌ）を有する。
さらに、それは、Ｙ−（形、分子量分布、多分散化）に
より非常に容易に制御される。これはまたアルキル鎖の
大きさおよび医薬活性物質の吸収によっても変化しうる
。最後に、これは容易に結晶化できる。
上述のようにヘキサデシルピリジニウム基は（純粋な化
学的化合物として）それ自体公知である。
それに会合したアニオン（Ｙつのミセルの大きさおよび
形に対する影響は知られていない。この出願に開示され
た全新規化合物の個々の物質の保護に関して、この発明
の好ましい新規化合物を包含する一般的な名称を下記に
記す。これは「１．２−位、１，３−位もしくは１．４
位に２個のＮ原子または３位にＮ原子で１位にＳ原子の
ある５貝もしくは６員環を宵する等電子数の複素環性窒
素塩基」として示される。
形（球形、卵形、長楕円形）と大きさおよび分子量分布
に関し、Ｎｏ−テンサイドの単分散した均一な等方性の
好ましい水溶液を得るためには、疎水性医薬活性物資を
含む溶液は、 ａ６例えば１分間に１００　Ｗで、超音波処理しなけれ
ばならない。ついでできればｂを行う。
ｂ、その後、例えばアガロースＡ０．５ｍｑセファロー
ス２　Ｂ　（Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ）、セファデックスＧ
２００もしくはＤＥＡＥ−セファロースＣＱ−６Ｂ（以
上いずれもｐａａ、ｏ）　、ウルトルゲルＡＣＡ４４（
ｐＨ６，０〜６．５）またはビオ−ゲル１．５ｍ　（Ｂ
ｉｏ−Ｇｅｌ）（ｐＨ７，０以下゛）を用いたカラムク
ロマトグラフィで精製しなければならない；または Ｃ８例えば１〜３０重量％しょ糖の直線的密度勾配で、
５Ｗ−２１０−ターつき分離用超遠心機で２５０００回
／分、１２時間遠心分離をしなければならない。同じ勾
配を使って（２０℃−）　１００００回／分でゾーン遠
心分離を行うとミセルと小胞の大量の均一な集団が遠心
分離できる。
ｄ２例えばリン酸濃度勾配（全体の溶出員１０１００Ｏ
中０．０１ＭＫ）（２ＰＯ，１０，ＯＩＭＫ！ＨＰＯ，
、ｐＨ６，５から０．０５ＭＫＨＩＰＯ４１０，０５Ｍ
ＫｔＨＰＯａまでの直線状）によって、ｐＨ５，０〜６
．５（ｐＨ≦７）のＤＥＡＥ−セルロース　カラムクロ
マトグラフィーにより、ミセルや小胞の望ましい集団が
得られるまで、精製しなければならない。
このようにして、再生産可能な一定の分子量を有し幾何
異性体の形態の医薬的活性物質を包含したミセルまたは
小胞の望ましい均一の集団を得ることができる。これに
よって、ミセルおよびミセルに含まれていない医薬活性
物質からテンサイドのモノマーを定量的に分離すること
ができる。
水相における均一なミセル溶液の製造 水相は純水であってもよい。しかしながら一般に電解質
の水溶液が用いられる。例えば、ＨａＣＱまたはＣａＣ
Ｑｘ　（ＭｇＣＩ２ｇ）の水溶液が用いられてもよい。
さらに、上述した型の医薬活性物質を１人し、さらにミ
セル的に溶解し、できるだけ音波処理を行う。
殆どの方法が親水性物質のカプセル封入に限定されてい
る。この発明によれば、例えば疎水性で例えば親油性の
無機のＨｇ（ＣＮ）ｔお上び有機の活性物質（アンホテ
リシンＢ）をミセルの中に含有させることができる。例
えばサリチル酸イオンのように医薬的に重要な疎水性ア
ニオンもまたＮ−テンサイド（特に式ＩＩ）の種類によ
ってミセルの外面に含有させることができる。
この発明は親水性または親油性あるいはその両方の物質
を含有させることができる。疎水性活性物質の場合、こ
の物質は、式Ｉと■のテンサイドで、１５重量％゛グリ
セリン、１５重量％エタノールお上び７０重量％の水、
または５０重量％エタノールおよび５０重量％水からな
るグリセリン／エタノール混合液に溶解し：できるだＩ
す振とうするかまたは超音波処理した後、水１００ｇ中
に高々グリセリンを１５ｇ、カタノールを５ｇ含有する
グリセリン／エタノールの水性相に希釈する。ついでゲ
ル浸透クロマトグラフィー（ゲルろ過）または分離用Ｈ
ＰＬＣ（高速液クロマト）にかけると望ましくない原料
を除去することができ、均一な等方性の溶液を作ること
ができる。疎水性物質は主に有機相（５０％）を経て製
造され、ついで（水で）希釈されるが、親水性医薬活性
物質はミセル溶液を分散するのに用いられる水性液体中
で使用するのが好ましい。必要ならば容認できない活性
物質は、透升、遠心分離、ゲルろ過クロマトグラフィー
のような公知技術を用いて分散物から除くことができる
。
Ｎ−テンサイドのミセル溶液の水和の程度、形および大
きさは、とりわけＹｏに影響され、疑いなく疎水性鎖長
（ＣＨ＊）ｘにも影響されるが、複素環の構造の影響は
少ない。例えば、ブロムイオンまたはサリチレートイオ
ンが存在すると、長さが１ｏｏｏｏ人で直径が１００〜
５０（１人のオーダーの大きな棒形のミセルが得られ、
一方塩素イオンガ存在すると、５０〜１００人のオーダ
ーの大きさのミセルが水溶液中に得られる。この場合に
は、ミセルの形と大きさは、内部に命じ込められる（ミ
セルの）活性物質の濃度を規定し、リポソーム類とは逆
に挙動する。
リポソームでカプセル化する場合と比べたこの発明の利
点は次のとおりである。
１、先ニ述べた力のため、ミセルに結合した医薬活性物
質を放出できないこれらＮ−テンサイドの密度、および ２、　Ｙ−によるミセルの形と大きさの制御と、臨界ミ
セル濃度に対する複素環の鋭敏な大きな影響なしに、疎
水性および親水性活性物質を吸収する能力の制御。
その結果、水相中のＮ−テンサイドの大小のミセルの生
成は、電子顕微鏡またはＸ線の小角散乱法、動的光散乱
法、核磁気共鳴分光法（ＩＨｌＩｓＣおよびｌ１ｐ）下
および透過型電子顕微鏡によって凍結乾燥試料（“凍結
破砕”）を測定するような物理的測定方法により証明す
ることができる。
例えば、第２図および第３図はヘキサデシルピリジニウ
ムおよびベンゼトニウムクロリド中ミセル的に含有され
たＨｇ　（ＣＮ）＊の電子顕微鏡写真である。
該磁気共鳴スペクトルにおいて弱いラインワイズ（ｌｉ
ｎｅ　ｗｉｄｔｈ）をもった鋭いシグナルかえられ、６
００人より小さい直径のミセルの形成を示している。例
えば、約ＯＪ９ｐｐｍ　（−ＣＨｓ）、約１．２８ｐｐ
ｍ（−〇）１．−）および３．２３ｐｐｍ　（−Ｎ　−
（ＣＨｓ）　ｔ）の鋭いシグナルは、一般式Ｉおよび■
のＮ−テンサイドミセルの特徴である。Ｎ−テンサイド
のこれらミセルに含有される活性物質は約０．８７〜０
．８９ｐｐｍのメチルシグナルが特徴的であるが、トリ
ブレットに分裂し、０．８９ｐｐ＠にジグレットとして
出るメチルシグナル上り巾広くより小さな線であるが、
ミセルだけを起源とする。
活性物質を含むこの発明のミセルを含有するこれら水相
は、例えば限外ろ過、超遠心機または凍結乾燥によりで
きるだけ濃縮した後、水性相に溶解して作製される投与
システムであって、経口（ｐ、ｏ、）また°は局所投与
に適切である。
経口投与の場合には、水性相のＮ−テンサイドのミセル
と結合した医薬活性物質は、医薬的に中性の賦形剤、担
体または着色料や着香料のような通常の付加剤と混合し
て、シロップ剤またはカプセルの形で投与される。
すなわち、均一な等方性のミセル水溶液は、好ましくは
式！および■のＮ−テンサイドと特にシアン化水銀、ま
たは硫酸亜鉛、ＺｎＥＤＴＡ、ヨードクスウリジン、５
−エチル−２゛−デオキシウリジンまたはトリフルオロ
チミジン、アマンタジン、リマンタジン（α−メチル−
アダマンタン）およびビデラビン（ｖｉｄｅｒａｂｉｎ
ｅ）　　（９−β−アラビノ（１，４）−アデニン）お
よびリバビリン（１−β−Ｄ−リボフラノシルー１２．
４−　）す、アゾール−３−カルボキサミド）および２
．６−ジアミノ−クバン、Ｌ、１−　：　３，３”−ビ
ス−シクロブタンまたは単置換した２、６−ジアミノ化
合物（ＣＦｓ、ＣＩ。
０ＣＨｓ）のような抗ウィルス性活性物質よりなり、グ
リセリン／エタノールの存在または不在下で分散される
（２Ｇ℃；イオン強度＜０．２Ｍ）。
均一の等方性ミセル水溶液には、好ましくは抗カビ性活
性物質、−好ましくは５−フルオロ−シトシン、りａト
リマゾール、エコナゾール、ミコアゾールまたはオキシ
コアゾール（Ｚ型）およびアムホテリシンＢ、ナイスタ
チンおよび無機抗カビ活性物質としてのＺｎＯ，ＥＤＴ
Ａを伴った式Ｉ及び／又は式■のＮ−テンサイドが存在
しおよびＨｇ　（ＣＨ４）Ｈｇ　（ＯＮ）＊がポリマー
として存在し、そのダイマー（２量体）が基本的な構造
（水溶液中に分散）である。
均一の等方性水溶液は、好ましくは抗腫瘍性活性物質、
特に５−フルオロシアニド、Ｈｇ　（ＣＮ）ｔ。
４（アスコルベートまたはアセチルアセトネート）、ア
ザウリジン、シタラビン、アザリビン、６−メルカプト
プリン、デオキシコホルミシン、アザチオプリン、チオ
グアニン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ダウノル
ビシン、ドキソルビシンを伴９た式Ｉおよび／または式
■のＮ−テンサイドよりなり°、これらはグリセリン／
エタノールの存在または不在在下で分散されている。
均一の等方性水溶液は、好ましくはカナマイシン、ゲン
タマイシン、ネオマイシンな、どのようなアミノグルコ
シド類、または制菌剤（グラム陽性菌の）としてのテト
ラサイクリン、クロラムフェニコールまたはエリスロマ
イシン、または（芽胞でない嫌気性菌に対して）クリン
グマイシンまたは殺菌性物質としてリファンピシン、お
よびバシトラジン、チロトリシンおよびポリミシンを伴
った主として式Ｉまたは式■のＮ−テンサイドよりなり
、これらはグリセリン／エタノールの存在または不在在
下で分散される。
均一な混合物はまたＤＭＳＯ、グリセリンの存在下、セ
ファデックス・ア°ガロース、プロピルセルロース、プ
ロピルヒドロキシセルロースのようなヒドロゲル構造体
、アルギネートに基づくゲル中に分散することができ、
医薬的活性物質は望ましい濃度でミセル中に含有される
。
例えば分散は、先に作った均一な等方性混合物を含む水
相を振盪、撹拌または超音波処理して行われる。活性物
質を包゛含したミセル構造の形成は（２（１℃、ｐＨ値
が≦７．０）　、明らかな外部からのエネルギー供給な
しで高速度で自然に起こる。もし、ｃｍｃが一定の化学
ポテンシャルおよび温度の水相で少なくとも１０倍過剰
であれば、式Ｉと式■のＮ−テンサイドおよびこれに含
まれる化合物の濃度を増加することができ葱。
このｃｍｃは、７．０以下でｐＨを変動させた場合の、
比容積の水に溶解可能なＮ−テンサイドのモノマーの量
によって変動する。この発明によるｃｍｃは、対イオン
の性質にそれほど左右されず形だけに支配されるが、操
作はｃｍｃよりかなり高い所で行われるから、電気化学
的方法（ｉｌｌ変度電位差滴定法）により、および対イ
オンと共に存在する移動セル（小面）、界面張力、蒸気
圧降下、氷点降下および浸透圧の測定、密度、屈折率、
弾性、非弾性の光散乱法（拡散係数、ストークスの半径
）および粘度の測定により、およびゲルろ過とＸ線小角
散乱測定により測定することができる。
１０＠分の数秒間のけい光とそのけい光の分極の測定に
よってさらに、式Ｉおよび式■のＮ−テンサイドに含有
される医薬活性物質が測定される。この場合、例えば消
光剤としてＺｎＥＤＴＡまたはシアン化水銀および補力
剤（１ｎｔｅｎｓＨｅｒ）としてのアムホテリシンＢが
用いられる。含有活性物質について記載されている、こ
れらミセル溶液についてポジトロニウム脱離の測定は、
Ｙ−の性質と濃度に依存する含有医薬活性物質の量（濃
度）を得るための情報となる。
ｐＨ値が７．０以上の水性相は、分散後、遠心分離にか
けられる。ｐＨを７．０以下に中和することは、塩基性
条件下で、式Ｉの複素環活性物質および／またはミセル
の破壊を防ぐのに必要である。生理学的に一般的で適合
する酸は、例えば鉱酸の冷水溶液や塩酸、硫酸またはリ
ン酸または例えば酢酸またはプロピオン酸のような低級
脂肪酸のような有機酸である。通常、式■およびＨのカ
チオンテンサイドの水性相は、酸と反応して中性になる
が、正確にはセーレンセン緩衝液またはＨＥＰＥＳ、Ｍ
ＯＰＳまたはＭＥＳのような有機で不活性のａｔ？Ｅ液
によりｐＨ値は３〜７．０にすることができる。
卜水性相における均一ミセル溶液の製造各溶媒の選択は
、特定の医薬活性物質の溶解度による。適切な溶媒の例
としては、メチレンクロリド、クロロホルム、メタノー
ル、エタノールおよびプロパツールのようなアルコール
類、低級脂肪酸エステル類（酢酸エチルエステル）、エ
ーテルまたはこれら溶媒の混合物が挙げられる。ミセル
溶液を製造し、医薬活性物質を加えた後、有機溶媒に溶
解し、次いで前記有機溶媒を前記のａ）〜ｄ）の方法の
又はヘリウムもしくは２ｇガスのような不活性ガスを吹
込むことによって除去する。
（以下余白） 実施例１ ヘキサデシルピリジニウムクロライドＩＯＢを１００ｍ
１２の水−エタノール混液（８５：１５．重量／重量）
に２５℃で撹拌しながら溶解し、１０ｍｇのグリセリン
を加える。ｐＨは６．５にすべきであるが、Ｈｃｌでも
う１つのｐＨ値（７，０）にしてもよい。次いでこの溶
液を２０±０．０１℃に冷却し、１０ワツトで２分間超
音波処理（Ｂｒｏｎｓｏｎ　５ｏｎｉｆｉｅｒ、　Ｍａ
ｓｓ、Ｕ、Ｓ、Ａ、ブロンソン、ソニファイヤー）する
。ミセル形成を非弾性光散乱とストークス半径Ｒ１（を
用いて拡散（分散）定数を測定することにより測定し、
次いで下記式により計算値を求める。
Ｔ＝摂氏温度＋２７３（絶対温度） η。＝溶液の粘度 Ｋｓｘボルツマン定数 Ｄｏ、。８；分散定数 Ｙ−としその０１−（塩素イオン）の存在下では、それ
は５０人をこえてはならない。また、臭素Ｂｒ−の存在
下ではその値は１０００人をこえてはならない。
特別なサイズのミセルのマイクロエマルジョンを形成す
るために、ロータリーエバポレーターで前記溶液を蒸発
させて得られたフィルム状の残渣は当初の容量の１７１
０の中で室温（２０℃）にて１０分間振動させて分散さ
せる。わずかに乳白光を発する水溶液が得られる。医薬
活性物質のたとえば５−フルオロウラシル、シタラビン
（Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）あるいはイドクスウリジン（
１ｄｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）等の物質は、水に難溶性であ
るが、これらの物質を包含させるために、固体の状態あ
るいは水に懸濁した状態で直接導入することができる。
したがって、たとえば、トリフルオルリジン１．０〜３
．０ｍｇを２０”Ｃで撹拌しながら、マイクロエマルジ
ョン（８濁液）として添加するかあるいは４級アンモニ
ウム塩基水性ミセル溶液中へ直接加える。
前述のヌクレオシドとアデニンヌクレオシド化合物の定
量的投与は透析により達成することができる。即ち前述
の濃度のミセル溶液（緩衝液又は非緩衝液、１）Ｈ＝６
．０、イオン強度は変化する、Ｔ；２９３°Ｋ）を透析
チューブ（５ｅｒｖａｎｔ社またはＰｈａｒｍａｃｉａ
社のもの）に入れ、密封し撹拌しながら室温で、前述の
特定濃度のピリジンおよび／またはアデニンヌクレオシ
ドを含み、ｐＨ≦７゜０に設定された溶液に対して、２
時間透析する。透析時間にともなう２６０ｎｍでの吸光
度の減少によって、ヘキサデシルピリジニウムクロライ
ドの疎水性のコア内に前記活性物質がミセル状に取りこ
まれているのを調べることができる（第１表）。
前述の溶液中に小さいミセル構造が形成していることは
、δ＝１．２５（メチレン）、δ＝０．８６（メチル）
のシグナルによるＮＭＲスペクトルで検知できる。前述
の活性物質の取りこみによる疎水性コアの飽和の程度に
よって、ディスプレイスメントが、δ＝１．２５（メチ
レン）に起きるが、δ＝０．８６　（メチル）には起こ
らない。
ミセルの大きさは式（１）にしたがって非弾性光散乱に
より容易に測定することができる（第１表）。均一で単
分散の溶液を得るための大きさと形は、ＨＰＬＣクロマ
トグラフィー、ゲル浸透法、アガロースクロマトグラフ
ィーによって達成される（第７図）。このようにして作
られたミセルの濃度は、規定のあなのおおきさを持つガ
ラスせんいカートリッジを用いて圧力をかけて透析する
ことによって得られる。また、医薬活性物質の規定の濃
度を達成できるミセルの大きさ、凝集率、水和化（溶媒
和）を一定に保つこともできる。なぜならば、ミセルの
融合（中間ミセルの成長）がおこらないからである。こ
のことは、単位容積当たりのミセルの数がそれらに包含
される医薬活性物質（同じ分子量を持つ流体力学的粒子
の濃度）によって増加するが、限外濾過によって分離さ
れるモノマーの凝集速度や数によって増加しないことを
意味する。
実施例２ 実施例１と同様にして、ベンゼトニウムクロライド１５
ｍｇを１５０ｇの水−エタノール混液（８５：１５゜重
量／重量）に２５℃で撹拌しながら溶解し、０．５ｍｌ
のグルセリンを加える。ｐｉは通常４．８−５．５の間
である。透明で、乳白光を発しない溶液を得るために、
得られた液に超音波処理を２０ワツトで２０分間２５℃
で行う。５分後に２０℃に冷却すると所定のおおきさの
ミセルが形成される。前述の抗ウィルス活性物質たとえ
ば、トリフルオロウリジン、イドクスウリジンの封じ込
めには、実施例１で行った手順が適用される ミコアゾールを°（Ｚ型）を包含させるために、上記の
ようにして作られたミセル溶液を所定の濃度のミコアゾ
ールの存在下で音波処理（２分間）を行って分散させ、
ついでアガロースによるクロマトグラフィーに付し、そ
の結果Ｚ−ミコアゾールが疎水的に包含されたミセルが
均一な単一の分散ピークとして溶出される。活性物質の
大きさと濃度は非弾性光散乱と紫外線吸収を測定するこ
とにより測定される。（第８図）。
実施例１と同様に、ベンゼトニウムクロライド１０Ｂと
所望濃度のＺ−ミコアゾールとをそれそせれ５ＩｌＩＱ
のクロロホルム−メタノール混液（３：１）に溶解し、
中空繊維圧力透析法により濃縮し、ついで、水または所
望の緩衝液で分散する。Ｃ１−の存在下でＲＨが６０−
８０人のオーダーか、または活性物質を含有したサリチ
レートの存在下でＲｕ＝１００〜１０００人のオーダー
のミセルからなる透明の水溶液が得られる。
１％（ｇ／ｌ）のアルギネートおよび／又は５％（ｇ／
ｌ）のジメチルスルホキシドを添加すること（こよって
、前述の五うな活性物質を包含させたチキソトロープ性
のゲルも作ることができる。ベンゼトニウムクロライド
の濃度を増加することにより、２％（ｇ／ｌ）までの有
効油脂量の活性物質を含有するものも作ることができる
。
実施例３ 実施例Ｉと同様にして、対イオンＹ−すなわちＣ１−や
Ｂｒ−などは、前期方法で作成した後、それぞれ希望の
対イオンＹ°に対応するよう、ＤＥＡＥ−セファデック
スＡ５０かＤＥＡＥセファロースによるイオン交換クロ
マトグラフィー又は透析交換法によって交換できる。
ａ）実施例１および２により調製した水性ミセル溶液を
０．０ＩＮカセイソーダ（２０℃）でｐ）１７．０に調
整する。この操作は滴定、または０．０１Ｎのカセイソ
ーダに対して１０時間透析することにより行うことがで
きる。ひき続きＩＮのフマレートまたはマレアート溶液
に対して透析を行う。これにはフマール酸とマイレン酸
のナトリウム塩を使用する。
透析は１２時間で完了する。前記抗ウィルス活性物質の
損失はおこならない。
ｂ）実施例１と２で調製した水性ミセル溶液ｃｐＨａ、
ｏ）をＤＢＡＥセファデックスＡ５０（１０Ｘ１００ｃ
ｍ）のカラムを用いＯ，ＩＮサリチレート溶液の緩衝液
（０，ＯＩＭ　ｋ！１（ＰＯ４緩衝液）で２０℃で流速
１０ｍ０／３０分で溶出する。過剰のサリチレートは、
大過剰の水／エタノール／グリセリン（９０１５１５ｇ
／ｌ）溶液に対して透析することにより除去される。Ｄ
ＥＡＥセファデックスＡ５０クロマトグラフィも圧力下
で、同じ溶媒系を用いて向流法によって行うことができ
る。（イオン）交換クロマトグラフィー　（ＤＥＡＥセ
ファデックスＡ５０．ＤＥＡＥセファロース２Ｂ、５Ｂ
、ＤＥＡＥ−セルロース、球状）を用いることにより、
実施例１や２で示す標準法を用いて分析できる均一なピ
ークが得られる。
ＤＥＡＥセファデックスとＤＥＡＥセルロースは、相当
な量の、ミセルの４級アンモニウム塩基を、精製すると
ともに単分散を試験することができるという利点を持つ
。
実施例４ 実施例１と同様にヘキサデシルピリジニウムクロライド
のミセル溶液は下記の医薬活性物質を用いて調製される
。
１００ｇ溶液は次のものを含有している。
ヘキサデシルピリジニウム　クロライド０．１０　ｇア
トロピン　塩酸塩（±）　　　　　　　　　０．００２
ｇ塩化亜鉛（ｎ　）　　　　　　　　　　　　　０．０
０４ｇグリセリン　　　　　　　　　　　　１０．０ｇ
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　４．８９４
ｇ水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
８５．０　ｇｐ　Ｈ６，２ この製剤は、流体力学的半径が３５．Ｏｆ５．０人でヘ
キサデシルピリジニウムクロライドのモノマーの分子量
が３９３．０に対してＮ：３５の凝集率を有する。
この直径の各ミセルは、平均１００μｇの亜鉛及び／ま
たは５０μｇのアトロビン（−）を含む。
第９図はこの製剤における流体力学的半径Ｒ）１の変動
を示す。また、この図は、この発明により、ラセミ体（
±）のアトロビンの光学対掌体、ヒヨスチアミン（−）
への分離を示している。ミセルの大きさの分布は塩化亜
鉛（ＩＩ）によって変わらない。
第１０図は、Ｎ−ヘキサデシル−４−メチルピリジニウ
ムクロライドとＮ−ヘキサデシル−４−メチルピリジニ
ウムクロライド＋アトロビン塩酸塩の流体力学的半径の
変動を示している。
実施例５ ４−　（１７−トリトリアコンチル）−Ｎ−メチルピリ
ジニウムクロライド５ｍｇとのアンホテリシンＢ１〜２
．０ｍｇを１０　ｍ　Ｑのクロロホルム／メタノール混
液（２：　ｌ）に窒素気流中、２５℃で溶解し、この溶
液をロータリーエバポレータで濃縮する。フィルム様残
渣を５ｍ（の蒸留水中で５〜ｌＯ分間振盪する。その後
、乳白色が消えるまで、３分間超音波処理を行う。必要
に応じて、ひきつづきこの溶液を食塩等張のリン酸緩衝
液の５倍濃度のもの０．５ｍ１２を加えることによりｐ
Ｈ５，５−６，５に調整する。
この方法で調製された溶液を、限外濾過膜の代わりに、
直径が０．０５μｍの直線孔を有するフィルターを備え
、撹拌されている限外濾過セル（例えばアミコンジに導
入し、Ｍ　ｅ　’″イオンない状態（Ｍｅ’″・Ｃａ”
９Ｍｇ１″）に濾過を行う。この時、限外濾過セルの体
積が３０ｍ！２以下にならないようにする。この結果、
５００００Å以下の均一な大きさの小胞が得られる。
その形状、大きさ、および分子量分布は実施例１や２と
同様に測定できる。ピリジニウムアンフィフィル（ａｍ
ｐｈｉｐｈｉ　ｌｅ）は、１０％（ｖ／ｖ）！タノール
水中に塩化銀と対応するヨウ化物を含む溶液から調製さ
れる。無色の結晶、ｍｐ＝６４℃、アセトンから再結晶
すると、結晶は１分子の結晶水を含む。
’）ｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ／Ｍｅ、Ｓｉ）：δ０．９
３．（６Ｈ，ｔ、Ｊ　〜４Ｈｚ）。
１．２８（６０Ｈ，ｍ）、２．８（１■、ｑ、Ｊ＜２Ｈ
ｚ、分解されない）１．７５（３Ｈ，ｓ）、７．７−９
．５（４Ｈ，ｍ）、　ｃｙ　４．４でのＨｔＯ依存性の
シグナルは特徴的である。
元素分析　ＣｓＪ？ａＮＣ１，ＩＴ１７Ｏ（ｍＷ６１０
．５０）ＣＨＣ１ 理論値　　７Ｂ、７２　１２．５５　５−８１％実測値
−’　　？６．５３　１２．４３　５．７８％実施例６ 実施例５と同様に１０ｍｇの３．５−ビス（ｎ−へキサ
デシロンキン）カルボニル−Ｎ−メチル−ピリジニウム
　クロライド（ｍｐ＝１０２．５°）と２．０ｍｇのア
マンチジンまたはりマンチジンとを１０　ｍ　Ｑのエタ
ノール−水混液（１：２）に窒素気流中、２０℃で溶解
する。超音波処理の後（５分、２０℃。
１０ワツト）、活性物質のアマンナジンまたはりマンタ
ジンで形成された小胞は、セファロース２Ｂで大きさと
分子量により分離することができ、小さな分子が多分散
化した小胞の単一分散溶液が得られる。’Ｈ−ＮＭＲス
ペクトルでは、メチレン（δ＝１．２８）とメチルプロ
トン（δ＝０．８６）のはっきりしたシグナルがみられ
る。
実施例５と６で形成されるこれらの単層ラメラの小胞は
電子顕微鏡で観察することができる。この目的のために
、小胞分散はまずはじめに凍結−破砕法が適用される。
またこれは、ネガティブ染色法により、ホームバー（Ｆ
ｏｒｍｖａｒ）またはカーボングリッド上で２滴下法を
用いることにより行われる。さらに、これらの２つの技
術によって小胞の集団をも見ることができるようにする
ことができる。
実施例１と２で使用された非弾性光散乱法によってこれ
らの小胞の形状や大きさ、さらにそれらが含有する医薬
活性物質を測定することができる（第１１図）。
３．５−ビスヘキサデシルオキシ　カルボニル−Ｎ−メ
チルピリジニウム　クロライドの物性は次のとおりであ
る。
ｍ　ｐ　＝　１０２．０−１０２．５°　（アセトン）
　　：　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！／Ｍｅ、Ｓｉ）：δ
０．８５（８Ｈ，ｔ、Ｊ　５Ｈｚ）、１．３０（５６Ｈ
，ｍ）、４．４０（４Ｈ，ｔ、Ｊ＜７Ｈｚ）、５．０３
（３Ｈ，ｓ）９．２０（ＩＨ，ｔ、Ｊ＜２Ｈｚ）、１０
．Ｇｏ（２１（、ｄ、Ｊ＜２１２）。
元素分析［Ｃ４０Ｈ？Ｊ０４Ｃ１（＋ｍＷ６６６．４７
）コＣＨＣ１ 理論値　　７２．１０　１０．８８　５．３２％実測値
　　７１．４４　１０．８４　５．２３％実施例７゜ ３ＩＩＩＱのゲンタマイシンを実施例１および２と同様
に溶解させるか、あるいは箪４級アンモニウム塩基で第
３表に挙げられているテンサイド含有の１ｍｇのクロロ
ホルム／メタノール混液（３：Ｉ）に溶解させる。そし
てこの溶液を薄いフィルムが形成されるまで蒸発させる
。このフィルムを１０ｍ１２の水に分散させる。ついで
その液のｐＨを、緩衝液で調整して３〜６．５とする。
その結果透明な溶液が得られる。この透明な溶液は、第
３表において使用されたテンサイドによって、所望の大
きさと収量のゲンタマイシンの単分散分布したミセルを
含有している（第１２図）。
実施例８ ヘキサデシルピリジニウム　クロライド（セチルピリジ
ニウム）のミセル溶液を実施例１（２０℃）と同様にし
て調製したが、下記の活性物質を含有している。
１００ｇ溶液は次のものを含有している。
セチル［リジニウム　りＵライド　　　　　　　　　Ｑ
、ｌＯｇ７トロ〔ン塩酸塩（±）　　　　　０．００４
ｇシアン化第２水銀　　　　　　　０．００４ｇグリセ
リン　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．８９２
ｇエタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　５．０　　ｇ水　　　　　　　　　　　　　　　８４
．０　　ｇｐＨ，Ｔ＝２９３°　Ｋ５．７ この発明によるこの製剤は、流体力学的半径が３５．０
±１Ｏ００人、凝集数のｎは３５（但しセチルピリジニ
ウムクロライドのモノマーの分子量は３９３．０）であ
る。この直径の各ミセルは平均５μｇのＨｇ（ＣＮ）　
を及び／又はアトロピン（−）Ｓ、Ｏμｇ以下の値を含
有している（第１４図）。この調製では、均一の溶液が
得られ、その溶液は３０−５０人（Ｒ，）の大きさのミ
セルを含む。これは下記第６表に示されるようにインフ
ルエンザＡウィルスの発育を阻止する。
ａ）阻害剤濃縮物が試験管内の細胞培養液１００μＭ中
に加えられる。
ｂ）プラーク測定はケイ、トビタ（Ｋ、Ｔｏｂｉｔａ）
　。
エイ、スギニレ（Ａ、Ｓｕｇｉｎｉｒｅ）、シイ、エナ
モト（Ｃ。
Ｅｎａｍｏｔｏ）およびエム、フシャマ（Ｍ、Ｆｕｓｉ
ｙａｍａ）　。
Ｍｅｄ、Ｍｉｃｒｏｂｉｏ１，　ｌｍ１ｕｎｏ１．　、
１６２巻、９頁（１９７５年）にしたがって、腎臓の上
皮細胞（イヌ、ＭＤＣＫ）上でトリプシンの存在下で行
われる。
Ｃ）阻害性は次にようにして、阻害剤存在下でのプラー
クの形成単位を阻害剤が存在しない状態でのプラークの
形成単位で割った値の負の常用対数で表される。
一１ｏｇ＋ｏ（阻害剤のｐｆｕ／ｍｆ２（ｐｆｕ／ｍＱ
チエツク）。
第７図はこの製剤の流体力学的半径Ｒ）ｌの変動を示し
ている。また、それは、この発明による上述の分離、す
なわちシアン化水銀の存在下でのアトロピンからその光
学対掌体への分離を示している。
実施例９ 第３表（通常第１．２または４号）に示されているＮ−
４級アンモニウム塩基５ｍｇと２．０ｍ　ｇの５−フル
オロウラシルまたは１．５ｍｇの５−フルオロデオキシ
ウリジンを１０　ｍ　Ｑのクロロホルム／メタノール／
エーテル混液（３／１／１）に溶解し、このマイクロエ
マルジョンを２５℃で２時間激しく振盪することによっ
て分散させる。これ以降の操作には２つの方法がある。
ａ）得られた懸濁液は（窒素気流中で紫外線から保護さ
れた状態で）蒸発させると薄いフィルムを形成する。次
いでこのフィルム残渣は水または緩衝液のたとえば０．
０１Ｍから０．ＯＯＩＭのＫ）１．Ｐｏ、溶液のｐ　Ｈ
４，５−６，５に調整したものに分散させる。収量を上
げるためあらかじめこのいくぶん乳白色をした溶液を超
音波処理（１０ワツト、２分間）を行った後、得られた
透明なミセル溶液は引き続きボンダーパックｌ−２５０
またはＲＰ１８のカラムを用いた高速液体クロマトグラ
フィーによって、存在する活性剤モノマーやミセルに包
含されていない医薬活性物質を除去する。穴の直径０．
０１５μｍのポリカーボネートのフィルターをもった限
外濾過セル（アミコン３）を用いこれを振盪させて濃縮
を行う。
ｂ）１０％（ｇ／ｌ）のジメチルスルホキシド（Ｄ　Ｍ
　Ｓ　Ｏ）と２．５％（ｇ／ｌ）のアルギネートを２５
℃で上記で得られた懸濁液に撹拌しながら加える。この
結果ゲルが形成される。Ｘ線小角散乱ダイヤグラムにお
いてｄ＝１２５人の均一なスペーシングが見出され、こ
れはアルギネートゲル（ｄ　＝２５．４５人）とは随分
異なっている。このゲルはチキソトロピー性の特性を有
し、４５℃で液体になる。このゲルの再形成は４２℃で
おこり、その一定の流動学的パラメーターは２時間後に
２０℃と３７℃においてそれぞれ達成される。
１００　ｇの医薬製剤当りの最終濃度は以下のとおりで
ある。
ａ）１００ｇの溶液の組成 Ｎ゛テンサイド第３表、第４号）　０．０１ｇ５−フル
オロデオキシウリジン　　０．１Ｏｇグリセリン　　　
　　　　　　　１１．８９ｇ水　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　８８．０ＯｇＴ＝２９３°に、ｐＨ＝
５．５ ｂ）Ｎ”テンサイド（第３表、第２号）　０．０５ｇ５
−フルオロデオキシウリジン　０．０５ｇジメチルスル
ホキシド　　　　　１０．００ｇアルギネート　　　　
　　　　　２．５０ｇ水　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　８６．５０　ｇＴ＝２９３’に、　ｐＨ＝５
．５ 実施例１０ １５ｍｇの（０，０２ミリモル）ベンゼトニウム　クロ
ライドと２ｍｇの２−アセトアミド−４−モルホリノ−
１，３，５−トリアミンを３０ｍ１２の水−エタノール
混液（８Ｇ：２０または９〇二１０）に２０℃で溶解し
、窒素気流下で０．０１Ｍ燐酸１カリウム溶液でｐＨ６
，５として超音波処理をする。乳白色の水性相が得られ
る。セファロース２Ｂカラム（１，５Ｘ１００ｃｍ）を
用いて、水性層のミセルから逆ミセルを分離することに
より均一の単一分散ミセルが形成され、このものは５０
人の流体学的半径を有する。クロマトグラフィーで得ら
れた溶液は実施例９と同様にして限外濾過法で濃縮でき
る。この溶液は５％（ｗ／ｗ）グリセリンを用いるかま
たは２％（★／ｗ）のサリチレートを添加することによ
り安定化される。
このようにして得られた溶液は、温度範囲１５−４５℃
においては流体力学的半径、比体積または分子量分布が
変化しない。
１００ｇ溶液中の含量は次のとおりである。
ベンゼトニウム　り０ライド　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　０．１５８２−アセタミＦ−４−
モルネリノー１．３．５−トリアジン　　　　０．００
６ｇサリチル酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　０．０５ｇグリセリン　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５
．００ｇ水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　９４．８９４ｇＴ＝２３９’　　Ｋ、　　ｐＨ＝５．
５実施例１１ ３０ｍｇの（０，０２０ミリモル）３．５−ビス［（ｎ
−ヘキサデシルオキシ）カルボニル］−Ｎ−メチルピリ
ジニウム　クロライドと１．０ｍ　ｇ　（〜０．００５
ミリモル）ポリオキシンＡを、２０℃で１ｍＱの第３級
ブタノール／メタノール／エタノール（２：１：１）混
液を含むｐＨ６，５の０．ＯＩＭ　Ｋ）１，ＰＯ，溶液
１０ｍｇ２中に溶解する。この溶液を０℃の水浴中で超
音波処理（２０ワツト、５分間）を行い、その後燐酸塩
緩衝液（ｐ　Ｈ７，０）を加えて総量を２０ｍｆｆとす
る。
得られた透明な乳白色でない溶液を、ホスフェートの存
在下室温、ｐＨ７，０でセファロース２Ｂカラムクロマ
トグラフイーに付する。医薬活性物質を含む小胞を直径
０．０５μｍの穴をもつ限外濾過セル（アミコンジを用
いて少し過剰の圧力を加えて濃縮する。０Ｊ−０，５ｍ
（２の濾液が通過した後、３５０人の直径をもつすべて
の小胞が分散され、上澄分散液をアンプルに導入し治療
試験に使用することができる。第１５図は、ポリオキシ
ンＡ濃縮（第１６図フリーズエツチングの図）によりこ
の製剤を添加した後、デイジトニンで処理された細胞［
サブカマイセス・セリビジア（Ｓａｃｃａ＋ｎｙｃｅｓ
ｃｅｒｉｖｉｓｉａｅ）およびカンディダ・アルビカン
ス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）コ中でのキチ
ン　シンターゼの阻害を示している。
実施例１２ 実施例２と同様にして、１０ｍｇのシアン化第２水銀と
４０ｍ　ｇのアスコルビン酸ナトリウム塩を、ｐＨ７，
０で１０　ｍ　１２の燐酸緩衝液に溶解する。得られた
懸濁液は、０℃で５分間超音波処理を行い、ゆっくり２
０℃に加熱し、１０％（ｗ／ｗ）のグリセリンのリニア
ーグラジェント法によって分離用遠心機を用い１１００
０Ｘで、６時間遠心分離する（２０℃、ポリアロマ−管
）。紫外線活性フラクションを集め、アミコンフローセ
ルを用いて濃縮する。ひき続き水銀とアスコルベートを
分析した（ＨＰＬＣ，移動相ＣＨ，０１１／水（５０１
５０）、Ｎａ−ジエチルチオカルバメートやヘキサデシ
ルピリジニウムクロリド等を用いるＨｇの検出、例えば
２５１ｎｍの紫外線吸収；ｐＨ２，０での２４５ｎｍお
よびｐＨ７，０での２６５ｎｍの紫外線吸収によるＨｇ
（ＯＮ）ｚアスコルベートの検出）。これらのミセルに
包含されたＨｇ（ＣＮ）ｔとアスコルベート複合体（Ｍ
Ｙ−１，５００）はビイ・サブチリス（Ｂ・５ｕｂｔｉ
ｌｉｓ）Ｄ　Ｎ　Ｓポリメラーゼ■について、下記第５
表に示すような代表的な阻害剤濃度を有する。
第５表 阻害濃度は完全阻害の５０％を阻害する濃度で示される
。用いた測定法は、クレメンツ、ジエイ。
（Ｃｌｅｍｅｎｔｓ、　Ｊ）　、ダンプロジオ、ジェイ
（Ｄ’　Ａｍｂｒｏｓｉｏ、　Ｊ　）、ブラウン、エフ
、シイ。
（Ｂｒｏｗｎ、Ｎ、Ｃ，）　、Ｊ、Ｂｉｏ１，Ｃｈｅｍ
、、２５０，５２２（１９７５）と、ライト、シイ、イ
ー、　　（１ｒｉｇｈｔ、Ｇ、Ｅ、）　、ブラウン、エ
フ。シイ、　　（Ｂｒｏｗｎ、Ｎ、Ｃ，）　、Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ。
Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ、４３２，３７．（１９７６
）とによるものである。
薬力学試験 炎症過程における非常に反応性に富む酸素分子（スーパ
ーオキシドラジカル０″、過酸化物類Ｈｔ　Ｏｔ、水酸
基ＯＨ，−重項酸素１０．）の重要性は公知である（例
えば、マツコード、ジエイ・エム、　　（ＭｃＣｏｒｄ
、Ｊ、Ｍ、）、ケイ・ウォング（ｌ（Ｊｏｎｇ）：Ｐｈ
ａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ−ｐｒｏｄｕｃｅｄ　ｆｒｅｅ　
ｒａｄｉｃａｌｓ：ｒｏｌｅｓｉｎ　ｃｙｔ、ｏｔｏｘ
ｉｃｉｔｙ　ａｎｄ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ；Ｉｎ
　ＯｘｙｇｅｎＦｒｅｅ　Ｒａｄｉｃａｌｓ　ａｎｄ　
Ｔｉ５ｓｕｅ　Ｄａｍａｇｅ、　ＥｘｃｅｐｔｅｒＭｅ
ｄｉｃａ、アムステルダムーオックスフォードーニュー
ヨーク、１９７９年、３４３〜：１６０頁；＾ｌ１ｇｅ
ｍｅｉｎｅｕｎｄ　５ｐｅｚｉｅｌｌｅ　Ｐｈａｒｍａ
ｋｏｌｏｇｉｅ、ヘルグ、ダブリュ。
フォース（ＢｅｒｇＪ、Ｆｏｒｔｈ）、デイ、ヘンシュ
ラ−（Ｄ、）Ｉｅｎｓｃｈｌｅｒ）、ダブリネ、ルンメ
ル（Ｙ、Ｒｕｍｍｅｌ）、Ｂｉｏｗｉｓｓｅｎｓｃｈａ
ｆｔｌｉｃｈｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ、１９８３参照）。こ
の酸素分子はとりわけ活性化された白血球（単球、マク
ロファージ、多形核で好中球の顆粒球）による食作用の
際に生じ、外因性細胞、細菌、桿菌などを殺すのに使用
でき、そして免疫システムおよび免疫グロブリンＩＫＧ
または補体第３成分Ｃ３に特異的な食細胞の受容体が正
常に機能している時ある種のウィルスを殺すのに使用で
きる。食作用を営む細胞自身は、数種の酵素系からなる
システムによって、特に活性型の酸素による細胞内の損
傷を防止する。
一般式Ｉおよび■： ［式中、Ｙ−は、Ｃ（２−、Ｂｒ−、Ｈ！Ｐ　Ｏ４−の
ような無機性イオンまたはフマール酸、マレイン酸、サ
リチル酸、酢酸、プロピオン酸、グルコン酸、アルギン
酸のような有機性イオンの対イオンであってもよく、ま
たＨＥＴ　（複素環）は、ピリジン、ピリミジン、ピラ
ジン、イモダゾール、チアゾール・またはプリンのいず
れであってもよいが、π電子過剰もしくはπ電子不足の
芳香族であっても、これら複素環化合物はすべて、７．
０以下のり−Ｆｌ下で、下記反応機構に従って、これら
酸素ラジカルを除去することができる］で表される第四
アンモニウム塩基類が見出されたのである。
Ｈ２Ｏ２＋　−ｏ；　％　２　ｏＨｅ、０２Ｈ ｐＨ５，０から６．０の間の炎症の範囲で起る全反応に
はｐＨ≦７．０の範囲が必要であり、このことはこの発
明により製造した製剤により確実に行われる。生じた攻
撃的な酸素ラジカルは、酸素ラジカルＯｆ−とＨｔ　Ｏ
との衝突から生じる、水和した短命な電子のように、セ
チルピリジニウム、クロリドのようなＮ−テンサイドに
よる反応１〜４によって妨害される。その結果この発明
による１）Ｈ≦７．０の範囲でのＮ−テンサイドは膜−
保護作用を有し、その結果プロスタグランジン機構によ
る炎症反応は起り得ない。Ｎ−テンサイドの％Ｏｆ−基
の高い捕獲率（ｋ＝５Ｘ１０”Ｍ−つとそのイオン強度
への依存性は（この高捕獲率はエタノール／グリセロー
ルを添加することによって一定に保持できる）、４級ア
ンモニウム塩基の静電気的二重層構造によって説明され
る。
すなわち、この発明は、攻撃的な酸素ラジカルがウィル
スや微生物に基因する炎症性疾患の病原性機構と関係し
ている。方向を誤った溶菌反応を防止するものである。
すなわち、これら攻撃的な・０２−ラジカルによる生成
物の細胞障害作用は、この発明によるセチルピリジニウ
ム　ハライドの実施例が示すようなＮ−テンサイドによ
って妨害され、そしてこの発明はヒアルロン酸、プロテ
オグリカン、コラーゲン、細繊維、細胞骨核などの解重
合反応を妨害する。これは粘膜組織（外表面）にも適応
される。
さらに、式Ｉおよび■の化合物が生体外でのヒト細胞へ
の感染を減少させてこの発明によるミセル溶液Ｉと■が
細胞とその外表面の保護することが、前記の方法で作製
した製剤によって見出されたのである。
さらに、この保護はシアン化第二水銀、ＺｎＥＤＴＡお
よび／または抗ウィルス、抗カビおよび抗菌活性物質の
組合わせにより強化されることがわかった。
インフルエンザウィルス（サブグループＡ、および単純
ヘルペスウィルス　Ｈ９Ｖ　　Ｉ−ＩＩＩに生体外で感
染させたベロ（Ｖｅｒｏ）細胞を単層細胞培養すると６
０％以上の細胞が各ウィルスの感染から保護される。
式Ｉと■のＮｏ−テンサイドの生体外での単細胞の機能
に対する保護効果は抗ウィルス活性物質によって強化さ
れない。しかし、抗ウィルス活性物質の例えばシタラビ
ン、ヨードクスウリジン、トリフルオロチミジンによる
阻害濃度は、単純ヘルペスタイプＩもしくはインフルエ
ンザウィルスタイプＡ、が感染した単層細胞に対して、
式■とＨの第四アンモニウム塩基を全く含有しない場合
に比べて３０％にまで低下する。すなわち式Ｉと■のＮ
ｏ−テンサイドの組合わせは、ミセル的に結合した抗ウ
ィルス活性物質との組合わせにおいて有効な酸ウィルス
作用があることが証明された（第４図）。
さらに適切な対イオンを伴うＮｏ塩基は混合ミセルを生
成するため真菌の外膜または菌糸からコレステロールを
抽出することができ、従って再結合した抗カビ活性物質
を真菌の細胞内に注入することができる故に、一般式１
と■のＮ°ラテンイドはエコナゾール、クロトリマゾー
ル、ミコアゾール（２３５％）のような抗カビ活性物質
との組合わせで抗カビ作用を強化することが判明した。
さらに、アムホテリシンＢと式■のＮ−テンサイド、好
ましくはヘキサデシルピリジニウム　プロミド、デシル
およびヘキサデシル−１−ピリジニウムクロリドまたは
ヘキサデシル−４−ヒドロキシピリジニウム　クロリド
によりこれまでの未知の機構により抗カビ効果が１０倍
強化されることが判明した。このことは、この発明によ
って実際には医薬の実質的に低い活性物質濃度で同様の
治療効果を果たすに十分であることを意味する。
とりわけ、式Ｉと■のＮ−テンサイドの特にヘキサデシ
ルピリジニウムクロリドおよびヘキサデシル−４−ヒド
ロキシ−ピリジニウム　プロミドに、特にそれ自身では
まだ有効でない無機活性薬剤の濃度でＺｎＥＤＴＡおよ
び酸化亜鉛、特にシアン化第二水銀をミセル的に結合さ
せて抗カビ作用が強化されることが判明した。
この発明によれば、Ｎ−テンサイドのミセルは、ＴＨＨ
≦７．０の水性相で、水およびアルコールに難溶性の過
酸化ベンゾイルの治療量をミセル的に結合できることが
判明した。例えば、過酸化ベンゾイル１ｇは、ベンゼト
ニウム　クロリド２０ｘＣまたはヘキサデシルビリジウ
ニム　クロリド２５ｓ＋Ｑに溶解可能であり特に３−ヘ
キサデシルベンゼトニウムプロミドにも溶解できる。局
所投与ではミセル溶液は、チドリツイン（Ｔｅｔｒｉｎ
ｏｉｎ）と同様に皮膚に剥離作用を生じさせる。過酸化
ベンゾイルとＮ−テンサイドの両者の付加的な強い静菌
性により、この発明によるこの組合わせは、にきび、丘
疹性・膿庖性座癒および集籏性座癒のような座癒の炎症
の場合に特に適切である。
シアン化第二水銀、酸化亜鉛、または硫酸亜鉛、ＺｎＥ
ＤＴＡをミセル的に含有する、この発明により製造され
た水性相中のＮ−テンサイドのミセルは細胞培養におい
て、ウィルスＤＮＡポリメラーゼ阻害により単純ヘルペ
スウィルスの生殖を非可逆的かつウィルス特異的に阻害
することが判明した。
未感染の細胞は殆んど影響を受けないため、上記の無機
活性物質を含有させた例えばヘキサデシルビリジウニム
　クロリド、３−ヘキサデシルベンゾチアゾリウム　プ
ロミド（スルフェート）によるこの発明による方法によ
って危険のない治療剤が堤供される。ミセルの疎水性コ
ア中では、ａ）例えばシアン化水銀（Ｈｇ（ＣＮ）ｔ）
　（もつと正確にはＨｇ２（ＣＮ）４）はイオンとして
は分離していないｂ）無機活性物質はその脂質親和性部
分が包含されている、およびＣ）疎水性コアの中には事
実上水は存在しない故、遊離イオンは存在しないことか
ら、シアン化水銀、酸化亜鉛、硫酸亜鉛、ＺｎＥＤＴＡ
は収れん性を示さない。
ウィルスおよびウィルス自身のリン脂質二重膜によって
おかされた細胞膜に対する一般式ｌと■のＮ−テンサイ
ドの混合ミセルの形成と、その後ヌクレオシドに類似し
たビダラビンおよび５−エチル−２′−デオキシウリジ
ンのような、上述の無機および有機活性物質によるウィ
ルスＤＮＡポリメラーゼに対する抗ウィルス作用との組
合わさった効果が検出され、第４ａ、４ｂ図に示した。
ライノウィルスおよびインフルエンザウィルスの場合に
この機構を見出すこともできる。しかし、１．１′：　
３，３’　−ビシクロブタンおよび１．１’　：３．３
′　アミノ置換キュパンについては、より低い活性物質
濃度で、他の作用が見出された。
リン脂質ウィルス、アデノウィルスおよび単純ヘルペス
Ｉに対するＮ−テンサイドとミセル的に包含された活性
物質による、強められた抗ウィルス作用は、次の生化学
的機構によって相乗作用的に発現することが分かった。
ａ）ＤＮＡ、ＲＮＡ−形成酵素系への結合、ポリペプチ
ド鎖の変性がＮ−テンサイドで強化される。
ｂ）鋳型結合、例えばダウノマイシンやアドリアマイシ
ン Ｃ）ヌクレオシド類似体、例えばシトシンアラビノシド
の前記アラ−ＣＴＰ−０５’　−）リホスフェート、ア
ザチオプリン ｄ）硫酸亜鉛、酸化亜鉛、シアン化水銀のような無機活
性物質；　（ＮＨ４）＋５（ＮａＬｔＳｂ＊Ｏｓ＊）３
．お上びに＋５（ＫＬ、ＳｂｅＯｍｉ）＋ｔのようなタ
ングステン酸アンチモネート； および上記タイプの水銀置換キュパン類の結合。
この発明の方法に用いられるミセルに包含されている抗
ウィルス活性物質の抗ウィルス作用と組合わさって活性
物質だけの場合と比較して生体外のＥ　Ｄ　ｓ　ｏが２
０〜５０％まで減少し、その結果同じ分子生物学的作用
が、ミセル効果により２０％の投与量で達成されるとい
うことは注目すべきである。
このことは特にヘキサデシルピリジニウムプロミド、ヘ
キサデシルベンゾチアゾリウムクロリドおよびベンゼト
ニウムクロリドの中にミセル的に含有されるルパリシン
に適応できる。これらの例ではＤＮＡウィルスおよびヘ
ルペスウィルスがもつとも鋭敏であり、一方すマンタジ
ン十式Ｉと■のＮ−テンサイドは、主として、生体外で
ＲＮＡウィルスに対して有効である。
さらにこの発明の方法による式ＩとＨの化合物にミセル
的に溶解しているアデノシン−デアミナーゼ阻害剤の例
えばエリスロー９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）−
アデノシン、デオキシコホルマイシンの抗腫瘍活性は、
１０倍強化されることが見出された。同様のことがアス
バルテートートランスカルバミラーゼ阻害剤にも見出さ
れた。すなわち、ピリミジンの生合成が、アスパルテー
トのカルバミル化を阻害する、ミセルの中に包含された
Ｎ−（ホスホノアセチル）−アスパルテートによって２
０倍強化された。
さらにまた、ミセル中に含有されるシアン化水銀、硫酸
亜鉛、酸化亜鉛またはＺｎＥＤＴＡともに、生体外でト
リフルオロメチルウラシルから生成される５−トリフル
オロメチル−２′　−デオキシウリジンも、ＤＮＡ合成
の鍵酵素であるチミジンシンセターゼを不可逆的に阻害
することがわかった。
ピリミジン生合成は、ミセルに含有され、同時に細胞毒
性が減少した天然の抗生物質のビラシフリンにより２０
％まで阻害される。
テトラサイクリン類やアミノグリコシド類のような抗生
物質に対する拡散バリヤーは、Ｎｏ−テンサイドをβ−
ラクタム抗生物質（ペニシリン）について適用すると、
イ・コリ細菌（Ｅ、Ｃｏ１１）の場合、ミセル内に包含
された有効物質によって減少することが見出されたので
ある。この拡散バリヤーは前記活性物質に対して濃度依
存性であるが・、この発明により製造されたＮ−テンサ
イドに対してはその依存性はない。これらは、外膜では
折りたたみプロセスであり、主としてイー、コリの外膜
内のボーリン構造の変化であり、その結果、例えば無機
活性物質、シアン化水銀、硫酸亜鉛、ＺｎＥＤＴＡは、
グラム陰性菌の外細胞膜のペリプラズムの中へ拡散する
ことができる。
ボーリンは膜状の水を満した孔であり、これを通じて親
水性の医薬活性物質は細胞の内部へ拡散することができ
る。疎水性の医薬活性物質は、これらボーリンを通過で
きない。Ｎｏ−テンサイドは特に、一般式ＨＥ　Ｔ　＝
　Ｎ　−（ＣＨｔ）ｘシＣ）１３Ｙ−およびベンゼトニ
ウム誘導体でもこれら水を満たした孔を通過できる。す
なわち、ミセルに含有された疎水性（親油性）の医薬活
性物質、特に無機性のものは、Ｎｏ−テンサイドの外側
が親水性あることにより受動的な拡散で細胞内側へ到達
できる。
ついで、Ｎｏ−テンサイドは細胞壁合成酵素と、特にシ
アン化水銀の場合には１０μｇ／ｍｌの濃度で、ＺｎＤ
ＥＴＡでは、５μｇ／１ｘ（ｌの濃度の時に反応する。
ミセル含有活性物質は疎水性が増すにつれて拡散速度は
増加する。通常ではこれは全く逆である。
すなわち、グラム陰性菌に対する拡散速度は疎水性が増
すにつれて減少する。さらに十の電価はこの拡散を促進
し、またこの発明によって製造されＮ−テンサイドの混
合ミセルの形成を促進する。
この発見の有効性は、膜（ペリプラズム）における種々
の放射能（ＣＩ４）で標識したＮ−テンサイドの拡散と
溶解の速度の研究により濃度の函数であることを証明す
ることができた。
生体外では、チミジル酸シンテターゼ（ＴＳ）（ＥＣ２
，１，１，４５）は、水溶液中のシアン化水銀と、シア
ン化水銀を疎水的に溶解する式ｌと■のＮ−テンサイド
のミセル溶液中のシアン化水銀の両者で阻害される。Ｔ
ＳはｄＵＭＰとＣＢ　、−ｎ、葉酸からｄＴＭＰとＨ３
葉酸への変換を触媒する。この酵素はｄＴＭＰの合成、
すなわちＤＮＡ自体の合成に必須であるから、これは、
悪性形質細胞に対する医薬活性物質の目標を示す。たと
えば、シアン化水銀を疎水的に結合して保持したヘキサ
デシルピリジニウムクロリドのこの発明により製造され
た溶液は、第１表に記載したように白血病細胞（Ｌ　１
２１０細胞）に対して細胞増殖抑制作用を有することも
見出された。すなわち、ＴＳ、　ｄＬＩＭＰおよび無機
医薬活性物質としてのシアン化水銀は、とりわけセファ
デックスＧ−２５とビオゲルＰＬＯのカラムクロマトグ
ラフィーで単離することができ、下記の（、Ａ、Ｂ）の
ような三重複合体を生成することを見出すことができた
。
Ｒ−ダオキシリ汁Ｊ−又 式Ａで示す複合体の生成時の生成定数は、ヘキサデノル
ビリジニウムクロリドの場合にはに、＝０．５１ｈ−’
であり、ベンゼトニウムクロリドとそのミセルにシアン
化水銀が包含されている場合にはｋ　、＝０．７０ｈ−
’である。解離定数は、ｋ　−、＝Ｏ，Ｑ１５ｈ−’＜
ｃｐｃＱ）およびに−１＝０．０２ｈ−’であり、すな
わち両者共複合体の生成と解離はともに非常に遅い。こ
れに対して式Ｂで示す二量体の生成は、十分に速い：　
ｃｐｃｃに対しては、ｋ　、　＝　０．０２ｈ−’とに
−。
＝０．０１５ｈ−’で、ベンゼトニウムクロリドに対し
てはに、＝０．０１ｈ−’、　ｋ−、＝０．０３ｈ″１
である。これは次のことを意味する。即ちＴＳに関して
他の阻害剤が無効であるのに、シアン化第二水銀の疎水
的結合を保持する、ｐ）Ｉ≦７．０の式Ｉと■の４級ア
ンモニウム塩基のミセル溶液がゆっくりと成長する腫瘍
を治療することができ、急速に成長する増殖細胞では他
の代謝拮抗物質の正常細胞に対して認められる細胞毒性
を減退させることができることを意味する。
リバビリンは合成の１．２．４−　トリアゾールヌクレ
オンドであり、ＤＮＡウィルスおよびＲＮＡウィルスに
対して、巾広い抗ウィルス　スペクトルを宵する。式（
ＨＥ　Ｔ　Ｅ　Ｎ　”　　（ＣＨｔ　）　Ｘ　−ＣＨ−
）Ｙ−のカチオン　テンサイドにミセル的に含有された
リバビリンは、膜障壁を非常に急速に通過し、即ち医薬
活性物質自身よりも急速に通過する。リバビリンのモノ
−、ジー、トリーホスフェートの転換もまた特異的な細
胞酵素により増加する。その結果、ウィルスの核酸生合
成に必要なウィルス誘導酵素の阻害が促進される。リバ
ビリン自体は、細胞のＤＮＡ合成に対して中位の効果し
かなく、正常の細胞系に対して、２００〜１０００μ９
／”ＡＱの範囲で細胞毒性があるが、これをミセルに含
有させて、単純ヘルペス（ＤＮＡウィルス）に感染させ
た細胞で測定すると、カチオンミセルの存在で細胞毒性
は５０μ９／ＩＩ（Ｉｃ生体外テストで）に減少する。
アマンタジン（１−アダマンタンアミン−塩酸塩）は、
インフルエンザウィルス（Ａ型）に対して、特別の薬力
学的作用を有する。多くのインフルエンザＡ菌株の複製
は、生体外にて０．２〜０．６μｇｈＱで阻害される。
カチオンミセルの特に式％式％ のミセル中にミセル的に包含されたアマンタジンは、医
薬活性物質の濃度をアマンタジン０．０５μ？／３１１
２に減少させた。これはヘイデンら（Ｈａｙｄｅｎ　ｅ
ｔａｌ）により測定された（ヘイデンら、Ａｎｔｉｍｉ
ｃｒｏｆ。
Ａｇ、Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、１９３０年、１７巻Ｊ６５
７〜７０頁、　Ｐｌａｑｕｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ａ
ｓｓａｙ　ｆｏｒ　ｄｒｕｇ　ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌ
ｉｔｙｒｅｓｔｉｎｇ　ｏｆ　１ｎｆｌｕｅｎｚａ　ｖ
ｉｒｕｓｅｓ　；グルナートら（Ｇｒｕｎｅｒｔ　ｅｔ
　ａｔ）　、（Ｊ、　Ｉｎｆ、　Ｄｉｓ、　１９７７年
、１３６巻、２９７〜３００頁、５ｅｎｓｉｔｉｖｉｔ
ｙ　ｏｆ　１ｎｆｌｕｅｎｚｑａ　Ａ／ＮｅｗＪｅｒｓ
ｅｙ　　１８／）Ｂ（Ｈｓｗｌ−Ｍｌ）ｖｉｒｕｓ　　
ｔｏ　　ａｍａｎｔａｄｉｎｅＨｃ１２）。
アマンタジンは、事実上Ｂ型インフルエンザウィルスに
対する活性をもたないが、下記式：で表される２−ヒド
ロキシ−５−フルオロ−ヘキサデシルピリジニウムフマ
レートおよび 下記式： ｙ−＝フマール酸イオン で表される２−ヒドロキシ−５−メチル−６−アミノ−
へキサデシルピリミジニウムフマレートのカチオンテン
サイドのミセル中に含有されたアマンタジンは、０．０
１重量％の濃度でＢ型インフルエンザウィルスを阻害す
る。これに対し医薬活性物質のみの生体外阻害濃度は０
．５μ９／ｘＱである。
上記式の二つのカチオンテンサイドのミセルに包含され
たアマンタジンの驚くべき効果が判明したのである。即
ちＡ型インフルエンザ　ウィルスは生体外で上記包含さ
れたアマンタジンに対して非耐性であるのに、アマンタ
ジン自体には耐性である。
リマンタジン−塩酸塩（α−メチル−１−アダマンタン
メチルアミン塩酸塩）は生体外でアマンタジンと同じ薬
力学作用を何するが、同じ投与量でより大きな効果を育
する。即ち驚くべきことには、特に二つの前記式のカチ
オンテンサイドのミセル１．こ包含されたりマンタジン
は、この活性物質単独の場合と同じであるが、０．０５
μ９　／ｊＩＱの投与量で生体外効果を宵する。
無機医薬活性物質のうち、シアン化水ｆｆｌ（Ｈｇｚ（
ＣＩり、）およびカチオンミセル中にミセル的に結合し
たシアン化水！２　（Ｈｇ（Ｃａｌ）　りは、驚くべき
抗ウィルス性インターフェロン誘発スペクトルを示す。
式： （式中Ｙ°は塩素イオン） で表されるヘキサデシルピリジニウム　クロリドまたは 式： （式中Ｙ−はサリチル酸イオン） で表される２−カルボキサミド−ヘキサデシル−ピラジ
ニウム−サリチレートのカチオンテンサイド［０，１％
（ｇ／ｌ）　］中にミセル的に包含されたシアン化水銀
（５μ９／ｍＱ　〜１５ｕｇ　／ＪＩ１２）とともに、
リンパ球および繊維芽細胞の細胞培養をすると、インタ
ーフェロンα、型およびインターフェロンβ型が誘発さ
れることが検出された。インターフェロンα１型の場合
には２０〜５０単位／１１１ｇの濃度で見出され、イン
タフェロンβ型の場合には、１０〜２０単位／ｘＱであ
った。シアン化水銀のミセルへの包含によってインター
フェロンのα１型の遊離が増すが、特に繊維芽細胞培養
の場合単なるシアン化水銀の緩衝水溶液と比較してイン
ターフェロンβ型は１０〜１００倍遊離される。
（以下余白） 副作用 頭痛、リンパ球減少症、軽度から中度の吐き気などのイ
ンターフェロンα、に観察される副作用は、特にインフ
ルエンザウィルスとライノウィルスに対して本明細書に
記述されている医薬製剤には存在しないかつ観察されな
かった。この第１の理由はインターフェロンα単独で治
療するよりも、この無機医薬的活性物質によって誘発さ
れるインターフェロンＡの治療への使用量（単位／ＭＱ
’）の方が実質上受ないという事実による。それゆえ、
胃腸障害、体重減少、脱毛症、末梢の痩れん、感覚異常
症、およびボーンマークデイプレッション（ｂｏｎｅ　
ｍａｒｋ　ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎｓ）の中毒作用は全く
みられない。しかしこれらの中毒作用は可逆的なもので
ある。
血液学的毒性は、インターフェロンα１の場合では服用
量による（ｓｌ投与量３Ｘ　１０＠単位１１２）が、シ
アン化第二水銀、リマンタジン、アマンタジンおよびリ
バビリンの医薬製剤を用いた場合には現れない。
（ｂ）ミセル状に包含されたシアン化第二水銀が存在し
、ヘキサデシルピリジニウムクロライドまたはピリニジ
ラム誘導体とヘキサデシルラジカルからなる医薬性剤が
、細胞培養物中にインターフェロンを産出する結果が得
られたのである。これはシアン化第二水銀が、局所的に
高濃度で放出され、しかも４５００という比較的高い分
子量を持った高分子構造を有する［バラディース（ｐａ
ｒａｄｉｅｓ）　。
０１ｉｇｏｍｅｒｉｃ　５ｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｏｆ　Ｍ
ｅｒｃｕｒｙ　ｉｎ　５ｏｌｕｔｉｏｎ。
ドイツ−オーストリア化学会での講演、インスプルツク
、　１９８６年５月］りとによって起ったインターフェ
ロン誘発である。それゆえこの医薬製剤は、合成２重鎖
ＲＮＡのポリＩ：ボリＣのような高分子量の、および１
０−カルボキシメチル−９−アクリダノンのような低分
子量の、限定されたインターフェロン誘発物質に属す。
インターフェロン作用の異原性（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅ
ｉｔｙ）にも拘わらず、これは抗ウィルス効果を持つ。
この効果はこの医薬製剤の生物学的検査に使用された。
細胞培養物中の細胞のインターフェロンによる処理が改
変されて、引続いて起こる細胞内でのウィルスの複製が
阻害されるということがいえる。それゆえにインターフ
ェロンは、その作用機構において、ウィルス自体の代謝
を阻害する静ウィルス剤 （ｖｉｒｕｓｔａｔｉｃｓ）とは基本的に異なる。イン
ターフェロンは細胞に作用するから、それらが細胞に他
の種々の効果を及ぼすことができるのはおどろくべきこ
とではない。このことは、細胞培養物のみならず完全な
生物にも当てはまるものである。
種々の研究からも知、られているようにインターフェロ
ンは多数のウィルスの複製を阻害する。阻害の程度は、
特定のウィルス系による。それゆえほとんどすべてのウ
ィルスの複製は細胞のインターフェロン処理によって阻
害されることが明らかである。インターフェロンは、種
々の機構で効力を持つことができるようになることは明
らかである。
だからたとえばレトロウィルスの複製は、発芽の形成す
なわち新しく形成されたウィルス粒子の放出によって影
響される。同様の機構が、ミセル様にシアン化第２水銀
を含んだ医薬製剤にも当てはまるようである。したがっ
てセチルピリジニウムクロライドとシアン化第二水銀と
からなる医薬製剤を用いに単純ヘルペスウィルス（Ｈ３
ＶＩ−３）の場合（実施例参照）、この発明の範囲に入
るが、誘発されたインターフェロンの効果は、ＨＳＶの
初期にウィルスでコードされた蛋白質、いわゆるβ−蛋
白質の生合成で検出される。ＳＶ４０ウィルスの場合も
、インターフェロンは、複製のごく初期の段階、すなわ
ち第−期の転写よりも前で作用するようである。
この発明による医薬製剤、特に７−ヘキサジシルイミダ
ゾリウム−２，６−ジアミツー［４，５−ｄコーピリミ
ジンクロライド中にミセル様にシアン化水銀を含んだも
のは種々の溶菌ＲＮＡウィルスに対しインターフェロン
−誘導性の阻害作用を示した。
この阻害作用は、ウィルス蛋白質の調節（ｒｅｇｕｌａ
ｔｉｏｎ）の段階で起こる。これは特定の細胞酵素の誘
導によっておこる。より正確な研究によって、その酵素
が、２°５°−オリゴアデニレートシンテターゼ、２．
５−Ａ−依存性のエンドリボヌクレアーゼとｄｓ　ＲＮ
Ａ依存性プロティンキナーゼを阻害することが分かった
。細胞の突然変異体類の相関関係の研究および特徴付け
によって、前期の２物質がミセル状に結合したシアン化
第２水銀による溶菌ＲＮＡウィルスに対する抗ウィルス
活性に関与していることを証明することができた。
これらの実験で証明された効果の中に、この医薬製剤の
インターフェロンに対する抗増殖作用を検出することが
可能であり、すなわちそれは、種々の方法で、細胞の膜
や、細胞骨格にこの作用を見出すことができる。それ故
、それらはまた多くの重要な遺伝子の発現にも影響を与
える。たとえば主要な組織適合遺伝子座、いわゆる移植
抗原の発現である。それゆえ免疫学的に調節効果もまた
明らかである（インターロイキン−１合成）。これは以
下の治療的、薬力学的見地を与える。すなわちこの医薬
製剤によるインターフェロンの誘発によって、免疫学的
反応において最も重要な役割を果たす細胞表層蛋白質の
発現が増大する。これらがいわゆる移植抗原である。内
因性免疫欠乏系の少なくとも２つの重要な細胞構成物質
が活性化されることには注目すべきである。すなわち、
マクロファージとナチュラルキラー細胞の２つである。
また、特にインターフェロンγに関しては、β−リンホ
サイトの機能はこの医薬製剤によって決定的に影響され
ているようである。
このようにして、この発明の医薬製剤、特にヘキサデシ
ルピリジニウムクロライドとミセル状に包含されたシア
ン化水銀または７−ヘキサジシルイミダゾリウム−２，
６−ジアミツー［４，５−ｄ　］　−ピリミジンクロラ
イドまたは同プロミドの場合には、インターフェロンの
誘発がおこるが、これは特別な場合ではない。インター
フェロンが、免疫学的に調節効果を持ち、単に生体外と
生体内で抗ウィルス作用をもっているだけではないこと
はうたがいの余地がない。しかしながら生体内での直接
的な抗ウィルス効果は重要である。すなわち上記説明の
ような、インターフェロン効果に関する生物については
、直接的な抗ウィルス効果も重要であるけれども、他の
間接的な機構は例えば特にインフルエンザウィルスＡと
Ｂの場合のマクロファージの活性に役割を果たす。イン
ターフェロンγがマクロファージを活性化出来るという
事実はまた細菌性、寄生体性感染症に関して重要である
。
なぜならばマクロファージがこれらの感染症に対する防
御に対して重要な役割を果たすからである。
薬量学と治療上の適応症 治療上の適応症および投与量は、医薬学的活性物質のミ
セルに包含された濃度に依存する。
適応症： 主としてインフルエンザとライノ両ウィルスによってお
こる初期および長期のカゼ；ウィルス起源のカタル炎症
；皮膚−感染症と感染性皮膚痔：創傷の持続的な防腐薬
による治療；皮膚真菌症；真菌症；原皮症や中耳炎のよ
うな細菌性皮膚外傷の予防と治療；微生物による、第二
次感染のエクスゼマ（ｅｘｚｅ＋＋＋ａ）　；マクロラ
イド系抗生物質に対する過敏症：圧電、特に丘疹や膿庖
を有する炎症：メクロサイクリン感受性のグラム陽性ま
たはグラム陰性菌によっておこる皮膚の微生物感染症お
上び二次感性症；尋常性圧電；ヘモ感染症の防止：外科
的および外傷性の創傷：感染症かからの局所保護と抗生
物質感受性微生物に感染された創傷：フルンケル、カル
ブンケル、膿疹；皮膚系状菌、サツカロミセス属細菌、
ヒフォミセス属細菌やその他のカビによっておこる皮膚
真菌症およびひこう疹ベルジカラー（ｖｅｒｓｉｃｏｌ
ｏｒ）　；コルネ（ｃｏｒｎｅ）バクテリアによってお
こる紅色陰癖；皮膚および粘膜のカンジダ症；Ｉ〜■型
単純ヘルペスウィルス症およびヘルペス角膜炎；太陽光
角化症および老化角化症、前悪性変化および表在性基底
細胞腫、または放射性損傷皮膚癌；頭部および頚部の皮
膚および粘膜の扁平上皮細胞癌、すなわち皮膚学上悪性
増殖症など。
投与量は診断結果および、薬学的活性物質によって異な
る。ここで述べられている薬学的活性物質の持続と、最
初の投与量はしられており、これは利用のタイプやガレ
ヌス製剤のたとえばクリーム、生薬、ドロップ、錠剤、
カプセル、リポソーム様カプセルに左右される。この発
明の医薬製剤では、投与量は、包含された医薬活性物質
の濃度に左右されるが、通常の全治療投与量のわずかに
５０％の量だけが必要である。
相乗効果による投与量の減少の概要 水溶液中のミセルおよび疎水性活性物質を包含するミセ
ルは、モノマーのテンサイドと共に動的平衡関係にある
。即ちミセルが形、大きさ水和状態を変える。ある環境
下では、モノマーのカチオンテンサイドは特定のミセル
を放出させ４再び水溶液中のほかのミセルと結合させる
のでテンサイドの濃度がｃ　ｍ　ｃよりはるかに高い場
合においても常にある濃度の変動（ｆｌｕｃｔｕａｔｉ
ｏｎ）モノマーが存在する。相乗効果混合液を添加する
ことにより、これらの動力学的平衡は次のように破壊さ
れる。
ｌ）一定の温度と化学的ポテンシャル下では、等方性溶
液の形、大きさ、単分散均一性は維持され、その結果、
ミセルに包含された親油性（疎水性）の医薬活性物質の
損失はない。
２）ミセルの幾何学的形態を不安定化させる効果を持つ
モノマーの濃度は、等方性溶液での°完全”なミセルの
中へのとりこみのために、限定されている。結果として
、ミセルに包含された疎水性医薬活性物質を含むシステ
ムが“漏洩する。”この現象は、主として次のように防
止される。即ち相乗効果混合物の特にグリセロールとジ
メチルスルホキシドは、ミセルの外表面の水の構造（ト
リジマイト構造）を、氷状の構造と考えられる水分子が
固定した状態に凍結する。
３）生体外での実施例で示したように、グリセロールの
相乗効果によって、医薬製剤の細胞毒性は低下する。即
ちそれはまず第一に感染細胞に損傷を与え、細胞ユニッ
ト中の健康な細胞にはそれぼど損傷を与えない。
この発明は特に以下のような利点を持つ。
この発明にしたがって製造されたＮ〜ルチンサイド、こ
の発明の方法によって包含させた活性物質とともに、無
機活性物質のたとえば、シアン化第２水銀、（塩化第２
水銀、　Ｈｇ（Ｗｉｆｔ）（Ｊ！［沈澱物コ。
ＺｎＥＤＴ人および一般には亜鉛塩の毒性を著しく減少
させ、場合によって８０％ら低下させる。また腎毒性、
耳毒性の抗生物質の特にポリミキシン、エリスロマイシ
ン、ゲンタマイシン、テトラサイクリンを用いた場合も
同様で、この場合約３０％低下させる。その理由は次の
とおりである。
（１）そのミセルと含宵活性物質はその大きさのために
吸収されない。
（２）ミセルに包含された活性物質は通常は局部的な領
域においてのみその効果を発揮する。その結果、加えて
Ｎ−テンサイドの相乗効果があるために低濃度の活性物
質で十分である。
かくして、アトロピンの唾液分泌阻害作用が、ヘキサデ
シルピリジニウムクロライドとペンゾチアゾリウムサル
フエイトによって、７．０以上のｐＨでのこの発明の方
法によって調製したＮ−テンサイドのミセルの触媒作用
により１０倍も強められることが見出された。その表面
における増大された効果は、そのラセミ体がＬ（−）ヒ
オスチアミンへとミセル状に分離したことによるもので
ある（第１図参照）。
また、たとえばヘキサデシルベンズチアゾリウムサルフ
エイトは、アトロピンの疎水性分子部分をミセルの中心
に取りこむことによりアトロピンを安定化させる。
上記のことは、また、この明細書に記載の第４級有機ア
ンモニウム塩基の消炎作用にも拡張される。対イオンＹ
−は、大きさ、形、ミセルの安定性に対して、プロセス
固有の影響を持つが、それ自体が医薬活性剤であり、そ
れゆえ、薬剤作用は薬力学的に強めることができる。本
明細書に記載のテンサイドは、それ固有の薬力学的特性
に加えて、それらは環境依存性であり、酸性のＰＨ領領
域おいてより安定であるという大きな利点を有する。親
油性（疎水性）の医薬活性物質を包含する医薬製剤とし
て製造されたミセルは、抗菌性、抗ウィルス性、角質溶
解性、抗カビ性および抗腫瘍性の各活性物質のキャリア
ーとして作用するが、それ自体、抗菌、抗カビ、抗ウィ
ルス、局所性のそれぞれの効果をもっている。
特に、この発明はホスホン酸の塩のみならず、シアン化
第二水銀、亜鉛、タングステン、アンチモン化合物のよ
うな疎水性無機化合物をミセル的に溶解した医薬製剤を
提供するものである。これらの有機化合物は抗ウィルス
性および抗腫瘍性の両方の効果を持つことが見出された
のである。
４並びに３．５−置換ヘキサデシルピリジニウムＹ−の
第４級アンモニウム塩の小胞構造体の形成も、一定の温
度、圧力、イオン強度のもとで、また小胞状（ボイド）
およびミセル状（２重膜として）の両方で結合できる化
学量論的に医薬活性を持つ物質の存在下においても自然
におこる。
特にこの発明は、親油性（疎水性）医薬活性物質を封入
するのに使えるカオチンテンサイドによる多重層脂質小
胞を製造する改良法に関する。
今までに知られているほとんどの方法は、不充分な封入
効果もしくは包含できるタイプの物質の制限またはこれ
ら両方の欠点を持っている。周知のように、これらの方
法のほとんどは、親水性の、物質と医薬活性物質の包含
に限定されており、疎水性医薬活性物質を有効に包含す
ることができない。また対照的に、現在可能なすべての
方法は、バンハンら（ＢａｎｇｈａｎＸＢｉｏｃｈｅｍ
、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ４４３巻６２９−６３
４頁、　１９７６年）の方法を除いて、オリゴ−多重層
または単層のリポソーム中の生物学的活性物質の封入に
のみ適するものである。
Ｎｏ−テンサイドの小胞構造（ｖｅｓｉｃｕｌａｒｓｔ
ｒｕｃｔｕｒｅ）によるこの医薬製剤の特徴的利点は、
医薬活性剤の疎水的包含である。超音波処理で作られた
大型の小胞と対イオンの特に有利なことは、製剤の小胞
の表層から医薬活性物質が脱離する危険が減少されるか
除去されることである。その結果として、この型の、６
−員複素環に基づいた第４級Ｎ゛−テンサイドは、全身
的効果の代わりに局部的すなわち局所的に限定した効果
を達成するために使用される疎水性医薬活性物質を包含
するために特に使用することができる。
公知のほとんどの方法が親水性活性物質の封入に限定さ
れるのに対して、この発明によれば、疎水性医薬活性物
質を封入することができる。シアン化第二水銀のような
無機親油性医薬活性物質でさえも高効率で包含されうろ
こと、そしてそれらの薬力学的効果は相乗混合液によっ
てより強化されうるということが、試験で示された。
上記不利な点は、一般式Ｈの新規なＮ−テンサイド、新
規なベンゼトニウム化合物およびＮ”−テンサイドによ
る小胞によって、医薬活性物質をミセルに包含させるか
または全ミセルの外側の形態学的形態を保持したままで
活性物質をＮｏ−テンサイドに共有結合させることによ
って解消される。
クロルヘキシジンのグラム陽性およびグラム陰性菌への
殺菌効果は知られているがグラム陰性の桿菌（バチルス
菌）は耐性である。ミセルの中心に２〜４重量％のクロ
ルヘキシジンを疎水的に結合させた式ｌおよび特に式■
の第四アンモニウム塩基のミセル溶液は、グラム陰性桿
菌の耐性をなくし、クロルヘキシジン単独にくらべてそ
の治療効果を増すことが見出された。クロルヘキシジン
にみとめられる、接触皮膚炎、局所性の皮膚への影響お
よび皮膚の光感性等の副作用は、この発明の方法によっ
て作られた、式ｌおよび式■のＮ−テンサイドのミセル
溶液ではおこらない。
本発明の目的は、たとえ相乗溶液の存在下でも、ミセル
の形、大きさの前記不均一性を解消することにある。そ
れゆえカチオン有機アンモニウム塩基の単一分散形が、
その製剤中の医薬活性物質や相乗混合物の存在下におい
てさえも確実に得られる。
この発明によるこれらの有機アンモニウム塩基は、従来
知られている伝統的な逆性せっけんの前述の欠点を除去
している。それゆえ医薬活性物質として、および多数の
型、例えば抗菌性、抗ウィルス性、抗カビ性又は抗腫瘍
性の活性物質の担体として機能し、ならびに活性物質を
ミセルに吸収しうる第四アンモニウム塩基を治療に用い
ることは非常に有利である。それゆえ、これらの化合物
は、主として環境に左右されるという、前期の不利な点
がない。
第４級アンモニウム塩基をもとにしてＮ、またはＮ７の
位置で共有結合しているたとえばビリミ、ジンやプリン
誘導体のような医薬活性物質は次のような利点をもって
いる。
１、これらのピリミジンまたはプリン系由来のマスクさ
れた代謝拮抗物質は陰イオンまたは陽イオン性のいかな
る分子内相互作用にも参画しない。
それらは中性の電荷を持ち（たとえばりん酸塩によるヌ
クレオチドジアニオンがない）、それゆえ原核細胞また
は真核細胞の中へ無制限に拡散でき、その結果細胞内の
代謝拮抗物質（例えば５゛−ヌクレオチドンが高濃度に
なる。
２、胚芽細胞または真核細胞に存在する酵素系による、
Ｎ−Ｃ−加水分解で得られた医薬活性物質はターゲット
の場所かまたは局所的に放出される。
３、Ｎｏ−テンサイドのアルキルもしくはアリール鎖ま
たは基の疎水性が増大すると、膜透過性が増加し、その
ため医薬活性物質は定量的かつ無抵抗に細胞質ゾルには
いり込むことができる。生理学的なｌ）Ｈ条件およびイ
オン強度のもとで膜を通過するのが困難なジアニオンま
たはカチオンにくらべて、上記のことは、この発明のＮ
ｏ−テンサイドによって無制限に行うことができる。
４、その高い疎水性はまた、ＣＨＣ１，−Ｈｔ。
ｐＨ８，０の系において高い分配係数を与える。
５、加えて共有結合によって連結された物質への疎水性
または親水性の医薬活性物質の高濃度吸収により、活性
物質濃度は、胚芽細胞膜、カビ細胞壁（キチンシンテタ
ーゼの阻害）またはウィルスのリン脂質２重膜と、細胞
内−細胞外の濃度勾配をもって通過した後に増大する。
これによってフルーデインゲタイム（ｆｌｏｏｄｉｎｇ
　ｔｉｍｅ）が低下する。
例えば米国特許第３，９９３，７５４号またはヨーロッ
パの特許第Ｑ、１０２，３２４号に記載されている医薬
活性物質のキャリアーとしてのリポソームに対比して、
この発明の第４級アンモニウム塩基は次の利点を有する
。
１にれらの塩基は、水不溶性の活性物質を、いわゆる液
体コア（ｌｉｑｕｉｄ　ｄｏｒｅ）中にミセル的に吸収
することができ、その結果、これら水不溶性の活性物質
を、ミセルを開くことによって、局所と腸内の両方に制
御された方法で放出することができる。前記の活性物質
は、たとえばリマンタジン、アマンタジン、トロマンタ
ジンであり、これらは皮膚や眼のインフルエンザウィル
スと単純ヘルペスウィルスに対して有効なものである。
２、水溶性の活性物質は、スターン層に溶解するととも
に、例えばポリエン化合物、テトラシリン類、アミノグ
リコシド類および次のような芳香族代謝拮抗物質、すな
わちトリフルオロチミジン、ビダラビン、シタラビン、
５−ヨードおよび５−フルオロデオキシウリジン、５−
エチル１．２−デオキシウリジン、エリスロマイシン、
ナリジキシン酸のようなそれ自体疎水性領域をもってい
る場合は、ミセル的に溶解する。
３、この発明のカチオンＮ−テンサイドは高い結合定数
（ＫＩＩ＝１０　１５μＭ）と高い結合容量（容量１０
０μｇ／ミセル）を持った２つの特異的結合部位を持っ
ている。１つはミセルの液体コアと、活性物質の疎水性
領域との間の疎水的な相互作用（ΔＧ　＝　１５−２０
Ｋ　Ｃａ１１モル）と、またＮ−テンサイドのＮ−複素
環と医薬活性物質との間での前記活性物質のπ−π−相
互作用のためである。２番目の結合部位は非特異的であ
り、スターン層と疎水性コアとの間の界面（インターフ
ェイス）に局在している。結合定数は、Ｋｓ＝２０ｍＭ
近傍であり、結合容量は１００−２００μｇ／ミセルで
ある。
この非特異的結合部位は、例外なしにガイーチャブマン
層内にある。非特異的結合部位の数が実質的に多いリポ
ソームに対比して、非特異的結合部位の数はエタノール
／グリセロールの添加に上りなくすことができる。なぜ
ならば、ガイ−チャツプマン層で働く力（作用）は、３
０〜３５重思％までのエタノールとグリセロールの濃度
によって、疎水力（極性と形状（立体配置）のみ）の結
合容量と結合力に影響を与えることなく除去される。
４、この発明は、ミセルに包含もしくは封入された医薬
活性物質は、例えば公知の方法では漏洩してしまうリポ
ソームの場合のようにミセルユニオンを放出しないとい
う利点を有する。ミセル包含された活性物質の本発明に
よる封入は、たとえば放射能で標識を付けてミセルに結
合させたトリフルオロチミジン、シタラビン、ヨードク
スウリジンで検出できる。ヨードクスウリジンは、ヘキ
サデシルピリジニウムまたはベンゼトニウムクロリドの
ミセルに包含させたもとの濃度（２０００μｇ）が２０
０日後に５重量％だけ減少することが見出された。放射
能でマークされたトリフルオロチミジンとシタラビンに
ついての対応する値はそれぞれ２１０日と３００日であ
る（２０℃）。
５、この発明の方法によれば、７．０以下のｐ）ｌで無
機および有機活性物質を包含させたこれらのミセルは、
対イオンに左右されるが、直径がおよそ５０−１００人
の単純ミセルおよび直径がｅｏｏ−ｔｏｏｏ。
人の大ミセルを含有する水性相中で、過剰な装置経費な
しで簡単な方法によって作ることができる。
加えて、グリセロールとエタノールを水に対して２重量
％：１５重量％含有する混合物によって、異なる大きさ
の両方のミセルの形（球形、半円柱形、棒状、円板状）
とち密度がｃｍｃを下げることにより安定化される。ま
た、外表面での電子密度を小さくして水性相中の全ミセ
ルの自由エネルギーを減少させることによっても上記の
形とち密度が安定化される。小さなミセルは、適当な分
離法、たとえばＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー
）、限外濾過、ゲル濾過及び／又は分離用遠心分離によ
りあらかじめ大きいミセルから分離することができる。
６．７．０以下のｐＨで第４級有機アンモニウム塩基で
作製したこれらのミセルの、温度、封入性、漏洩性およ
び貯蔵に対する安定性、耐久性および貯蔵性は、同じＹ
−を有するが活性物質をもたないミセルと比べて、ミセ
ルの疎水性コアの中への医薬活性物質のとりこみによっ
て増大する。この場合におけるリポソームに対比してみ
ると、高温（〉４０℃）での融解は全くおこらない。す
なわち、この発明による製剤は、水力学的条件は６０℃
以上でのみ変化する。温度が上昇すると、この発明の方
法で調製された第４級アンモニウム塩基のミセルは、水
力学的半径が減少する傾向にあるので−層ち密になる。
このタイプのミセルは合成リポソームまたはリポソーム
＋第４級アンモニウム塩基よりも熱力学的により安定で
ある。これらの過程は、製造時に、非弾性光分散法によ
る通常の方法により容易に検査することができる。
７、この発明の方法で作られたミセルの疎水性、水分子
のミセルへの浸透性および無機医薬活性物質たとえばシ
アン化第二水銀、ＺｎＥＤＴＡ、硫酸亜鉛、酸化亜鉛、
タングステン酸、アンチモネート、Ｋ＋５（ＫＷ□Ｓｂ
ｓ○１１）　Ｉｆｆと有機物質による前記性質に対する
影響は、ＮＭＲ分光分析法により次のように測定するこ
とができる。
８−ケトヘキサデシルピリジニウム　クロライド（ｇ−
ＫＨＰＣＩ）を例にとってみると、この発明による医薬
活性物質のとりこみを示すことができる。０．１モルミ
セルの水溶液に対して１４６．６ｐｐａ＋の化学置換が
おこり、しかし例えばシアン化第２水銀によって１４７
．２ｐｐ＋ａにシフトすることが見出された。０．０５
モルの８−ＫＨＰＣＩと０，２モルのＣＰＣＩ（セチル
ピリジニウムクロライド）のミセル水溶液は、８−Ｋｌ
−３ＰＣＩの１３０−カルボニルングナルに対しては１
４７．２ｐｐｍの化学置換を与えた。これらの２つの数
値をメタノール（１４５，７ｐｐｍ）とアセトニトリル
（１４４，０ｐｐｍ）中での８−ＫＨＰＣＩの置換と比
較するとこのミセル中のカルボニル基は、非常に水性の
環境をとることが明らかとなる。シアン化第二水銀は、
生体外での治療効果をも支配する２つの役割をはたす。
すなわち、シアン化第２水銀の疎水性特性はたとえばモ
ノマーのヘキサデシルピリジニウムクロライドの疎水性
コア中への高い溶解性を有し、ＣＨｔ鎖の６゜ｓ２７　
、５ｐｐｍ”　Ｃのａ２．ｓｐｐｍへの化学的置換を与
えるが、一方８−ＫＨＰＣＩ’ミセル中では、シアン化
第２水銀は水中のＨｇ　＊（ＣＮ）４の濃度は制御され
る。
第５図はヘキサデシルピリジニウムクロライド中に、ミ
セル的に包含された無機活性物質とＮ−ホスホノ−アセ
チル−し−アスパルテートのエクスティンクション（ｅ
ｘｔｉｎｃｔｉｏｎ）の依存性を示す。
次にＮ−アルキル化された第四級窒素を有する複素環構
造を有する化合物に関するこの発明の変形について述べ
る。
技術の現状 下記式（１）で表されるテンサイドの効果を有する第四
アンモニウム塩基は公知である。
式中　Ｒｔ＝炭素原子数１〜１２のアルキル基またはア
ラルキル基、 Ｒｔ”炭素原子数１〜１２のアルキル基またはアラルキ
ル基、 Ｒｎ＝炭素原子数１〜２２の直鎖もしくは分枝状の置換
されてもよいアルキ ル基、 炭素原子数８〜２０のアルケニル基、 又は１〜２の窒素原子と任意に硫黄 原子または酸素原子を含有する５ 〜６員芳香族複素環基および Ｒｍ　＝炭素原子数１〜２２の直鎖もしくは分枝状の置
換されてもよいアルキ ル基、炭素原子数８〜２０のアルケ ニル基または１〜２の窒素原子と任 意に硫黄原子または酸素原子を含 有する５〜６員芳香族複素環基 Ｙ−＝１価のアニオン この一般式の化合物は一部エイチ、スターナ博士（Ｄｒ
、Ｈ，５ｔａｃｈｅ）著、Ｔｅｎ５１ｄ−Ｔａｓｃｈｅ
ｎｂｕｃｈ　。
Ｃａｒｌ−Ｈａｕｓｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、　Ｍｕｎｉｃ
ｈ、　Ｖｉｅｎｎａ、　１９８１年。
８〜９頁に記載されている。
これらの化合物のあるものは、ヨーロッパ特許出願第８
３．８１０，３３８．０号、　１９１１３年７月２４日
の主題であり、これらテンサイドは、水相中分散させて
単相のリポソームを作製するのに使用される一般式（Ｉ
）の公知のＮｏ−テンサイドは、水溶液および無機性溶
媒中でミセルと小胞の両構造を形成しく参照、例えばジ
ェイ、フェンドラ−（Ｊ、Ｐｅｎｄｌｅｒ）、Ａｃｅ、
　Ｃｈｅｗ、　Ｒｅｅｓ　１９７６年、６巻、１５３頁
；エイチ。
エイチ、バラディース（Ｈ，Ｈ，Ｐａｒａｄｉｅｓ）　
、Ｊ、　Ｐｈｙｓ。
Ｃｈｅｍ、　１９８６年、　９０巻、　５９５６頁；エ
イチ、エイチ。
パラディース（Ｈ，Ｈ，Ｐａｒａｄｉｅｓ）　、　Ａｎ
ｇｅｖ、　Ｃｈｅｍ。
１９８２年、１０巻、７３７頁；Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅ
ｍ、　Ｉｎｔ、　Ｅｄ。
Ｅｎｇ１，　１９８２年、　２１巻、７６５頁、補遺！
　１９８２年。
１６７０−１６８１頁）、また目的物によるが特定の化
学的および生物物理学的反応をミセル的に触媒する。
これに対して、置換または非置換のπ電子過剰またはπ
電子不足の芳香環内に第４級窒素を有するカチオンテン
サイドは余り知られていない。例えばヘキサデシルピリ
ジニウム　ハライド（セチルピリジニウム　ハライド）
（メルク・インデックス９巻参照）；キノリン、ケイ、
リンドナー（Ｋ、Ｌｉｎｄｎｅｒ）　、（Ｔｅｎｓｉｄ
ｅ−Ｔｅｘｔｉｌｈｉｌｆｓ　５Ｌｏｆｆｅ−胃ａｓｃ
ｈｒｏｈｓｔｏｆｆｅ　１９６４年、１巻、９８７頁）
および種々の長さのアルキル基と対イオンを存し、電子
移動錯体を適切に形成する電子移動や写真に用いるベン
ズチアゾリウム塩（ヨーロッパ特許出願第８５．４００
．８’７６．０号、　１９８７年５月６日、ベルギー特
許第６６０．８０２号、　１９６５年３月８日）は開示
されている。
しかしながらこれらはベンゼン環にヘテロ環が縮合して
、ヘテロ環か炭素数１２〜３０個のいろいろな長さの疎
水性アルキル鎖をもつ２−メチルまたは２−置換ベンズ
チアゾリウム化合物である。
さらに、従来技術として、２−置換イミダゾリウム塩お
よび２−チアゾリウム化合物が記載されている（参照、
エイチ、スターチ（Ｈ，５ｔａｃｈｅ）　。
Ｔｅｎ５ｉｄ−Ｔａｓｃｈｅｎｂｕｃｈ、　１９８１年
、２版、８〜９頁）、しかしこれにはｃｍｃおよびその
他のミセルの性質を詳細に記載していない。同様のこと
がイミダゾリウム化合物についても記載されている（参
照、例えば、ケイ、リンドナー（Ｋ、Ｌｉｎｄｎｅｒ）
、　Ｔｅｎｓｉｄ−Ｔｅｘｔｉｌｈｉｌｆｓｍｉｔｔｅ
ｌ−Ｗａｓｃｈｒｏｈｓｔｏｆｆｅ、　１９６４年。
９９３頁；　ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ　Ｖ
ｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ。
ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）　。
芳香性物質として、ピリジン環を有する小胞化合物につ
いては、４級窒素にメチル基を有する４および３．５−
アルキルまたはアルコキシル化合物が開示されている（
参照、例えばサツドホルターら（Ｓｕｄｈｏ１７ｅｒ　
ｅｔ　ａ１，）　Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏ
ｃ。
１９８２年、１０４巻、　１０６９頁；サッドホルター
ら（Ｓｕｄｈｏ１７ｅｒ　ｅｔ　ａ１，）　Ｊ、　Ａｔ
ｎｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　１９７９年、１０２
巻、　２４６７頁）。
本発明の目的は、新規のＮ−アルキル化第４級窒素を含
むヘテロ環化合物を提供することである。
かくしてこの発明は、下記式のＮ−アルキル化第４級窒
素含有へテロ環化合物すなわち２．５，６−置換Ｎｌ−
アルキルピリミジニウム化合物を提供するものである。
即ち式’　　　　　　　Ｒｌａ−Ｒ２ｗ　Ｒ３ｗ　ＨＲ
１Ｒ１上、Ｒ２畷○Ｈ，Ｒ３冨Ｆ （式中ｎは８から２０：Ｚ−は塩素、臭素、ヨー索、マ
レイン酸、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸、硫酸水素、りん
ご酸、フマル酸、サリチル酸、アルギン酸、グルコン酸
、グルクロン酸、ガラクツロン酸、エチル硫酸、または
燐酸水素（）！、ＰＯ，っの各イオンである。） で表される２、５．６−置換Ｎ、−アルキルピリミジニ
ウム化合物である。
この発明の好ましい実施態様は、式： ％式％ （式中Ｚ−は塩素、臭素、ヨー素、マレイン酸、ぎ酸、
酢酸、プロピオン酸、硫酸水素、りんご酸、フマル酸、
サリチル酸、アルギン酸、グルコン酸、グルクロン酸、
ガラクツロン酸、エチル硫酸、または燐酸水素（Ｈ，Ｐ
Ｏ，つの各イオンである。）の２，５．６−置換Ｎ、−
ヘキサデシルピリミジニウム化合物である。
この発明のｎ−アルキル化第４級窒素含有複素環化合物
の製造 ａ）製造についての一般的事項 これらのカチオンテンサイド類は、次の特徴を有する。
１．ＯＸ　１Ｇ−＠から１．５Ｘ　１０−’モル／ｌと
いう非常に小さい臨界ミセル形成濃度（ｃ　ｍ　ｃ　）
および、非常に強い抗菌および抗カビ効果を有し、無機
イオンまたは相乗効果混合液の存在下でも多分散性を示
さない。そしである場合には、それら自体が微生物の代
謝産物（代謝拮抗物質）で、宿主細胞へは毒性を示さな
い。
（ＨＥＴＥＮ”−（ＣＨｔ）ｘ−ＣＨｓ）Ｙ−の形をも
つこのクラスのカチオンテンサイドの塩の構造は、特に
ヘテロ芳香性核の電子密度分散、それらの塩基性、及び
置換基の影響によって形成される。この５および６員の
へテロ芳香族化合物の第４級塩の形勢に必要な条件は、
第４級化される窒素原子の電子密度のＭＯ−ＳＣＦ計算
による値が、−０，０８（たとえばピラジン−Ｎ、）か
ら−〇、’１５９　（たとえばイミダゾール−Ｎ　１．
プリン−Ｎ？）の大きさをもたなければならないことで
ある。この明細書でのべるへテロ環カチオンテンサイド
の安定性は、それ自体の対称性と、第４級窒素位置のア
ルキル鎖の長さにも依存する。
たとえばイミダゾール、ベンズイミダゾールの場合には
、安定化は塩、第４級窒素原子およびＮ。
位置の自由電子対の形成およびその結果得られた高い対
称性によって行われる。プリンのＨ８−互変異性体と、
その対称的に配列された置換基についても同様なことが
いえる。そしてこの置換基はＮ、　（−０，１２４）　
、　Ｎ、　（−０，１０８）　、　Ｎａ　（０，１４９
）の負の電荷に影響を与え、Ｎ３で第４級化を行う場合
は、前述のＮ　Ｉ−Ｎ　３＝　Ｎ　＠の順位は逆にする
のが好ましい。適切な溶媒の選択により収量は増加でき
る。一方、ピリジン、ピリミジンおよびイミダゾールの
基に対して、コアの対称効果は重要な役割をする。たと
えばピラジンの場合は２の位置の電子効果は重要である
。しかし共鳴異性体（ｍｅｓｏｍａｒ）よりは小さいが
明白な誘導効果（たとえば２−アミノ基）がある。これ
はピラゾールにもあてはまる。
第４級窒素原子の位置のアルキル鎖の長さは、水溶液中
に形成されるカチオンテンサイドのミセルの融点と疎水
性のみを支配するのではない。加えて、収量は、鎖の長
さが増加するのにしたがって減少し、一方たとえばニト
ロベンゼンまたは２−エトキシエタノール中では反応時
間が増加する。
炭素原子が１２〜１８で対イオンが臭素と塩素イオンの
ときに、安定で容易に結晶化する化合物が得られる。冬
の他の化合物は、アセトンまたはクロロホルムで容易に
再結晶化できる。対応するヨー素化合物は温度感受性、
光感受性である。
ｂ）製造の際の特別な注意点 １）ヘキサデシルピリミジニウム　プロミド（０，０１
モル）、５−アミノピリミジン（０，９５ｇ　）および
ヘキサデシルプロミド０．０１モル（３，０５ｇ　）を
メタノール２０ｍ１２中で触媒量（０，５ｍｇ）のナト
リウムアミドの存在下、２４時間２０℃、窒素気流中、
撹拌して反応させる。生成したＮ−ヘキサデシル−５−
アミノピリミジニウムプロミドを５６℃でアセトンに溶
かし、室温まで冷却するとＮ。
−ヘキサデシル−５−アミノピリミジニウム　プロミド
が結晶化する。ｍｐ１２２℃収率３５％。
このＮｌ−ヘキサデシル−５〜アミノピリミジニウム　
プロミド０．０１モル（３，２０ｇ）を窒素気流下、水
浴中０℃でメタノール／水（５０１５０容量％）中にて
、亜硝酸ナトリウム１ｇと０．１ｍ１２１１ｍ臭化水素
酸とともに６時間撹拌する。その後、混合物を室温に戻
し、ついで窒素気流中２時間撹拌しながら８０℃にて加
熱還流する。生成したヘキサデシルピリジニウムプロミ
ドを２−エトキシエタノールで抽出し、１０℃で結晶化
させる。
収率３０％、　ｍｐ　１０５℃（プロミド）　、ｍｐ　
［１９℃（クロリド）。
未反応物の分離は、ＲＰ１Ｂカラムの高速液体クロマト
グラフィーか、またはリン酸塩緩衝水溶液に対して透析
し、ついで透析管からの残渣をＤＥＡＥ−セファデック
スＡ−５０交換クロマトグラフィーで行うことができる
。
これらＮ（１）アルキルピリミジニウム塩の紫外線吸収
スペクトルでは、２．５または６−位の置換基によるが
、一般にはλｍａｘ２５２　ｎ　ｍ　−２６５ｎ　ｍの
間に極大吸収がある。
置換または非置換Ｎ　（１）アルキルピリミジニウム　
ハライドを重クロロホルム／テトラメチルシランで核磁
気共鳴スペクトル＋ｎ＋Ｒ（’Ｈ）をとると、対応する
ピリミジンの特性シグナルを別にして、次の特性シグナ
ルがみられた；δ０．９３（３１１，ｔ、Ｊ・３゜５ｔ
ｌｚ）、　１．２７（ｎＨ，Ｍ）、５．０５（２Ｈ，ｍ
）、７．６〜９．５（３Ｈ，ｍ、非置換ピリミジン）。
ｐＨ７，０以下（ｐＨ３，９〜５．９）の緩衝水溶液で
はミセルの大きさが直径６００Å以下のものには、非置
換ピリミジンコアのプロトンカップリングシグナルに加
えて、これらＮ０テンサイドについて典型的な鋭いシグ
ナルがある：δ約０．８５〜０．８９ｐｐｍ（−ＣＨ，
）、約１．２８〜１．３０１）ｐＩＢ（−ＧＨｚ−）お
よび約３．２５ｐｐｍ（Ｎ−Ｃ）１．−）。
２　）　２，５．６−置換ピリミジニウム化合物は、２
−エトキシエタノール中対応するｎ−アルキルプロミド
またはヨーシトと置換したピリミジン化合物とを１００
℃で８時間オートクレーブで加圧して反応させて得られ
る。収率は３０〜４０％である。再結晶は置換したピリ
ミジン化合物全部についてクロロホルムで行う。
未反応物の分離には上記の高速液体クロマトグラフィー
で行うことができる。この方法で製造したピリミジンの
Ｎ°テンサイドは、ＤＥＡＥ−セファデックスＡ　２５
（１，５Ｘ３０ｃｉ）のクロマトグラフィーで０．１〜
０．５モル塩ナトリウム含有の０．０１人１ｔｌ（Ｐｏ
ｔ　ｐＨ６，５直線傾斜溶離により均一で不純物のない
純品が得られる。
３）ピリミジンのＮ　＋　−ｎ−アルキル化合物は、１
．２−ジメトキシエタンおよび／またはｎ−ヘプタンの
存在下、ピリミジンまたは２．４，５．６−置換ピリミ
ジンにｎ−アルキル−ＭｇＸ　（但しＸはＢｒまたはＣ
ｌ２）を反応させることによって好収率で得られる。ヘ
タリン（ｈｅｔａｒｉｎｅ）または付加−脱離または脱
離−付加機構はいずれも起こらない。
５−フルオロピリミジン０．０１モル（１，０ｇ）を、
窒素気流中玉ロフラスコ内で撹拌しながら１．２−ジメ
トキシエタン（１００ｍρ）に溶解する。ｎ−デシルマ
グネシウムクロリド０．０８モル（上記と同様の量）（
またはｎ−ヘキサデシルマグネシウム　プロミド０．０
９モル（約２９．６ｇ）をヘプタン２０ｍ１２に溶かし
たものを滴下ロートから２０℃でゆっくりと滴下する。
この溶液を４０℃にして１２時間撹拌し、反応が完了し
た時、５０重量％臭化水素酸溶液２０ｍ１２を滴下ロー
トから一定温度で滴下する。１時間後、過剰のグリニヤ
試薬を反応させる。０℃に冷却し、過剰のグリニヤ試薬
の残りをメタノールを加えて分解し、４級Ｎ１−ピリジ
ニウム塩基を２−エトキシエタノールで抽出する。まず
０℃でクロロホルム／メタノールから再結晶し、ついで
室温で再結晶させる。
５−フルオロ−Ｎｌ−デシルピリジニウム　プロミド：
ｍｐ１９９℃（分解）：５−フルオロヘキサデシルピリ
ジニウム　プロミド：ｍｐ１７５℃（分解）第１表はＮ
（１）−アルキル４級ピリミジニウム塩の特性、臨界ミ
セル濃度（ｃ　ｍ　ｃ　）を含むをまとめたものである
。第２表は対イオンＺ−により決定されるピリミジンの
Ｎ°テンサイドの流体力学的半径を示す。
第２表 Ｚ−に依存するＮ゛テンサイド流体力学的半径Ｂｒ−１
５０，０＋／−１０，０ Ｒ１ＰＯ，−１５０，０＋／−１０，０２、へ前号ｆシ
ルＥリミジニウム　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　ＣＩ−４５０＋／−２０，０Ｂｒ−５００＋／−２
０，０ 号すチレー）’１０００＋／−１００，０３、２，６−
ジしドａキシ−５−７に和へ４ｆデシルＥリミジニウム
　　ＣＩ−１５０，０＋／−２０，０Ｂｒ−２００，０
＋／−２０，０ ＮＯｓ−７０，０＋／−５，０ １１１ＰＯ４−１０００，０＋／−１００，０４、Ｆｆ
シル［リミジ：ウム　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　Ｃ１−３５０，０＋／−２０，０Ｂｒ−４８
０，０＋／−２０，Ｏ ＮＯ＊−１０００，０＋／−１００，０ＦＩｔＰ０４−
１０００．０＋／−１５０，１１５、Ｎ（１）−オクｆ
ｋ−２−辷Ｆａ４ｙ−５−メｆｋ−７ミノーＢｒ−１７
０，Ｄ＋７−２０εリミジニウム　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　ＬＰ０１−　　１０００．０　　　
　　　＋／−１５０，０！１０．−　　１５００．０　
　　　＋／−２Ｇ０．０用途 ここに記載した新規化合物は、驚くべきことに、ＰＨや
イオン強度（＝０．１．Ｍ）とは殆ど無関係に、非常に
小さなｃｍｃ、　１０−’　〜１０−７モル／１２を示
す。
さらに、ある場合にはそれ自身代謝拮抗物質であるから
、生化学的および薬力学的作用を存する。
“一価の”カタオンの性質により腫瘍組織の細胞膜に浸
透することができ、ついで機構的には対応するヌクレオ
シドの生成後、遺伝情報の転写および翻訳の際に抑制的
方法でリン酸化が起こって干渉する。このことは上記全
ウィルス性または細菌性（プロ′ファージ−）の伝染性
過程にとって特別の意味がある。
次のこれらＮ８テンサイドの利用には無機性の対イオン
Ｚ−によるコロイド化学的“集合”　（ミセル）の制御
が重要である。水に不溶の他の多くの両親媒性分子に較
べて、これらＮ゛テンサイドその疎水性作用の故に、水
または水溶液中でシート様の二重膜構造をとることがで
きる。通常、それは、殆ど対イオンによるが、円柱形を
している７１級のリン酸イオン（Ｈｔｐ　Ｏ４−）、グ
ルコン酸またはガラクツロン酸イオンの存在では、これ
らのアニオンによって安定化した、非常に高度な方向性
のミセル的フィブリル構造をとる。すなわち、例えば、
ゲル様製剤は、ミセルの円柱状ミセルに基づくラセン構
造をとる。
【図面の簡単な説明】
第１図はこの発明の一実施例の医薬製剤のミセルの水力
学的半径の変化を示すグラフ図、第２図と第３図はＮ−
テンサイドにミセル的に包含されたＨｇ（ＣＮ）＊の電
子顕微鏡写真、第４図ａとｂはこの発明の一実施例の医
薬活性物質を包含したＮ−テンサイドのミセルのウィル
スに対する効果を示すグラフ図、 第５図はＮ−テンサイドに各種活性物質をミセル的に包
含させた場合のエクステンション依存性を示すグラフ図
、 第６図はＮ−テンサイドのミセルの水力学的半径の、超
音波処理による変化を示すグラフ図、第７図、第８図、
第１１〜１３図は非弾性光散乱法で測定した医薬活性物
質を包含したＮ−テンサイドのミセルの大きさ（Ｒ１！
（入）〕と温度（℃）の関係を示すグラフ図、 第９図と第１Ｏ図はＮ−テンサイドと、これに活性物質
を包含させたときの水力学的半径Ｒ１１の変化を示すグ
ラフ図、 第１４図はＮ−テンサイドに医薬活性物質を包含させた
場合の水力学的半径の変化を示すグラフ図、 第１５図はこの発明の製剤の特定の酵素に対する阻害状
況を示すグラフ図、 第１６図は医薬活性物質を包含したＮ−テンサイドの小
胞のフリーズワラクチャ−法による電子顕微鏡写真であ
る。 第　２ｊ゛り 第　３ｆｌｆ＝１

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一価のアニオンを有するカチオン界面活性物質（カ
    チオンテンサイド）と疎水性の医薬活性物質が７以下の
    ｐＨ値の溶媒に分散されてなるミセルで作られ、臨界ミ
    セル形成濃度（ｃｍｃ）が１．０×１０＾−＾７〜１．
    ５×１０＾−＾４モル／ｌの範囲にあることを特徴とす
    る医薬製剤。 ２、全医薬製剤に対して０．０１〜０．１重量％の、一
    価アニオンを有するカチオンテンサイドと、全医薬製剤
    に対して０．００１〜０．５重量％の疎水性医薬活性物
    質とが、全医薬製剤に対して９９．４０〜９９．９８９
    重量％の、ｐＨ値が７以下の溶媒に分散されてなるミセ
    ルで作られ、臨界ミセル形成濃度（ｃｍｃ）が１．０×
    １０＾−＾７〜１．５×１０＾−＾４モル／ｌの範囲に
    あることを特徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製剤
    。 ３、カチオンテンサイドが、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１＝炭素原子数１〜１２のアルキル基または
    アラルキル基；Ｒ＿２＝炭素原子数１〜１２のアルキル
    基またはアラル基；Ｒｎ＝炭素原子数１〜２２の直鎖も
    しくは分枝状の置換されていてもよいアルキル基、炭素
    原子数８〜２０のアルケニル基、または１〜２個の窒素
    原子と任意に硫黄原子または酸素原子を含有する５〜６
    員芳香族複素環基；Ｒｍ＝炭素原子数１〜２２の直鎖も
    しくは分枝状の置換されていてもよいアルキル基、炭素
    原子数８〜２０のアルケニル基または１〜２の窒素原子
    と任意に硫黄原子または酸素原子を含有する５〜６員芳
    香複素環基またはキノリン基；およびＹ＾−＝１価のア
    ニオン）で表わされる化合物であることを特徴とする特
    許請求の範囲第１項又は第２項の医薬製剤。 ４、Ｒ＿１が６個の炭素原子を有するアルキル基である
    ことを特徴とする特許請求の範囲第３項の医薬製剤。 ５、Ｒ＿２が６個の炭素原子を有するアルキル基である
    ことを特徴とする特許請求の範囲第３項の医薬製剤。 ６、Ｒｎが１２〜１６個の炭素原子を有する直鎖もしく
    は分枝のアルキル基であることを特徴とする特許請求の
    範囲第３項の医薬製剤。 ７、Ｒｍが１２〜１６個の炭素原子を有する直鎖もしく
    は分枝のアルキル基であることを特徴とする特許請求の
    範囲第３項の医薬製剤。 ８、Ｒｎが１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝
    のアルキル基であることを特徴とする特許請求の範囲第
    ３項の医薬製剤。 ９、Ｒｍが１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝
    のアルキル基であることを特徴とする特許請求の範囲第
    ３項の医薬製剤。 １０、Ｒｎが１０個の炭素原子を有する直鎖アルケニル
    基であることを特徴とする特許請求の範囲第３項の医薬
    製剤。 １１、ＲｎとＲ＿１とＲ＿２がいずれもメチル基である
    ことを特徴とする特許請求の範囲第３項の医薬製剤。 １２、Ｒｎがｎ−ヘキサデシル（セチル）基であること
    を特徴とする特許請求の範囲第３項の医薬製剤。 １３、Ｒｍがｎ−ヘキサデシル（セチル）基であること
    を特徴とする特許請求の範囲第３項の医薬製剤。 １４、Ｒｎが２−もしくは４−メチルピリジニウム基又
    は２−もしくは４−エチルピリジニウム基であることを
    特徴とする特許請求の範囲第３項の医薬製剤。 １５、Ｒｎが２−メチルイミダゾリニウム基又は２−エ
    チルイミダゾリニウム基であることを特徴とする特許請
    求の範囲第３項の医薬製剤。 １６、Ｒｎが２−メチル−８−クロロキノリニウム基で
    あることを特徴とする特許請求の範囲第３項の医薬製剤
    。 １７、Ｒｍが２−もしくは４−メチルピリジニウム基又
    は２もしくは４−エチルピリジニウム基であることを特
    徴とする特許請求の範囲第３項の医薬製剤。 １８、Ｒｍが２−メチルイミダゾリニウム基又は２−エ
    チルイミダゾリニウム基であることを特徴とする特許請
    求の範囲第３項の医薬製剤。 １９、Ｒｍが２−メチル−８−クロロキノリニウム基で
    あることを特徴とする特許請求の範囲第３項の医薬製剤
    。 ２０、１価のアニオンが、塩素、臭素、ヨウ素、蟻酸、
    酢酸、プロピオン酸、硫酸水素、マレイン酸、フマール
    酸、サリチル酸、アルギン酸、グルコン酸またはエチル
    硫酸それぞれのイオンであることを特徴とする特許請求
    の範囲第３項の医薬製剤。 ２１、カチオンテンサイドが、式： ［ＨＥＴ≡Ｎ＾＋（ＣＨ＿２）ｘ−ＣＨ＿３］Ｙ＾−（
    式中、ＨＥＴ≡Ｎ＾＋−が、置換もしくは非置換のピリ
    ジニウム基；置換もしくは非置換のピリミジニウム基；
    置換ピラジン（１，４−ジアジニウム）基又は置換もし
    くは非置換のイミダゾリウム（４，５−ｄ）ピリミジン
    基；置換もしくは非置換のイミダゾリウム基；置換もし
    くは非置換のピラゾリウム基；置換もしくは非置換のチ
    アゾリウム基；置換もしくは非置換のベンツチアゾリウ
    ム基又は置換もしくは非置換のベンツイミダゾリウム基
    であり、Ｘが８〜２０であり、Ｙ＾−が塩素、臭素、ヨ
    ウ素、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、硫酸水素、マレイン
    酸、フマール酸、サリチル酸、アルギン酸、グルコン酸
    またはエチル硫酸それぞれのイオンである）で表わされ
    る化合物であることを特徴とする特許請求の範囲第１項
    または第３項の医薬製剤。 ２２、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされるＮ−アルキルピリジニウ
    ムであることを特徴とする前記特許請求の範囲第２１項
    の医薬製剤。 ２３、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされるヘキサデシルピリジニウ
    ムであることを特徴とする特許請求の範囲第２１項の医
    薬製剤。 ２４、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされるＮ−アルキル−４−ヒド
    ロキシピリジニウムであることを特徴とする特許請求の
    範囲第２１項の医薬製剤。 ２５、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされるヘキサデシル−４−ヒド
    ロキシピリジニウムであることを特徴とする特許請求の
    範囲第２１項の医薬製剤。 ２６、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＝Ｒ＿２＝Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝ＨＲ＿１＝
    ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿
    ２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝ＣＨ＿３Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝Ｏ
    Ｈ；Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｆ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表される２，５，６置換Ｎ＿１−ア
    ルキルピリミジウム化合物であることを特徴とする特許
    請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ２７、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＝Ｒ＿２＝Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝ＨＲ＿１＝
    ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿
    ２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝ＣＨ＿３Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝Ｏ
    Ｈ；Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｆ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる２，５，６置換Ｎ＿１−
    ヘキサデシルピリミジウム化合物であることを特徴とす
    る特許請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ２８、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる４−ｎ−アルキル−ピラ
    ジニウム−２−カルボキサミドであることを特徴とする
    特許請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ２９、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる４−ヘキサデシルピラジ
    ニウム−２−カルボキサミドであることを特徴とする特
    許請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ３０、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝ＯＨ Ｒ＿１＝Ｈ；Ｒ＿２＝Ｈ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＮＨ＿２ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＯＨ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝Ｈ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＮＨ＿２ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる７−ｎ−アルキルイミダ
    ゾリウム〔４，５−ｄ〕−ピリミジンであることを特徴
    とする特許請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ３１、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝ＯＨ Ｒ＿１＝Ｈ；Ｒ＿２＝Ｈ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＮＨ＿２ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＯＨ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝Ｈ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＮＨ＿２ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる７−ヘキサデシルイミダ
    ゾリウム〔４，５−ｄ〕ピリミジンであることを特徴と
    する特許請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ３２、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ＿１＝ＯＨ （式中Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したのと
    同じアニオン）で表わされる３−ｎ−アルキル−５，６
    −置換ベンズイミダゾリウム化合物であることを特徴と
    する特許請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ３３、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ＿１＝ＯＨ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる３−ヘキサデシル−５，
    ６−置換ベンズイミダゾリウム化合物であることを特徴
    とする特許請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ３４、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ＝Ｈ；ＣＨ＿３；
    ＯＨ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる４−置換ｎ−アルキル−
    ２−ピラゾリウム化合物であることを特徴とする特許請
    求の範囲第２１項の医薬製剤。 ３５、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ＝Ｈ；ＣＨ＿３；
    ＯＨ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる４−置換２−ヘキサデシ
    ルピラゾリウム化合物であることを特徴とする特許請求
    の範囲第２１項の医薬製剤。 ３６、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ＝Ｈ；ＣＨ＿３； （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる１−ｎ−アルキル−４置
    換イミダゾリウム化合物であることを特徴とする特許請
    求の範囲第２１項の医薬製剤。 ３７、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ＝Ｈ；ＣＨ＿３； （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる１−ヘキサデシル−４置
    換イミダゾニウム化合物であることを特徴とする特許請
    求の範囲第２１項の医薬製剤。 ３８、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ＿１＝Ｈ； Ｒ＿１＝ＣＨ＿３； （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる３−ｎ−アルキル−２，
    ５−置換チアゾリウム化合物であることを特徴とする特
    許請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ３９、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ＿１＝Ｈ； Ｒ＿１＝ＣＨ＿３； （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる３−ヘキサデシル−２，
    ５置換チアゾリウム化合物であることを特徴とする特許
    請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ４０、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＝Ｒ＿２＝Ｈ Ｒ＿１＝ＣＨ＿３ Ｒ＿１＝Ｒ＿２＝ＯＨ Ｒ＿１＝Ｒ＿２＝ＣＨ＿３ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる３−ｎ−アルキル−５，
    ６−置換ベンズチアゾリウム化合物であることを特徴と
    する特許請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ４１、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したの
    と同じアニオン）で表わされる４−〔１，１ビスｎ−ア
    ルキル（低級アルキル）〕Ｎ−ヘキサデシルピリジニウ
    ム化合物であることを特徴とする特許請求の範囲第２１
    項の医薬製剤。 ４２、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項に定義したの
    と同じアニオン）で表わされる３，５−ビス〔（ｎ−ア
    ルキルオキシ）カルボニル〕Ｎ−ヘキサデシルピリジニ
    ウム化合物であることを特徴とする特許請求の範囲第２
    １項の医薬製剤。 ４３、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる４−（１７−トリトリアコンチル）−Ｎ＾
    −メチルピリジニウムクロリドであることを特徴とする
    特許請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ４４、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる３，５−ビス［（ｎ−ヘキサデシルオキシ
    ）カルボニル）］−Ｎ−メチルピリジニウムクロリドで
    あることを特徴とする特許請求の範囲第２１項の医薬製
    剤。 ４５、カチオンテンサイドが、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （注：「）」がありません） （式中、Ｘ＿１は、非置換のフェニル基であるか、又は
    ４位、３位と５位もしくは１，２，４および５位が置換
    されたフェニル基である。 Ｘ＿２は、非置換のフェニル基であるか、又は４位、３
    位と５位もしくは１，２，４および５位が置換されたフ
    ェニル基である。 Ｙ＾−は特許請求の範囲第２１項で定義したのと同じア
    ニオンで表わされる化合物であることを特徴とする特許
    請求の範囲第２１項の医薬製剤。 ４６、臨界ミセル形成濃度（ｃｍｃ）が１．０〜８．５
    ×１０＾−＾７モル／ｌの範囲にあることを特徴とする
    特許請求の範囲第２項の医薬製剤。 ４７、１価のアニオンを有するカチオンテンサイドが、
    全医薬製剤に０．０５〜０．１重量％含有されているこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第２項の医薬製剤。 ４８、１価のアニオンを有するカチオンテンサイドが、
    全医薬製剤に０．０８〜０．１重量％含有されているこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第２項の医薬製剤。 ４９、疎水性の医薬活性物質が、全医薬製剤に０．０６
    〜０．５重量％含有されていることを特徴とする特許請
    求の範囲第２項の医薬製剤。 ５０、疎水性の医薬活性物質が、全医薬製剤に０．００
    １〜０．００５重量％含有されていることを特徴とする
    特許請求の範囲第２項の医薬製剤。 ５１、溶媒が水であることを特徴とする特許請求の範囲
    第２項の医薬製剤。 ５２、溶媒が水とグリセロールとの混液であることを特
    徴とする特許請求の範囲第２項の医薬製剤。 ５３、溶媒が水とグリセロールとエタノールとの混液で
    あることを特徴とする特許請求の範囲第２項の医薬製剤
    。 ５４、１価のアニオンが、一塩基性もしくは二塩基性の
    脂肪酸の基であることを特徴とする特許請求の範囲第２
    項の医薬製剤。 ５５、１価のアニオンが、酢酸、プロピオン酸、フマー
    ル酸、マレイン酸、こはく酸、アスパラギン酸又はグル
    タミン酸の各イオンであることを特徴とする特許請求の
    範囲第３項の医薬製剤。 ５６、１価のアニオンが、糖の基であることを特徴とす
    る特許請求の範囲第３項の医薬製剤。 ５７、１価のアニオンが、グルコン酸、ガラクチュロン
    酸又はアルギン酸の各イオンであることを特徴とする特
    許請求の範囲第３項の医薬製剤。 ５８、１価のアニオンが、塩素、臭素、ヨウ素又は硫酸
    水素の各イオンであることを特徴とする前記特許請求の
    範囲第３項の医薬製剤。 ５９、疎水性の医薬活性物質が抗微生物活性物質である
    ことを特徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製剤。 ６０、疎水性の医薬活性物質が抗真菌活性物質であるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製剤。 ６１、疎水性の医薬活性物質が抗増殖活性物質であるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製剤。 ６２、疎水性の医薬活性物質が抗ウィルス活性物質であ
    ることを特徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製剤。 ６３、疎水性の医薬活性物質が、亜鉛、水銀又はタング
    ステン及び／又はアンチモン原子の無機化合物であるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製剤。 ６４、無機化合物がＺｎＳＯ＿４であることを特徴とす
    る特許請求の範囲第６３項の医薬製剤。 ６５、無機化合物がＺｎＯであることを特徴とする特許
    請求の範囲第６３項の医薬製剤。 ６６、無機化合物がＨｇ（ＣＮ）＿２であることを特徴
    とする特許請求の範囲第６３項の医薬製剤。 ６７、無機化合物の（ＮＨ＿４）＿１＿■（ＮａＷ＿２
    ＿１Ｓｂ＿９Ｏ＿８＿６）＿１７であることを特徴とす
    る特許請求の範囲第６３項の医薬製剤。 ６８、無機化合物のリン酸のアルカリ金属塩又はアルカ
    リ土類金属塩［ＲＯＰ（Ｏ）Ｍｅ＿２］であることを特
    徴とする特許請求の範囲第６３項の医薬製剤。 ６９、無機化合物のＮ−ホスホノアセチル−アスパラテ
    ートであることを特徴とする特許請求の範囲第６３項の
    医薬製剤。 ７０、疎水性の医薬活性物質が抗生物質であることを特
    徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製剤。 ７１、抗生物質が、ダウノマイシン及び／又はアドリア
    マイシン及び／又はカナマイシン及び／又はゲンタマイ
    シン及び／又はネオマイシン及び／又はポリミキシン及
    び／又はトブラマイシン及び／又はアミカシン及び／又
    はテトラサイクリン及び／又はクロロラムフェニコール
    及び／又はエリスロマイシン及び／又はクリンダマイシ
    ン及び／又はリファンピシン及び／又はバシトラジン及
    び／又はチロトロジンであることを特徴とする特許請求
    の範囲第７０項の医薬製剤。 ７２、疎水性の医薬活性物質が抗ウィルス活性物質であ
    ることを特徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製剤。 ７３、抗ウィルス活性物質が、ヨウドクスリジン及び／
    又は５−エチル−２’−デオキシウリジン及び／又はト
    リフルオロチミジン及び／又はリバビリン及び／又はア
    マンタジン及び／又はリマンタジン及び／又はビダラビ
    ン及び／又は２，６−ジアミノ−クバン及び／又は１，
    １’３，３’−ビス−シクロブタン及び／又はデヒドロ
    クバン及び／又は２，６−ジアミノクバンであることを
    特徴とする前記特許請求の範囲第７２項の医薬製剤。 ７４、疎水性の医薬活性物質が抗真菌活性物質であるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製剤。 ７５、抗真菌活性物質が、５−フルオロシトシン及び／
    又はクロトリマゾール及び／又はエコナゾール及び／又
    はミコアゾール及び／又はオキシコアゾール（Ｚ型）及
    び／又はアンホテリシンＢ及び／又はナイスタチン及び
    ／又はＺｎＯＥＤＴＡ及び／又はＨｇ＿２（ＣＮ）＿４
    及び／又はポリオキシン類であることを特徴とする特許
    請求の範囲第７４項の医薬製剤。 ７６、疎水性の医薬製剤が抗腫瘍活性物質であることを
    特徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製剤。 ７７、抗腫瘍活性物質が、５−フルオロシトシン及び／
    又はＨｇ（ＣＮ）＿２及び／又はＨｇ（ＣＮ）＿２・（
    アスコルベート）＿４もしくは又はＨｇ（ＣＮ）＿２・
    （アセチルアセトネート）＿４及び／又はアザウリジン
    及び／又はシタラビン及び／又はアザリビン及び／又は
    ６−メルカプトプリン及び／又はデオキシコホルマイシ
    ン及び／又はアザチオプリン及び／又はチオグアニン及
    び／又はビンブラスチン及び／又はビンクリスチン及び
    ／又はダウノルビシン及び／又はドクソルビシンである
    ことを特徴とする特許請求の範囲第７６項の医薬製剤。 ７８、溶媒が水及び／又はエタノール及び／又はグリセ
    ロールであることを特徴とする特許請求の範囲第１項の
    医薬製剤。 ７９、溶媒が水及び／又はエタノール及び／又はジメチ
    ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）であることを特徴とする特
    許請求の範囲第１項の医薬製剤。 ８０、溶媒のｐＨ値が５であることを特徴とする特許請
    求の範囲第１項の医薬製剤。 ８１、最初に溶媒を反応容器に入れ、次いでこれを室温
    で撹拌しながらカチオンテンサイドを添加し、次に得ら
    れた等方性ミセル溶液を室温で撹拌しながら、これに疎
    水性医薬活性物質を添加し、完全に溶解するまで撹拌を
    続けることを特徴とする特許請求の範囲第１項の医薬製
    剤を製造する方法。 ８２、下記式： ［ＨＥＴ≡Ｎ＾＋−（ＣＨ＿２）ｘ−ＣＨ＿３］Ｙ＾−
    （式中、Ｎ＾＋は、置換もしくは非置換のピリジニウム
    基；置換もしくは非置換のピリミジニウム基または置換
    ピラジン−（１，４−ジアジニウム）基もしくは置換も
    しくは非置換のイミダゾリウム（４，５−ｄ）ピリミジ
    ン基；置換もしくは非置換のイミダゾリウム基；置換も
    しくは非置換のピラゾリウム基；置換もしくは非置換の
    チアゾリウム基；置換もしくは非置換のベンツイミダゾ
    リウム基又は置換もしくは非置換のベンツイミダゾニウ
    ムであり、Ｘが８〜２０であり、Ｙ＾−が塩素、臭素、
    ヨウ素、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、硫酸水素、マレイ
    ン酸、フマール酸、サリチル酸、アルギン酸、グルコン
    酸またはエチル硫酸それぞれのイオンである）で表され
    るカチオンテンサイド。 ８３、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項の定義と同じ
    アニオン）で表されるＮ−アルキルピリジニウムである
    特許請求の範囲第８２項のカチオンテンサイド。 ８４、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項の定義と同じア
    ニオン）で表されるヘキサデシルピリジニウムである特
    許請求の範囲第８２項のカチオンテンサイド。 ８５、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項の定義と同じ
    アニオン）で表されるＮ−アルキル−４−ヒドロキシピ
    リジニウムである特許請求の範囲第８２項のカチオンテ
    ンサイド。 ８６、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項の定義と同じ
    アニオン）で表されるヘキサデシル−４−ヒドロキシピ
    リジニウムである特許請求の範囲第８２項のカチオンテ
    ンサイド。 ８７、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＝Ｒ＿２＝Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝ＨＲ＿１＝
    ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿
    ２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝ＣＨ＿３Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝Ｏ
    Ｈ；Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｆ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項の定義と同じ
    アニオン）で表される２，５，６置換Ｎ＿１−アルキル
    ピリジニウム化合物類である特許請求の範囲第８２項の
    テンサイド。 ８８、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＝Ｒ＿２＝Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝ＨＲ＿１＝
    ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿
    ２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝ＣＨ＿３Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝Ｏ
    Ｈ；Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｆ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項に定義したの
    と同じアニオン）で表されるヘキサデシルピリジニウム
    である特許請求の範囲第８２項のテンサイド。 ８９、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項に定義したの
    と同じアニオン）で表される４−ｎ−アルキルピラジニ
    ウム−２−カルボキサミドである特許請求の範囲第８２
    項のテンサイド。 ９０、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項に定義したの
    と同じアニオン）で表される４−ヘキサデシルピラジニ
    ウム−２−カルボキサミドである特許請求の範囲第８２
    項のテンサイド。 ９１、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝ＯＨ Ｒ＿１＝Ｈ；Ｒ＿２＝Ｈ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＮＨ＿２ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＯＨ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝Ｈ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＮＨ＿２ （式中、Ｙ＾−第は８２項で定義したのと同じアニオン
    ）で表わされる７−ｎ−アルキル−イミダゾリウム−［
    ４，５−ｄ］−ピリミジンである特許請求の範囲第８２
    項のテンサイド。 ９２、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝ＯＨ Ｒ＿１＝Ｈ；Ｒ＿２＝Ｈ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＮＨ＿２ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＯＨ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝Ｈ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＮＨ＿２ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項で定義したの
    と同じアニオン）で表される７−ヘキサデシルイミダゾ
    リウム［４，５−ｄ］ピリミジンである特許請求の範囲
    第８２項のテンサイド。 ９３、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ＿１＝ＯＨ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項で定義したの
    と同じアニオン）で表される３−ｎ−アルキル−５，６
    −置換ベンズイミダゾリウム化合物類である特許請求の
    範囲第８２項のテンサイド。 ９４、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ＝Ｈ；ＣＨ＿３；
    ＯＨ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項で定義したの
    と同じアニオン）で表される４−置換ｎ−アルキル−２
    −ピラゾリウム化合物類である特許請求の範囲第８２項
    のテンサイド。 ９５、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ＝Ｈ；ＣＨ＿３； （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項で定義したの
    と同じアニオン）で表される１−ｎ−アルキル−４−置
    換イミダゾリウム化合物類である特許請求の範囲第８２
    項のテンサイド。 ９６、下記式； ▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ＝Ｈ；ＣＨ＿３； （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項で定義したの
    と同じアニオン）で表される１−ヘキサデシル−４−置
    換イミダゾリウム化合物類である特許請求の範囲第８２
    項のテンサイド。 ９７、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＝Ｒ＿２＝Ｈ Ｒ＿１＝ＣＨ＿３ Ｒ＿１＝Ｒ＿２＝ＯＨ Ｒ＿１＝Ｒ＿２＝ＣＨ＿３ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項で定義したの
    と同じアニオン）で表される３−ｎ−アルキル−５，６
    −置換ベンズチアゾリウム化合物類である特許請求の範
    囲第８２項のテンサイド。 ９８、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項で定義したの
    と同じアニオン）で表される４−［１，１ビスｎ−アル
    キル（低級）］Ｎ−ヘキサデシルピリジニウム化合物で
    ある特許請求の範囲第８２項のテンサイド。 ９９、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項で定義したの
    と同じアニオン）で表される３，５−ビス［（ｎ−アル
    キルオキシ）カルボニル］Ｎ−ヘキサデシルピリジニウ
    ム化合物類である特許請求の範囲第８２項のテンサイド
    。 １００、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される４−（１７−トリトリアコンチル）−Ｎ−メ
    チル−ピリジニウムクロリドである特許請求の範囲第８
    ２項のテンサイド。 １０１、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される３，５−ビス［（ｎ−ヘキサデシルオキシ）
    カルボニル）］−Ｎメチルピリジニウムクロリドである
    特許請求の範囲第８２項のテンサイド。 １０２、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１は非置換のフェニル基であるか、又は４
    位、３位と５位もしくは１，２，４および５位が置換さ
    れたフェニル基である。 Ｘ＿２は非置換のフェニル基であるか、又は４位、３位
    と５位もしくは１，２，４および５位が置換されたフェ
    ニル基である。 Ｙ＾−は特許請求の範囲第８２項で定義したのと同じア
    ニオン）で表されるカチオンテンサイド。 １０３、カチオンテンサイドが式中のＸの値が１４のカ
    チオンテンサイドであることを特徴とする特許請求の範
    囲第２１項の医薬製剤。 １０４、下記式： ［ＨＥＴ＝Ｎ＾＋−（ＣＨ＿２）＿１＿４−ＣＨ＿３］
    Ｙ＾−（式中、ＨＥＴ＝Ｎ＾＋−が、置換もしくは非置
    換のピリジニウム基；置換もしくは非置換のピリジニウ
    ム基；置換ピラジン（１，４−ジアジニウム）基又は置
    換もしくは非置換のイミダゾリウム（４，５−ｄ）ピリ
    ミジン基；置換もしくは非置換のイミダゾリウム基；置
    換もしくは非置換のピラゾリウム基；置換もしくは非置
    換のチアゾリウム基；置換もしくは非置換のベンツチア
    ゾリウム基または置換もしくは非置換のベンツイミダゾ
    リウム基であり、Ｙ＾−が塩素、臭素、ヨウ素、蟻酸、
    酢酸、プロピオン酸、硫酸水素、マイレン酸、フマール
    酸、サリチル酸、アルギン酸、グルコン酸又はエチル硫
    酸それぞれのイオンである） で表される特許請求の範囲第８２項のカチンテンサイド
    。 １０５、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＝Ｒ＿２＝Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝ＨＲ＿１＝
    ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝ＨＲ＿１＝ＯＨ；Ｒ
    ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝ＣＨ＿３Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝
    ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｆ （式中、ｎは８〜２０、特に１５およびＺ＾−は塩素、
    臭素、ヨー素、マレイン酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸
    、硫酸水素、リンゴ酸、フマール酸、サリチル酸、アル
    ギン酸、グルコン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、
    エチル硫酸またはリン酸水素の各イオン）で表される２
    ，５，６−置換−Ｎ＿１−アルキルピリミジニウム化合
    物である、Ｎ−アルキル化第４級窒素含有複素環化合物
    。 １０６、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１＝Ｒ＿２＝Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝ＨＲ＿１＝
    ＮＨ＿２；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝ＨＲ＿１＝ＯＨ；Ｒ
    ＿２＝０Ｈ；Ｒ＿３＝ＣＨ＿３Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝
    ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝Ｆ；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｈ Ｒ＿１＝ＯＨ；Ｒ＿２＝ＯＨ；Ｒ＿３＝Ｆ 蟻酸、酢酸、プロピオン酸、硫酸水素、リンゴ酸、フマ
    ール酸、サリチル酸、アルギン酸、グルコン酸、グルク
    ロン酸、ガラツロン酸、エチル硫酸またはリン酸水素の
    各イオンである）で表される２，５，６−置換−Ｎ＿１
    −ヘキサデシルピリミジニウム化合物である特許請求の
    範囲第１０５項のＮ−アルキル化第４級窒素含有複素環
    化合物。 １０７、アルキル化されるべき複素環化合物を適切な溶
    媒に溶解し、次いで撹拌下化学量論的量のｎ−アルキル
    ハライドを加え、充分な時間、撹拌加熱還流し、冷却し
    て最終生成物を沈澱させることを特徴とする特許請求の
    範囲第１０５項のＮ−アルキル化４級窒素含有複素環化
    合物の製造法。 １０８、アルキル化されるべき非置換の複素環化合物を
    適切な溶媒に溶解し、化学量論的量のｎ−アルキルハラ
    イドを加え、次いで加圧下１００℃で８時間反応させて
    反応を完了し、冷却して最終生成物を沈澱させることを
    特徴とする特許請求の範囲第１０７頁の製造法。 １０９、アルキル化されるべきピリミジン化合物を溶媒
    に溶かし、適切な溶媒中の化学量論的量のｎ−アルキル
    マグネシウムハライドを撹拌しながら滴下し、４０〜８
    ０℃に加熱してさらに１２時間撹拌した後、５０重量％
    臭化水素酸反応を停止することを特徴とする特許請求の
    範囲第１０７項の製造法。 １１０、溶媒が、１，２−ジメトキシメタンおよび／ま
    たはｎ−ヘプタンであることを特徴とする特許請求の範
    囲第１０７項の製造法。 １１１、アルキル化されるべき２，５，６−置換ピリミ
    ジン化合物を適切な溶媒に溶解し、トリエチルオキソニ
    ウムボロンテトラフルオリド（Ｅｔ＿３ＯＢＦ＿４）お
    よび適切な溶媒に溶かした対応するｎ−アルキルハライ
    ドとを撹拌下同時に滴下し、１６時間６５〜８０℃に加
    熱撹拌した後停止し、冷却して反応生成物を沈澱させる
    ことを特徴とする特許請求の範囲第１０７項の製造法。 １１２、溶媒がアセトンまたはジイソブチルケトンまた
    はイソブチルエチルケトンであることを特徴とする特許
    請求の範囲第１１１項の製造法。 １１３、反応容器が撹拌機、滴下装置および加熱手段つ
    き反応フラスコまたは圧力計、温度計つきステンレス製
    オートクレーブのいずれかであることを特徴とする特許
    請求の範囲第１０７項の製造法。 １１４、極めて小さいｃｍｃで極性または無極性の溶媒
    中にミセルまたは小胞構造を作るための、特許請求の範
    囲第１０５項の窒素含有複素環化合物の用途。 １１５、極性または無極性溶媒中ｐＨ６〜８で疎水性医
    薬活性物質を吸収するための特許請求の範囲第１０５項
    の窒素含有複素環化合物の用途。 １１６、極性溶媒中ｐＨ６〜８で独立した医薬活性物質
    としての特許請求の範囲第１０５項の窒素含有複素環化
    合物の用途。 １１７、免疫学的および臨床生化学的分析法での分光器
    のマーカー（リポーター基）としておよびｃｍｃ決定用
    のコロイド化学測定法のための特許請求の範囲第１０５
    項の窒素含有複素環化合物の用途。
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