JPS58144385A - 球状アミノフイリンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、テオフィリンから、球形顆粒状のアミンフィ
リン結晶を得る、新規な製造法に関してである。

アミ／フィリンの構造式は、次のごとく示され、各国の
「局方」に収載されている代表的な医薬品の一つであり
、中枢興奮、脳血流の増加、冠血管拡張、強心、利尿、
気管支拡張、胃酸分泌促進作用を有し、心臓、腎臓、脈
管剤として用いられ、気管支ゼンソク、肺気腫、心筋こ
うそく、狭心症などに投与されている。

了ミノフィリンは、局方において、これを定量するとき
、テオフィリン（０７Ｈ８０２Ｎ４：　ｌ　８０゜１？
）７８．Ｏ〜８３．５％及びエチレンジ７′ミン（Ｃ２
Ｈ３Ｎ２：　６０．１０　）　１２．８〜１４．１％か
らなると規定し、その組成は、無水テオフィリン２分子
とエチレンジアミン１分子、結晶水２分子（Ｃ，、Ｈ２
４０４Ｎ、。”　２Ｈ２０：　４５６．４８　）にほぼ
相当すると考えられているも、構造は確定されていない
ので、分子式、分子鷲は不明であり、その組成を２　Ｃ
７Ｈａ　０２　Ｎ４・Ｃ２Ｈ４（ＮＦ２）２２Ｈ２０と
するとき、理論計算値としては、無水テオフィリン７８
．９％、エチレンジアミン］３゜１７％、水分７゜８９
％と考えられているものである。

本発明の特徴は、テオフィリンから、特定した溶媒の組
合せ（混液）中で、即、アミノフィリンを短時間（２〜
３１１′ｆｆ１ｌ　）て作り、同時に得らねたアミノフ
ィリンの結晶が、球形顆粒状に形成できる点にある。

つまり、本発明は、一つの工程（攪拌槽）中で、アミ／
フィリンの合成と共に、アミノフィリン純品の製剤化を
短時間（２〜３時間）で可能としたものである。本発明
による製造法を、従来法と対比すれは、従来は、合成に
少くとも数時間を要し、得られたアミノフィリンは、微
細な板状結晶である。さらに、製造工程中においては精
製ろ過などの工程を要し、多くの時間を費し、精製した
後の分離した結晶は、微粉末状を呈し、これがために流
動性が悪く、そのままでは製剤化（混合、造粒、打錠な
ど）をすることが困難であった。

製剤化を容易にするための、従来の一般的な方法として
は、反応によって生じた物質を再ろ過したのち、適当な
溶媒に溶解させ再結晶して結晶径を増大させて行うか、
あるいは反応によって生じた物質をろ過した後、適当な
公知結合剤や賦形剤を用いて造粒していたが、前者は溶
媒の選択が難しく、多くの時間と労力が必要であり、さ
らに結晶の大きさや形を飛躍的に変化させることは出来
なかった。後者の方法では、１′ 池の物質（結合剤□、賦形剤など）が加えられるために
、もはや純品とは言えないが、本発明はこのような欠点
を解決したものであり、もちろん、結合剤や賦形剤も不
用である。

本発明は、水と、水に混和しない溶媒と、さらに水にも
、水に混和しない溶媒にも混合する溶媒の３つの成分か
らなる混液を用い、この混液中に、テオフィリンとエチ
レンジアミンの適当量を溶解させてから、通常の攪拌槽
内で適当な攪拌機により、その系を攪拌することによっ
て、微細な板状アミノフィリンが生じ、このアミノフィ
リンの微細な板状結晶が、同一の攪拌槽内において、造
粒されて球形化される、まったく新しい製造法である。

つまり、拳法は反応によって生じた結晶を、反応系から
取り出す口となく、反応容器内で、即、直接造粒して球
状にすることが出来ることから、余分な溶媒や、他の物
質を添加する必要がない。又、操作が非常に簡単で短時
間で行うことができ、省力と省エネルギーに適った方法
である。

本発明によって製造されたアミノフィリンは概ね、真球
に近い球状体となり、自由流動性となるので、取り扱い
易く、製剤化が容易である。さらに、球状化結晶の大き
さに関しては、攪拌機の回転速度を変化させたり、混合
溶媒中の水分量を変えることによって、簡単にかつ任意
に調節できる特長がある。以下に本発明の製造法につい
て、詳記する。

本発明によるアミノフィリンの球状化結晶の製造方法は
、水と水に混和しない有機溶媒に、さらに、この両者の
どちらにも混和する有機溶媒を、各々適当量混合させて
得られた混合溶媒を、反応槽内に入れ、適当な攪拌機に
より、系を攪拌する。

水に混和しない有機溶媒とは、たとえばクロロホルム、
四塩化炭素、ベンゼン、高級７　／し：Ｊ−ル、高級エ
ステル、高級脂肪酸、酢酸イ゛ノアミル、酢酸イソプロ
ピル、酢酸イソブチル、酪酸イソアミル、などのエステ
ル、ｎ−へキシＡアルコール、デシルアルコールナトの
アルコール、ｎ−へブタン、石油エーテル（ｂｐ、３０
〜７０°Ｃ）、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサンなどがあ
る。ただし、脂肪酸を用いる場合では、以下に示ス、工
程中でエチレンジアミンを用いることから、これとの間
で塩を作り、収量が低下する場合がある。

一方、上述したような溶媒にも水にも混和する溶媒とし
ては、エチルアルコール、メチルアルコール、アセトン
、酢酸エチルなどがある。

反応槽内の温度は室温で十分であるも、必要に応じて一
定の温度に保たせると良い。

テオフィリンとエチレンジアミンを、混合溶媒の入った
反応槽内で溶解させて、攪拌を続けろと、白色の微結晶
が生じ、これが次第に球状に生長し、１〜２時間で顆粒
状となる。

本発明における攪拌は、とくに限定した回転速度や特定
された攪拌機を用いることは不用であり、通常の公知な
方法で十分であるも、系の攪拌中は、スタート時から完
了するまでの間の回転数は、一定とすることが望ましい
。攪拌における回転数との関係は、攪拌速度が緩やかな
程、球状アミノフィリンの粒子径は増大する。

又、混合溶媒中の水分ハ）を調節することによっても、
粒子径を変化させることが出来る。反応中に、しばしば
反応生成物が反応槽の内壁に付着することがある。その
場合は、この付着物をスパーチルでかき落してやると、
さらに球状粒子の粒子径は増大する。

本法によって得られる球形アミノフィリンの粒子径は、
５０μ〜５鰭の範囲にある。本法によって得られたアミ
ノフィリンは、混合溶媒中に水が存在する場合には、従
来法によるものと比へ、含水率は高いが、エチレンジア
ミン並びにテオフィリンの含有量について、その含量を
日本薬局方で定めた、含有率から調べてみると、第１表
に示すごとくであり、いずれの場合も適合する。次に本
発明を、より具体的に述べるため、実施例によって説明
を加える。

「実施例１」 水と非混合性の有機溶媒として、クロロホルムを選び、
水とクロロホルムの両者に混和する溶媒として、エチル
アルコールを使用した。

エチルアルコール１５−、クロロホルム６０ｄに、６〜
６．６ｄの範囲内の量の水を加えた、３成分からなる混
合溶媒を作り、容量３０〇−の丸底フラスコに入れる。

この混合溶媒中に、エチレンジアミン３−を加えたのち
、テオフィリン９．３ｇを徐々に加えて溶解させてから
、２０゛Ｃに保ちながら、直径４　ｃｍの４枚羽根の付
いた攪拌翼により、３００〜７００　ｒｐｍの範囲の一
定回転速度で攪拌をする。２０〜３０分後に白い結晶が
析出する。さらに攪拌を続けると、結晶は、球状の顆粒
に成長する。２時間攪拌し、攪拌槽内壁に付着した結晶
を、スパーチルでかき落した後、さらに攪拌を続けると
、粒子は再び成長を始める。粒子の成長が、はぼ平衡に
なったところで、球状粒子をろ取して必要ならば、アル
コール洗浄をしたあと、５℃で水酸化ナトリウムにより
、デシケータ内で乾燥する。

系内の添加水分量←及び攪拌速Ｋｕられた球状アミノフ
ィリンの平均粒子径との関係については、第１図に示す
結果が得られた。すなわぢ、攪拌速度が速い程、粒子径
が減少し、添加した水分１１１．が多い程、粒子径が増
大することがわかった。

「実施例２」 水と非混和性の溶媒として、クロロホルムを用イ、水と
クロロホルムの両者に混和する溶媒として、メチルアル
コールを使用し、クロロホルム６０−と、メチルアルコ
ール１２−に、水を３．１〜３．７−の範囲内で添加し
て、混合溶媒を作り、エチレンジアミン３．□ｗｔ／、
テオフィリン６、Ｏｇを加え、以下「実施例１」と同様
の手順に従って製造した。その結果は、反応開始後２時
間で反応槽内壁に耐着する生成物について、かき落した
ときと、かき落さなかった場合とを比較すると、前者の
かき落したときでは、粒子の成長速度が、著しく速いこ
とがわかった。

一方、混合溶媒中の水分の量及び攪拌速度における・球
状アミノフィリンの平均粒子径に及ぼす影響をみると、
第１図に示すごとくである。

「実施例３」 反応槽内に入れる混合溶媒として、あらかしめ、酢酸イ
ソアミル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、醋酸イ
ソアミル等のエステルを、６０ｍ１、エチルアル：ｌ−
ル１２ｔｎｌに、水２．０〜：５．５ｍｌ、エチレンジ
アミン４　ｍｌを加えて作ったもの、さらにｎ−ヘキシ
ルアルコール又ハ、デシルアルコール６０ｔｎｌに、エ
チルアルコール１２ｍ１．水９．８〜１０．５−と、エ
チレンジアミン４　ｍｌを１ｊ１１えて作ったもの、及
びｎ−へブタン、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、石油エーテ
ル（ｂｐ３０〜７０℃）、シクロヘキサンなどの炭化水
素を選び、これらの一種類の溶媒６０−と、エチルアル
コール１２ｍ１に、水０．１〜０．３５　ｍｌとエチレ
ンジアミン３ル４ に、テオフィリン６りを徐々に加えて溶解させて、３０
０〜７　０　０　ｒｐｍの範囲の回転速度で攪拌させ、
以下「実施例１」と同様の手順７゛行い、球状アミノフ
ィリンを製造した。これによって得られた、球状アミン
フィリンは、いずれも第１図、第２図に示すと、はぼ同
様の結果が得られることがわかった。

１実旋例４」 ここでは、無水の球状アミノフィリンの製造である。ま
ず、混合溶媒として、ｎ−へブタン、石油エーテル、ｎ
−ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素を用い、水
は加えないで、エチルアルコールとエチレンジアミンの
みによる混合溶媒を使用する。この混合溶媒の組成とし
ては、ｎ−へブタン６０−、エチルアルコール１２・イ
、エチレンジアミン３．７ｉ，あるいは石油エーテル５
　Ｑ　ｍｌ　、エチルアルコール１２−、エチレンジア
ミン５．０ｔｄ、またはシクロヘキサン牟→６０ａ（、
エチルアルコール１２−、エチレンジアミン４．４ｍｌ
により、あらかじめ混合液を作り、それぞれの混合液中
に、チオフィーリンは６りを加えて溶解し、以下「実施
例１」で示すと同じ手順に従って、球状アミノフィリン
を製造した。

コレニヨって、得られた球状アミノフィリンの組成は、
第１表に示すごとく、はとんど無水状態のアミノフィリ
ンを製造することが出来た１第１表１（本発明による７
′ミノフイリン結晶の組１＆比及び含水率）％

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明によって得られた球状アミ／フィリン
の平均粒子径について、混合溶媒（混液）として、実施
例１と実施例２で用いられタトころの、クロロホルム・
エチルアルコール・水、及びクロロホルム・メチルアル
コール・水における、混合組成中の水分量、並びに反応
ホルムＯエチルアルコール・水、ＢとＩは、混合溶媒が
、クロロホルム・メチルアルコール・水による。 第２図は、本発明による球状アミノフィリンの生成過程
を、反応時間からみたとき、得られた球状アミノフィリ
ンの粒度分布との関係を示したものである。第２図中、 １は、１時間の攪拌をした場合、 −　２は、２時間の攪拌をした場合、 ３は、４時間の攪拌をした場合、 ４は、１〜２時間の攪拌後、攪拌槽内壁に付着し、た結
晶が析出をみたら、これをスパーチルでかき落し、さら
に５分間攪拌した場合、５はかき落したのち、さらに２
０分間攪拌した場合、６は、かき落したのち、さらに６
０分間攪拌した場合を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （］） 水０〜１５部と、水に非混和性の有機溶媒として、クロ
   ロホルム又は、酢酸イソアミル、酪酸イソアミル、酢酸
   イソプロピル、酢酸イソブチルなどのエステル類、ｎ−
   ヘキシルアルコール、テシルアルコールなどのアルコー
   ル類、ｎ−へブタン、ベンゼン、石油エーテル、シクロ
   した水に非混和性の溶剤にも、水にも混和する（１部機
   溶媒として、エチルアルコール、又は、アセトン、酢酸
   エチル、メチルアルコールカラ選択した、１種類の溶剤
   が１２〜１５部からなる混液を作り、この混液中にテオ
   フィリン６〜９部ト、エチレンジアミン３〜４．７部を
   除々に加え、溶解させたのち、攪拌することによって得
   られる、球状アミ／フィリンの製造法。