JP2014506919A - クロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子、これを含む薬学的組成物及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、３０μｍ以上の１０％体積粒径（ｄ０．１）及び５０〜２００μｍ範囲の５０％体積粒径（ｄ０．５）を有するクロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子及びこれを含む薬学的組成物に関するもので、本発明の球状粒子は、従来のクロピドグレル硫酸水素塩の製剤化しにくい特性、すなわち、不良な圧縮性、流動性及び強力な表面静電気力を著しく改善するだけでなく、直接粉末圧縮法による錠剤の製造時、重量偏差、スティッキングなどの打錠障害と結晶形転換の危険性を著しく減少させることができ、物理化学的安定性を改善できるので、抗血栓効果による動脈硬化症、脳卒中、心筋梗塞及びアテローム性動脈硬化症のための治療剤として有用に使用することができる。
【選択図】図１

Description

本発明は、クロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子及びその製造方法に関し、より詳細には、３０μ以上の１０％体積粒径（ｄ０．１）及び５０〜２００μｍ範囲の５０％体積粒径（ｄ０．５）を有するクロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子、これを含む薬学的組成物、これを用いた錠剤及びその製造方法に関する。

クロピドグレルは、化学名がメチル（＋）−（Ｓ）−α−（o−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ−［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテートであって、チエノピリジン系の代表的な抗血小板凝集薬物である。クロピドグレルは、血小板のアデノシンジホスフェート（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）受容体に作用して血小板の活性を減少させ、血小板の凝集を抑制することによって、抗血栓効果による動脈硬化症、脳卒中、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症などに効果があることで知られている。大韓民国特許第１０−２４３３３号は、クロピドグレル及びその製造方法を開示しており、第１０−１０３０９４号は、クロピドグレルの右旋性光学異性体の製造方法を開示し、右旋性光学異性体の塩として、塩酸塩、硫酸水素塩、臭素酸塩及びタウロコール酸塩、望ましくはクロピドグレル硫酸水素塩を開示している。前記クロピドグレル硫酸水素塩は、現在"プラビックス"という製剤名（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）で市販されている。

欧州特許第２８１，４５９号は、クロピドグレル硫酸水素塩に対して最初に報告したものであり、その後、多様な文献を通してクロピドグレル硫酸水素塩の結晶形がＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩ型で存在し得るという事実が明らかになった。前記結晶形のうちＩ、ＩＩ型のみが薬剤学的用途で使用されている（米国特許第６，５０４，０３０号）。

クロピドグレル硫酸水素塩の結晶形Ｉ型は、単斜晶系結晶形構造であって、ＩＩ型の斜方晶系結晶形に比べて密度が高く（Ｉ型：１．５０５ｇ／ｃｍ^２、ＩＩ型：１．４６２ｇ／ｃｍ^２）、溶解度がより高いことで知られている（米国特許第６，４２９，２１０号）。しかし、クロピドグレル硫酸水素塩の結晶形Ｉ型は、ＩＩ型に比べて熱力学的安定性が多少劣るので、より安定したＩＩ型に転換される傾向があり、その結果、溶媒、熱、光線、又はその他の多様な外部環境条件に応じて、時間の経過と共に徐々により安定した形態である結晶形ＩＩ型への型転換がなされる。

クロピドグレル硫酸水素塩の結晶形Ｉ型及びＩＩ型の製造方法は、多くの文献を通して報告されている（大韓民国特許第１０−０５１１２３８号、大韓民国出願公開第１０−２００７−０１０６６７４号、大韓民国出願公開第１０−２００６−００２６１１９号、大韓民国出願公開第１０−２０１０−０１２８０５１号及び大韓民国出願公開第１０−２００８−００６０４２０号）。

大韓民国特許第１０−０５１１２３８号、大韓民国出願公開第１０−２００７−０１０６６７４号、大韓民国出願公開第１０−２００６−００２６１１９号、大韓民国出願公開第１０−２０１０−０１２８０５１号、大韓民国出願公開第１０−２００８−００６０４２０号などでも、クロピドグレル遊離塩基を多様な有機溶媒に溶かし、これに濃い硫酸をそのまま投入したが、これも、一様でない棒状の結晶又は形態をなし得ない微細な粉末状粒子の結晶が生成されるという問題を有する。また、前記粉末状粒子は、ろ過過程で洗浄過程を経るとしても、硫酸が含まれた母液を相当量含有するようになり、母液に残留する硫酸は乾燥過程で及び乾燥後にクロピドグレルを酸化させ、不純物が増加し、変色はもちろん激しい悪臭を出すようになる。

主薬を錠剤、散剤、カプセル剤などに剤形化するためには結晶形の均質性も重要であるが、何よりも剤形化に適合した結晶粒子の形態及びサイズが重要であることは当業界に広く知られている事実である。しかし、前記各文献は、単純に結晶形Ｉ型又はＩＩ型を純粋な結晶形態に製造することを開示しているだけで、結晶粒子の形態及びサイズは全く言及しておらず、さらに、粒子の形態及びサイズに応じるそれぞれの製造方法も知られていない。

クロピドグレル硫酸水素塩を有効成分とする剤形であり、安定性と主薬含量の均一性を高め、外観を多様に変形できるだけでなく、表面コーティングを通して吸湿を防止し、光を遮断できるため主薬の変質を防止できるという長所により、錠剤が最も広く使用されている。

錠剤は、大きく３つの方法、すなわち、湿式顆粒圧縮法、乾式顆粒圧縮法及び直接粉末圧縮法（直接打錠法、直打法）によって製造することができる。

湿式顆粒圧縮法は、主薬と賦形剤、結合剤、崩解剤などの添加剤との混合物に、結合剤を溶剤に溶解させた結合液又は溶剤を加えて顆粒状に製造した後、乾燥及び整粒し、滑沢剤などを加えて混合して圧縮・成形する方法として最も広く用いられている。しかし、クロピドグレル硫酸水素塩を湿式顆粒圧縮法で製造する場合、溶剤を加えて顆粒化する過程で結晶形Ｉ型がＩＩ型に変化して均質性を維持しにくいだけでなく、変色、不純物の増加、含量低下などのような物理化学的安定性に深刻な問題が発生する可能性が高いので、製造方法として適切でない。

乾式顆粒圧縮法は、低速打錠機やローラー圧縮機などの装置を用いて乾式造粒して製造したスラグや板状物質を粉砕・整粒し、滑沢剤を混合して圧縮・成形して製造する方法であるが、クロピドグレルを乾式顆粒圧縮法で錠剤に製造する場合、造粒過程で低速打錠機やローラー圧縮機の使用による温度上昇により不純物が増加する危険性があり、これも望ましくない。

直接粉末圧縮法（直接打錠法又は直打法）は、主薬に賦形剤、結合剤、崩解剤、滑沢剤などを全て均一に混合した後、直ぐ圧縮する方法であって、製造工程が単純であり、結晶形の型転換の危険がなく、安定性も確保できるので最も望ましい。直接粉末圧縮法は、圧縮性及び流動性に優れた直打用賦形剤を使用して主成分の物理的な特性を補完するようになるが、錠剤中の主成分の重量割合が２０％を超える場合、直接粉末圧縮法で錠剤を製造することは難しい。一方、クロピドグレル硫酸水素塩は、錠剤中の主成分の重量割合が３０％以上であるので、十分な強度の錠剤を打錠するために別途の結合剤が要求され、高い表面静電気力と不良な流動性を示す微細粉末粒子が含有されている場合、高速ロータリー打錠機に適用するときに深刻な重量偏差を誘発し、粉末がパンチにくっつくスティッキング（ｓｔｉｃｋｉｎｇ）などの打錠障害が発生するので、大量生産が難しいという問題がある。

そこで、大量生産に適合した錠剤製造方法を開発するために多くの研究が進められており、その例として、大韓民国出願公開第１０−２００８−００９８９６４号は、滑沢剤として植物性硬化油、タルク、二酸化ケイ素の混合物を使用した直接粉末圧縮で製造するクロピドグレル硫酸水素塩組成物を開示しているが、クロピドグレル硫酸水素塩の微細粉末粒子の場合、大量生産において重量偏差、スティッキングなどの打錠障害を克服しにくく、滑沢剤として使用される植物性硬化油は、融点が低いため、長時間の高速打錠時に発生する熱によって溶けながら溶剤として作用することによってクロピドグレル硫酸水素塩の安定性を阻害し、結晶形に対する型転換の媒介体として作用するおそれがあるので望ましくない。

また、大韓民国特許第１０−０８０９９０３号は、クロピドグレルをヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースでコーティングする方法を開示しているが、製造工程が複雑であるため大量生産が容易でなく、溶剤を使用する過程で結晶形の変換及び化学的な安定性の低下が発生するだけでなく、多量のコーティング基剤を使用することによって、錠剤のサイズが過度に大きくなるという問題がある。

クロピドグレル硫酸水素塩の表面静電気力と粘着性は、微細粒子、すなわち、３０μｍ以下の微細な粒子で発生し、これは、粒子が小さいほど空気との接触面積が広いのでより容易に吸湿し、吸湿された粒子は粘着性を示し、粒子が小さいほど軽いので小さい力の静電気でも互いにくっつく性質により、打錠時に問題を起こすようになる。また、粒子が３０μｍ以上であるとしても、粒子の表面が粗い場合は流動性を妨害し、過度に大きい粒子が多い場合は重量偏差を引き起こし、混合及びふるい分けなどの工程が容易に行えないだけでなく、工程中に粒子が摩耗されながら微細粒子が生成され、同様に打錠障害を発生させる。

したがって、これら問題を完全に解決するためには、打錠障害を引き起こさない程度の極少量の微細粒子を含まなければならなく、可能な限り、全ての粒子を３０μｍ以上の表面が滑らかな球状粒子の形態に製造することが望ましい。しかし、このようなクロピドグレルの粒子形態、サイズ及びその製造方法は、未だに全く知られていない実情にある。

結晶化過程で結晶粒子の形状を形成するのに影響を与える各因子は多様かつ数多い。代表的に、１）クロピドグレル硫酸水素塩が持つ固有の固体性質（格子構造及び形態、強度、硬度、軟性摩耗に対する抵抗性など）、２）結晶化溶媒の性質（溶解度、密度、温度、粘度、過飽和度、濃度、イオン強度など）及び３）結晶化作業の条件（撹拌方法、撹拌強度、投入時間、投入割合、投入地点、種結晶など）を挙げることができる。前記各因子の多様性は、最適な粒子形態を決定する研究の障害物として作用している。

そこで、本発明者達は、数多くの試行錯誤と努力の結果、前記の各因子を最適化することによって、特定の粒子分布を有するクロピドグレル硫酸水素塩の球状凝集結晶（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｅ）及び多結晶（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ｓｐｈｅｒｕｌｉｔｅｓ）を製造し、前記粒子が従来知られた問題を効果的に解決できることを確認することによって、本発明を完成するに至った。

したがって、本発明の目的は、直接粉末圧縮法で錠剤を製造するのに適合した特性を有するクロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子を提供することにある。

本発明の他の目的は、前記クロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子を含有する薬学的組成物及びその製造方法を提供することにある。

本発明の更に他の目的は、前記薬学的組成物から製造された物理化学的安定性に優れた錠剤及びその製造方法を提供することにある。

前記目的を達成するために、本発明は、３０μｍ以上の１０％体積粒径（ｄ０．１）及び５０〜２００μｍ範囲の５０％体積粒径（ｄ０．５）を有するクロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子を提供する。

前記他の目的を達成するために、本発明は、前記クロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子；薬学的に許容可能な直打用賦形剤；崩解剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース；流動化剤としてコロイド性二酸化ケイ素；及び滑沢剤としてフマル酸ステアリルナトリウムを含む薬学的組成物を提供する。

前記更に他の目的を達成するために、本発明は、前記薬学的組成物から直接粉末圧縮法によって製造される錠剤を提供する。

前記更に他の目的を達成するために、本発明は、１）前記クロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子；薬学的に許容可能な直打用賦形剤；崩解剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース；流動化剤としてコロイド性二酸化ケイ素；及び滑沢剤としてフマル酸ステアリルナトリウムを混合する段階；及び２）前記混合物に追加の結合剤を加えず、直接粉末圧縮法によって裸錠を形成する段階を含む、クロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子を含有する錠剤の製造方法を提供する。

本発明の球状粒子は、従来のクロピドグレル硫酸水素塩の製剤化しにくい特性、すなわち、圧縮性、流動性及び強力な表面静電気力を改善することによって、直接粉末圧縮法によって十分な強度を有する錠剤を製造することができ、重量偏差、スティッキングなどの打錠障害と結晶形転換の危険性を著しく減少させることができ、物理化学的な安定性を改善することができ、その結果、抗血栓効果による動脈硬化症、脳卒中、心筋梗塞及びアテローム性動脈硬化症のための治療剤として有用に使用することができる。

実施例１で製造したクロピドグレル硫酸水素塩Ｉ型の球状粒子の顕微鏡写真である。 実施例１で製造したクロピドグレル硫酸水素塩Ｉ型の球状粒子のＸ−線回折分析グラフである。 実施例１で製造したクロピドグレル硫酸水素塩Ｉ型の球状粒子の粒度分布グラフである。 比較例１で製造したクロピドグレル硫酸水素塩Ｉ型の粉末結晶の顕微鏡写真である。 比較例１で製造したクロピドグレル硫酸水素塩Ｉ型の粉末結晶の粒度分布グラフである。 比較例２で製造したクロピドグレル硫酸水素塩Ｉ型の粉末結晶の顕微鏡写真である。 比較例２で製造したクロピドグレル硫酸水素塩Ｉ型の粉末結晶の粒度分布グラフである。

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明は、３０μｍ以上の１０％体積粒径（ｄ０．１）及び５０〜２００μｍ範囲の５０％体積粒径（ｄ０．５）を有するクロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子を提供する。

前記で使用されたクロピドグレルは、抗血小板凝集薬物として当該技術分野に広く知られており、動脈硬化症、脳卒中、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症などに効果があることで知られている。

前記クロピドグレル硫酸水素塩及びその製造方法は、当該技術分野に広く知られている。前記クロピドグレル硫酸水素塩は、結晶形Ｉ型、結晶形ＩＩ型、又はその混合物の形態で存在し得る。

本発明のクロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子は、３０μｍ以上の１０％体積粒径（ｄ０．１）、５０〜２００μｍ範囲の５０％体積粒径（ｄ０．５）を有することを特徴とする。前記１０％体積粒径（ｄ０．１）は、粒子直径が小さい方の粒子から累積し、体積分布の累積頻度が１０％に至る点の粒子直径を意味しており、５０％体積粒径（ｄ０．５）は、粒子直径が小さい方の粒子から累積し、体積分布の累積頻度が５０％に至る点の粒子直径を意味する。したがって、換言すると、本発明のクロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子は、粒子直径が小さい方の粒子から累積し、体積分布の累積頻度が１０％に至る点の粒子直径（ｄ０．１）が３０μｍ以上であり、粒子直径が小さい方の粒子から累積し、体積分布の累積頻度が５０％に至る点の粒子直径（ｄ０．５）が５０〜２００μｍ以下である。より望ましくは、クロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子は、５０μｍ以上の１０％体積粒径（ｄ０．１）及び６０〜１００μｍ範囲の５０％体積粒径（ｄ０．５）を有することを特徴とする。

前記１０％体積粒径（ｄ０．１）が３０μｍ未満である場合、前記粒子の圧縮性と流動性が不良であり、表面静電気力と粘着性が大きくなるので重量偏差、スティッキングなどの打錠障害を発生させ、滑らかな球状でない場合、打錠時に流動性を妨害するようになる。

また、５０％体積粒径（ｄ０．５）が２００μｍより大きい場合、打錠時に重量偏差をもたらし、混合及びふるい分けなどの工程を容易に行えないだけでなく、工程中に粒子が摩耗されながら微細粒子が生成され、打錠障害を発生させる。

また、本発明は、前記クロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子を製造する方法を提供する。本発明者達は、種結晶を中心に各結晶粒子を積んで球状凝集結晶（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｅ）を製造する方法と、初期の粒子核から始めて放射状に多結晶化して球状多結晶（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ｓｐｈｅｒｕｌｉｔｅ）を製造する方法を発見した。さらに、本発明者達は、クロピドグレル硫酸水素塩の結晶化研究過程で、球状の多結晶に製造されたクロピドグレル硫酸水素塩のほとんどは結晶形ＩＩ型で収得され、中心種核粒子に結晶を凝集・固結させる方法で製造されたクロピドグレル硫酸水素塩のほとんどは結晶形Ｉ型で収得されるという事実を発見した。そこで、本発明のクロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子を製造する方法は、下記の段階を含む。

１）クロピドグレル遊離塩基を２−ブタノールに溶解させる段階；
２）前記溶液にクロピドグレル種結晶を添加する段階；
３）前記溶液に、シクロヘキサンに希釈された硫酸を滴加する段階；
４）前記混合溶液を撹拌して球状粒子を製造する段階；及び
５）前記粒子をろ過、洗浄及び乾燥して球状粒子を収得する段階。

前記方法で出発物質として使用されるクロピドグレル遊離塩基は、当業界に知られている方法によって収得されたり市販中の製品を使用することができる。例えば、大韓民国特許第１０−０５１１２３８号は、クロピドグレル（１Ｒ）−（−）−カンファー−１０−スルホン酸塩をジクロロメタンに溶かし、炭酸カリウム水溶液を加えて撹拌した後、有機相を真空濃縮し、右回転性クロピドグレル遊離塩基を収得できると敍述している。

本発明の方法で出発物質として使用されるクロピドグレル遊離塩基は、選択された溶媒に応じて変わり得るが、望ましくは約５〜２０重量％の量で使用することができる。

一方、本発明の前記方法のうち段階２及び段階３は、０〜４０℃、望ましくは２６〜２８℃で行うことができ、前記段階２のクロピドグレル種結晶は５〜２０％の量で添加することが望ましい。

また、本発明の前記方法のうち段階３に使用される硫酸は、選択された溶媒に応じて含量が変わり得るが、望ましくは２〜５０重量％の量で使用することができる。

また、本発明の前記方法のうち段階４の撹拌は、０〜４０℃、望ましくは１７〜１９℃の温度で３０分〜２４時間行われることが望ましく、前記段階５の乾燥は７０〜８０℃で真空乾燥して行われることが望ましい。

前記のように製造された本発明のクロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子は、従来のクロピドグレル硫酸水素塩の製剤化しにくい特性、すなわち、不良な圧縮性、流動性と強力な表面静電気力を著しく改善するだけでなく、直接粉末圧縮法による錠剤の製造時、別途の付加的な結合剤を含まなくても十分な強度を有し、重量偏差、スティッキングなどの打錠障害と結晶形転換の危険性を著しく減少できるだけでなく、クロピドグレル硫酸水素塩の物理化学的な安定性を改善できるので、抗血栓効果による動脈硬化症、脳卒中、心筋梗塞及びアテローム性動脈硬化症の予防又は治療用薬学的組成物の有効成分として有用に使用することができる。

本発明は、前記クロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子を含む薬学的組成物を提供する。前記クロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子は、裸錠の総重量に対して３０〜５０％で含まれる。一方、本発明の薬学的組成物は、前記クロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子の他にも、薬学的に許容可能な直打用賦形剤；崩解剤；流動化剤；及び滑沢剤をさらに含むことができる。本発明の薬学的に許容可能な直打用賦形剤は、乳糖水和物、無水乳糖、マンニトール、未結晶セルロース、ケイ素化未結晶セルロース及びこれらの混合物からなる群より選ばれるいずれか一つを使用することができ、裸錠の総重量に対して３０〜５０％で含ませることができる。崩解剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを使用することが望ましく、裸錠の総重量に対して５〜１５％で含ませることができる。流動化剤は、コロイド性二酸化ケイ素を使用することが望ましく、裸錠の総重量に対して０．５〜２％で含ませることができる。滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムを使用することが望ましく、裸錠の総重量に対して１〜４％で含ませることができる。通常使用される滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛の場合、金属イオンの反応性によってクロピドグレル硫酸水素塩の物理的、化学的安定性を阻害し、植物性硬化油の場合、融点が低いためスティッキングを引き起こし、長時間の高速打錠時に発生する熱によって溶けながら溶剤として作用することによってクロピドグレル硫酸水素塩の安定性を阻害し、結晶形に対する型転換の媒介体として作用するおそれがあるので望ましくない。

また、本発明のクロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子を含む薬学的組成物は、別途の付加的な結合剤を含まないことを特徴とする。一般に、薬学的組成物中の活性成分の含有率が高い場合、十分な強度を有する錠剤を成形しにくいので、通常、コポリビドン（ｃｏｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ）のような結合剤を付加的に含有しなければならない。しかし、前記のような結合剤は、クロピドグレル硫酸水素塩との相互作用を起こし、変色及び不純物の増加のような物理化学的安定性に深刻な問題を引き起こす。本発明におけるクロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子は、優れた圧縮性を有しており、別途の付加的な結合剤を含まなくても、高速打錠で十分な強度を有する錠剤を製造することができる。

したがって、本発明は、前記薬学的組成物から直接粉末圧縮法によって製造される錠剤を提供する。

さらに、本発明は、前記クロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子を含有する錠剤の製造方法を提供する。前記錠剤は、裸錠又はコーティング錠であり得る。本発明の一実施形態において、本発明の錠剤は、１）前記クロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子；薬学的に許容可能な直打用賦形剤；崩解剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース；流動化剤としてコロイド性二酸化ケイ素；及び滑沢剤としてフマル酸ステアリルナトリウムを混合する段階；及び２）前記混合物に追加の結合剤を加えず、直接粉末圧縮法によって裸錠を形成する段階からなる。

クロピドグレル硫酸水素塩を含有する錠剤の製造方法としては直接粉末圧縮法が最も望ましく、前記のクロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子は、流動性と表面静電気力を改善し、打錠障害の危険性を著しく減少させることができ、別途の付加的な結合剤を含まなくても優れた圧縮性を示し、生産効率性を向上させることができる。また、クロピドグレル硫酸水素塩に対する結晶形転換の危険性を著しく減少させ、物理化学的安定性を改善させる。

また、前記錠剤には、特定の色相を付与するなどの必要に応じて適切な基剤を使用してフィルムコーティング層を被覆することができる。

有効成分として、本発明のクロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子は、人間を含む哺乳動物に対して一日に１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ体重、望ましくは２５〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重の量で１日１回以上、一度に又は分割して経口投与することができる。

以下、下記の実施例によって本発明を詳細に説明するが、下記の実施例は、本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲がこれらに限定されることはない。

実施例１：クロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子（結晶形Ｉ型）の製造
＜１−１＞クロピドグレル遊離塩基の製造
５５４ｇ（１．０モル）のクロピドグレル（１Ｒ）−（−）−カンファー−１０−スルホン酸塩をジクロロメタン３００ｍＬに添加した後、炭酸カリウム１３８．３ｇを水３００ｍＬに溶かして添加した。前記混合物を３０分間撹拌した後で層分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水させた後、ろ過及び減圧濃縮してオイル相のクロピドグレル遊離塩基３１８．６ｇ（収率９９％）を得た。

＜１−２＞クロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子（結晶形Ｉ型）の製造
クロピドグレル遊離塩基２００ｇを２−ブタノール２，０００ｍＬに溶かして２６〜２８℃に維持し、結晶形Ｉ型の種結晶（クロピドグレル有機塩基の量に対して５〜２０％）を投入した。その後、９８％硫酸６２．３ｇをシクロヘキサン４００ｍＬに希釈し、温度を０．５〜２℃に下げながら８時間〜１０時間にわたってゆっくり滴加した。滴加が完了した後の温度は１７〜１９℃に調節した。滴加が完了した後、３０分〜１時間後に球状結晶をろ過した。ろ過した結晶を７０〜８０℃で２４時間乾燥し、２５８ｇ（収率９５％）の結晶形Ｉ型の球状粒子を得た。

比較例１：クロピドグレル硫酸水素塩の粉末状粒子（結晶形Ｉ型）の製造
実施例＜１−１＞で得たクロピドグレル遊離塩基２００ｇをエチルアセテート２，０００ｍＬに溶かして２６〜２８℃に維持し、その後、９８％硫酸６２．３ｇをシクロヘキサン４００ｍＬに希釈して１時間滴加した後、２０〜２５℃の温度で１０〜１２時間にわたって激しく撹拌した。生成されたクロピドグレル粉末状結晶をろ過した。ろ過した結晶を７０〜８０℃で２４時間真空乾燥し、２４０ｇ（収率９２％）の結晶形Ｉ型の粉末状粒子を得た。

比較例２：クロピドグレル硫酸水素塩の粉末状粒子（結晶形Ｉ型）の製造
実施例＜１−１＞で得たクロピドグレル遊離塩基２００ｇを２−プロパノール２，０００ｍＬに溶かして２６〜２８℃に維持し、その後、９８％硫酸６２．３ｇをシクロヘキサン４００ｍＬに希釈して３時間滴加した後、１８〜２０℃の温度で６時間にわたって激しく撹拌した。生成されたクロピドグレル粉末状結晶をろ過した。ろ過した結晶を７０〜８０℃で２４時間真空乾燥し、２５０ｇ（収率９４％）の結晶形Ｉ型の粉末状粒子を得た。

試験例１：粒度分布測定
実施例１、比較例１及び２で製造された粒子を対象にして、レーザー回折法による粒度測定機（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００^{（登録商標）}、Ｍａｌｖｅｒｎ）を使用して粒度分布を測定し、試料は、乾式モジュール（Ｓｃｉｒｏｃｃｏ ２０００^{（登録商標）}、Ｍａｌｖｅｒｎ）を使用して１ｂａｒの圧力で注入した。それぞれの粒子の１０％体積粒径（ｄ０．１）、５０％体積粒径（ｄ０．５）及び９０％体積粒径（ｄ０．１）を測定し、下記の表１に示した。

試験例２：直接粉末圧縮法と湿式顆粒法の安定性比較
実施例１で製造されたクロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子（結晶形Ｉ型）を用いて直接粉末圧縮法と湿式顆粒法で裸錠を製造し、製造過程中に変色又は不純物増加の発生有無を比較し、製造された裸錠をペトリディッシュに入れて加速試験条件（温度：４０±２℃、相対湿度：７５±５％）に露出して保管しながら、米国薬局方のクロピドグレル硫酸水素塩錠剤（Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ Ｂｉｓｕｌｆａｔｅ Ｔａｂｌｅｔ）項の試験方法によって含量及び純度試験を行い、安定性を比較した。

具体的に、直接粉末圧縮法による裸錠は、実施例２の組成と製造方法で製造し、湿式顆粒法による裸錠は、下記の表２の組成で製造した。実施例１で製造されたクロピドグレル硫酸塩の球状粒子、乳糖水和物、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを混合し、結合液としてヒドロキシプロピルセルロース１０％（ｗ／ｖ）水溶液を調剤し、これを前記混合物に加えて顆粒化した後、平板乾燥機で６０℃で１２時間乾燥して整粒した後、コロイド性二酸化ケイ素及びフマル酸ステアリルナトリウムを混合し、ロータリー打錠機で打錠した。

下記の表２には、直接粉末圧縮法及び湿式顆粒法による裸錠の成分を示し、表３には前記裸錠のクロピドグレルの含量及び柔軟物質の量を示した。

前記の実験結果から、湿式顆粒法によって製造された錠剤の場合、製造過程でさえ変色と不純物の増加が発生したことを確認でき、経時的に直接粉末圧縮法によって製造された錠剤に比べて変色及び不純物の増加が著しいことを確認できた。したがって、クロピドグレル硫酸水素塩の物理化学的安定性を考慮すると、直接粉末圧縮法が適切であることが確認された。

実施例２〜４：クロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子を用いた錠剤の製造
下記の表４の組成により、実施例１で製造されたクロピドグレル硫酸水素塩Ｉ型の球状粒子を用いて錠剤を製造した。

前記それぞれのクロピドグレル硫酸水素塩の他に、直打用賦形剤として乳糖水和物（ＳｕｐｅｒＴａｂ １１ＳＤ^{（登録商標）}）、Ｄ−マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ １００ＳＤ^{（登録商標）}）、ケイ素化未結晶セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ ＨＤ９０^{（登録商標）}）、崩解剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１^{（登録商標）}）、流動化剤としてコロイド性二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ ２００^{（登録商標）}）及び滑沢剤としてフマル酸ステアリルナトリウム（Ｐｒｕｖ^{（登録商標）}）を３０号ふるいに通過させて混合した後、直接粉末圧縮法によってロータリー打錠機で打錠して裸錠を製造した。フィルムコーティング基剤であるオパドライピンク色をエタノールと精製水の混液に均質に懸濁させたコーティング液を裸錠の表面に噴射して乾燥し、フィルムコーティングをした。

比較例３〜８：クロピドグレル硫酸水素塩の粉末を用いた錠剤の製造
下記の表５の組成に従って、比較例１及び２で製造されたクロピドグレル硫酸水素塩の粉末（結晶形Ｉ）を用いて錠剤を製造した。

前記それぞれのクロピドグレル硫酸水素塩の他に、直打用賦形剤として乳糖水和物（ＳｕｐｅｒＴａｂ １１ＳＤ^{（登録商標）}）、Ｄ−マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ １００ＳＤ^{（登録商標）}）、ケイ素化未結晶セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ ＨＤ９０^{（登録商標）}）、崩解剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１^{（登録商標）}）、流動化剤としてコロイド性二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ ２００^{（登録商標）}）及び滑沢剤としてフマル酸ステアリルナトリウム（Ｐｒｕｖ^{（登録商標）}）を３０号ふるいに通過させて混合した後、直接粉末圧縮法によってロータリー打錠機で打錠した。

試験例２：クロピドグレル硫酸塩の球状粒子と粉末の打錠性比較
前記実施例２〜４と比較例３〜８で打錠を実施しながら、スティッキングなどの打錠障害の発生有無を確認し、打錠された錠剤３０錠を用いて大韓薬典の一般試験法のうち重量偏差試験法によって試験し、判定値を算出した。また、硬度測定機を使用して錠剤の強度を測定した。前記測定結果を下記の表６に示した。

前記表から分かるように、クロピドグレル硫酸水素塩の粉末を含む比較例３〜８の場合、打錠過程で混合物の流動性が不良であり、混合物がダイの内部に円滑に供給されないので、重量偏差試験の判定値が基準値である１５％を超えてしまい、錠剤の強度が著しく弱いだけでなく、スティッキングが深刻に表れるため正常な打錠を行えなかった。その一方、クロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子を含む実施例２〜４の場合は、混合物の流動性が良好であるため均一な重量を示し、何ら打錠障害も発見されておらず、優れた強度を示した。

試験例３：苛酷安定性試験
前記実施例２で製造された本発明の錠剤と従来の市販中のプラビックス錠（Ｐｌａｖｉｘ、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）をペトリディッシュに入れ、加速試験条件（温度：４０±２℃、相対湿度：７５±５％）に露出して保管しながら、米国薬局方のクロピドグレル硫酸水素塩錠剤項の試験方法によって含量及び純度試験を行い、安定性を比較した。測定結果を下記の表７に示した。

前記試験結果から、クロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子を含んで製造した実施例の場合、既存に市販されているプラビックス錠に比べて性状の変化がなく、著しく遅い不純物の増加及び含量の減少様相を示すことによって、物理化学的安定性が著しく改善されることを確認できた。

試験例４：加速安定性試験
前記実施例２で製造された本発明の錠剤をポリエチレン材質の瓶にシリカゲルと共に包装し、加速条件である４０℃／相対湿度７５％で保管しながら米国薬局方に収載されたＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ Ｂｉｓｕｌｆａｔｅ Ｔａｂｌｅｔ項によって試験し、６ヶ月間の安定性を評価した。測定結果を下記の表８に示した。

その結果、表８に示したように、性状、溶出、純度及び含量の全ての項目において基準に適合した優れた安定性を示した。

Claims (6)

1. ３０μｍ以上の１０％体積粒径（ｄ０．１）及び５０〜２００μｍ範囲の５０％体積粒径（ｄ０．５）を有するクロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子。
2. 前記クロピドグレル硫酸水素塩が結晶形Ｉ型、結晶形ＩＩ型、又はその混合物であることを特徴とする、請求項１に記載のクロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子。
3. 請求項１のクロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子；
   薬学的に許容可能な直打用賦形剤；
   崩解剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース；
   流動化剤としてコロイド性二酸化ケイ素；及び
   滑沢剤としてフマル酸ステアリルナトリウムを含む薬学的組成物。
4. 前記薬学的組成物が結合剤を含有しないことを特徴とする、請求項３に記載の薬学的組成物。
5. 請求項３の薬学的組成物から直接粉末圧縮法によって製造される錠剤。
6. １）請求項１のクロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子；薬学的に許容可能な直打用賦形剤；崩解剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース；流動化剤としてコロイド性二酸化ケイ素；及び滑沢剤としてフマル酸ステアリルナトリウムを混合する段階；及び
   ２）前記混合物に追加の結合剤を加えず、直接粉末圧縮法によって裸錠を形成する段階を含む、クロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子を含有する錠剤の製造方法。