CN109096302A - 球形硫酸氢氯吡格雷ii晶型及制备方法 - Google Patents

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王�琦
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Abstract

本发明公开球形硫酸氢氯吡格雷II晶型及制备方法，将氯吡格雷游离碱溶解在酮类溶剂中，得到浓度为0.02～0.1g/mL游离碱溶液,温度设定为‑20～40℃，加入硫酸和酮类的混合溶剂，加入硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为1～1.8:1。保持温度，持续搅拌至出晶，保持搅拌1～10h，使晶体聚结成紧实球体。过滤、洗涤、干燥，得到硫酸氢氯吡格雷II晶型球形晶体。所述的球形晶体产品的主粒径20～300微米，晶体颗粒圆润，没有静电作用，粘性低，无粘冲问题，可直接进行压片，省去造粒和造粒后的干燥过程；无须添加额外的添加剂来调控晶体粒度和形态；无需添加晶种，减少了工艺环节，易于商业化产业化规模的实施。

Description

球形硫酸氢氯吡格雷II晶型及制备方法
技术领域
本发明属于化学工程工业结晶技术领域，具体涉及一种球形硫酸氢氯吡格雷II晶型及制备方法。
背景技术
硫酸氢氯吡格雷(CAS：135046-48-9)，英文名clopidogrel hydrogen sulfate)，化学名为：(S)α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯硫酸氢盐，化学式为C16H16ClNO2SH2SO4，通常为白色或类白色晶体，无臭，溶于水，甲醇，乙醇等，在丙酮，乙酸乙酯，氯仿中极微溶解，比旋度为+52°至+56°。硫酸氢氯吡格雷是一种血小板抑制剂，它选择性地抑制ADP与血小板受体的结合，随后抑止激活ADP与糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物，从而抑制血小板聚结，氯吡格雷具有疗效强，费用低，副作用小等优点。该产品由法国制药企业赛诺菲-安万特公司研制，并于1998年首次在英国和美国上市，硫酸氢氯吡格雷于2001年进入中国。目前，国内的硫酸氢氯吡格雷制剂产品主要有赛诺菲-安万特公司的波立维(Plavix)和深圳信立泰药业股份有限公司的泰嘉。硫酸氢氯吡格雷的主流晶型有I型和II型。两种粉体具有很强的静电和粘性，使得其在干法制剂工艺中极易发生粘冲从而导致生产无法顺利进行，尽管通过加入润滑剂可以改善粘冲情况，但是另有报道常规的碱性润滑剂诸如硬脂酸镁对有效成分的稳定性影响较大，而其他大多数常规润滑剂诸如硬脂酸等则因为熔点较低，同样会存在粘冲的现象。
将有效成分做成流动性好、无静电现象的粉体/晶体是解决以上问题可行的方案之一。现有专利报道了球形硫酸氢氯吡格雷I型晶体，如中国专利CN201180072203.6，CN104817571B，专利WO2011083955，而未见有球形硫酸氢氯吡格雷II晶型的制备方法的报道。但事实上，目前相当一部分厂商的产品为II晶型，II晶型的流动性低、易粘冲的问题尚未得到解决。
因此，寻找一种收率高、所得产品性状符合后续制剂工艺的硫酸氢氯吡格雷II晶型球晶仍然是现有技术未解决的技术问题。
发明内容
为了克服现有产品的缺陷，填补技术空白，本发明提供了一种改变硫酸氢氯吡格雷II晶型晶体形态的方法，制备得到球形硫酸氢氯吡格雷II晶型的晶体产品，解决了该产品由于静电和粘性导致的粘冲问题。所述的球形晶体产品的，粒度范围20～300微米，纯II晶型，其XRD粉末衍射图谱在衍射角为8.7°，9.6°，12.2°，12.8°，13.5°处有特征峰，圆形度0.7～1，晶体颗粒圆润，没有静电作用，粘性低，无粘冲问题。
本发明的技术方案如下：
一种球形硫酸氢氯吡格雷II晶型的制备方法；包括步骤如下：
(1)将氯吡格雷游离碱溶解在酮类溶剂中，得到浓度为0.02～0.1g/mL游离碱溶液,温度设定为-20～40℃，加入硫酸浓度为0.5～2.0mol/L硫酸-酮混合溶剂，该酮类溶剂与上述酮类溶剂相同，加入硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为1～1.8:1；
(2)保持步骤(1)的温度范围，持续搅拌至出晶，保持搅拌1～10h，使晶体聚结成紧实球体；
(3)过滤、洗涤、干燥，得到硫酸氢氯吡格雷II晶型球形晶体。
所述步骤(1)中，酮类溶剂选自丙酮、丁酮、戊酮中的一种。
所述步骤(1)中，硫酸和酮类的混合溶剂滴加速率为0.5～5.0％/min。
本方法基于球形聚结规律，设计和优化溶剂和溶剂种类、配比以及反应和结晶温度，从而使晶体具有适宜的聚结力，同时在合适的流场下聚结成圆润的球体。晶体的球形聚结过程复杂，影响因素众多，需要综合利用结晶学、颗粒学以及流体力学等相关研究进行系统性的设计。溶剂和溶剂种类、配比、反应和结晶温度、搅拌流场等的设计，既要提供适宜的结晶环境，又要满足聚结成球的条件要求。在结晶过程方面，目标单体的尺寸需要足够小，从而提供更大的聚结力，为此，在实验过程中测定了硫酸氢氯吡格雷在混合溶剂中随温度和组成变化的溶解度和介稳区等热力学数据，建立数学模型，优化最佳的过饱和度曲线，设计最优化的反应和结晶温度、溶剂的滴加速率和总滴加量，及快速反应以达到适当的爆发成核，从而抑制晶体生长，得到粒度小的晶体单体。在晶体的聚结成球方面，通过聚结力与搅拌剪切力的模型计算，结合流体力学模拟，得到聚结成球的参数要求。最后，基于结晶过程和聚结成球两方面对于溶剂种类、配比、反应和结晶温度、搅拌等的参数要求，综合分析和优化，最终设计制备出颗粒圆润，粒度均匀，无粘冲问题的球形产品。本方法无须添加额外的添加剂来调控晶体粒度和形态，减少了生产成本和外来物质对产品纯度的影响；无需添加晶种，减少了工艺环节，降低了人力物力成本。
若直接使用硫酸氢氯吡格雷晶体溶解于单一溶剂中，通过冷却结晶或溶析结晶的方法，则并不能控制晶体的成球过程。这是由于此类方法无法满足硫酸氢氯吡格雷爆发成核并抑制生长的制备需求，导致聚结力与剪切力无法匹配，晶体无法聚结成球。本方法使用的反应结晶及特定的溶剂及溶剂配比是综合考虑了晶体的成核生长、聚结与破碎、产品性能、工艺的可操作性、生产效率和经济效益的优化方案。
上述方法中，所述方法具有以下有益效果：本发明方法在一步过程中同时进行结晶、聚结和制粒操作，无粘冲问题，可直接进行压片，省去造粒和造粒后的干燥过程，工艺流程简单，操作容易，对设备要求不高，降低了制备成本，过程收益高于90.0％；本发明制备得到的球形粒子产品圆润，粒度均匀，堆密度高且流动性好；产品分离速度快，且球形药物产品具有较优的填充性，压缩成形性，易于商业化产业化规模的实施。
附图说明
图1：硫酸氢氯吡格雷II晶型球形粒子XRD粉末衍射图谱；
图2：硫酸氢氯吡格雷II晶型球形粒子与普通产品的粒度分布对比图；
图3：硫酸氢氯吡格雷II晶型球形粒子电镜照片。
具体实施方式
实施例1：
步骤(1)，将10g氯吡格雷游离碱溶解在100ml丙酮中，温度设定为-20℃，加入硫酸浓度为0.5mol/L硫酸-丙酮的混合溶剂62ml，即加入硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比约为1:1，滴加速率为0.5％/min；
步骤(2)，保持温度，持续搅拌至出晶，保持搅拌10h，使晶体聚结成紧实球体；
步骤(3)，过滤、洗涤、干燥，得到硫酸氢氯吡格雷II晶型球形晶体。
产品的XRD图谱见图1，由此可见产品为稳定的纯II晶型；球形粒子与普通产品的粒度分布对比见图2，由此可见产品的主粒度由20微米提升至100微米，且粒度更加均匀；球形粒子形态见图3，本专利制备得到的产品明显呈光滑球形，圆形度0.907。
实施例2：
步骤(1)，将10g氯吡格雷游离碱溶解在200ml丙酮中，温度设定为0℃，加入硫酸浓度为1.0mol/L硫酸-丙酮的混合溶剂37ml，即加入硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比约为1.2:1，滴加速率为2.5％/min；
步骤(2)，保持温度，持续搅拌至出晶，保持搅拌6h，使晶体聚结成紧实球体；
步骤(3)，过滤、洗涤、干燥，得到硫酸氢氯吡格雷II晶型球形晶体。
产品的XRD图谱见图1，由此可见产品为稳定的纯II晶型；主粒度93微米；产品呈光滑球形，圆形度0.862。
实施例3：
步骤(1)，将10g氯吡格雷游离碱溶解在350ml丁酮中，温度设定为20℃，加入硫酸浓度为1.5mol/L的硫酸-丁酮的混合溶剂33ml，即加入硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比约为1.6:1，滴加速率为4.0％/min；
步骤(2)，保持温度，持续搅拌至出晶，保持搅拌3h，使晶体聚结成紧实球体；
步骤(3)，过滤、洗涤、干燥，得到硫酸氢氯吡格雷II晶型球形晶体。
产品的XRD图谱见图1，由此可见产品为稳定的纯II晶型；主粒度105微米；产品呈光滑球形，圆形度0.926。
实施例4：
步骤(1)，将10g氯吡格雷游离碱溶解在500ml戊酮中，温度设定为40℃，加入硫酸浓度为2.0mol/L的硫酸-戊酮的混合溶剂28ml，即加入硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔约比为1.8:1，滴加速率为5.0％/min；
步骤(2)，保持温度，持续搅拌至出晶，保持搅拌1h，使晶体聚结成紧实球体；
步骤(3)，过滤、洗涤、干燥，得到硫酸氢氯吡格雷II晶型球形晶体。
产品的XRD图谱见图1，由此可见产品为稳定的纯II晶型；主粒度112微米；产品呈光滑球形，圆形度0.730。
本发明公开和提出的球形硫酸氢氯吡格雷II晶型及制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变溶剂种类、溶剂配比等环节实现。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当的变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。

Claims (4)

1.一种球形硫酸氢氯吡格雷II晶型，其特征是为纯II晶型，XRD粉末衍射图谱在衍射角为8.7°，9.6°，12.2°，12.8°，13.5°处有特征峰，球形产品的圆形度0.7～1，粒度范围20～300微米。
2.权利要求1的球形硫酸氢氯吡格雷II晶型制备方法，其特征是包含如下步骤：
(1)将氯吡格雷游离碱溶解在酮类溶剂中，得到浓度为0.02～0.1g/mL游离碱溶液,温度设定为-20～40℃，加入硫酸浓度为0.5～2.0mol/L硫酸-酮混合溶剂，该酮类溶剂与上述酮类溶剂相同，加入硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为1～1.8:1；
(2)保持步骤(1)的温度范围，持续搅拌至出晶，保持搅拌1～10h，使晶体聚结成紧实球体；
(3)过滤、洗涤、干燥，得到硫酸氢氯吡格雷II晶型球形晶体。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征是所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮、戊酮中的一种。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征是所述方法中硫酸和酮类的混合溶剂滴加速率为0.5～5.0％/min。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113121559A (zh) * 2019-12-31 2021-07-16 惠州信立泰药业有限公司 一种高堆密度的ii型硫酸氢氯吡格雷球形结晶及制备方法
CN113735877A (zh) * 2021-09-10 2021-12-03 天方药业有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷的精制方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1772455A2 (en) * 2004-03-05 2007-04-11 IPCA Laboratories Limited Industrial process for preparation a polmorph of clopidogrel hydrogen sulphate
CN103717207A (zh) * 2011-07-12 2014-04-09 三进制药株式会社 氯吡格雷硫酸氢盐球形粒子及包含此物质的药品合成物及其制造方法
CN104817571A (zh) * 2014-12-31 2015-08-05 天津大学 一种制备球形硫酸氢氯吡格雷i晶型的方法
CN105012298A (zh) * 2015-07-17 2015-11-04 深圳信立泰药业股份有限公司 一种含有球形硫酸氢氯吡格雷i晶型的药物组合物及其制备方法
CN105061459A (zh) * 2015-07-21 2015-11-18 深圳信立泰药业股份有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷i晶型球形结晶的制备方法
CN105748419A (zh) * 2015-07-17 2016-07-13 深圳信立泰药业股份有限公司 一种含有球形硫酸氢氯吡格雷i晶型的药物组合物及其制备方法
KR20160142578A (ko) * 2015-06-03 2016-12-13 경동제약 주식회사 클로피도그렐 황산염 결정형 i형의 제조방법

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1772455A2 (en) * 2004-03-05 2007-04-11 IPCA Laboratories Limited Industrial process for preparation a polmorph of clopidogrel hydrogen sulphate
CN103717207A (zh) * 2011-07-12 2014-04-09 三进制药株式会社 氯吡格雷硫酸氢盐球形粒子及包含此物质的药品合成物及其制造方法
CN104817571A (zh) * 2014-12-31 2015-08-05 天津大学 一种制备球形硫酸氢氯吡格雷i晶型的方法
KR20160142578A (ko) * 2015-06-03 2016-12-13 경동제약 주식회사 클로피도그렐 황산염 결정형 i형의 제조방법
CN105012298A (zh) * 2015-07-17 2015-11-04 深圳信立泰药业股份有限公司 一种含有球形硫酸氢氯吡格雷i晶型的药物组合物及其制备方法
CN105748419A (zh) * 2015-07-17 2016-07-13 深圳信立泰药业股份有限公司 一种含有球形硫酸氢氯吡格雷i晶型的药物组合物及其制备方法
CN105061459A (zh) * 2015-07-21 2015-11-18 深圳信立泰药业股份有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷i晶型球形结晶的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MINGYANG CHEN，等: "Spherical Crystallization and the Mechanism of Clopidogrel Hydrogen Sulfate", 《CHEMICAL ENGINEERING TECHNOLOGY》 *
王海洋，等: "硫酸氢氯吡格雷球形结晶工艺及其生长机理", 《化工学报》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113121559A (zh) * 2019-12-31 2021-07-16 惠州信立泰药业有限公司 一种高堆密度的ii型硫酸氢氯吡格雷球形结晶及制备方法
CN113121559B (zh) * 2019-12-31 2023-08-29 惠州信立泰药业有限公司 一种高堆密度的ii型硫酸氢氯吡格雷球形结晶及制备方法
CN113735877A (zh) * 2021-09-10 2021-12-03 天方药业有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷的精制方法

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