CN108409753A

CN108409753A - 一种头孢噻肟钠球形晶体的制备方法

Info

Publication number: CN108409753A
Application number: CN201810304986.XA
Authority: CN
Inventors: 龚俊波; 陈明洋; 宋晓鹏; 侯宝红
Original assignee: Tianjin University
Current assignee: Tianjin University
Priority date: 2018-04-08
Filing date: 2018-04-08
Publication date: 2018-08-17
Anticipated expiration: 2038-04-08
Also published as: CN108409753B

Abstract

本发明公开一种头孢噻肟钠球形晶体的制备方法。在10～30℃下，配制水‑有机溶剂的混合溶液，质量配比为1:1～1:5，随后配制出头孢噻肟钠浓度为0.1～0.3g/mL的头孢噻肟钠‑水‑有机溶剂的混合溶液；加入架桥剂，加入头孢噻肟钠晶种，搅拌5～60min；滴加与上述混合溶液中相同的有机溶剂，持续搅拌至出晶，滴加完毕后，保持搅拌0.1～5h，使晶体聚结成球。过滤、洗涤、干燥，得到头孢噻肟钠球形晶体。所述结晶过程无成胶现象，球形晶体产品的平均粒径100～200微米左右，晶体颗粒圆润，流动性高，振实密度为0.3～0.4g/cm³。产品可直接进行压片，省去造粒及其干燥过程，降低成本。

Description

一种头孢噻肟钠球形晶体的制备方法

技术领域

本发明属于化学工程工业结晶技术领域，具体涉及一种头孢噻肟钠球形晶体的制备方法。

背景技术

头孢噻肟钠(CAS：64485-93-4)，又名头孢泰克松、头孢氨噻肟等，英文名称为Cefotaxime sodium，为第三代半合成头孢类抗菌素的一种。分子式C₁₆H₁₆N₅NaO₇S₂，分子量477.45，通常为白色或微黄色结晶或粉末，无臭或微有特殊臭。易溶于水，微溶于乙醇，不溶于高元醇、氯仿、己烷、二乙醚和乙酸乙酯等。头孢噻肟钠是注射用的第三代头孢菌素类抗生素，是由三家公司(法国鲁塞尔、德国赫斯特和日本中外制药公司)联合开发，并于1980年在德国首先上市，随后在全球多个国家市场上市。

目前报道的头孢噻肟钠晶体的制备通常先通过成盐反应得到头孢噻肟钠溶液，然后采用溶液结晶的方法制备头孢噻肟钠晶体。专利CN101486719A，CN102584854A，CN103319504A公开的方法因操作过程中过饱和度过高诱发爆发成核，最终导致成胶，严重影响搅拌混合效果、晶体产品质量。专利CN103275101A、WO2004063203A1公开的方法控制条件苛刻，操作步骤繁多，所用混合溶剂体系复杂，不利于产业化。不同于上述方法，专利CN104892636B公开的方法将头孢噻肟钠无定型粉末通过在特定气氛中静止转晶得到晶体产品，虽然操作简单，无凝胶问题，但是产品的表面呈明显的毛刺，这会导致流动性下降、堆密度偏低，对下游制剂工艺造成难度。综上所述，目前头孢噻肟钠产品主要的问题为：制备过程中易成胶，最终产品形态差，堆密度低。

因此，寻找一种避免成胶、所得产品形态规整、堆密度高的头孢噻肟钠制备方法仍然是现有技术未解决的技术问题。

发明内容

为了克服现有产品的缺陷，填补技术空白，本发明提供了一种改变头孢噻肟钠晶体形态的方法，制备得到球形头孢噻肟钠的晶体产品，解决了该产品的成胶问题，同时产品流动性优良，堆密度较高。

本发明的技术方案如下：

(1)在10～30℃下，配制头孢噻肟钠浓度为0.1～0.3g/mL的头孢噻肟钠-水-S溶剂的混合溶液；

(2)保持步骤(1)的温度范围，加入架桥剂，加入头孢噻肟钠晶种，搅拌5～60min；

(3)保持步骤(2)的温度范围，滴加与步骤(1)中相同的S溶剂，持续搅拌至出晶，滴加完毕后，保持搅拌0.1～5h，使晶体聚结成紧实球体；

(4)过滤、洗涤、干燥，得到头孢噻肟钠球形晶体。

所述S溶剂选自异丙醇、正丁醇、异丁醇、乙酸乙酯中的一种。

所述架桥剂选自甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二碘甲烷、正己烷、环己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、正十一烷、正十二烷、正十三烷、正十四烷、正十五烷中的一种。

所述步骤(1)中头孢噻肟钠溶液的制备方法：配制水-S溶剂的混合溶液，水与S溶剂的质量配比为1:1～1:5；加入无水乙酸钠和头孢噻肟酸进行成盐反应，至溶液澄清。

所述步骤(2)中架桥剂添加量与溶质(头孢噻肟钠)体积的比值为1:1～1:3。晶种添加量为基于头孢噻肟钠含量的质量百分比1～20％。

所述步骤(3)中S溶剂的滴加量与步骤(1)中混合溶剂中S溶剂的含量的质量比为0.5:1～2:1。S溶剂的滴加速率为0.1～5.0％/min。

所述步骤(4)中的洗涤为利用水-S溶剂混合溶液进行润洗。干燥条件为常压，温度10～30℃，干燥时间12～48h。

所述的结晶过程无成胶现象，所述的球形晶体产品的平均粒径100～200微米左右，晶体颗粒圆润，流动性高，振实密度为0.3～0.4g/cm³。

球形聚结技术集成了结晶和制剂过程，提高了原料药产品的后处理能力和后加工性能的同时也简化了单元操作，在工业生产中具有无法忽视的优势。但当下球形聚结技术仍存在许多难题：架桥剂的选择没有通用的准则，其筛选效率远不能满足要求；在多元溶剂体系中，过程参数的优化也是一个难题。可以说，每一种晶体的球形聚结都需要专业科研人员综合结晶学、颗粒学、流体力学等多方面的专业知识，并进行大量的实验规律总结，设计出针对该物质的独特的球形聚结方案。

本方法基于球形聚结技术，基于三元相图设计和优化良溶剂-不良溶剂-架桥剂的溶剂体系、溶剂配比；基于聚结力和剪切力的平衡关系以及流体力学，调控搅拌力度；基于晶体工程学，测定了头孢噻肟钠在混合溶剂中随温度和组成变化的溶解度和介稳区等热力学数据，建立数学模型，优化最佳的过饱和度曲线，设计最优化的结晶温度、溶剂的滴加速率、总滴加量、晶种、结晶时间等参数。基于以上科学研究，从而在提供适宜的结晶环境的同时，满足聚结成球的条件要求，最终避免成胶现象，并制备出颗粒圆润，粒度均匀，流动性好，堆密度高的球形产品。

若直接使用头孢噻肟钠溶解于单一溶剂中，通过冷却结晶或溶析结晶的方法，则并不能控制晶体的成球过程。这是由于此类方法无法满足实现聚结力与剪切力的匹配，晶体无法聚结成球。本方法使用的特定的溶剂、溶剂配比、晶种加入量等是综合考虑了晶体的成核生长、聚结与破碎、产品性能、工艺的可操作性、生产效率和经济效益的优化方案。

上述方法中，所述方法具有以下有益效果：本发明方法避免了结晶过程中的成胶问题，制备得到的球形粒子产品圆润，粒度均匀，堆密度高且流动性好；且球形药物产品具有较优的填充性，压缩成形性，直接进行压片，省去造粒和造粒后的干燥过程，降低工业化成本。

附图说明

图1：头孢噻肟钠球形粒子XRD粉末衍射图谱

图2：头孢噻肟钠球形粒子显微镜照片图

具体实施方式

实施例1：

步骤1，在10℃下，配制水-异丙醇溶剂的混合溶液，水与异丙醇溶剂的质量配比为1:1；加入无水乙酸钠和头孢噻肟酸进行成盐反应，至溶液澄清，以此配制出头孢噻肟钠浓度为0.3g/mL的头孢噻肟钠-水-异丙醇溶剂的混合溶液。

步骤2，保持温度10℃，加入甲苯，甲苯添加量与溶质(头孢噻肟钠)体积的比值为1:1，加入头孢噻肟钠晶种，晶种添加量为基于头孢噻肟钠含量的质量百分比1％，搅拌5min。

步骤3，保持温度10℃，滴加异丙醇溶剂，异丙醇溶剂的滴加量与混合溶剂中异丙醇溶剂的含量的质量比为0.5:1，异丙醇溶剂的滴加速率为0.1％/min，持续搅拌至出晶，滴加完毕后，保持搅拌0.1h，使晶体聚结成紧实球体。

步骤4，过滤、洗涤、干燥，得到头孢噻肟钠球形晶体。

产品的XRD图谱见图1，由此可见产品为稳定的晶体；球形粒子显微镜图片见图2,本专利制备得到的产品明显呈光滑球形；产品平均粒度为150微米。

实施例2：

步骤1，在15℃下，配制水-正丁醇的混合溶液，水与正丁醇的质量配比为1:2；加入无水乙酸钠和头孢噻肟酸进行成盐反应，至溶液澄清，以此配制出头孢塞肟钠浓度为0.2g/mL的头孢噻肟钠-水-正丁醇的混合溶液。

步骤2，保持温度15℃，加入二氯甲烷，二氯甲烷添加量与溶质(头孢噻肟钠)体积的比值为1:2，加入头孢噻肟钠晶种，晶种添加量为基于头孢噻肟钠含量的质量百分比5％，搅拌15min。

步骤3，保持温度15℃，滴加正丁醇，正丁醇的滴加量与混合溶剂中正丁醇的含量的质量比为1:1，正丁醇的滴加速率为1％/min，持续搅拌至出晶，滴加完毕后，保持搅拌1h，使晶体聚结成紧实球体。

步骤4，过滤、洗涤、干燥，得到头孢噻肟钠球形晶体。

产品的XRD图谱见图1，由此可见产品为稳定的晶体；球形粒子平均粒度为120微米。

实施例3：

步骤1，在25℃下，配制水-异丁醇的混合溶液，水与异丁醇的质量配比为1:3；加入无水乙酸钠和头孢噻肟酸进行成盐反应，至溶液澄清，以此配制出头孢噻肟钠浓度为0.25g/mL的头孢噻肟钠-水-异丁醇的混合溶液。

步骤2，保持温度25℃，加入庚烷，庚烷添加量与溶质(头孢噻肟钠)体积的比值为1:2，加入头孢噻肟钠晶种，晶种添加量为基于头孢噻肟钠含量的质量百分比10％，搅拌30min。

步骤3，保持温度25℃，滴加异丁醇，异丁醇的滴加量与混合溶剂中异丁醇的含量的质量比为1.5:1，异丁醇的滴加速率为3％/min，持续搅拌至出晶，滴加完毕后，保持搅拌3h，使晶体聚结成紧实球体。

步骤4，过滤、洗涤、干燥，得到头孢噻肟钠球形晶体。

产品的XRD图谱见图1，由此可见产品为稳定的晶体；球形粒子平均粒度为180微米。

实施例4：

步骤1，在30℃下，配制水-乙酸乙酯的混合溶液，水与乙酸乙酯的质量配比为1:5；加入无水乙酸钠和头孢噻肟酸进行成盐反应，至溶液澄清，以此配制出头孢噻肟钠浓度为0.3g/mL的头孢噻肟钠-水-乙酸乙酯的混合溶液。

步骤2，保持温度30℃，加入环己烷，环己烷添加量与溶质(头孢噻肟钠)体积的比值为1:3，加入头孢噻肟钠晶种，晶种添加量为基于头孢噻肟钠含量的质量百分比20％，搅拌60min。

步骤3，保持温度30℃，滴加乙酸乙酯，乙酸乙酯的滴加量与混合溶剂中乙酸乙酯的含量的质量比为2:1，乙酸乙酯的滴加速率为5.0％/min，持续搅拌至出晶，滴加完毕后，保持搅拌5h，使晶体聚结成紧实球体。

步骤4，过滤、洗涤、干燥，得到头孢噻肟钠球形晶体。

产品的XRD图谱见图1，由此可见产品为稳定的晶体；球形粒子平均粒度为170微米。

本发明公开和提出的一种头孢噻肟钠球形晶体的制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变溶剂配比、晶种、滴加操作等环节实现。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当的变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。

Claims

1.一种头孢噻肟钠球形晶体的制备方法，所述方法包含如下步骤：

(3)保持步骤(2)的温度范围，滴加与步骤(1)中相同的S溶剂，S溶剂的滴加量与步骤(1)中混合溶剂中S溶剂的含量的质量比为0.5～2:1；持续搅拌至出晶，滴加完毕后，保持搅拌0.1～5h，使晶体聚结成紧实球体；

(4)过滤、洗涤、干燥，得到头孢噻肟钠球形晶体。

2.如权利要求1所述的方法，其特征是所述S溶剂选自异丙醇、正丁醇、异丁醇或乙酸乙酯中的一种。

3.如权利要求1所述的方法，其特征是所述架桥剂选自甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二碘甲烷、正己烷、环己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、正十一烷、正十二烷、正十三烷、正十四烷或正十五烷中的一种。

4.如权利要求1所述的方法，其特征是所述步骤(1)中头孢噻肟钠溶液的制备方法：配制水-S溶剂的混合溶液，水与S溶剂的质量配比为1:1～1:5；加入无水乙酸钠和头孢噻肟酸进行成盐反应，至溶液澄清。

5.如权利要求1所述的方法，其特征是所述步骤(2)中架桥剂添加量与头孢噻肟钠溶质体积的比值为1:1～3。

6.如权利要求1所述的方法，其特征是所述步骤(2)中晶种添加量为基于头孢噻肟钠含量的质量百分比1～20％。

7.如权利要求1所述的方法，其特征是所述步骤(3)中S溶剂的滴加速率为0.1～5.0％/min。

8.如权利要求1所述的方法，其特征是所述步骤(4)中的洗涤为利用水-S溶剂混合溶液进行润洗。

9.如权利要求1所述的方法，其特征是所述步骤(4)中的干燥条件为常压，温度10～30℃，干燥时间12～48h。