CN111499655A - 一种制备球形晶体的三液乳化溶剂扩散法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种制备球形晶体的三液乳化溶剂扩散法，包括以下步骤：将待球化的物质溶于良溶剂中，加入助扩散剂，得澄清母液；加入不良溶剂形成乳液或准乳液；再加入助扩散剂，搅拌至乳液破乳，获得球形晶体。本发明结晶条件温和、快速、稳定，极大改善产品的粉体学性质，并可实现工业化生产。

Description

一种制备球形晶体的三液乳化溶剂扩散法

技术领域

本发明属于结晶分离技术领域，特别涉及一种制备球形晶体的三液乳化溶剂扩散法。

背景技术

药物的粉体学性质对药物的物化性质有重大影响，不但严重影响着下游的生产效率，影响对产品的处理(过滤、干燥、压片等)，还影响着晶体的药剂学特性(溶出速率、生物利用度等)。许多药物的产品形态都是粉末状，然而通常，不规则形状的粉体混合时会发生严重的聚结、架桥现象，导致粒子间隙大，粉体流动性差、静电强，十分不利于下游的加工生产。

球形结晶技术(Spherical Crystallization Technique)是指通过控制结晶条件，使药物分子在结晶析出时相互聚合，从而形成球状颗粒的技术，常用方法包括球形聚结法(或湿式聚结法)和乳化溶剂扩散法。对于球形晶体来说，由于其在物理性质方面的优点，可以有效改善产品的粉体学性质(粒度、堆密度、流动性、可压缩性等)，省去造粒过程，提高生产效率。

在上述的两种球形结晶技术中，乳化溶剂扩散法(Quasi-emulsion SolventDiffusion,QESD)制备球形晶体的过程和机理如图14所示。从图中可以看出，溶解有溶质的良溶剂和不良溶剂先形成乳液，液滴内的良溶剂向外扩散并挥发，液滴外的不良溶剂向液滴内扩散，溶质首先在液滴边缘进行初级成核，晶体逐渐沿内表面生长，直至形成一个完整的球面。这种方法要求良溶剂和不良溶剂不互溶，并且良溶剂为分散相，不良溶剂为连续相。如CN108727448A和CN108190866A均采用乳化溶剂扩散法制备球形晶体。

球形聚结法(Spherical Agglomeration,SA)制备球形晶体的过程和机理如图15所示。从图中可以看出，溶解有溶质的良溶剂和不良溶剂先形成母液(良溶剂与不良溶剂互溶)，然后加入架桥剂形成乳液，此时架桥剂是分散相，母液是连续相。晶体在母液中成核生长，然后在架桥剂的润湿作用下聚结成球。架桥剂需要与上述两种溶剂的其中一种不互溶，即架桥剂与良溶剂、不良溶剂形成的三相相图中存在相分离区和单相区，且要求架桥剂对结晶颗粒有润湿作用，否则结晶颗粒无法聚集在架桥剂周围并形成球形晶体。之后再加入适量不良溶剂，溶液逐渐破乳，架桥剂从乳滴中扩散出来，结晶颗粒聚结呈紧密的球形晶体并析出。专利CN104788472A、CN106265561A、CN106986845A、CN108440569A、CN108409753A、CN108690106A等均采用球形聚结法制备球形晶体。

两种球形结晶技术方法的主要区别在于：乳化溶剂扩散法中，晶体直接在乳滴内成核生长，良溶剂是分散相，不良溶剂是连续相；而球形聚结法中，晶体在乳滴外成核生长之后再聚集在乳滴周围，架桥剂是分散相，良溶剂和不良溶剂形成的母液是连续相。无论哪一种方法，都需要先形成乳液，并依靠乳滴内外的溶剂相互扩散才可以成为球形晶体。但是两种方法的扩散推动力却有着很大不同，乳化溶剂扩散法的扩散推动力是良溶剂在不良溶剂中溶解度，而球形聚结法则是三元液液相图中从相分离区到单相区的变化，因此乳化溶剂扩散法总是需要大量的不良溶剂(一般良溶剂:不良溶剂＝1:20～200)，如专利CN108727448A中的实施例1～7和CN108190866A中权利要求5，否则良溶剂无法从乳滴中扩散出来。但是，球形聚结法对架桥剂的选择有较为苛刻的要求，架桥剂既需要和母液在三元液液相图中可形成相分离区和单相区，又需要对结晶颗粒有润湿作用，因此，球形聚结法的应用受到了一定的限制(Powder Technol.2018,326,327–343)。

发明内容

为克服以上技术上的不足之处，本发明的目的是提出一种改进的办法，即三液乳化溶剂扩散法。在原本的二液乳化溶剂体系中，再加入一种可以与良溶剂、不良溶剂互溶的助扩散剂，助扩散剂与良溶剂、不良溶剂形成的三元液液相图中要具有相分离区和单相区。也就是借助前文所述的球形聚结法的扩散原理，帮助良溶剂与不良溶剂之间相互扩散。同时，在结晶过程中，良溶剂是分散相，不良溶剂是连续相，晶体在乳滴内成核生长并发生聚结。助扩散剂的量可以控制扩散速率，因而可以调节结晶颗粒的粒径。这种方法相比于二液乳化溶剂扩散法，克服了需要大量反溶剂的不足，从1:50～200降低至1:1～10；相比于球形聚结法，三液乳化溶剂法不要求所选的溶剂对结晶体系有润湿作用，突破了球形聚结法的应用限制。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明的第一个方面提供了一种制备球形晶体的三液乳化溶剂扩散法，包括以下步骤：

将待球化的物质溶于良溶剂中，加入助扩散剂，得澄清母液；加入不良溶剂形成乳液或准乳液；再加入助扩散剂，搅拌至乳液破乳，获得球形晶体。

所述待球化的物质为硫酸氢氯吡格雷。

所述良溶剂是指对待球化的物质具有较好溶解性的溶剂，即待球化的物质在良溶剂中的溶解度大于0.1g/g；所述良溶剂为水、甲醇等。

所述助扩散剂是可以帮助良溶剂和不良溶剂相互扩散的物质。所述助扩散剂为丙酮、乙酸乙酯、仲丁醇、丁醇、异丁醇、异丙醇等。

所述不良溶剂应是指和良溶剂不互溶的溶剂，即与良溶剂形成的液液相图具有相分离区，而且待球化的物质在其中不溶解的溶剂。所述不良溶剂为环己烷、戊烷、正己烷、石油醚等。

所述待球化的物质、良溶剂、助扩散剂、不良溶剂的质量比为1:(1～10):(1～15):(1～15)，优选为1:(1～2):(2～4.5):(1.5～5)。

所述制备球形晶体的三液乳化溶剂扩散法中，反应温度为0～50℃，搅拌时间为0.01～5h，搅拌转速为100～700rpm。

由于采用上述技术方案，本发明具有以下优点和有益效果：

本发明提供的一种硫酸氢氯吡格雷球形晶体的制备方法，即在普通的乳化溶剂扩散法基础上添加助扩散剂，既克服了普通的乳化溶剂扩散法需要大量不良溶剂的不足，又突破了球形聚结法的应用限制。

本发明提供的一种制备球形晶体的三液乳化溶剂扩散法，其过程和机理图如图16所示。整个过程分为两个阶段。第一阶段，在待球化物质、良溶剂、助扩散剂形成的母液中加入不良溶剂形成乳液后，良溶剂为分散相，不良溶剂为连续相，虽然此时溶液中有助扩散剂存在，但是因为助扩散剂含量较低，扩散比较缓慢，此时乳滴内过饱和度较低，生成初级晶核后，初级晶核不断长大并团聚；之后第二阶段，通过再加入助扩散剂，乳滴内外相互扩散速率增大，乳滴内过饱和度升高，开始爆发成核。此时，乳滴内初级晶核的存在，为新生成的二级晶核提供了成核位点，二级晶核在初级晶核表面成核生长，直至形成球形粒子并破乳析出。

本发明和普通二液体系的乳化溶剂扩散法相比，主要区别在于：二液体系的乳化溶剂扩散法中，溶质首先在液滴边缘进行初级成核，晶体逐渐沿内表面生长，直至形成一个完整的球面；而本发明提出的三液乳化溶剂扩散法中，溶质首先在液滴内部进行初级成核，然后随着过饱和度逐渐增大，最初形成的晶核不断长大，在初级晶核表面也会有二次成核发生，新形成的二级晶核逐渐将缝隙填满，最终形成球形晶体析出。

本发明和球形聚结法相比主要区别在于：球形聚结法中，架桥剂是分散相，良溶剂和不良溶剂形成的母液是连续相，结晶发生在连续相中，然后在架桥剂的润湿作用下，母液中生成的晶体粒子聚集成球；而本发明提出的三液乳化溶剂扩散法中，良溶剂是分散相，不良溶剂是连续相，结晶发生在分散相中，依靠乳滴的限域结晶作用，形成粒径均一的球形颗粒。

通过本发明的方法，可以将无规的粉体转化为球形的产品，有效改善粉体流动性差、静电强和易粘冲等物理性能；此外，由于整个过程不加入晶种或其他固体进行控制，因此本发明的制备方法适用于实际工业的无菌连续操作，既简化了生产工艺，单程收率高，易于实现工业化生产，也得到了具有良好的流动性、可压缩性及稳定性的聚结颗粒。

本发明结晶条件温和、快速、稳定，突破了现有技术的应用限制，极大改善产品的粉体学性质，并可实现工业化生产。

附图说明

图1是市售的未经球化的粉末状硫酸氢氯吡格雷晶体的电镜照片(100×)。

图2是实施例1制备的硫酸氢氯吡格雷球形晶体的电镜照片(100×)。

图3是实施例1制备的硫酸氢氯吡格雷球形晶体的电镜照片(300×)。

图4是实施例1制备的硫酸氢氯吡格雷球形晶体的显微镜照片。

图5是实施例1制备的硫酸氢氯吡格雷球形晶体的粒度分布图。

图6是实施例2制备的硫酸氢氯吡格雷球形晶体的电镜照片。

图7是实施例2制备的硫酸氢氯吡格雷球形晶体的粒度分布图。

图8是实施例3制备的硫酸氢氯吡格雷球形晶体的粒度分布图。

图9是实施例4制备的硫酸氢氯吡格雷球形晶体的粒度分布图。

图10是实施例5制备的硫酸氢氯吡格雷球形晶体的粒度分布图。

图11是硫酸氢氯吡格雷球形晶体粒子的XRD谱图。

图12是对比例1制备的硫酸氢氯吡格雷晶体的扫描电镜照片。

图13是对比例2制备的硫酸氢氯吡格雷晶体的扫描电镜照片

图14是普通二液体系的乳化溶剂扩散法机理图。

图15是球形聚结法机理图。

图16是三液乳化溶剂扩散法机理图。

具体实施方式

为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。

以下实施例中，硫酸氢氯吡格雷(纯度>0.99)购于武汉远成共创科技有限公司，其余溶剂(分析纯)均购于上海泰坦科技有限公司，去离子水为实验室自制。

实施例1

第一步，温度为25℃的条件下，将硫酸氢氯吡格雷75g溶于150g水中，加入丙酮100g得澄清母液静置备用；

第二步，保持温度为25℃，加入环己烷150g，搅拌时间为90min，此时溶液呈乳白色乳液状，搅拌转速为350rpm；

第三步，保持温度为25℃，转速为350rpm的条件下，加入丙酮140g，搅拌60min至乳液破乳，此时溶液由乳状变为澄清。停止搅拌，球形晶体析出。

第四步，将上述溶液进行过滤，所得滤饼在60℃下真空烘干12h，得到硫酸氢氯吡格雷球形晶体。

硫酸氢氯吡格雷球形晶体的XRD谱图见图11，从图中可以看出产品为稳定的晶体，而非无定型产品。图1是市售的未经球化的粉末状硫酸氢氯吡格雷晶体的电镜照片(100×)。图2是实施例1制备的硫酸氢氯吡格雷球形晶体的电镜照片(100×)，图3是实施例1制备的硫酸氢氯吡格雷球形晶体的的电镜照片(300×)。图4是实施例1制备的硫酸氢氯吡格雷球形晶体的的显微镜照片。从图1和图2、图3、图4中可以看出，经过三液乳化溶剂扩散法制得的球形晶体颗粒规整，而未经过球形结晶的颗粒呈无规粉末状。图5是实施例1制备的硫酸氢氯吡格雷球形晶体的粒度分布图。从图5可以看出经过三液乳化溶剂扩散法制得的球形晶体颗粒粒径十分均一。本实施例制备的硫酸氢氯吡格雷球形晶体呈球形，粒度分布为d(0.1)＝212.7μm，d(0.5)＝273.2um，d(0.9)＝355.2um，Span值为0.521，Span值越小，粒度越均一，由此可见粒度十分均匀。所述的球形晶体外观形态圆度高，粒径均匀且连续可调。

实施例2

第一步，温度为25℃的条件下，将硫酸氢氯吡格雷80g溶于90g甲醇中，加入乙酸乙酯100g得澄清母液静置备用；

第二步，保持温度为25℃，加入戊烷130g，搅拌时间为60min，此时溶液呈乳白色乳液状，搅拌转速为450rpm；

第三步，保持温度为25℃，转速为450rpm的条件下，加入乙酸乙酯100g，搅拌60min至乳液破乳，此时溶液由乳状变为澄清停止搅拌，球形晶体析出。

第四步，将上述溶液进行过滤，所得滤饼在60℃下真空烘干12h，得到硫酸氢氯吡格雷球形晶体。

硫酸氢氯吡格雷球形晶体的XRD谱图见图11，图11是硫酸氢氯吡格雷球形晶体粒子的XRD谱图，从图中可以看出产品为稳定的晶体，图6是实施例2制备的硫酸氢氯吡格雷球形晶体的电镜照片，图7是实施例2制备的硫酸氢氯吡格雷球形晶体的粒度分布图。从图6和图7中可以看出，在此溶剂体系下，所得的硫酸氢氯吡格雷球形晶体外观规整，颗粒大小也很均匀。本实施例制备的硫酸氢氯吡格雷球形晶体呈球形，粒度分布为d(0.1)＝124.0um，d(0.5)＝254.9um，d(0.9)＝356.9um，span值为0.913，由此可见在此溶剂体系下，粒度也很均匀。

实施例3～5

采用与实施例1相同的方法，仅改变第三步所添加的助扩散剂丙酮的添加量、结晶过程的温度和第二步的搅拌时间等工艺条件，研究操作参数对球形颗粒粒径的影响，各个参数如表1所示：

表1

	丙酮/g	温度/℃	第二步搅拌时间min
				实施例3	220	25	90
实施例4	240	10	90
				实施例5	240	25	10

制备的硫酸氢氯吡格雷球形晶体的粒径分布分别如图8～10所示，图8是实施例3制备的硫酸氢氯吡格雷球形晶体的粒度分布图，图9是实施例4制备的硫酸氢氯吡格雷球形晶体的粒度分布图，图10是实施例5制备的硫酸氢氯吡格雷球形晶体的粒度分布图，为了更方便说明，将实施例1与实施例3～5的粒度分布整合如表2所示：

表2

	d(0.1)	d(0.5)	d(0.9)	Span
					实施例1	212.7	273.2	355.2	0.521
实施例3	75.0	147.2	265.3	1.293
					实施例4	18.9	50.4	123.3	2.068
实施例5	76.1	171.5	396.8	1.87

从表2中数据可以看出：对比实施例1和3，当减少助扩散剂丙酮的用量时，整体粒径变小，这是因为助扩散剂变少，良溶剂和不良溶剂相互扩散速率降低，乳滴内过饱和度较低，成核速率和生长速率降低，因而粒径变小。

对比实施例1和4，当降低温度时，整体粒径也变小。温度对粒度的影响比较复杂，因为它一方面影响了三液体系的相平衡，另一方面也影响相互扩散速率和乳滴内的成核生长速率。温度较低时，扩散速率和成核生长速率都会降低，这必然导致粒径变小。

对比实施例1和5，当降低第二步的搅拌时间时，粒度不均匀，呈双峰分布。这是因为球形晶体粒子之所以呈球形，主要是依靠乳滴的限域结晶作用，当降低第二步的乳液维持时间，必然导致破乳后二次成核加剧，因而粒径呈双峰分布。

对比例1

采用和实施例1相同的方法，通过控制溶剂含量比，使体系不形成乳液，考察乳液对成球的影响。

第一步，温度为25℃的条件下，将硫酸氢氯吡格雷75g溶于150g水中，加入丙酮240g得澄清母液静置备用。

第二步，保持温度为25℃，加入环己烷50g，此时溶液依旧澄清，并没有形成乳液，然后搅拌至析晶。

第三步，将上述溶液进行过滤，所得滤饼在60℃下真空烘干12h，得到硫酸氢氯吡格雷晶体。对比例1所得的结晶粒子扫描电镜照片见图12，可以看出，在不形成乳液时，结晶颗粒无法有效的聚结在一起，呈无规粉末状。这说明实施例1之所以能够得到球形晶体，所依靠的是乳液的限域结晶作用，而不是溶剂体系对结晶粒子的润湿聚结作用。

对比例2

采用和实施例2相同的方法，通过控制溶剂含量比，使体系不形成乳液，考察乳液对成球的影响。

第一步，温度为25℃的条件下，将硫酸氢氯吡格雷80g溶于90g甲醇中，加入乙酸乙酯200g得澄清母液静置备用。

第二步，保持温度为25℃，加入戊烷50g，此时溶液依旧澄清，并没有形成乳液，然后搅拌至析晶。

第三步，将上述溶液进行过滤，所得滤饼在60℃下真空烘干12h，得到硫酸氢氯吡格雷晶体。对比例2所得的结晶粒子扫描电镜照片见图13，可见在不形成乳液时，结晶颗粒无法聚结，呈无规粉末状。和实施例1一样，这说明实施例2之所以能够得到球形晶体，所依靠的是乳液的限域结晶作用，而不是溶剂体系对结晶粒子的润湿聚结作用。

以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专利的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。

Claims (10)

1.一种制备球形晶体的三液乳化溶剂扩散法，其特征在于：包括以下步骤：

将待球化的物质溶于良溶剂中，加入助扩散剂，得澄清母液；加入不良溶剂形成乳液或准乳液；再加入助扩散剂，搅拌至乳液破乳，获得球形晶体。

2.根据权利要求1所述的制备球形晶体的三液乳化溶剂扩散法，其特征在于：所述待球化的物质为硫酸氢氯吡格雷。

3.根据权利要求1所述的制备球形晶体的三液乳化溶剂扩散法，其特征在于：所述良溶剂是指对待球化的物质具有较好溶解性的溶剂，即待球化的物质在良溶剂中的溶解度大于0.1g/g。

4.根据权利要求3所述的制备球形晶体的三液乳化溶剂扩散法，其特征在于：所述良溶剂为水、甲醇。

5.根据权利要求1所述的制备球形晶体的三液乳化溶剂扩散法，其特征在于：所述助扩散剂是帮助良溶剂和不良溶剂相互扩散的物质；所述助扩散剂为丙酮、乙酸乙酯、仲丁醇、丁醇、异丁醇或异丙醇。

6.根据权利要求1所述的制备球形晶体的三液乳化溶剂扩散法，其特征在于：所述不良溶剂应是指和良溶剂不互溶的溶剂，即与良溶剂形成的液液相图具有相分离区，而且待球化的物质在其中不溶解的溶剂。

7.根据权利要求6所述的制备球形晶体的三液乳化溶剂扩散法，其特征在于：所述不良溶剂为环己烷、戊烷、正己烷或石油醚。

8.根据权利要求1所述的制备球形晶体的三液乳化溶剂扩散法，其特征在于：所述待球化的物质、良溶剂、助扩散剂和不良溶剂的质量比为1:(1～10):(1～15):(1～15)。

9.根据权利要求8所述的制备球形晶体的三液乳化溶剂扩散法，其特征在于：所述待球化的物质、良溶剂、助扩散剂和不良溶剂的质量比为1:(1～2):(2～4.5):(1.5～5)。

10.根据权利要求1所述的制备球形晶体的三液乳化溶剂扩散法，其特征在于：所述制备球形晶体的三液乳化溶剂扩散法中，反应温度为0～50℃，搅拌时间为0.01～5h，搅拌转速为100～700rpm。

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