CN113214128B - 一种小粒径的过氧化苯甲酰的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种小粒径的过氧化苯甲酰的制备方法，通过将十二烷基硫酸钠、氢氧化钠溶解于水中，在低温下滴加双氧水，保温搅拌混匀，温度恒定后，滴加苯甲酰氯，滴加完毕后保温继续反应；反应完成后，减压过滤，用水淋洗至中性后得过氧化苯甲酰粗品；取过氧化苯甲酰粗品溶解于丙酮中，加热搅拌至澄清后，将其滴加至无机盐水溶液，保温搅拌，过滤，得小粒径过氧化苯甲酰。本发明通过改进结晶方法以达到最小粒径，采用水溶液作为结晶溶剂，不仅能满足药典规定的水分含量，而且制备的小粒径过氧化苯甲酰利于制剂疗效的提升。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种小粒径的过氧化苯甲酰的制备方法。
背景技术
过氧苯甲酰是一种含有过氧键的化合物，属于有机过氧化物，是一种强氧化剂，极不稳定，易燃烧。当撞击、受热、摩擦时能爆炸，加入硫酸时发生燃烧。一般工业化生产出的过氧苯甲酰为雪珠大小颗粒，直径大小为0.01～0.5cm；或食盐大小颗粒，直径大小为60～150μm。如果这类颗粒大小的过氧苯甲酰用于凝胶或乳膏剂，那么粒径大小必然存在问题，必须通过粉碎的方法将其颗粒大小粉至50μm以下，然而过氧苯甲酰在粉碎时，容易产生摩擦或升温，这样就容易发生爆炸，导致安全事故的发生。
但是，随着近年来生物医药的迅速发展，过氧苯甲酰的市场需求也在逐年增加。目前市场上，该方法所制备的过氧苯甲酰，大多厂家仅能提供过氧苯甲酰工业品，杂质多，纯度差，氯离子难以去除，达不到药用要求。虽然有相关文献报道通过反应时加入表面活性剂来解决产品结块问题，但是文献方法不能很好解决产品在大生产中结块、溢料现象，仍会出现安全风险、物料包夹，从而导致产品质量达不到药用级别。
CN201510574616.4公开一种过氧苯甲酰的合成及纯化方法，在碳酸氢铵作为碱性介质，配以十二烷基硫酸钠表面活性剂下，将苯甲酰氯与过氧化氢反应，然后进一步过滤、晒干，即完成过氧苯甲酰的合成及纯化，对于颗粒粒径大小的控制没有提出好的解决方案。专利CN201610246064.9公开一种过氧苯甲酰微粉化的化学制备方法，主要是通过将过氧苯甲酰溶解后与稀释剂进行混合，利用溶剂之间不同的物理化学性质，从而得出微粉化的过氧苯甲酰的方法，将其颗粒控制在50μm以下，但在生产过程中需要引入稀释剂，由于药典规定过氧化物的水分在20～30％之间，对于药物结晶溶剂有限定，因此该方法在实际运用过程中具有局限性。
发明内容
本发明目的提供一种小粒径且稳定性高的过氧化苯甲酰的制备方法，通过改进结晶方法以达到最小粒径，采用水溶液作为结晶溶剂，控制过氧化苯甲酰的水分含量防止分解，提供稳定性，而且制备的小粒径过氧化苯甲酰利于制剂疗效的提升。
一方面，本发明提供一种小粒径的过氧化苯甲酰的制备方法，具体步骤如下：
步骤一粗品制备：将十二烷基硫酸钠、氢氧化钠溶解于水中，在低温下滴加双氧水，保温搅拌混匀，温度恒定后，滴加苯甲酰氯，滴加完毕后保温继续反应；反应完成后，减压过滤，用水淋洗至中性后得过氧化苯甲酰粗品；
步骤二小粒径过氧化苯甲酰制备：取过氧化苯甲酰粗品溶解于丙酮中，加热搅拌至澄清后，将其滴加至无机盐水溶液，保温搅拌，过滤，得小粒径过氧化苯甲酰。
进一步地，所述小粒径过氧化苯甲酰的粒径D90<10μm。
进一步地，步骤一中，所述低温是指0-5℃。
进一步地，步骤一中，所述双氧水滴加时间控制在20min内，避免反应过于激烈。
进一步地，步骤一中，所述温度恒定是指温度控制在0-5℃。
进一步地，步骤一中，所述苯甲酰氯滴加时间控制在30～35min，避免苯甲酰氯与双氧水反应过于激烈，造成温度波动过大，提高产品的纯度。
进一步地，步骤二中，所述过氧化苯甲酰和丙酮的质量比控制在1:4～8，进一步地，优选控制在1:4.5～5。
进一步地，步骤二中，搅拌速度控制在结晶反应釜的最大搅拌速度即可。
进一步地，步骤二中，所述加热搅拌的温度为35～40℃，优选为35℃。
进一步地，步骤二中，所述无机盐水溶液的质量分数为5～15％。进一步地，优选控制在10％。进一步地，所述无机盐水溶液优选为氯化钠水溶液或氯化钾水溶液。
进一步地，步骤二中，所述无机盐水溶液的温度为-15～-5℃，保温温度在-15～-5℃；优选所述无机盐水溶液的温度为-10℃，保温温度在-10℃。
进一步地，步骤二中，所述过氧化苯甲酰与无机盐水溶液的质量比为1：10～20，进一步地，质量比为1：14～15。
进一步地，步骤二中，所述过氧化苯甲酰丙酮溶液滴加时间控制在25～35min，进一步地，优选时间在30min。
进一步地，步骤二中，保温时间为25～35min，进一步地，优选时间在30min。
进一步地，步骤二中，所述过滤过程为：保温搅拌后的混合物减压过滤，用水淋洗至中性，得到小粒径过氧化苯甲酰。
为了确保过氧化苯甲酰的稳定性，避免分解，本发明制备的最终产品中均含水，含水率控制在65～85％。
有益效果：
本发明旨在通过改进结晶方法以达到最小粒径。从以下方面进行改进实现：1)加快搅拌速率，使结晶粒径变小，但结晶釜的最大搅拌速率是恒定的，不可能无限变大；2)降低结晶温度，使产品快速析出，相比现有技术采用水作为结晶溶剂，本发明采用氯化钠水溶液作为结晶溶剂，可以使结晶溶剂的结晶温度降低，实现产品快速洗出。本发明通过采用无机盐水溶液——氯化钠水溶液或氯化钾水溶液，使水的凝固点降低至0℃～-15℃之间，可使过氧化苯甲酰的粒径变小，粒径D90＜5um，而正常结晶粒径D90＜60um；粒径变小十倍以上。
运用本发明方法制备的小粒径过氧化苯甲酰制备的凝胶，涂抹于皮肤表面，利于皮肤吸收，可提高制剂疗效。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
合成过氧化苯甲酰粗品：常温下在配有机械搅拌的1000mL反应瓶中加入SDS(0.3g)和水(700g)，搅拌溶解，然后加入氢氧化钠固体(34.14g)，搅拌溶清后并降温；0-5℃间滴加双氧水溶液(56.6g)，20min滴加完毕，滴完后保温并搅拌1.0h；保温在0-5℃之间滴加苯甲酰氯(100g)，约30min滴加完毕，滴加完后保温并继续搅拌2h；反应2h停止搅拌，减压抽滤，用水(300mL)淋洗产品至滤液为中性。湿品尽可能抽干，固体过氧化苯甲酰粗品称重为71.5g白色粉末。
精制过氧化苯甲酰：在1000mL反应瓶中依次加入粗品BPO(71.5g)和丙酮(350g)，搅拌条件下加热至35℃，溶液变澄清；将上述溶清液向-10℃10％氯化钠水溶液(1050g)中滴加，约30min滴加完毕，保温搅拌30min，准备抽滤；减压抽滤，用水(300g)淋洗产品，抽干，得到120g白色粉末。检测粒径D90＜5μm。
实施例2
精制过氧化苯甲酰：在1000mL反应瓶中依次加入粗品BPO(70g)和丙酮(350g)，搅拌条件下加热至40℃，溶液变澄清；将上述溶清液向-10℃10％氯化钾水溶液(1051g)中滴加，约30min滴加完毕，-10℃保温搅拌30min，准备抽滤；减压抽滤，用水(300g)淋洗产品，抽干，得到119g白色粉末。检测粒径D90＜5μm。
实施例3
精制过氧化苯甲酰：在1000mL反应瓶中依次加入粗品BPO(70g)和丙酮(560g)，搅拌条件下加热至25℃，溶液变澄清；将上述溶清液向-15℃10％氯化钾水溶液(1200g)中滴加，约35min滴加完毕，-15℃保温搅拌30min，准备抽滤；减压抽滤，用水(300g)淋洗产品，抽干，得到125g白色粉末。检测粒径D90＜5μm。
本发明实施例得出的粒径结果如下所示：
| 实施例 | D10/μm | D50/μm | D90/μm |
| 实施例1 | 0.364 | 0.879 | 1.939 |
| 实施例2 | 0.389 | 0.998 | 3.374 |
| 实施例3 | 0.404 | 0.895 | 2.880 |
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种小粒径的过氧化苯甲酰的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
步骤一 粗品制备：将十二烷基硫酸钠、氢氧化钠溶解于水中，在0-5℃下滴加双氧水，保温搅拌混匀，温度恒定后，滴加苯甲酰氯，滴加完毕后保温继续反应；反应完成后，减压过滤，用水淋洗至中性后得过氧化苯甲酰粗品；
步骤二 小粒径过氧化苯甲酰制备：取过氧化苯甲酰粗品溶解于丙酮中，加热搅拌至澄清后，将其滴加至无机盐水溶液，保温搅拌，过滤，得小粒径过氧化苯甲酰；
所述小粒径过氧化苯甲酰的粒径D90<5μm，含水率为65～85％，以确保过氧化苯甲酰的稳定性；
所述无机盐水溶液的质量分数为5～15％，所述过氧化苯甲酰与无机盐水溶液的质量比为1：10～20，所述无机盐水溶液的温度为-15～-5℃，保温温度在-15～-5℃；
所述无机盐水溶液为氯化钠水溶液或氯化钾水溶液；
所述步骤2中过滤过程为：保温搅拌后的混合物减压过滤，用水淋洗至中性，得到小粒径过氧化苯甲酰。
2.根据权利要求1所述小粒径的过氧化苯甲酰的制备方法，其特征在于，步骤一中， 所述双氧水滴加时间控制在20min内。
3.根据权利要求1所述小粒径的过氧化苯甲酰的制备方法，其特征在于，步骤一中，所述温度恒定是指温度控制在0-5℃；
所述苯甲酰氯滴加时间控制在30～35min。
4.根据权利要求1所述小粒径的过氧化苯甲酰的制备方法，其特征在于，步骤二中，所述过氧化苯甲酰和丙酮的质量比控制在1:4～8，所述加热搅拌的温度为35～40℃。
5.根据权利要求4所述小粒径的过氧化苯甲酰的制备方法，其特征在于，步骤二中，所述过氧化苯甲酰和丙酮的质量比控制在1:4.5～5，所述加热搅拌的温度为35℃。
6.根据权利要求1所述小粒径的过氧化苯甲酰的制备方法，其特征在于，步骤二中，所述过氧化苯甲酰丙酮溶液滴加时间控制在25～35min，保温时间为25～35min。
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