CN105924378B - 一种合成过氧苯甲酰的方法及该方法合成的过氧苯甲酰 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种合成过氧苯甲酰的方法，本发明提供的合成过氧苯甲酰的方法，以苯甲酰氯、双氧水、氢氧化钠和表面活性剂为原料，经过一步反应得到产品，具有工艺简单、操作安全、生产成本低和收率高等优点，适合工业生产和广泛应用。该方法，在加料过程中，表面活性剂在氢氧化钠加入之前，溶解于反应溶剂中，从而有效避免表面活性剂溶解时发生溶液溢出现象。该方法所合成的过氧苯甲酰，具有不结块、颗粒度均一、易于洗涤等优点，且符合中国和欧洲药典所收载的原料药质量标准。

Description

一种合成过氧苯甲酰的方法及该方法合成的过氧苯甲酰

技术领域

本发明涉及原料药合成领域，具体而言，涉及一种合成过氧苯甲酰的方法及该方法合成的过氧苯甲酰。

背景技术

过氧苯甲酰是合成树脂的引发剂，面粉、油脂、蜡的漂白剂，化妆品助剂，橡胶硫化剂等，也是常用的消毒防腐药，在医药领域有广泛用途。由于产品的特殊性和以往制备方法的局限性，作为药用领域的原料药标准一直较为宽松，特别是杂质限度控制不够严谨，相比而言欧洲药典对杂质的控制限度要严于中国药典，原因是目前生产过氧苯甲酰的工业化方法存在缺陷，产品结晶颗粒不均匀，易于包裹杂质和氯离子而无法去除。目前，过氧苯甲酰的传统生产方法主要有过氧苯甲酸法和苯甲酰氯强碱氧化法。其中，过氧苯甲酸法是苯甲酰氯在碱性条件下与双氧水进行氧化反应得过氧苯甲酰；苯甲酰氯强碱氧化法是苯甲醛经臭氧氧化反应得到过氧苯甲酸，过氧苯甲酸再与苯甲酰氯在碱性条件下反应得到过氧苯甲酰。

我国目前生产过氧苯甲酰的方法主要是采用苯甲酰氯强碱氧化法，其基本原理是30％双氧水与碱液在低温下反应生成过氧化钠，过氧化钠与苯甲酰氯于低温下反应生成过氧苯甲酰。该方法收率高，操作方便，有较好的成本优势。

但是，随着近年来生物医药的迅速发展，过氧苯甲酰的市场需求也在逐年增加。目前市场上，该方法所制备的过氧苯甲酰，大多厂家仅能提供过氧苯甲酰工业品，杂质多，纯度差，氯离子难以去除，达不到药用要求。虽然有相关文献报道通过反应时加入表面活性剂来解决产品结块问题，但是文献方法不能很好解决产品在大生产中结块、溢料现象，仍会出现安全风险、物料包夹，从而导致产品质量达不到药用级别。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种合成过氧苯甲酰的方法，以解决现有的合成方法所合成的过氧苯甲酰生产中存在安全风险、产品容易结块、产品颗粒度不均一、产品包夹杂质、氯离子超标的等不符合原料药的质量标准的问题，所述的合成过氧苯甲酰的方法，以苯甲酰氯、双氧水、氢氧化钠和表面活性剂为原料，经过一步反应得到产品，具有工艺简单、操作安全、生产成本低和收率高等优点，适合工业生产和广泛应用。

本发明的第二目的在于提供一种所述的过氧苯甲酰，该方法产品具有不结块、颗粒度均一、易于洗涤等优点，且符合原料药质量标准。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

一种合成过氧苯甲酰的方法，包括以下步骤：

(1)、将表面活性剂溶解于反应溶剂中并搅拌，然后加入氢氧化钠搅拌至溶解，得到溶液，保持所述溶液温度在-5～5℃之间，并滴加双氧水，滴完成后保温并搅拌，得到过氧化钠溶液；

(2)、保持所述过氧化钠溶液温度在-5～5℃之间，然后滴加苯甲酰氯，滴加完成后保温并搅拌，对反应后的溶液进行离心，将离心后的固体进行水洗，得到过氧苯甲酰；

其中，所述氢氧化钠与所述苯甲酰氯的摩尔比为(1.1-1.5)：1；

所述双氧水与所述苯甲酰氯的摩尔比为(0.5-0.7)：1。

本申请以苯甲酰氯、双氧水、氢氧化钠和表面活性剂为原料经过一步反应得到过氧苯甲酰。其中，在加料过程中，表面活性剂在氢氧化钠加入之前，溶解于反应溶剂中，从而有效避免表面活性剂溶解时发生溶液溢出现象，影响质量收率，其原因在于，表面活性剂在中性和碱性溶液中发泡量不同。这样的加入顺序可以解决过氧苯甲酰产品在生产中结块的现象。

在含有氢氧化钠的溶液中采用滴加的方式加入双氧水，可以得到过氧化钠溶液，反应完成后再滴加苯甲酰氯，滴加可以保证反应物过量，反应彻底。在这个过程中，要保证反应温度在-5～5℃之间，若反应温度过低(例如-10±5℃)，反应较慢且随着时间的延长，反应产物会分解；若反应温度过高(例如25±5℃)，体系的分解速度会大于氧化进程，产品收率降低，质量稍差。

本申请中，限定了双氧水和氢氧化钠的使用量。其中，所述双氧水与所述苯甲酰氯的摩尔比为(0.5-0.7)：1。所述氢氧化钠与所述苯甲酰氯的摩尔比为(1.1-1.5)：1。若氢氧化钠的用量过少，会导致收率低；用量过多则会引起过氧苯甲酰分解为苯甲酸，而导致产品收率低且纯度较差。

对于滴加完成的反应终点的监控可采用本领域技术人员常用的方法，例如TLC。反应完毕后，分离出固体、洗涤，得到产品过氧苯甲酰。本申请所提供的合成方法生产出的过氧苯甲酰产品颗粒度均一、易于洗涤且符合原料药质量标准。

优选的，所述反应溶剂为水。

同时考虑水作为反应溶剂的成本、安全性、环保等优势，优选水为本申请的反应溶剂。若选用甲基叔丁基醚或二氯甲烷作为本申请的反应溶剂，虽然能得到性状与颗粒形态较好的产品，但收率较低，相比于水作溶剂一般会低20％。

优选的，所述反应溶剂与所述苯甲酰氯的质量比为(2.2-2.6):1。

优选的，所述的表面活性剂为十二烷基硫酸钠。

更优选的，选择十二烷基硫酸钠为表面活性剂，而采用十二烷基磺酸钠作为表面活性剂，得到的产品均一度较差、易粘结。

优选的，所述表面活性剂与所述苯甲酰氯的质量比为(0.2％-0.4％)：1。

若表面活性剂的用量过少，会导致部分结块现象而影响产品纯度；若表面活性剂的用量过多，会大量发泡影响操作并引起产品包夹较多水分，导致产品不合格。

优选的，在步骤(1)中，在所述将表面活性剂溶解于反应溶剂中并搅拌的过程中，所述搅拌的时间为30-60分钟。

充分搅拌，保证表面活性剂溶解在反应溶剂中，避免由于表面活性剂不能充分溶解造成的产品质量问题。

优选的，在步骤(1)中，所述保温并搅拌的时间0.5-1.5小时。

优选的，在步骤(2)中，所述保温并搅拌的时间0.5-1.5小时。

上述在低温下保持搅拌，都是为了让步骤(1)和步骤(2)中的反应充分进行。

优选的，所述双氧水质量分数为30％。

为避免双氧水浓度过高而导致分解，优选的，所述双氧水质量分数为30％。

一种所述的合成过氧苯甲酰的方法所合成的过氧苯甲酰。

本发明提供的合成过氧苯甲酰的方法所合成的过氧苯甲酰，产品具有不结块、颗粒度均一、易于洗涤等优点，且符合原料药质量标准。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

1)、本发明提供的合成过氧苯甲酰的方法，以苯甲酰氯、双氧水、氢氧化钠和表面活性剂为原料，经过一步反应得到产品，具有工艺简单、操作安全、生产成本低和收率高等优点，适合工业生产和广泛应用。

2)、本发明提供的合成过氧苯甲酰的方法，在加料过程中，表面活性剂在氢氧化钠加入之前，溶解与反应溶剂中，从而有效避免表面活性剂溶解时发生溶液溢出现象。

3)、本发明提供的合成过氧苯甲酰的方法所合成的过氧苯甲酰，该产品具有不结块、颗粒度均一、易于洗涤等优点，且符合原料药国内外质量标准。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，以下将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。

图1为实施例2所合成的过氧苯甲酰的HPLC(高效液相色谱)谱图。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

实施例1

本实施例提供的合成过氧苯甲酰的方法，包括以下步骤：

S11、常温下，将表面活性剂溶解于反应溶剂中并搅拌，然后加入15.65kg氢氧化钠搅拌至溶解，得到溶液，保持所述溶液温度在-5～5℃之间，并滴加6.04kg双氧水，滴完成后保温并搅拌，得到过氧化钠溶液；

S12、保持所述过氧化钠溶液温度在-5～5℃之间，然后滴加50kg苯甲酰氯，滴加完成后保温并搅拌，对反应后的溶液进行离心，将离心后的固体进行水洗，得到过氧苯甲酰。

实施例2

本实施例提供的合成过氧苯甲酰的方法，具体包括以下步骤：

S21、常温下，将150g十二烷基硫酸钠溶解于120kg水中，搅拌30分钟，然后加入18.5kg氢氧化钠搅拌至溶解，得到溶液，保持所述溶液温度在-5～5℃之间，并滴加24kg质量分数为30％双氧水，滴完成后保温并搅拌1小时，待充分反应后，得到过氧化钠溶液；

S22、保持所述过氧化钠溶液温度在-5～5℃之间，然后滴加50kg苯甲酰氯，滴加完成后保温并搅拌1小时，对反应后的溶液进行离心，将离心后的固体进行水洗，得到过氧苯甲酰产品54kg。

实施例3

本实施例提供的合成过氧苯甲酰的方法，具体包括以下步骤：

S31、常温下，将40g十二烷基硫酸钠溶解于24kg水中，搅拌30分钟，然后加入4.2kg氢氧化钠搅拌至溶解，得到溶液，保持所述溶液温度在-5～5℃之间，并滴加5.5kg质量分数为30％双氧水，滴完成后保温并搅拌0.5小时，待充分反应后，得到过氧化钠溶液；

S32、保持所述过氧化钠溶液温度在-5～5℃之间，然后滴加10kg苯甲酰氯，滴加完成后保温并搅拌0.5小时，对反应后的溶液进行离心，将离心后的固体进行水洗，得到10kg过氧苯甲酰产品。

实施例4

本实施例提供的合成过氧苯甲酰的方法，具体包括以下步骤：

S41、常温下，将200g十二烷基硫酸钠溶解于125kg水中，搅拌60分钟，然后加入20kg氢氧化钠搅拌至溶解，得到溶液，保持所述溶液温度在-5～5℃之间，并滴加20.5kg质量分数为30％双氧水，滴完成后保温并搅拌1小时，待充分反应后，得到过氧化钠溶液；

S42、保持所述过氧化钠溶液温度在-5～5℃之间，然后滴加50kg苯甲酰氯，滴加完成后保温并搅拌1.5小时，对反应后的溶液进行离心，将离心后的固体进行水洗，得到53kg过氧苯甲酰产品。

实验例1产品质量检测

对实施例1-4所合成的过氧苯甲酰进行质量检测，其检测标准参照中国药典2015年版所收载过氧苯甲酰的原料药质量标准以及欧洲药典所收载的过氧苯甲酰的原料药质量标准。并与对比例1和对比例2进行比较。实验结果如表1所示。

对比例1的制备方法：参照实施例2的制备方法，将水替换为甲基叔丁基醚。

对比例2的制备方法：参照实施例2的制备方法，将十二烷基硫酸钠替换为十二烷基磺酸钠。

对比例3的制备方法：向100L反应釜中加入24kg水、3.7kg氢氧化钠，搅拌至溶解。向反应釜中加入30g十二烷基硫酸钠。结果出现溶液溢出约2-5％，控制体系温度至-5～5℃，滴加4.8kg 30％双氧水，加完保温反应1小时。维持内温在-5～5℃，滴加10kg苯甲酰氯，滴完，继续保温搅拌1小时。离心出料，洗涤，得到过氧苯甲酰产品。

对比例4的制备方法：

(a)、常温下，将表面活性剂溶解于反应溶剂中并搅拌，然后加入15.65kg三乙胺搅拌至溶解，得到溶液，保持所述溶液温度在-5～5℃之间，并滴加6.04kg双氧水，滴完成后保温并搅拌，得到过氧化钠溶液；

(b)、保持所述过氧化钠溶液温度在-5～5℃之间，然后滴加50kg苯甲酰氯，滴加完成后保温并搅拌，对反应后的溶液进行离心，将离心后的固体进行水洗，得到过氧苯甲酰产品。

中国药典原料药质量标准：

含量：70.0～77.0％；水分：不得少于20.0％；苯甲酸：不得大于1.5％，苯甲醛：不得大于0.25％，苯甲酸乙酯：不得大于0.25％；氯离子：与标准氯化钠溶液3.5mL制成的对照溶液比较，不得更浓(0.07％)。

欧洲药典原料药质量标准：

含量：70.0～77.0％；水分：不得少于20.0％；苯甲酸杂质：不得大于1.5％，苯甲醛杂质：不得大于0.25％，苯甲酸乙酯：不得大于0.25％，其他单个未知杂质：不得大于0.1％；氯离子：与标准氯化钠溶液3.5mL制成的对照溶液比较，不得更浓(0.07％)。

表1产品质量检测结果

“-”表示未检测。

测试结果表明，本申请所提供的合成过氧苯甲酰的方法所合成的过氧苯甲酰产品，产品颗粒度均一，采用显微镜法测试其粒径均在0.08-0.12毫米。其检测结果均符合中国药典和欧洲药典所记载的原料药标准。本实验例中，实施例所采用的苯甲酰氯购自高邮助剂有限公司，纯度为99.0％。

其中，对比例1将反应溶剂水替换为甲基叔丁基醚，虽然也可以得到过氧苯甲酰，但是，产品中的水分难以控制，极易产生不合格产品。对比例2用常用的表面活性剂十二烷基磺酸钠替换十二烷基磺酸钠，不能得到疏松、均匀的颗粒，产品微黄色并具有粘性，难分离。对比例3采用十二烷基磺酸钠，也可以得到符合标准的过氧苯甲酰产品，但物料稍发粘，离心分离较为困难，产品均一度较差。对比例3在实验步骤中稍有变化，结果证明，加入氢氧化钠之后加入表面活性剂，产品性状不好，均一度差，过氧苯甲酰出现部分结块现象，尽管未结块的过氧苯甲酰中氯离子浓度小于0.07％，但结块物料氯离子高于限度，不能得到复合药典标准的过氧苯甲酰。对比例4采用三乙胺代代替氢氧化钠，主要产物为苯甲酸，只能得到少量的过氧苯甲酰，其与碱性强度有关。

实验例2产品HPLC测试

对本实验实施例1-4所合成的过氧苯甲酰进行HPLC测试，HPLC测试方法在我国和欧洲药典均收录并保持一致，所进行的测试条件如下，限度标准来自中国药典：

色谱柱：Waters Sunfire C18,4.6*150mm,3.5μm；

流动相：乙腈-水-冰醋酸(500：500：1)；

流速为：1.0ml/min；

柱温：30℃；

检测波长：235nm；

运行时间：60min。

测试方法：取样品适量，精密称定，加乙腈溶解并定量稀释制成每1ml中约含过氧苯甲酰2mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用乙腈定量稀释制成每1ml中约含2μg的溶液，作为对照溶液。另取苯甲酸对照品、苯甲醛对照品与苯甲酸乙酯对照品各适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中分别含0.15mg、0.025mg、0.025mg的混合溶液，精密量取适量，用乙腈定量稀释制成每1ml中分别含30μg、5μg与5μg的溶液，作为对照品溶液。取对照品溶液20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，苯甲醛峰与苯甲酸峰的分离度应大于6.0。精密量取供试品溶液及对照溶液、对照品溶液各20μL，分别注入液相色谱仪。供试品溶液的色谱图中如有与苯甲酸、苯甲醛和苯甲酸乙酯保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，分别不得过1.5％、0.25％、0.25％。其主要其峰面积计算结果已经统计于表1中。

其中，图1为实施例2所提供的产品的HPLC图谱。

综上所述，本发明提供的合成过氧苯甲酰的方法，以苯甲酰氯、双氧水、氢氧化钠和表面活性剂为原料，经过一步反应得到产品，具有工艺简单、操作安全、生产成本低和收率高等优点，适合工业生产和广泛应用。该方法，在加料过程中，表面活性剂在氢氧化钠加入之前，溶解于反应溶剂中，从而有效避免表面活性剂溶解时发生溶液溢出现象。该方法所合成的过氧苯甲酰，具有不结块、颗粒度均一、易于洗涤等优点，且符合中国和欧洲药典所收载的原料药质量标准。

尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (5)

1.一种合成过氧苯甲酰的方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)、将表面活性剂溶解于反应溶剂中并搅拌，然后加入氢氧化钠搅拌至溶解，得到溶液，保持所述溶液温度在-5～5℃之间，并滴加双氧水，滴完成后保温并搅拌，得到过氧化钠溶液；

(2)、保持所述过氧化钠溶液温度在-5～5℃之间，然后滴加苯甲酰氯，滴加完成后保温并搅拌，对反应后的溶液进行离心，将离心后的固体进行水洗，得到过氧苯甲酰；

其中，所述氢氧化钠与所述苯甲酰氯的摩尔比为(1.1-1.5)：1；

所述双氧水与所述苯甲酰氯的摩尔比为(0.5-0.7)：1；

其中，所述反应溶剂为水，所述的表面活性剂为十二烷基硫酸钠；

所述反应溶剂与所述苯甲酰氯的质量比为(2.2-2.6):1；

所述表面活性剂与所述苯甲酰氯的质量比为(0.2％-0.4％)：1。

2.根据权利要求1所述的合成过氧苯甲酰的方法，其特征在于，在步骤(1)中，在所述将表面活性剂溶解于反应溶剂中并搅拌的过程中，所述搅拌的时间为30-60分钟。

3.根据权利要求2所述的合成过氧苯甲酰的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述保温并搅拌的时间0.5-1.5小时。

4.根据权利要求3所述的合成过氧苯甲酰的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述保温并搅拌的时间0.5-1.5小时。

5.根据权利要求4所述的合成过氧苯甲酰的方法，其特征在于，所述双氧水质量分数为30％。