CN113087755B - 一种制备倍他米松超细微粒的方法 - Google Patents

一种制备倍他米松超细微粒的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备倍他米松超细微粒的方法，包括：(1)配制倍他米松溶液：称取倍他米松原料药溶于有机溶剂中，得到倍他米松溶液；其中，有机溶剂为丙酮和四氢呋喃按照体积比20:1形成的混合溶剂；(2)将结晶釜温度调至实验值，将CO2以一定流速通入结晶釜中，并加压至设定实验值；(3)继续通入CO2，维持结晶釜内的温度和压力不变，同时将倍他米松溶液从结晶釜顶部通过喷嘴喷入结晶釜内部；(4)待化合物溶液进样完毕后，持续通入CO2，同时通过转子流量计调节CO2流速使得维持在一定流速内，最后卸压至标准大气压，取下并打开结晶釜，收集超细微粒。该方法可得到粒径更小、分布更均匀的倍他米松，从而提高其生物利用度。

Description

一种制备倍他米松超细微粒的方法
技术领域
本发明属于制药工程领域，具体涉及一种制备倍他米松超细微粒的方法。
背景技术
倍他米松(Betamethasone，结构式如下)具有抗炎、抗风湿、抗过敏和抑制免疫等多种药理作用，临床应用非常广泛。目前倍他米松还用于治疗活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑性狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、急性白血病、过敏性皮炎、湿疹、神经性皮炎、脂溢性皮炎及瘙痒症和某些感染的综合治疗。
倍他米松白色结晶性粉末，熔点231-234℃(分解)，无臭，微溶于丙醇、乙醇，极难溶于氯仿或乙醚，不溶于水，无臭。按照生物药剂学分类系统(BCS)分属Ⅱ类药物，水溶性和溶出度较差是其吸收过程的限速步骤，导致生物利用度低，限制了它在医药的应用前景，因此提高难溶性药物的水溶性是解决生物利用度的重要手段。
Figure BDA0003020582870000011
超临界流体强化溶液分散技术(Solution Enhanced Dispersion bySupercritical Fluid，SEDS) 技术是指把溶质溶于有机溶液中形成溶液，利用溶质在溶剂中的溶解度远大于在超临界CO2的溶解度，超临界CO2扩散到溶液中，导致溶剂体积迅速膨胀，溶质在溶剂中的溶解度迅速下降，在较短时间内形成较高的过饱和度，促使溶质成核结晶形成微粒。该技术核心在于采用同轴双道喷嘴，使溶液在进结晶釜前，借助高速的超临界CO2在进入混合腔后形成湍流，超临界CO2和溶液充分混合形成更小的喷射液滴，实现了更好的雾化液滴和迅速混合的同步操作，这样更好的减小了成核粒径，加快成核结晶最终形成粒径更小分布更均匀的超细微粒。该技术相比其他超临界流体制粒技术，它能制备出粒径较小的超细微粒，是一种比较理想的微粒制备方法。相比传统工艺，它具有操作条件易于控制，制备所得的微粒粒径小且分布窄，复合微粒具有高度均匀性，生物活性不易失活，有机溶剂残留少，绿色环保等优点。
但是，超临界流体强化溶液分散技术适用的化合物范围很小，绝大部分化合物都无法通过这种方法制备得到成型的超细微粒，这也限制了其发展和推广。
目前，没有现有技术报道超临界流体强化溶液分散技术应用于倍他米松超细微粒的制备。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种制备倍他米松超细微粒的方法该方法基于超临界抗溶剂技术。
本发明上述目的通过如下技术方案实现：
一种应用超临界流体强化溶液分散技术制备倍他米松超细微粒的方法，包括如下步骤：
(1)配制倍他米松溶液：称取倍他米松原料药溶于有机溶剂中，得到倍他米松溶液；
(2)将CO2以一定流速通入结晶釜，调节结晶釜内温度和压力；
(3)继续通入CO2，维持结晶釜内的温度和压力不变，同时将步骤(1)制备的倍他米松溶液通过高压输液泵从结晶釜顶部通过喷嘴喷入结晶釜内部；
(4)进样完毕后，继续通入CO2一定时间，同时通过转子流量计调节CO2流速使得维持在一定流速内，最后卸压至标准大气压，取下并打开结晶釜，收集产物。
优选地，步骤(1)中的有机溶剂为丙酮和四氢呋喃按照体积比20:1形成的混合溶剂。
优选地，步骤(2)中结晶釜内压力为8～16Mpa。
优选地，步骤(2)中结晶釜内温度为35～55℃。
优选地，步骤(3)中溶液流速0.5～2.5mL/min。
优选地，步骤(1)中药物溶液质量浓度为5～13mg/mL。
优选地，步骤(4)中继续通入CO2120min。
优选地，步骤(4)中CO2流速为3.0±0.2L/min。
有益效果：
本领域技术人员知道，超临界CO2抗溶剂技术具有很大的局限性，只能将很少一部分化合物制成成型的粉末，并且哪些化合物适用于超临界法无规律可循。很多化合物，无论如何改变溶剂组成或反应参数，都只能得到黏糊糊状的固体或块状固体，无法得到溶解度更好的粉末或絮状物。本发明通过超临界CO2抗溶剂法制备得到了倍他米松超细微粒为肉眼可见的蓬松絮状固体，经FTIR、DSC及XRD检测，证明了倍他米松结构完好未被改变；体外溶出度检测表明，在前60min内，相较于倍他米松原料药，工艺制得的倍他米松超细微粒的溶出性能显著提高，在180min左右时，溶出度能够达到70％左右，而倍他米松原料药在24％左右，因此可以判断出倍他米松原料药经过SEDS技术而制得的超细微粒能够使其溶出度显著提高。本发明本发明提供的超临界流体强化溶液分散技术可以制备得到粒径更小、分布更均匀、溶出性能明显改善的倍他米松超细微粒，从而提高倍他米松的生物利用度，改善其成药性能，并可以克服传统技术普遍存在的有机溶剂残留问题，操作条件易于控制，生物成分不易失活，且过程绿色高效，具有较高的安全性。
附图说明
图1为实验设备结构示意图，其中：1-CO2泵；2-CO2储罐；3-低温恒温槽；4-CO2预膨胀储罐；5-高效液相输液泵；6-同轴喷嘴；7-结晶釜；8-放空阀；9-微调阀；10-溶剂回收器；11-转子流量计
图2为倍他米松原料药和本发明实例中最优组制备的倍他米松超细微粒的SEM对比图 (左为原料药；右为超细微粒)；
图3为倍他米松原料药和本发明实例中最优组制备的倍他米松超细微粒的粒径分布图；
图4.结晶压力对倍他米松超细微粒粒径和回收率的影响；
图5.结晶温度对倍他米松超细微粒粒径和回收率的影响；
图6.体积流量对倍他米松超细微粒粒径和回收率的影响；
图7.质量浓度对倍他米松超细微粒粒径和回收率的影响；
图8为倍他米松原料药和本发明实例中最优组制备的倍他米松超细微粒的DSC对比图；
图9为倍他米松原料药和本发明实例中最优组制备的倍他米松超细微粒的FTIR对比图；
图10为倍他米松原料药和本发明实例中最优组制备的倍他米松超细微粒的XRD对比图；
图11为倍他米松原料药和本发明实例中最优组制备的倍他米松超细微粒的溶出度特性曲线对比图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例具体介绍本发明实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。
一、实验材料与仪器
实验材料：
倍他米松(纯度>98％，九鼎化学技术(上海)有限公司)；CO2(纯度>99％，南京上元工业气体厂)；丙酮(分析纯，南京化学试剂有限公司)；甲醇(分析纯，上海泰坦科技股份有限公司)；二氯甲烷(分析纯，上海泰坦科技股份有限公司)；乙醇(分析纯，南京化学试剂有限公司)；蒸馏水(中国药科大学自制)；四氢呋喃(纯度>99.5％，上海凌峰化学试剂有限公司)。
Helix超临界微粒制备系统(美国Applied Separations公司)；Helix Series1500型高压输液泵(美国Applied Separations公司)；TYW-2型空气压缩泵(苏州市同一机电有限公司)； SDC-6型低温恒温槽(南京新辰生物科技有限公司)；UV-1800型紫外可见分光光度计(日本岛津公司)；DSC 204F1型差示扫描量热仪(德国耐驰公司)；D8 Advance型X-射线粉末衍射仪(德国Bruker公司)；FT/IR-4100型傅里叶变换红外光谱仪(日本JASCO公司)； ZRS-8L型智能溶出实验仪(天津天大天发科技有限公司)。
二、实验方法和结果
超临界流体强化溶液分散技术制备流程图参见图1，操作流程如下：
(1)首先对整个系统进行气密性检查，确保没有泄漏。打开低温恒温槽和结晶釜的加热装置，待温度达到设定值，打开CO2的进口阀，打开空气压缩泵和设备泵对整个体系进行加压操作直至达到实验要求值。
(2)待结晶釜的压力和温度都稳定后，打开结晶釜底部的CO2出口阀门，同时通过微调转子流量计阀门控制CO2的流速，使CO2的流量稳定流速排气。
(3)待系统整体稳定后将配置好的样品溶液通过高效液相泵从结晶釜顶部喷嘴以一定的流速喷入结晶釜内部，同时也需要通过控制转子流量计使得CO2流速在定值范围内，超临界 CO2将有机溶剂带走并最终在溶剂回收釜回收。
(4)进样完毕后，继续通入CO2120min，通过转子流量计调节CO2流速使得维持在一定流速内，除尽残留溶剂。最后关闭CO2进口阀及空气压缩泵，卸压，待结晶釜内的气体排空和压力降至一个大气压后，打开结晶釜，收集产物；
实施例1：单因素考察各因素对倍他米松超细微粒粒径和回收率的影响
单因素实验：部分溶剂种类对倍他米松超细微粒粒径和回收率的影响
分别考察乙醇、二氯甲烷、甲醇、丙酮：二氯甲烷＝2:1、丙酮：四氢呋喃＝20：1的溶剂 (均为体积比)，对倍他米松超细微粒粒径及回收率的影响。其他参数为结晶压力11MPa、结晶温度43℃、溶液体积流量1.0mL/min、溶液质量浓度5mg/mL、CO2流速为(3.0±0.2) L/min。倍他米松在甲醇、二氯甲烷为溶剂均无法获得成型的超细微粒，在乙醇、丙酮：二氯甲烷＝2:1为溶剂可以收集少量的粉末，回收率分别为33.4％、52.83％，粒径分别为18.35μm、18.18μm。在丙酮：四氢呋喃20：1为溶剂可见絮状超细微粒，回收率可在83.4％，粒径在11.96μm。因此，溶剂选择丙酮：四氢呋喃20：1溶剂。
单因素实验：结晶压力对倍他米松超细微粒粒径和回收率的影响
在结晶温度45℃，溶液体积流量为1.0mL/min，溶液质量浓度5mg/mL，CO2流速为(3.0±0.2)L/min的条件下，考察结晶压力分别为8、10、12、14、16MPa对倍他米松超细微粒粒径及回收率的影响。结果如图4所示，粒径分别为8.37μm、10.12μm、10.33μm、11.47μm、12.88μm，回收率分别为71.92％、79.27％、75.30％、75.40％、75.72％。综合比较考虑，最终确定结晶压力优选范围为8-12MPa，并选择8、10、12MPa三个水平进行正交优化。
单因素实验：结晶温度对倍他米松超细微粒粒径和回收率的影响
在结晶压力10MPa，溶液体积流量为1.0mL/min，溶液质量浓度5mg/mL，CO2流速为(3.0±0.2)L/min的条件下，考察结晶温度分别为35、40、45、50、55℃对倍他米松超细微粒粒径及回收率的影响。结果如图5所示，粒径分别为10.97μm、11.37μm、11.12μm、10.03μm、10.45μm，回收率分别为78.69％、85.97％、80.66％、87.23％、84.16％。综合比较考虑，最终确定结晶温度优选范围为45-55℃，并选择45、50、55℃三个水平进行正交优化。
单因素实验：溶液体积流速对倍他米松超细微粒粒径和回收率的影响
在结晶压力为10MPa，结晶温度50℃，溶液质量浓度5mg/mL，CO2流速为(3.0±0.2)L/min的条件下，考察溶液体积流速分别为0.5、1.0、1.5、2.0、2.5mL/min对倍他米松超细微粒粒径及回收率的影响。结果如图6所示，粒径分别为8.17μm、10.03μm、10.98μm、11.13μm、11.32μm，回收率分别为87.42％、84.25％、83.63％、85.99％、84.03％。综合比较考虑，最终确定溶液体积流量优选范围为0.5-1.5mL/min，并选择0.5、1.0、1.5mL/min三个水平进行正交优化。
单因素实验：溶液质量溶度对倍他米松超细微粒粒径和回收率的影响
在结晶压力为10MPa，结晶温度50℃，溶液体积流量为1.0mL/min，CO2流速为(3.0±0.2) L/min的条件下，考察溶液质量溶度分别为5、7、9、11、13mg/mL时，对倍他米松超细微粒粒径及回收率的影响。结果如图7所示，粒径分别为10.02μm、8.93μm、8.714μm、9.44μm、10.12μm，回收率分别为84.12％、86.32％、84.52％、88.84％、83.78％。综合比较考虑，最终确定溶液体积流量优选范围为7-11mg/mL，并选择7、9、11mg/mL三个水平进行正交优化。
实施例2：正交优化最佳试验因素参数
正交实验设计和结果
以回收率为指标，设计正交实验考察结晶压力(A)、结晶温度(B)、溶液体积流量(C)、溶液质量溶度(D)，表1为因素水平设计表，表2为正交实验设计与结果。
表1因素水平表
Figure BDA0003020582870000051
表2正交设计与结果
Figure BDA0003020582870000061
正交实验结果分析
由表2分析可知，各因素对倍他米松超细微粒粒径影响从大到小依次为C＞A＞D＞B，即溶液体积流量＞结晶压力＞CO2流速＞结晶温度。因此最优工艺组合为A2B2C1D1，即结晶压力为10MPa、结晶温度50℃、溶液体积流量0.5mL·min-1、溶液质量溶度7mg·mL-1。
实施例3：采用最优工艺条件制备倍他米松超细微粒
应用超临界流体强化溶液分散技术制备倍他米松超细微粒，包括如下步骤：
(1)配制倍他米松溶液：称取倍他米松原料药溶于有机溶剂中，得到倍他米松溶液；
(2)将CO2以一定流速通入结晶釜，调节结晶釜内温度和压力；
(3)继续通入CO2，维持结晶釜内的温度和压力不变，同时将步骤(1)制备的倍他米松溶液通过高压输液泵从结晶釜顶部通过喷嘴喷入结晶釜内部；
(4)进样完毕后，继续通入CO2一定时间，同时通过转子流量计调节CO2流速使得维持在一定流速内，最后卸压至标准大气压，取下并打开结晶釜，收集超细微粒。
其中，药物溶液溶剂为丙酮：四氢呋喃20：1，结晶压力为10MPa，结晶温度为50℃，溶液质量浓度为7mg/mL；溶液的体积流量为0.5mL/min；CO2流速为(3.0±0.2)L/min。
倍他米松超细微粒的表征分析：
倍他米松原料药和倍他米松超细微粒的粒径分布如图3所示，倍他米松超细微粒的粒径显著降低，且更均匀。
SEM分析：倍他米松原料药和倍他米松超细微粒的DSC对比图如图2所示，倍他米松超细微粒与原料药相比，相貌无不规则块状，呈更均匀的线棒状。
DSC分析：倍他米松原料药和倍他米松超细微粒的DSC对比图如图8所示，倍他米松超细微粒的熔点特征峰与倍他米松原料药基本一致，因此表明应用超临界流体强化溶液分散技术制备出的倍他米松超细微粒化学结构没有改变。
FTIR分析：倍他米松原料药和倍他米松超细微粒的FTIR对比图如图9所示，倍他米松超细微粒的红外特征峰与倍他米松原料药基本一致，因此表明应用超临界流体强化溶液分散技术制备出的倍他米松超细微粒化学结构没有发生改变。
XRD分析：倍他米松原料药和倍他米松超细微粒的XRD对比图如图10所示，倍他米松超细微粒的衍射特征峰与倍他米松原料药的大体一致，表明应用超临界流体强化溶液分散技术制备出的倍他米松超细微粒晶型没有发生改变。
体外溶出度实验
分别量取适量倍他米松原料药、最优工艺下制备出的倍他米松超细微粒，应用桨法于温度(37±0.5℃)、转速50r/min、溶出介质为纯化水，120min内累积溶出度，比较其溶出性能，结果如图11所示，分析可知在180min内倍他米松超细微粒的累积溶出性能明显高于倍他米松原料药，应用超临界流体强化溶液分散技术可以使得倍他米松原料药的溶出性能得到明显的改善。
上述实验结果表明，本发明本发明提供的超临界流体强化溶液分散技术可以制备得到粒径更小、分布更均匀、溶出性能明显改善的倍他米松超细微粒，从而提高倍他米松的生物利用度，改善其成药性能，并可以克服传统技术普遍存在的有机溶剂残留问题，操作条件易于控制，生物成分不易失活，且过程绿色高效，具有较高的安全性。
上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容，但本领域技术人员应当知道，不应将本发明的保护范围局限于该具体实施例。

Claims (5)

1.一种应用超临界流体强化溶液分散技术制备倍他米松超细微粒的方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）配制倍他米松溶液：称取倍他米松原料药溶于有机溶剂中，得到倍他米松溶液；
（2）将CO2以一定流速通入结晶釜，调节结晶釜内温度和压力；
（3）继续通入CO2，维持结晶釜内的温度和压力不变，同时将步骤（1）制备的倍他米松溶液通过高压输液泵从结晶釜顶部通过喷嘴喷入结晶釜内部；
（4）进样完毕后，继续通入CO2一定时间，同时通过转子流量计调节CO2流速使得维持在一定流速内，最后卸压至标准大气压，取下并打开结晶釜，收集产物；
其中，步骤（1）中的所述有机溶剂为丙酮和四氢呋喃按照体积比20:1形成的混合溶剂；步骤（2）中结晶釜内压力为8~16Mpa，结晶釜内温度为35~55℃。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（3）中溶液流速0.5~2.5mL/min。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（1）中溶液质量浓度为5~13mg/mL。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（4）中CO2流速为3.0±0.2L/min。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（4）中继续通入CO2 120min。
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