CN109701032A - 一种超临界CO2抗溶剂技术制备杨梅素/HP-β-CD包合物超细颗粒的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种超临界CO2抗溶剂技术制备杨梅素/HP‑β‑CD包合物超细颗粒的方法，包括步骤：(1)配制杨梅素‑载体混合溶液：称取杨梅素原料药与水溶性载体羟丙基‑β‑环糊精溶于有机溶剂中，得到杨梅素‑载体混合溶液；其中，有机溶剂为乙醇，原料药与载体的摩尔比为1:1；(2)将CO2以一定流速通入结晶釜，调节结晶釜内温度和压力；(3)继续通入CO2，维持结晶釜内的温度和压力不变，同时将步骤(1)制备的杨梅素‑载体混合溶液通过高压输液泵从结晶釜顶部通过喷嘴喷入结晶釜内部；(4)进样完毕后，继续通入一定时间CO2排尽残留溶剂，卸压，打开结晶釜，收集产物。该方法得到的杨梅素/HP‑β‑CD包合物超细颗粒可以显著改善溶出性能，有利于提高杨梅素的生物利用度。
Description
技术领域
本发明属于制药工程领域，涉及一种超临界CO2抗溶剂技术制备杨梅素/HP-β-CD包合物超细颗粒的方法。
背景技术
杨梅素(Myricetin)，又名杨梅黄酮，是一种广泛存在于蛇葡萄藤属植物中的多羟基黄酮类化合物。研究表明杨梅素具有多种药理活性：血小板活化因子的拮抗作用、降血糖作用、抗氧化作用、保肝护肝、解轻乙醇中毒、抗炎抗肿瘤、消除体内自由基等。如今，杨梅素已广泛应用于医药、食品、保健品和化妆品等行业，杨梅素与一些药物的联合用药已成为许多学者研究的课题，欧洲一些国家已有将杨梅素作为保健食品生产上市。然而，研究表明杨梅素的水溶性(<5μg/mL)及生物利用度(<10％)都极低，大大限制了杨梅素的应用。
羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)是目前一种常见的环糊精衍生物，它具有较优的水溶性，性质稳定，且溶血性低，可用于减少药物的副作用，或用于改善具有苦味或其他不良味道的药物的口感。通过羟丙基-β-环糊精制备药物包合物是如今提高难溶性药物的溶解度，促进药物的溶出度，从而提高药物的生物利用度的有效方法之一。
超临界抗溶剂(SupercriticalAnti-solvent，SAS)技术是一种新型的微粒制备方法，近年来在制备超细颗粒及复合微粒方面已显示出巨大的应用潜力。其操作条件温和，制备所得的微粒粒径小且分布窄，有机溶剂残留少，对环境造成的污染小，尤其适用于热敏性物质。
目前尚未见超临界抗溶剂法制备杨梅素/HP-β-CD包合物超细颗粒的报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种超临界CO2抗溶剂技术制备杨梅素/HP-β-CD包合物超细颗粒的方法。
本发明上述目的通过如下技术方案实现：
一种超临界CO2抗溶剂技术制备杨梅素/HP-β-CD包合物超细颗粒的方法，包括以下步骤：
(1)配制杨梅素-载体混合溶液：称取杨梅素原料药及水溶性载体溶于有机溶剂中，得到杨梅素-载体混合溶液；其中，有机溶剂为乙醇，水溶性载体为羟丙基-β-环糊精，原料药与载体摩尔比为1:1；
(2)将CO2以一定流速通入结晶釜，调节结晶釜内温度和压力；
(3)继续通入CO2，维持结晶釜内的温度和压力不变，同时将步骤(1)制备的杨梅素-载体混合溶液通过高压输液泵从结晶釜顶部通过喷嘴喷入结晶釜内部；
(4)进样完毕后，继续通入CO2一定时间，卸压，打开结晶釜，收集产物。
优选地，步骤(1)中杨梅素溶液浓度为3～6g/L。
优选地，步骤(2)中CO2流速为1.5～4.5L/min。
优选地，步骤(2)中结晶釜内温度为37～46℃。
优选地，步骤(2)中结晶釜内压力为9～17Mpa。
优选地，步骤(3)中溶液流速为0.6～1.4mL/min。
优选地，步骤(4)中继续通入CO240min。
本发明的有益效果是：
本发明通过超临界CO2抗溶剂法制备得到的杨梅素/HP-β-CD包合物超细颗粒为肉眼可见的蓬松絮状，经FTIR、DSC及XRPD检测，证明了杨梅素被完全包合于羟丙基-β-环糊精中；体外溶出度检测表明，相较于原料药，杨梅素/HP-β-CD包合物超细颗粒的溶出特性有了明显的改善，具体的，5min时溶出度可达85％以上，60min累积溶出度可达99％以上，而原料药不足60％。另外，通过制备杨梅素/HP-β-CD包合物超细颗粒可以提高杨梅素的稳定性。本发明可以克服传统技术普遍存在的有机溶剂残留问题，操作条件温和，可有效减少因氧化造成的原料损失，且过程绿色高效，具有较高的安全性。
附图说明
图1为实验设备结构示意图，其中：1-CO2储罐；2-低温恒温槽；3-CO2泵；4-CO2预热装置；5-高压输液泵；6-溶液储罐；7-结晶釜；8-出气阀；9-微调阀；10-溶剂回收罐；11-流量计。
图2为样品质量浓度对杨梅素/HP-β-CD包合物超细颗粒载药量和回收率的影响关系图。
图3为结晶压力对杨梅素/HP-β-CD包合物超细颗粒载药量和回收率的影响关系图。
图4为结晶温度对杨梅素/HP-β-CD包合物超细颗粒载药量和回收率的影响关系图。
图5为样品溶液体积流量对杨梅素/HP-β-CD包合物载药量和回收率的影响关系图。
图6为杨梅素原料药、固体混合物及本发明实例中较优组杨梅素/HP-β-CD包合物超细颗粒的IR图谱。
图7为杨梅素原料药、固体混合物及本发明实例中较优组杨梅素/HP-β-CD包合物超细颗粒的DSC图谱。
图8为杨梅素原料药、固体混合物及本发明实例中较优组杨梅素/HP-β-CD包合物超细颗粒的XRD图谱。
图9为杨梅素原料药、固体混合物及本发明实例中较优组杨梅素/HP-β-CD包合物超细颗粒的在0.1％吐温80溶液中的溶出度特性曲线。
具体实施方式
下面结合附图和实施例具体介绍本发明实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。
一、实验材料与设备
杨梅素(纯度>98％，苏州甫路生物科技有限公司)；HP-β-CD(纯度≥98％，上海源叶智源生物科技有限公司)；CO2(纯度>99％，南京上元工业气体厂)；乙醇(分析纯，上海泰坦科技股份有限公司)；蒸馏水(中国药科大学自制)；吐温80(分析纯，南京化学试剂股份有限公司)。
Helix超临界微粒制备系统(美国Applied Separations公司)；Helix Series1500型高压输液泵(美国Applied Separations公司)；TYW-2型空气压缩泵(苏州市同一机电有限公司)；SDC-6型低温恒温槽(南京新辰生物科技有限公司)；UV-1800型紫外可见分光光度计(日本岛津公司)；Thermo U-3000型液相色谱仪(美国赛默飞世尔科技公司)；DSC204F1型差示扫描量热仪(德国耐驰公司)；D8Advance型X-射线粉末衍射仪(德国Bruker公司)；FT/IR-4100型傅里叶变换红外光谱仪(日本JASCO公司)；ZRS-8L型智能溶出实验仪(天津天大天发科技有限公司)。
二、实验方法
超临界CO2抗溶剂技术制备杨梅素/HP-β-CD包合物超细颗粒流程图参见图1，操作流程如下：
(1)首先对整个系统进行气密性检查，确保没有泄露。打开低温恒温槽和结晶釜的加热装置，待温度达到设定值，打开CO2的进口阀，打开CO2泵对整个体系进行升压操作直至达到设定值。
(2)待结晶釜的压力和温度都稳定后，打开结晶釜底部的CO2出口阀门，同时通过阀门控制CO2的流速，使CO2的流量稳定在设定区间。
(3)将配置好的溶液通过高压输液泵从结晶釜顶部喷嘴以一定的流速喷入结晶釜内部，超临界CO2即将有机溶剂带走并最终在溶剂回收釜回收。
(4)进样完毕后，继续通入CO240min，除尽残留溶剂。最后关闭CO2进口阀及CO2泵，卸压，打开结晶釜，收集产物。
实施例1：单因素法考察各因素对杨梅素/HP-β-CD包合物超细颗粒载药量和回收率的影响
单因素实验：CO2流速对杨梅素/HP-β-CD包合物超细颗粒回收率及形貌的影响
在结晶压力11MPa，结晶温度40℃，杨梅素质量浓度6.0g/L，杨梅素原料药与HP-β-CD摩尔比为1:1，溶液体积流量为1.0mL/min的条件下，考察CO2流速分别为2.0-2.5、2.5-3.0、3.0-3.5、3.5-4.0、4.0-4.5L/min时，对杨梅素包合物形貌及回收率的影响。其中当流速≤2.5L/min时，产物与相同条件下旋转蒸发产物类似，呈黄色透明粘性固体附着在结晶釜底部；当流速分别为2.5-3.0、3.0-3.5L/min时，产物呈蓬松絮状，但仍有部分粘性固体附于结晶釜底，回收率分别为83.72％、86.08％；当流速为3.5-4.0、4.0-4.5L/min时，无粘性物质产生，蓬松絮状产物附着于釜壁与釜底，产率分别为88.77％、85.13％。最终确定较优组CO2流速范围为3.5-4.0L/min。
单因素实验：原料药质量浓度对杨梅素/HP-β-CD包合物超细颗粒载药量及回收率的影响
在结晶压力11MPa，结晶温度40℃，杨梅素原料药与HP-β-CD摩尔比为1:1，溶液体积流量为1.0mL/min，CO2流速为3.5-4.0L/min的条件下，考察杨梅素质量浓度分别为3、4、5、6g/L时，对杨梅素包合物载药量及回收率的影响。结果如图2所示，载药量分别为9.68％、9.88％、11.59％、11.15％，回收率分别为63.14％、77.22％、83.76％、88.78％。综合考虑，最终确定较优组杨梅素的质量浓度为5g/L。
单因素实验：结晶压力对杨梅素/HP-β-CD包合物超细颗粒载药量及回收率的影响
在结晶温度40℃，杨梅素质量浓度5g/L，杨梅素原料药与HP-β-CD摩尔比为1:1，溶液体积流量为1.0mL/min，CO2流速为3.5-4.0L/min的条件下，考察结晶压力分别为9、11、13、15、17MPa时，对杨梅素包合物载药量及回收率的影响。结果如图3所示，载药量分别为10.81％、11.59％、11.62％、10.91％、10.38％，回收率分别为87.24％、83.76％、81.67％、76.81％、73.75％。综合考虑，最终确定较优组结晶压力为13MPa。
单因素实验：结晶温度对杨梅素/HP-β-CD包合物超细颗粒载药量及回收率的影响
在结晶压力13MPa，杨梅素质量浓度5g/L，杨梅素原料药与HP-β-CD摩尔比为1:1，溶液体积流量为1.0mL/min，CO2流速为3.5-4.0L/min的条件下，考察结晶温度分别为37、40、43、46℃时，对杨梅素包合物载药量及回收率的影响。结果如图4所示，载药量分别为9.75％、11.62％、10.57％、10.35％，回收率分别为81.76％、83.76％、86.80％、82.71％、。综合考虑，最终确定较优组结晶温度为40℃。
单因素实验：溶液体积流量对杨梅素/HP-β-CD包合物超细颗粒载药量及回收率的影响
在结晶温度40℃、结晶压力13MPa，杨梅素质量浓度5g/L，杨梅素原料药与HP-β-CD摩尔比为1:1，CO2流速为3.5-4.0L/min的条件下，考察溶液体积流量分别为0.6、0.8、1.0、1.2、1.4mL/min时，对杨梅素包合物载药量及回收率的影响。结果如图5所示，载药量分别为11.20％、12.55％、11.62％、10.88％、10.67％，回收率分别为83.71％、87.00％、83.76％、82.14％、77.95％。综合考虑，最终确定较优组溶液体积流量为0.8mL/min。
实施例2：应用超临界抗溶剂法制备杨梅素/HP-β-CD包合物超细颗粒
应用超临界抗溶剂法制备杨梅素/HP-β-CD包合物超细颗粒的方法，包括如下步骤：
步骤S1，将杨梅素原料药和水溶性载体溶解于有机溶剂中，得到杨梅素-载体混合溶液；
步骤S2，将CO2通入结晶釜中，调节结晶釜内的温度和压力；
步骤S3，继续通入CO2，维持结晶釜内的温度和压力不变，同时将步骤S1制备的杨梅素-载体混合溶液通入结晶釜中；
步骤S4，待混合溶液通入完毕后，持续通入CO240min，待排尽残留溶剂后卸压；当结晶釜内压力降至大气压后，打开结晶釜收集杨梅素包合物；
其中，水溶性载体为HP-β-CD，有机溶剂为无水乙醇。混合溶液中杨梅素原料药的质量浓度为5.0g/L，杨梅素与HP-β-CD的摩尔比为1:1；结晶釜内温度为40℃，压力为13MPa；混合溶液的体积流量为0.8mL/min；CO2流速为3.5-4.0L/min。
所得杨梅素/HP-β-CD包合物超细颗粒的表征分析：
IR分析
杨梅素/HP-β-CD包合物超细颗粒的IR分析如图6所示，固体混合物的红外吸收呈现为原料药与HP-β-CD两者峰形的叠加，而杨梅素包合物的红外吸收峰中杨梅素的特征吸收峰呈现了减弱或是消失，证明了杨梅素被包合于HP-β-CD中。
DSC分析
杨梅素/HP-β-CD包合物超细颗粒的DSC分析如图7所示，杨梅素包合物的DSC峰与HP-β-CD相一致，而杨梅素的特征吸热峰完全消失了，说明了杨梅素包合物是以无定形态存在的，也佐证了杨梅素被成功包合于HP-β-CD中。
XRD分析
杨梅素/HP-β-CD包合物超细颗粒的XRD分析如图8所示，杨梅素包合物已没有特征峰的存在，说明了杨梅素包合物是以无定形态存在的，杨梅素完全包合于HP-β-CD中。
实验结果表明通过超临界抗溶剂技术能够成功制备杨梅素/HP-β-CD包合物超细颗粒，通过分析IR、DSC、XRD图谱，证明杨梅素成功包合在HP-β-CD中。
实施例3：体外溶出度实验
分别量取一定量的杨梅素原料药、杨梅素/HP-β-CD固体混合物和较优工艺下的杨梅素/HP-β-CD包合物超细颗粒，测定其在0.1％吐温80溶液钟的溶出度，比较其溶出性能，结果如图9所示，分析可知杨梅素/HP-β-CD包合物超细颗粒的溶出度在5min时就可达85.69％，60min可达99％以上，证明药物的溶出得到了明显的改善。
体外溶出结果表明，相对于原料药和固体混合物，杨梅素/HP-β-CD包合物超细颗粒的溶出性能有了明显的提高，具体的，杨梅素/HP-β-CD包合物超细颗粒60min累积溶出度可达99％以上，而原料药和固体混合物均不足60％。杨梅素/HP-β-CD包合物超细颗粒溶出性能有了较大的提高。
Claims (7)
1.一种超临界CO2抗溶剂技术制备杨梅素/HP-β-CD包合物超细颗粒的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)配制杨梅素-载体混合溶液：称取杨梅素原料药及水溶性载体溶于有机溶剂中，得到杨梅素-载体混合溶液；其中，有机溶剂为乙醇，水溶性载体为羟丙基-β-环糊精，原料药与载体摩尔比为1:1；
(2)将CO2以一定流速通入结晶釜，调节结晶釜内温度和压力；
(3)继续通入CO2，维持结晶釜内的温度和压力不变，同时将步骤(1)制备的杨梅素-载体混合溶液通过高压输液泵从结晶釜顶部通过喷嘴喷入结晶釜内部；
(4)进样完毕后，继续通入CO2一定时间，卸压，打开结晶釜，收集产物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)混合溶液中杨梅素原料药浓度为3～7g/L。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中CO2流速为1.5～4.5L/min。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中结晶釜内温度为37～46℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中结晶釜内压力为9～17Mpa。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)中混合溶液流速为0.6～1.4mL/min。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(4)中继续通入CO240min。
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|---|---|
| CN (1) | CN109701032A (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111529719A (zh) * | 2020-06-26 | 2020-08-14 | 中国药科大学 | 一种制备拉莫三嗪/羟丙基-β-环糊精包合物的方法 |
| CN113813638A (zh) * | 2021-11-02 | 2021-12-21 | 江西思远再生资源有限公司 | 一种共晶冷冻结晶分离水与氯化钙的方法 |
| CN114191393A (zh) * | 2021-12-22 | 2022-03-18 | 中国药科大学 | 一种吲达帕胺固体分散体及其制备方法 |
| CN114605368A (zh) * | 2022-03-27 | 2022-06-10 | 中国药科大学 | 一种应用超临界流体强化溶液分散技术制备木犀草素超细微粒的方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008271839A (ja) * | 2007-04-27 | 2008-11-13 | Toyo Seito Kk | 水溶性フラボノイド組成物およびその製造方法、ならびに水溶性フラボノイド組成物を含む食品等 |
| CN102871967A (zh) * | 2012-09-18 | 2013-01-16 | 刘晓忠 | 左旋沙丁胺醇与中药单体成盐的药物颗粒的制备及该颗粒吸入式气雾剂的制备 |
| CN106265596A (zh) * | 2016-10-12 | 2017-01-04 | 中国药科大学 | 超临界抗溶剂法制备柚皮素/羟丙基‑β‑环糊精微胶囊的方法 |
| CN109010289A (zh) * | 2018-09-06 | 2018-12-18 | 中国药科大学 | 一种超临界co2抗溶剂技术制备杨梅素超细颗粒的方法 |
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- 2019-03-11 CN CN201910177909.7A patent/CN109701032A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008271839A (ja) * | 2007-04-27 | 2008-11-13 | Toyo Seito Kk | 水溶性フラボノイド組成物およびその製造方法、ならびに水溶性フラボノイド組成物を含む食品等 |
| CN102871967A (zh) * | 2012-09-18 | 2013-01-16 | 刘晓忠 | 左旋沙丁胺醇与中药单体成盐的药物颗粒的制备及该颗粒吸入式气雾剂的制备 |
| CN106265596A (zh) * | 2016-10-12 | 2017-01-04 | 中国药科大学 | 超临界抗溶剂法制备柚皮素/羟丙基‑β‑环糊精微胶囊的方法 |
| CN109010289A (zh) * | 2018-09-06 | 2018-12-18 | 中国药科大学 | 一种超临界co2抗溶剂技术制备杨梅素超细颗粒的方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 周防震 等: "《中国良种 藤茶》", 31 January 2016, 湖北科学技术出版社 * |
| 梅兴国 等: "《微载体药物递送系统》", 30 November 2009, 华中科技大学出版社 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111529719A (zh) * | 2020-06-26 | 2020-08-14 | 中国药科大学 | 一种制备拉莫三嗪/羟丙基-β-环糊精包合物的方法 |
| CN113813638A (zh) * | 2021-11-02 | 2021-12-21 | 江西思远再生资源有限公司 | 一种共晶冷冻结晶分离水与氯化钙的方法 |
| CN114191393A (zh) * | 2021-12-22 | 2022-03-18 | 中国药科大学 | 一种吲达帕胺固体分散体及其制备方法 |
| CN114605368A (zh) * | 2022-03-27 | 2022-06-10 | 中国药科大学 | 一种应用超临界流体强化溶液分散技术制备木犀草素超细微粒的方法 |
| CN114605368B (zh) * | 2022-03-27 | 2023-05-26 | 中国药科大学 | 一种应用超临界流体强化溶液分散技术制备木犀草素超细微粒的方法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20190503 |
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