CN114191393A - 一种吲达帕胺固体分散体及其制备方法 - Google Patents

一种吲达帕胺固体分散体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种吲达帕胺固体分散体及其制备方法，其是将吲达帕胺和载体溶解于有机溶剂得到吲达帕胺‑载体混合溶液，然后将吲达帕胺‑载体混合溶液通过超临界流体抗溶剂技术制得。本发明提供的超临界流体抗溶剂技术可以制备得到溶出性能明显改善的吲达帕胺固体分散体，从而提高其生物利用度，改善其成药性能，并可以克服传统技术普遍存在的有机溶剂残留问题，操作条件易于控制，成分不易失活，且过程绿色高效，具有较高的安全性。

Description

一种吲达帕胺固体分散体及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物固体分散体及其制备方法，具体涉及一种吲达帕胺固体分散体及其制备方法。
背景技术
吲哒帕胺为白色或类白色粉末，无臭无味。几乎不溶于水或稀盐酸，溶于乙醇或醋酸乙酯，易溶于丙酮、冰醋酸，微溶于氯仿或乙醚。是一种具有钙离子拮抗作用的口服长效利尿降压药，由于其有效的降压，且临床安全性高，副作用少，成为临床广泛使用的降血压药物之一。该药物进入体内，可选择性地集中在血管平滑肌，抑制细胞的内向钙离子流，直接扩张血管平滑肌，降低血管，收缩以及血管对升压物质反应，使血管阻力下降而产生降压作用。其利尿作用部位与噻嗪类利尿剂相同，其抗高血压与排钠利尿作用是分离的，低剂量时降压，较高剂量时其附加的利尿作用才明显。临床主要用于I、II期高血压病。
固体分散技术是目前提高难溶性药物溶解性最可靠、最有效的提高药物水溶性的方法之一，其通过减小药物粒径，增加药物在载体基质中的过饱和状态，增大药物润湿性来改善药物溶出度。同时，载体载体赋予了药物-载体聚合物较高的玻璃转化温度(Tg)，增加了无定形固体分散体的稳定性，降低了其结晶的可能性。目前常用的固体分散技术有熔融法(Melting method)、溶剂蒸发法(Solvent evaporation)、喷雾干燥法(Spray drying)、冷冻干燥法(Freeze-drying)、超临界流体技术(Supercritical Anti-solvent，SAS)、静电纺丝法(Electrospinning)等。相比传统的制备方法，超临界CO2抗溶剂技术绿色环保、操作条件可控、溶剂残留少、适用于热敏性药物，使之成为制备微粒的高效新型技术手段。
根据操作方式分类，超临界抗溶剂技术分为气体抗溶剂法(Gas Anti-solvent，GAS)、气溶胶溶剂萃取法(Aerosol Solvent Extraction System，ASES)或称压缩流体抗溶剂沉淀法(Precipitation with a Compressed Fluid Anti-solvent，PCA)、超临界流体增强溶液分散法(Solution Enhanced Dispersion by Supercritical Fluids，SEDS)等。压缩流体抗溶剂沉淀法(Precipitation with a Compressed Fluid Anti-solvent，PCA)利用药物-载体聚合物在超临界CO2(sc-CO2)中较高的溶解度，CO2经高压泵扩散到沉淀釜内，同时，药物-载体溶液通过喷嘴进入釜内与sc-CO2交汇，使得溶剂体积迅速膨胀，溶质在溶剂中的溶解度迅速下降，在较短时间内形成较高的过饱和度，促使溶质沉淀成微小颗粒，其流程图如图1所示。超临界CO2抗溶剂技术具有很大的局限性，只能将很少一部分化合物制成成型的粉末，并且哪些化合物适用于超临界流体抗溶剂法无规律可循。很多化合物，无论如何改变溶剂组成或反应参数，都只能得到不成形的固体或块状固体，无法得到溶解度更好的粉末或絮状物。
根据生物药剂学分类系统(BCS)分类，吲达帕胺属于第II类药物，其水溶性差，溶出度低，因此限制了口服吸收效果，降低了生物利用率。利用固体分散技术，将药物以无定形状态高度分散于载体材料中，使其在水中溶解性大大增强，从而改善吲达帕胺的生物利用度。但是现有的常规固体分散技术所制备的吲哒帕胺固体分散体存在有机溶剂残留问题，同时如何进一步提高溶出性能和生物利用度也是需要研究的内容。
发明内容
发明目的：本发明的目的在于提供一种吲达帕胺固体分散体，该固体分散体是基于超临界抗溶剂技术制得的。本发明还有一个目的是提供所述吲达帕胺固体分散体的制备方法。
技术方案：本发明所述的吲达帕胺固体分散体，其是将吲达帕胺和载体溶解于有机溶剂得到吲达帕胺-载体混合溶液，然后将吲达帕胺-载体混合溶液通过超临界流体抗溶剂技术制得。
所述的吲达帕胺固体分散体，所述载体为PVP-K30。
所述的吲达帕胺固体分散体，吲达帕胺与载体的质量比为1∶2-1∶4。
所述的吲达帕胺固体分散体的制备方法，包括如下步骤：
(1)配制吲达帕胺-载体溶液：称取原料药吲达帕胺和载体PVP-K30溶解于有机溶剂中，得到吲达帕胺-载体混合溶液；
(2)将CO2通入结晶釜，调节结晶釜内温度和压力；
(3)继续通入CO2，同时将步骤(1)制备的吲达帕胺溶液通过高压输液泵从结晶釜顶部通过喷嘴喷入结晶釜内部；
(4)进样完毕后，继续通入CO2，同时调节CO2流速维持流速，除尽残留溶剂，最后卸压至标准大气压，取下并打开结晶釜，收集产物。
步骤(1)中的所述有机溶剂为丙酮∶二氯甲烷＝1∶1-1∶2，优选1∶1。
步骤(2)中结晶釜内压力为9-21Mpa；结晶釜内温度为35-65℃。
步骤(3)中溶液喷入结晶釜内部的流速为0.4-1.4mL/min。
步骤(1)中吲达帕胺-载体混合溶液质量浓度为3-11mg/mL。
步骤(4)中所述继续通入CO2的流速为3.0±0.2L/min。
步骤(4)中所述继续通入CO2的时间为100-150min。
有益效果：(1)本发明通过超临界CO2抗溶剂法制备得到的吲达帕胺固体分散体为肉眼可见的蓬松絮状固体，经SEM、FTIR、DSC及XRD检测，证明了吲达帕胺结构完好未被改变；体外溶出度检测表明，在前60min内，相较于吲达帕胺原料药，工艺制得的吲达帕胺固体分散体的溶出性能显著提高，溶出度能达到86％左右，而吲达帕胺原料药在10％左右，因此可以判断出吲达帕胺原料药通过超临界流体抗溶剂技术能够使其溶出度显著提高。(2)本发明提供的超临界流体抗溶剂技术可以制备得到溶出性能明显改善的吲达帕胺固体分散体，从而提高其生物利用度，改善其成药性能，并可以克服传统技术普遍存在的有机溶剂残留问题，操作条件易于控制，成分不易失活，且过程绿色高效，具有较高的安全性。
附图说明
图1为实验设备结构示意图；
图2为吲达帕胺原料药和本发明实例中最优组制备的吲达帕胺固体分散体的SEM对比图(a为原料药；b为PVP-K30载体聚合物；c为原料药与固体分散体混合物；d为吲达帕胺固体分散体)；
图3为结晶温度对吲达帕胺固体分散体回收率和载药量的影响；
图4为结晶压力对吲达帕胺固体分散体回收率和载药量的影响；
图5为质量浓度对吲达帕胺固体分散体回收率和载药量的影响；
图6为体积流量对吲达帕胺固体分散体回收率和载药量的影响；
图7为吲达帕胺原料药和本发明实例中最优组制备的吲达帕胺固体分散体的DSC对比图；
图8为吲达帕胺原料药和本发明实例中最优组制备的吲达帕胺固体分散体的FTIR对比图；
图9为吲达帕胺原料药和本发明实例中最优组制备的吲达帕胺固体分散体的XRD对比图；
图10为吲达帕胺原料药和本发明实例中最优组制备的吲达帕胺固体分散体180min体外溶出曲线。
具体实施方式
一、实验材料与仪器
实验材料：
吲达帕胺，纯度＞98％；CO2，纯度＞99％；丙酮，分析纯；二氯甲烷，分析纯；乙醇分析纯；蒸馏水(自制)；
Helix超临界微粒制备系统(美国Applied Separations公司)；Helix Series1500型高压输液泵(美国Applied Separations公司)；TYW-2型空气压缩泵(苏州市同一机电有限公司)；SDC-6型低温恒温槽(南京新辰生物科技有限公司)；UV-1800型紫外可见分光光度计(日本岛津公司)；DSC 204 F1型差示扫描量热仪(德国耐驰公司)；D8 Advance型X-射线粉末衍射仪(德国Bruker公司)；FT/IR-4100型傅里叶变换红外光谱仪(日本JASCO公司)；ZRS-8L型智能溶出实验仪(天津天大天发科技有限公司)。
二、实验方法和结果
超临界流体抗溶剂技术制备流程图参见图1，图中：1-CO2储罐；2-低温恒温槽；3-超临界微粒制备主机；4-预热器；5-喷嘴；6-加热套；7-结晶釜；8-高效液相输液泵；9-溶液储瓶；10-放空阀；11-微调阀；12-溶剂回收器；13-转子流量计，操作流程如下：
(1)首先对整个系统进行气密性检查，确保没有泄漏。打开低温恒温槽和结晶釜的加热装置，待温度达到设定值，打开CO2的进口阀，打开空气压缩泵和设备泵对整个体系进行加压操作直至达到实验要求值。
(2)待结晶釜的压力和温度都稳定后，打开结晶釜底部的CO2出口阀门，同时通过微调转子流量计阀门控制CO2的流速，使CO2的流量稳定流速排气。
(3)待系统整体稳定后将配置好的样品溶液通过高效液相泵从结晶釜顶部喷嘴以一定的流速喷入结晶釜内部，同时也需要通过控制转子流量计使得CO2流速在定值范围内，超临界CO2将有机溶剂带走并最终在溶剂回收釜回收。
(4)进样完毕后，继续通入CO2 120min，通过转子流量计调节CO2流速使得维持在一定流速内，除尽残留溶剂。最后关闭CO2进口阀及空气压缩泵，卸压，待结晶釜内的气体排空和压力降至一个大气压后，打开结晶釜，收集产物；
实施例1：单因素考察各因素对吲达帕胺固体分散体回收率和载药量或60min内累积溶出度的影响
单因素实验：溶剂种类对吲达帕胺固体分散体回收率的影响
分别考察乙醇、丙酮、二氯甲烷、丙酮∶二氯甲烷＝3∶2、丙酮∶二氯甲烷＝1∶1、丙酮∶二氯甲烷＝2∶3的溶剂，对吲达帕胺固体分散体回收率和载药量的影响。其他参数为药物与载体的比例为1∶2，结晶压力13MPa、结晶温度43℃、溶液体积流量1.0mL/min、溶液质量浓度5mg/mL、CO2流速为(3.0±0.2)L/min。由于PVP-K30难溶于丙酮，因此首先排除丙酮作为溶剂，而吲达帕胺在乙醇中多得到的样品为不成形的粘性液体。以二氯甲烷为溶剂时，样品回收率为72.71％，以丙酮∶二氯甲烷＝3∶2为溶剂时，回收率为69.16％，以丙酮∶二氯甲烷＝2∶3为溶剂时，回收率为77.74％，而以丙酮∶二氯甲烷＝1∶1为溶剂时，回收率可达到90.35％。因此选择以丙酮∶二氯甲烷＝1∶1为制备吲达帕胺固体分散体的溶剂。
单因素实验：药物与载体比例对吲达帕胺固体分散体回收率和60min内累积溶出度的影响
以丙酮∶二氯甲烷＝1∶1为溶剂，在结晶压力13MPa、结晶温度45℃、溶液体积流量1.0mL/min、溶液质量浓度5mg/mL、CO2流速为(3.0±0.2)L/min时，考察药物(吲达帕胺)与载体(PVP-K30)比例为1∶1、1∶2、1∶3时，对其回收率、载药量和60min内累积溶出度的影响。当药物与载体比例为1∶1时，回收率为83.46％，60min内累积溶出度为54.88％；药物与载体比例为1∶2时，回收率为83.92％，60min内累积溶出度为69.33％；药物与载体比例为1∶3时，回收率为91.03％，60min内累积溶出度为84.79％。因此最终选择药物与载体比例为1∶3。
单因素实验：结晶温度对吲达帕胺固体分散体回收率和载药量的影响
在结晶压力13MPa，溶液质量浓度5mg/mL，溶液体积流量为1.0mL/min，CO2流速为(3.0±0.2)L/min的条件下，考察结晶温度分别为35、40、45、50、55、60、65℃对吲达帕胺固体分散体回收率和载药量的影响。结果如图3所示，回收率分别为85.42％、88.39％、90.42％、91.30％、90.32％、75.19％，载药量分别为23.44％、23.26％、23.12％、23.80％、24.57％、24.39％、23.84％。综合比较考虑，最终确定结晶温度优选范围为50-60℃，并选择50、55、60℃三个水平进行正交优化。
单因素实验：结晶压力对吲达帕胺固体分散体回收率和载药量的影响
在结晶温度50℃，溶液质量浓度5mg/mL，溶液体积流量为1.0mL/min，CO2流速为(3.0±0.2)L/min的条件下，考察结晶压力分别为9、11、13、15、17、19、21MPa对吲达帕胺固体分散体回收率和载药量的影响。结果如图4所示，回收率分别为90.68％、90.47％、91.30％、93.01％、93.25％、90.85％、89.62％，载药量分别为22.85％、22.99％、23.26％、23.39％、24.34％、24.21％、24.66％。综合比较考虑，最终确定结晶压力优选范围为15-19MPa，并选择15、17、19MPa三个水平进行正交优化。
单因素实验：溶液质量溶度对吲达帕胺固体分散体回收率和载药量的影响
在结晶压力为17MPa，结晶温度50℃，溶液体积流量为1.0mL/min，CO2流速为(3.0±0.2)L/min的条件下，考察溶液质量溶度分别为3、5、7、9、11mg/mL时，对吲达帕胺固体分散体回收率和载药量的影响。结果如图5所示，回收率分别为89.07％、89.30％、87.89％、86.17％、66.70％，载药量分别为23.98％、24.93％、24.57％、24.07％、23.943％。综合比较考虑，最终确定溶液体积流量优选范围为3-7mg/mL，并选择3、5、7mg/mL三个水平进行正交优化。
单因素实验：溶液体积流速对吲达帕胺固体分散体回收率和载药量的影响
在结晶压力为10MPa，结晶温度50℃，溶液质量浓度5mg/mL，CO2流速为(3.0±0.2)L/min的条件下，考察溶液体积流速分别为0.4、0.6、0.8、1.0、1.2、1.4mL/min对吲达帕胺固体分散体回收率和载药量的影响。结果如图6所示，回收率分别为82.19％、88.17％、91.59％、91.02％、88.36％、87.73％，载药量分别为24.03％、24.07％、24.57％、24.43％、23.48％、23.71％。综合比较考虑，最终确定溶液体积流量优选范围为0.6-1.0mL/min，并选择0.6、0.8、1.0mL/min三个水平进行正交优化。
实施例2：正交优化最佳试验因素参数
正交实验设计和结果
以回收率为指标，设计正交实验考察结晶压力(A)、结晶温度(B)、溶液体积流量(C)、溶液质量溶度(D)，表1为因素水平设计表，表2为正交实验设计与结果。
表1因素水平表
Figure BDA0003425936370000061
表2正交设计与结果
Figure BDA0003425936370000062
表3方差分析结果
Figure BDA0003425936370000063
Figure BDA0003425936370000071
F0.05(2，2)＝19.00
采用综合评分法中的直接加权法进行单指标整合，同一实验条件下两指标权重和为1，以回收率为主要考察指标，权重0.6，载药量权重0.4，根据公式综合评分＝回收率*0.6+载药量/理论载药量*0.4计算得到如下正交试验结果及极差分析表2，方差分析表3。
由表2极差分析可知，各因素对吲达帕胺固体分散体的影响从大到小依次为B＞C＞D＞A，即结晶压力＞溶液质量浓度＞溶液体积流量＞结晶温度。最优工艺组合为A3B3C1D1，而因素A(温度)对结果影响不大，且高温可能会增加药物分解变质的可能性，因此最终确定优选工艺为A1B3C1D1。即结晶温度为50℃、结晶压力为19MPa、溶液质量溶度3mg·mL-1、溶液体积流量0.6mL.min-1。
采用spss软件对正交试验进行方差分析。由极差分析可得，因素A的极差值相对最小，其对综合结果的影响较小，因此，以因素A作为误差因素，对结果进行方差分析。由表3方差分析可得，因素B和因素C的显著性P值均小于0.05，即结晶压力和溶液质量浓度对回收率和载药量的结果影响显著，而因素A和因素D对其影响不大，影响大小顺序依次为B＞C＞D，与极差分析结果一致。
实施例3：采用最优工艺条件制备吲达帕胺固体分散体
应用超临界流体强化溶液分散技术制备吲达帕胺固体分散体，包括如下步骤：
(1)配制吲达帕胺溶液∶按照药物与载体的比例为1∶3称取吲达帕胺原料药及PVP-K30载体溶于有机溶剂中，得到吲达帕胺-载体溶液，溶液质量浓度为3mg/mL；其中，所述有机溶剂为丙酮∶二氯甲烷＝1∶1。
(2)将CO2以3.0±0.2L/min通入结晶釜，调节结晶釜内温度50℃，压力19MPa；
(3)继续通入CO2，维持结晶釜内的温度和压力不变，同时将步骤(1)制备的吲达帕胺溶液通过高压输液泵从结晶釜顶部通过喷嘴喷入结晶釜内部，溶液的体积流量为0.6mL/min；
(4)进样完毕后，继续通入CO2 120min，同时通过转子流量计调节CO2流速使得维持在一定流速内，最后卸压至标准大气压，取下并打开结晶釜，收集固体分散体。
优选工艺的验证：
对优选工艺组合进行验证，即A1B3C1D1。结晶温度为50℃，结晶压力为19MPa，溶液质量浓度为3mg/mL；溶液的体积流量为0.6mL/min；CO2流速为(3.0±0.2)L/min。三批试验结果如表6，载药量和回收率的平均值分别为，RSD值分别为0.0127和0.0018，小于2％，表明超临界流体抗溶剂法制备吲达帕胺固体分散体的优选工艺稳定可行。
表4优选工艺的验证
Figure BDA0003425936370000081
吲达帕胺固体分散体的表征分析：
SEM分析：吲达帕胺原料药、PVP-K30载体、物理混合物、吲达帕胺固体分散体的电子显微镜对比图如图2所示，吲达帕胺固体分散体与原料药相比，呈更均匀的球状，且粒径相比原料药显著减小。
DSC分析：吲达帕胺原料药、PVP-K30载体、物理混合物、吲达帕胺固体分散体的DSC对比图如图7所示，吲达帕胺固体分散体中，原料药熔点特征峰几乎完全消失，因此表明应用超临界流体抗溶剂技术制备出的吲达帕胺固体分散体呈无定形状态。
FTIR分析：吲达帕胺原料药、PVP-K30载体、物理混合物、吲达帕胺固体分散体的FTIR对比图如图8所示，吲达帕胺固体分散体的红外特征峰与吲达帕胺原料药相比有所转移，因此表明应用超临界流体抗溶剂技术制备出的吲达帕胺固体分散体发生了相应的改变。
XRD分析：吲达帕胺原料药与吲达帕胺固体分散体的XRD对比图如图9所示，吲达帕胺固体分散体的衍射图表明，原料药的衍射特征峰的完全消失，因此也表明应用超临界流体抗溶剂技术制备出的吲达帕胺固体分散体晶型转变为无定形粉末状。
体外溶出度实验
分别量取适量吲达帕胺原料药及PVP-K30载体，在最优工艺下制备出的吲达帕胺固体分散体，应用桨法于温度(37±0.5℃)、转速50r/min、溶出介质为磷酸盐缓冲溶液(pH6.8)，120min内累积溶出度，比较其溶出性能，结果如图10所示，分析可知在180min内吲达帕胺固体分散体的累积溶出性能明显高于吲达帕胺原料药，应用超临界流体抗溶剂技术制备出的吲达帕胺固体分散体的溶出性能得到明显的改善。
上述实验结果表明，本发明提供的超临界流体抗溶剂技术可以制备得到粒径更小、分布更均匀、溶出性能明显改善的吲达帕胺固体分散体，从而提高吲达帕胺的生物利用度，改善其成药性能，并可以克服传统技术普遍存在的有机溶剂残留问题，操作条件易于控制，生物成分不易失活，且过程绿色高效，具有较高的安全性。

Claims (10)

1.一种吲达帕胺固体分散体，其特征在于，其是将吲达帕胺和载体溶解于有机溶剂得到吲达帕胺-载体混合溶液，然后将吲达帕胺-载体混合溶液通过超临界流体抗溶剂技术制得。
2.根据权利要求1所述的吲达帕胺固体分散体，其特征在于，所述载体为PVP-K30。
3.根据权利要求1所述的吲达帕胺固体分散体，其特征在于，吲达帕胺与载体的质量比为1∶2-1∶4。
4.一种权利要求1所述的吲达帕胺固体分散体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)配制吲达帕胺-载体溶液：称取原料药吲达帕胺和载体PVP-K30溶解于有机溶剂中，得到吲达帕胺-载体混合溶液；
(2)将CO2通入结晶釜，调节结晶釜内温度和压力；
(3)继续通入CO2，同时将步骤(1)制备的吲达帕胺溶液通过高压输液泵从结晶釜顶部通过喷嘴喷入结晶釜内部；
(4)进样完毕后，继续通入CO2，同时调节CO2流速维持流速，除尽残留溶剂，最后卸压至标准大气压，取下并打开结晶釜，收集产物。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(1)中的所述有机溶剂为丙酮∶二氯甲烷＝1∶1-1∶2。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(2)中结晶釜内压力为9-21Mpa；结晶釜内温度为35-65℃。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(3)中溶液喷入结晶釜内部的流速为0.4-1.4mL/min。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(1)中吲达帕胺-载体混合溶液质量浓度为3-11mg/mL。
9.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(4)中所述继续通入CO2的流速为3.0±0.2L/min。
10.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(4)中所述继续通入CO2的时间为100-150min。
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