CN108096195B - 超临界抗溶剂法制备阿齐沙坦固体分散体的方法 - Google Patents

超临界抗溶剂法制备阿齐沙坦固体分散体的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108096195B
CN108096195B CN201810013894.6A CN201810013894A CN108096195B CN 108096195 B CN108096195 B CN 108096195B CN 201810013894 A CN201810013894 A CN 201810013894A CN 108096195 B CN108096195 B CN 108096195B
Authority
CN
China
Prior art keywords
azilsartan
pressure
crystallization kettle
carrier
solid dispersion
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201810013894.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108096195A (zh
Inventor
王志祥
宋雅琴
徐文博
陈震
缪虹刚
王为彦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
China Pharmaceutical University
Original Assignee
China Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by China Pharmaceutical University filed Critical China Pharmaceutical University
Priority to CN201810013894.6A priority Critical patent/CN108096195B/zh
Publication of CN108096195A publication Critical patent/CN108096195A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108096195B publication Critical patent/CN108096195B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明公开了超临界抗溶剂法制备阿齐沙坦固体分散体的方法，包括：步骤S1，将阿齐沙坦和水溶性载体溶解于有机溶剂中，得到阿齐沙坦‑载体混合溶液；步骤S2，将CO2通入结晶釜中，调节结晶釜内的温度和压力；步骤S3，继续通入CO2，维持结晶釜内的温度和压力不变，同时将步骤S1制备的阿齐沙坦‑载体混合溶液通入结晶釜中；步骤S4，阿齐沙坦‑载体溶液通入完毕后，持续通入CO2，维持结晶釜内的温度和压力不变，一段时间后卸压；当结晶釜内压力降至大气压后，打开结晶釜收集阿齐沙坦固体分散体；其中，所述水溶性载体为PVP‑K30。通过上述方法，阿齐沙坦以无定型形态分散在PVP‑K30中，既可以提高阿齐沙坦溶出度，又可以提高其稳定性。

Description

超临界抗溶剂法制备阿齐沙坦固体分散体的方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及超临界抗溶剂法制备阿齐沙坦固体分散体的方法。
背景技术
阿齐沙坦(Azilsartan)，分子式为C25H20N4O5，商品名为AZILVA，由日本武田制药公司(Takeda)研发，于2012年1月在日本上市，美国FDA于2011年2月25日批准其上市。阿奇沙坦作为新一代的治疗高血压的血管紧张素II受体阻断剂，可竞争性且可逆的切断血管紧张素Ⅱ与AT1受体的结合，进而降低血压。阿齐沙坦属于难溶性药物，在水中的溶解度小于9μg/ml，在有机溶剂中的溶解度也很低。药物被吸收后，发挥其作用主要取决于其活性成分的水溶性及对脏器粘膜的渗透性，溶解是吸收过程的限速步骤。因此提高阿齐沙坦的溶解速率，改善阿齐沙坦在人体内的吸收，对于提高阿齐沙坦在体内的吸收有着重要意义。
固体分散体技术是一种增溶技术，其原理是将药物以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在适宜的固体载体材料中形成的一种固态物质。制备固体分散体常用的载体材料包括水溶性载体材料、难溶性载体材料、肠溶性载体材料；制备方法包括熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、研磨法等。近年来，新型的超临界抗溶剂(SupercriticalAnti-solvent，SAS)技术由于其优良的特性而逐渐被人们利用；超临界流体溶解性好、粘度小、表面张力小、传质效果好，可以通过调节压力、温度等参数来控制固体分散体的形态；与传统方法相比，超临界抗溶剂法具有操作条件温和，有机溶剂残留小，绿色环保，得到产品的均一性好，特别适合于制备热敏性或具有生物活性的药物。
超临界抗溶剂法是指溶剂可以与超临界流体很好的互溶，但溶质在超临界流体中的溶解度较低，当超临界流体与溶液相互接触时，流体扩散到溶液中，导致溶液迅速膨胀，溶质在溶液中的溶解度迅速下降，瞬间形成较高的过饱和度，促使溶质析出。
公开号为CN103755694A的中国专利申请公开一种超临界法制备阿齐沙坦原料的方法，该方法制备出的阿齐沙坦粒径小，从一定程度提高了阿齐沙坦的水溶性。但是，该方法提供的参数并不适用于阿齐沙坦固体分散体的制备。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种超临界抗溶剂法制备阿齐沙坦固体分散体的方法，以使阿齐沙坦高度分散于载体PVP-K30中。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种超临界抗溶剂法制备阿齐沙坦固体分散体的方法，包括如下步骤：
步骤S1，将阿齐沙坦和水溶性载体溶解于有机溶剂中，得到阿齐沙坦-载体混合溶液；
步骤S2，将CO2通入结晶釜中，调节结晶釜内的温度和压力；
步骤S3，继续通入CO2，维持结晶釜内的温度和压力不变，同时将步骤S1制备的阿齐沙坦-载体混合溶液通入结晶釜中；
步骤S4，阿齐沙坦-载体溶液通入完毕后，持续通入CO2，维持结晶釜内的温度和压力不变，一段时间后卸压；当结晶釜内压力降至大气压后，打开结晶釜收集阿齐沙坦固体分散体；
其中，所述水溶性载体为PVP-K30，步骤S1和步骤S2不存在先后顺序。
优选地，所述有机溶剂为丙酮、二氯甲烷和二甲基亚砜的混合溶剂，三者按照体积比1:1:0.01混合。
优选地，阿齐沙坦与PVP-K30质量比为1:1-1:5。
优选地，混合溶液中阿齐沙坦质量浓度为3.5-9.5g/L。
优选地，步骤S2调节结晶釜内的温度为35-55℃，压力为9-17MPa。
优选地，步骤S3中混合溶液通入结晶釜的体积流量为0.9-3.0mL/min。
优选地，步骤S3中CO2的流速为1-4L/min。
优选地，步骤S4中所述一段时间为0.5-2h。
优选地，混合溶液中阿齐沙坦与PVP-K30的质量比为1:3，阿齐沙坦的质量浓度为5.0g/L；结晶釜内温度为40℃，压力为11MPa；混合溶液的体积流量为0.9mL/min；CO2通入结晶釜的流速为2.5L/min；1.5h后卸压。
本发明的优点：
本发明通过超临界抗溶剂法能够成功制备得到阿齐沙坦固体分散体，通过观察DSC图谱，证明阿齐沙坦以无定型形态分散在PVP-K30中；体外溶出实验结果表明，相对于原料药，阿齐沙坦固体分散体的溶出性能有了明显提高，具体表现为，经过60min的溶出度测定，阿齐沙坦固体分散体的累积溶出度可达到95％以上，回收率高，而原料药累积溶出度不足10％；另外，将阿齐沙坦分散于载体中可以提高阿齐沙坦的稳定性。本发明方法与现有技术相比，具有突出的实质性特点和显著的进步。
附图说明
图1为实验设备结构示意图，其中：1-CO2储罐；2-CO2泵；3-冷却装置；4-溶液储罐；5-高效液相泵；6-结晶釜；7-溶剂回收釜；8-流量计。
图2为药物载体比对阿齐沙坦固体分散体60min累积溶出度和回收率的影响关系曲线图；
图3为结晶釜压力对阿齐沙坦固体分散体60min累积溶出度和回收率的影响关系曲线图；
图4为结晶釜温度对阿齐沙坦固体分散体60min累积溶出度和回收率的影响关系曲线图；
图5为质量浓度对阿齐沙坦固体分散体60min累积溶出度和回收率的影响关系曲线图；
图6为溶液体积流量对阿齐沙坦固体分散体60min累积溶出度和回收率的影响关系；
图7为阿齐沙坦固体分散体的DSC分析图；
图8为阿齐沙坦原料药、物理混合物和阿齐沙坦固体分散体的溶出度对比曲线图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例具体介绍本发明实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。
实施例1：单因素法考察各参数取值范围对累积溶出度和回收率的影响
实验仪器和材料
实验中所用到的主要仪器如表1所示，主要原辅料及试剂如表2所示。
表1主要仪器
设备名称 型号 生产厂家
超临界微粒制备系统 Helix 美国AppliedSeparations公司
Series1500高压输液泵 Helix 美国AppliedSeparations公司
空气压缩泵 TYW-2 苏州市同一机电有限公司
低温恒温槽 SDC-6 南京新辰生物科技有限公司
紫外可见分光光度计 UV-1800 日本岛津公司
智能溶出实验仪 ZRS-8L 天津天大天发科技有限公司
分析天平 BS124S 北京赛多利斯仪器系统有限公司
表2主要原辅料及试剂
试剂名称 规格 生产厂家
阿齐沙坦 98％ 济南立德医药技术有限公司
丙酮 AR 南京化学试剂有限公司
二氯甲烷 AR 上海凌峰化学试剂有限公司
二甲基亚砜 AR 国药集团化学试剂
PVP-K30 ≥98％ 上海源叶智源生物科技有限公司
CO<sub>2</sub> >99％ 南京上元工业气体厂
蒸馏水 - 中国药科大学自制
磷酸盐缓冲液 pH5.8 实验室自制
实验装置及操作流程
实验流程如图1所示，操作流程具体如下：
(1)保证仪器所有阀门均处于关闭状态，装好设备，各类检测器。打开低温恒温槽，设置温度；同时开启主机，设置CO2预热温度，结晶釜的加热温度，出口处CO2加热温度，然后开启结晶釜的加热开关，待温度达到设定值后，打开CO2进口阀门，CO2经过加压泵，通过预热装置预热，由结晶釜顶进入到结晶釜内部。
(2)待结晶釜内的压力达到压力设定值并且稳定后，打开结晶釜底部CO2的出口阀门，同时通过CO2微调阀控制CO2的流速，使CO2流量稳定在一定范围内，排净结晶釜内空气。
(3)将配置好的溶液通过高效液相泵从结晶釜顶部通过喷嘴喷入结晶釜内部。
(4)通过上述步骤进样完毕后，继续通入CO20.5～2h，排除残留溶剂。最后关闭CO2钢瓶，开始卸压，待压力卸至大气压后，打开结晶釜，收集产物。
单因素实验：药物载体比例的影响
在结晶压力为11MPa，结晶温度为40℃，阿齐沙坦质量浓度为5.0g/L，溶液体积流量为0.9mL/min的条件下，考察药物载体比分别为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5时，对阿齐沙坦固体分散体在60min累积溶出度的影响和回收率的影响。结果如图2所示，60min累积溶出度分别为32.34％、65.31％、97.16％、97.88％、99.07％，回收率分别为69.62％、80.91％、60.83％、63.47％、74.09％。溶剂为丙酮、二氯甲烷和二甲基亚砜的混合溶剂，按体积比1:1:0.01混合。
随着药物载体比的升高，回收率基本变化不大，60min累积溶出度逐渐升高后趋于平稳。分析原因为，随着载体比例的升高，药物在载体中分散良好，载体对药物的润湿效果逐渐加强，溶出度逐渐增大，但是随着载体比例越来越高，载体对药物的润湿效果达到一定的极限，因此药物的溶出度趋于稳定。
单因素实验：结晶压力的影响
在结晶温度为40℃，阿齐沙坦质量浓度为5g/L，溶液体积流量为0.9mL/min，药物载体比为1:1的条件下，考察结晶压力分别为9、11、13、15、17MPa时对阿齐沙坦固体分散体在60min累积溶出度的影响和回收率的影响。结果如图3所示，60min累积溶出度分别为36.82％、32.34％、24.63％、56.63％、30.55％，回收率分别为79.47％、69.62％、77.08％、70.58％、38.72％。溶剂为丙酮、二氯甲烷和二甲基亚砜的混合溶剂，三者按照体积比1:1:0.01混合。
随着结晶压力的增大，60min累积溶出度先降低再升高，15MPa时累积溶出度最高；原因可能是随着压力的升高，流体对溶质的溶解度增大，导致溶质析出速率下降，药物在载体上的分散度降低，溶出度变小，但随着压力的继续升高，CO2对溶剂的溶解能力迅速增大，体系的过饱和度迅速升高，药物析出分散在载体上比较均匀。随着压力升高，回收率先基本不变，然后降低至38.72％，可能是压力过高，CO2对溶质和溶剂的溶解能力都大大提升，导致药物随着CO2带出，回收率降低。
单因素实验：结晶温度的影响
在结晶压力为11MPa，阿齐沙坦质量浓度为5.0g/L，溶液体积流量为0.9mL/min，药物载体比为1:1的条件下，考察结晶温度分别为35、40、45、50、55℃时对阿齐沙坦固体分散体在60min累积溶出度的影响和回收率的影响。结果如图4所示，60min累积溶出度51.22％、32.34％、35.40％、30.89％、35.09％，回收率分别为39.42％、69.92％、73.17％、79.50％、87.75％。溶剂为丙酮、二氯甲烷和二甲基亚砜的混合溶剂，三者按照体积比1:1:0.01混合。
随着结晶温度的升高，阿齐沙坦固体分散体60min累积溶出度下降后趋于平稳，回收率呈逐渐上升趋势。出现此现象的原因为，随着温度的升高，CO2对溶质的溶解度逐渐增大，溶质的过饱和度降低，溶质不能很好的析出分散在载体上，导致溶出度的降低。
单因素实验：阿齐沙坦质量浓度的影响
在结晶压力为11MPa，结晶温度为40℃，溶液体积流量为0.9mL/min，药物载体比为1:1的条件下，考察阿齐沙坦质量浓度分别为3.5、5.0、6.5、8.0、9.5g/L时，对阿齐沙坦固体分散体在60min累积溶出度的影响和回收率的影响。结果如图5所示，60min累积溶出度32.55％、32.34％、23.62％、23.10％、30.08％，回收率分别为78.84％、69.92％、53.55％、65.83％、86.23％。溶剂为丙酮、二氯甲烷和二甲基亚砜的混合溶剂，三者按照体积比1:1:0.01混合。
随着阿齐沙坦质量浓度的增大，阿齐沙坦固体分散体60min累积溶出度的变化不是很明显，大致趋势为先降低后升高，回收率也是先降低后升高。可能是因为随着质量浓度的增大，药物在CO2中的溶解度增大，导致药物在载体上分散不好，溶出度降低、药物随CO2带出；但随着质量浓度的增大，溶剂在CO2中的溶解度增大，导致溶质的过饱和度升高，溶质析出，形成固体分散体。
单因素实验：溶液体积流量的影响
在结晶压力为11MPa，结晶温度为40℃，阿齐沙坦质量浓度为5.0g/L，药物载体比为1:1的条件下，考察溶液体积流量分别为0.9、1.5、2.0、2.5、3.0ml/min时，对阿齐沙坦固体分散体在60min累积溶出度的影响和回收率的影响。结果如图6所示，60min累积溶出度分别为32.34％、18.08％、48.05％、32.95％、35.79％，回收率分别为69.62％、83.50％、86.56％、70.71％、72.56％。溶剂为丙酮、二氯甲烷和二甲基亚砜按照体积比1:1:0.01混合。
随着溶液体积流量的增大，阿齐沙坦固体分散体60min累积溶出度先减小后增大，回收率先增大后减小。当溶液体积流量低时，溶液经过喷嘴进入釜内的速度太慢，初始液滴变大，雾化效果减弱，导致药物在载体上的分散效果减弱，溶出度降低，且进样时间长，生产效率低。当溶液体积流量增大时，溶液进入釜内被雾化，传质效果增大，分散效果增强，溶出度增大，CO2对溶质的溶解能力变弱，回收率增大。
实施例2：应用超临界抗溶剂法制备阿齐沙坦固体分散体的优选参数
应用超临界抗溶剂法制备阿齐沙坦固体分散体的方法，包括如下步骤：
步骤S1，将阿齐沙坦和水溶性载体溶解于有机溶剂中，得到阿齐沙坦-载体混合溶液；
步骤S2，将CO2通入结晶釜中，调节结晶釜内的温度和压力；
步骤S3，继续通入CO2，维持结晶釜内的温度和压力不变，同时将步骤S1制备的阿齐沙坦-载体混合溶液通入结晶釜中；
步骤S4，阿齐沙坦-载体溶液通入完毕后，持续通入CO2，维持结晶釜内的温度和压力不变，一段时间后卸压；当结晶釜内压力降至大气压后，打开结晶釜收集阿齐沙坦固体分散体；
其中，水溶性载体为PVP-K30，阿齐沙坦与PVP-K30的质量比为1:3，有机溶剂为丙酮、二氯甲烷和二甲基亚砜的混合溶剂，三者按照体积比1:1:0.01混合。混合溶液中阿齐沙坦质量浓度为5.0g/L；结晶釜内温度为40℃，压力为11MPa；混合溶液的体积流量为0.9mL/min；CO2流速为2.5L/min；1.5h后卸压。
所得阿齐沙坦-PVP-K30固体分散体的表征分析：
DSC分析
外观为白色粉末状，DSC分析如图7所示，由A可知阿齐沙坦熔点峰在212.1℃，PVP-K30由其强烈的吸湿性在50～90℃有较宽的吸收峰，为脱水峰；物理混合物中，阿齐沙坦和PVP-K30的吸收峰均存在，而固体分散体中，只有PVP-K30的脱水峰，阿齐沙坦的吸热峰消失，说明此时无药物晶体存在，药物在PVP-K30中以无定型形态存在。
体外溶出度实验
分别称量相当于阿齐沙坦40mg的原料药、物理混合物和固体分散体，照溶出度测定法(《中国药典》2015年版附录第二法)，以pH 5.8的缓冲溶液900ml为溶出介质，转速100r/min，依法操作，分别在5、10、15、20、25、30、45、60min时，取溶液10ml，同时补加10ml等温度的溶出介质，溶液经0.22μm滤膜滤过后，在250nm的条件下测定其峰面积，按照标准曲线方程计算其浓度，再计算其累积溶出度。结果如图8所示，相比较于原料药与物理混合物，其溶出速率大大提升，在60min内的累积溶出度达到97.16％(回收率80.91％)，而原料药与物理混合物在60min累积溶出度不足10％，说明阿齐沙坦的释放速率得到明显改善。同时，本领域技术人员知道，将阿齐沙坦分散于载体中可以提高稳定性。
结果讨论
(1)实验证明通过超临界抗溶剂法能够成功制备得到阿齐沙坦固体分散体，通过观察DSC图谱，证明阿齐沙坦以无定型形态分散在PVP-K30中；
(2)体外溶出实验结果表明，相对于原料药，阿齐沙坦固体分散体的溶出性能有了明显提高，具体表现为，经过60min的溶出度测定，阿齐沙坦固体分散体的累积溶出度可达到95％以上，而原料药累积溶出度不足10％。阿齐沙坦固体分散体的溶出性能有了极大的提高；
(3)将阿齐沙坦分散于载体中可以提高阿齐沙坦的稳定性。
对比实施例1：
在实施例2基础上，将溶剂替换成乙醇。
产物外观为白色粉末状，DSC分析如图7中对比1所示，可见阿齐沙坦无法完全均匀分散在PVP-K30中，有部分阿齐沙坦仍物理混合在产物中。
对比实施例2：
在实施例2基础上，将溶剂替换成乙醇-二氯甲烷-DMSO(1:1:0.01)。
结果无法制备得到粉末状物质，产物团聚在一起，且表面潮湿。
综上可见，本发明通过超临界抗溶剂法能够成功制备得到阿齐沙坦固体分散体，通过观察DSC图谱，证明阿齐沙坦以无定型形态分散在PVP-K30中；体外溶出实验结果表明，相对于原料药，阿齐沙坦固体分散体的溶出性能有了明显提高，具体表现为，经过60min的溶出度测定，阿齐沙坦固体分散体的累积溶出度可达到95％以上，回收率高，而原料药累积溶出度不足10％；另外，将阿齐沙坦分散于载体中可以提高阿齐沙坦的稳定性。本发明方法与现有技术相比，具有突出的实质性特点和显著的进步。
上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容，但本领域技术人员应当知道，不应将本发明的保护范围局限于该具体实施例。

Claims (1)

1.一种超临界抗溶剂法制备阿齐沙坦固体分散体的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1，将阿齐沙坦和水溶性载体溶解于有机溶剂中，得到阿齐沙坦-载体混合溶液；
步骤S2，将CO2通入结晶釜中，调节结晶釜内的温度和压力；
步骤S3，继续通入CO2，维持结晶釜内的温度和压力不变，同时将步骤S1制备的阿齐沙坦-载体混合溶液通入结晶釜中；
步骤S4，阿齐沙坦-载体溶液通入完毕后，持续通入CO2，维持结晶釜内的温度和压力不变，一段时间后卸压；当结晶釜内压力降至大气压后，打开结晶釜收集阿齐沙坦固体分散体；
其中，水溶性载体为PVP-K30，阿齐沙坦与PVP-K30的质量比为1:3，有机溶剂为丙酮、二氯甲烷和二甲基亚砜的混合溶剂，三者按照体积比1:1:0.01混合；混合溶液中阿齐沙坦质量浓度为5.0g/L；结晶釜内温度为40℃，压力为11MPa；阿齐沙坦-载体混合溶液通入结晶釜的体积流量为0.9mL/min；CO2流速为2.5L/min；1.5h后卸压。
CN201810013894.6A 2018-01-08 2018-01-08 超临界抗溶剂法制备阿齐沙坦固体分散体的方法 Active CN108096195B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810013894.6A CN108096195B (zh) 2018-01-08 2018-01-08 超临界抗溶剂法制备阿齐沙坦固体分散体的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810013894.6A CN108096195B (zh) 2018-01-08 2018-01-08 超临界抗溶剂法制备阿齐沙坦固体分散体的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108096195A CN108096195A (zh) 2018-06-01
CN108096195B true CN108096195B (zh) 2020-01-24

Family

ID=62218823

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810013894.6A Active CN108096195B (zh) 2018-01-08 2018-01-08 超临界抗溶剂法制备阿齐沙坦固体分散体的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108096195B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114191393B (zh) * 2021-12-22 2023-03-31 中国药科大学 一种吲达帕胺固体分散体及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001066091A1 (en) * 2000-03-09 2001-09-13 Astrazeneca Ab Method of preparing solid dispersions

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102793680A (zh) * 2011-05-23 2012-11-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 阿齐沙坦固体分散体及其制备方法和药物组合物
CN106309434B (zh) * 2016-10-12 2019-02-22 中国药科大学 超临界抗溶剂技术制备卡维地洛固体分散体的方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001066091A1 (en) * 2000-03-09 2001-09-13 Astrazeneca Ab Method of preparing solid dispersions

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Study on Enhanced Dissolution of Azilsartan-Loaded Solid Dispersion, Prepared by Combining Wet Milling and Spray-Drying Technologies;Tianshu Lu,et al;《AAPS Phar.Sci.Tech.》;20160426;1-8 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN108096195A (zh) 2018-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4374249B2 (ja) 超臨界的流体による処理方法：タンパク質微粒子の調製およびそれらの安定化
CN111732622B (zh) 从枳实中提取橙皮苷的方法
JP2005514341A6 (ja) 超臨界的流体による処理方法：タンパク質微粒子の調製およびそれらの安定化
JP2004511530A (ja) ホスト分子に包接された活性成分からなる微細粒子の製造方法
CN108096195B (zh) 超临界抗溶剂法制备阿齐沙坦固体分散体的方法
CN102512380B (zh) 一种以奥美拉唑钠为活性成分的冻干粉针剂及其制备方法
CN112007013A (zh) 一种艾草黄酮微胶囊及其制备方法和应用
CN101123989A (zh) 制备吡罗昔康：β-环糊精包合物的方法
CN112500385B (zh) 一种制备香叶木素衍生物超细微粒的方法
CN101185611B (zh) 应用超临界流体结晶技术制备水飞蓟宾微细颗粒的工艺
Boonnoun et al. Supercritical anti-solvent micronization of chromatography purified marigold lutein using hexane and ethyl acetate solvent mixture
CN114605368B (zh) 一种应用超临界流体强化溶液分散技术制备木犀草素超细微粒的方法
CN110200923B (zh) 一种应用超临界抗溶剂结晶技术制备芒柄花素超细颗粒的方法
McDonagh et al. Crystallo-co-spray drying as a new approach to manufacturing of drug/excipient agglomerates: Impact of processing on the properties of paracetamol and lactose mixtures
CN109821027A (zh) 一种制备橙皮素/HP-β-CD包合物的方法
CN1295006C (zh) 超临界流体反溶剂法制备血竭超细粉末的方法
CN108159001B (zh) 一种超临界压缩流体沉淀法制备雷公藤红素纳米颗粒的方法
CN103755694B (zh) 一种阿齐沙坦原料药的处理方法
CN114191393B (zh) 一种吲达帕胺固体分散体及其制备方法
CN102327186A (zh) 一种采用超临界co2流体技术制备水溶性药物缓释微粒的方法
CN112191190A (zh) 一种植物多酚的超临界流体制粒工艺
Li et al. Preparation of erythromycin microparticles by supercritical fluid expansion depressurization
RU2356609C1 (ru) Способ получения нано- и микрочастиц водорастворимых веществ с использованием сверхкритического диоксида углерода
WO2003072127A1 (en) Method for drying water-borne materials
Zhiyi et al. Preparation of griseofulvin microparticles by supercritical fluid expansion depressurization process

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant